Bula do Invokana

Invokana^® é indicado para:

• Em combinação com dieta e exercício físico, baixar o nível de açúcar no sangue (glicose) em adultos com diabetes tipo 2;
• Reduzir o risco de eventos cardiovasculares importantes, como ataque cardíaco, derrame cerebral ou morte em adultos com diabetes tipo 2 que tenham doença cardíaca ou fatores de risco para doença cardíaca;
• Reduzir do risco de doença renal em fase terminal, duplicação da creatinina sérica, morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca em pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 e diabetes nefropática com albuminuria (perda de albumina na urina) ˃ 300 mg/dia.

Invokana^® atua aumentando a quantidade de açúcar removida do organismo através da urina, levando à redução do açúcar no sangue.

A taxa de glicose no sangue diminui no primeiro dia de tratamento.

A substância ativa do Invokana^®, a canagliflozina, atua bloqueando uma proteína nos rins chamada cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2). O SGLT2 absorve a glicose da urina de volta à corrente sanguínea, à medida que o sangue é filtrado nos rins. Ao bloquear a ação do SGLT2, o Invokana^® faz com que mais glicose seja removida pela urina, reduzindo assim os níveis de glicose no sangue.

O SGLT2 também absorve sódio da urina para a corrente sanguínea. Bloquear a ação do SGLT2 leva a uma redução de sódio no sangue, reduzindo a pressão no rim e retardando a progressão da doença renal diabética.

Este medicamento é contraindicado para pessoas com hipersensibilidade (alergia) ao princípio ativo ou aos excipientes da fórmula.

Invokana^® deve ser administrado por via oral uma vez ao dia, de preferência antes da primeira refeição do dia.

Os comprimidos devem ser ingeridos por inteiro.

Adultos com 18 anos de idade ou mais

• A dose recomendada de Invokana^® é de um comprimido de 100 mg ou um comprimido de 300 mg uma vez ao dia. A dose de 300 mg pode ser considerada para pacientes com uma eTFG ≥ 60 mL/min/1,73m² (CrCl ≥ 60 mL/min), que necessitam de maior controle glicêmico e que apresentam baixo risco de reações adversas associadas ao volume intravascular reduzido com o tratamento com Invokana^®.
• A dose inicial de 100 mg uma vez ao dia deve ser administrada em pacientes fazendo uso de diuréticos de alça e em pacientes ≥ 75 anos de idade. Em pacientes com evidência de volume intravascular reduzido, recomenda-se a correção desta condição antes do início do tratamento com Invokana^®. Para estes pacientes que estão tolerando 100 mg de Invokana^® e que necessitam de maior controle glicêmico, a dose pode ser aumentada para 300 mg de Invokana^®.

Tabela 1: Recomendação de dose para Controle Glicêmico e/ou Redução de Evento Adverso Cardiovascular Maior (MACE) em pacientes com DCV:

eTFG (mL/min/1,73 m2) ou CrCl (mL/min)	Recomendação de dose (diária)
≥ 60	Iniciar com 100 ou 300 mg uma vez por dia. Em pacientes que toleraram 100 mg e que requerem controle glicêmico adicional, a dose pode ser aumentada para 300 mg uma vez ao dia
45 a < 60	Utilizar 100 mg uma vez ao dia apenas
< 45	Invokana® não deve ser iniciado. O uso não é recomendado em eTFG persistentemente < 45 mL/min/1,73 m2

Tabela 2: Recomendação de dose para Doença Renal Diabética com Albuminúria*:

eTFG (mL/min/1,73 m2) ou CrCl (mL/min)	Recomendação de dose (diária)
30 a < 90	Utilizar 100 mg uma vez ao dia apenas
< 30	A dose de 100 mg pode ser continuada mas não deve ser iniciada.±

* > 300 a ≤ 5000 mg/g de creatinina.
^± No estudo Credence, o tratamento com Invokana^® 100 mg foi mantido em pacientes até início de diálise ou transplante renal.

Populações especiais

Uso em crianças (< 18 anos de idade)

• A segurança e a eficácia de Invokana^® não foram estabelecidas em crianças.

Uso em idosos

• Em pacientes com idade de 75 anos ou mais, a dose inicial de Invokana^® é de 100 mg uma vez ao dia. Deve-se levar em consideração a função renal e o risco de depleção de volume.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esquecer de tomar uma dose de Invokana^®, você deve tomá-la assim que lembrar. No entanto, se você lembrar próximo à dose seguinte, não tome a dose esquecida.

Não tome duas doses do medicamento no mesmo dia para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Este medicamento não é indicado para o tratamento de diabetes tipo 1 (quando o organismo não produz insulina) ou de uma condição denominada cetoacidose diabética (uma complicação do diabetes com nível alto de açúcar no sangue, perda de peso rápida, náusea ou vômito). Ele não deve ser usado, também, por pessoas com doença renal grave ou que fazem diálise.

Informe ao médico se você:

• Tem diabetes tipo 1 (uma doença em que o seu organismo não produz insulina). Invokana^® não deve ser usado para tratar esta condição;
• Tem cetoacidose diabética (uma complicação da diabetes com açúcar elevado no sangue, rápida perda de peso, náusea ou vômito). Invokana^® não deve ser usado para tratar esta condição;
• Precisar fazer uma cirurgia maior;
• Tem mais do que 75 anos de idade;
• Tem úlceras no pé diabético, infecções ou feridas nos membros inferiores ou se já sofreu uma amputação dos membros inferiores;
• Tem problemas graves nos rins;
• Tem problemas graves do fígado;
• Faz uso de qualquer medicamento anti-hiperglicemiante conhecido como sulfonilureia (por exemplo, glimepirida, glipizida, gliburida, entre outros) ou insulina. Seu médico poderá reduzir a dose de sulfonilureia ou insulina quando utilizado em conjunto com Invokana^® para evitar que o seu nível de açúcar no sangue se torne muito baixo (hipoglicemia);
• Está tomando algum diurético (usado para remover líquidos do organismo);
• Tem intolerância à lactose. Os comprimidos revestidos de Invokana^® apresentam lactose em sua formulação. Você não deve utilizar este medicamento se apresentar problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp para lactase, ou se apresentar má absorção de glicose-galactose.

Cetoacidose diabética

Pacientes com história de cetoacidose diabética (acúmulo de substâncias no organismo que deixam o sangue ácido, por descontrole do diabetes, podendo causar sintomas tais como dificuldade em respirar, náuseas, vômitos, dor abdominal, sensação de confusão, hálito com cheiro frutado e fadiga ou sonolência incomum) foram excluídos dos ensaios clínicos. Invokana^® deve ser usado com precaução em doentes com história de cetoacidose diabética.

Diabetes mellitus tipo 1

Existe um risco aumentado de cetoacidose diabética em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 que tomam Invokana^®. Condições concomitantes (por exemplo, infecção, cessação da terapia com insulina) conhecidas por aumentar o risco de desenvolvimento de cetoacidose diabética foram identificadas na maioria dos pacientes.

Diabetes mellitus tipo 2

Foi relatada cetoacidose diabética (acúmulo de substâncias no organismo que deixam o sangue ácido, por descontrole do diabetes, podendo causar sintomas tais como dificuldade em respirar, náuseas, vômitos, dor abdominal, sensação de confusão, hálito com cheiro frutado e fadiga ou sonolência incomum, e chegar a quadros graves) em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com o uso de Invokana^®. No programa de desenvolvimento clínico, incluindo os dois estudos cardiovasculares de longo prazo, eventos adversos graves de cetoacidose diabética, cetoacidose, acidose metabólica e acidose, foram relatados nos pacientes tratados com Invokana^®, a maioria dos quais foram hospitalizados. Cetoacidose diabética também foi relatada durante a vigilância pós-comercialização e ocorreu mesmo em pacientes com valores de glicose no sangue inferior a 250 mg / dL.

Portanto, em pacientes com diabetes tipo 2 que apresentam acidose metabólica, um diagnóstico de cetoacidose diabética deve ser considerado, mesmo quando os níveis de glicose no sangue estejam inferiores a 250 mg / dL. Pacientes em tratamento com Invokana^® devem ser testados para cetonas (substância que pode ser testada para avaliar presença ou não de cetoacidose diabética) quando apresentam sinais e sintomas de acidose metabólica, tais como dificuldade em respirar, náuseas, vômitos, dor abdominal, sensação de confusão, hálito com cheiro frutado e fadiga ou sonolência incomum, a fim de prevenir o diagnóstico tardio e para assegurar o manejo adequado do paciente.

Em pacientes com diabetes tipo 2 com cetoacidose diabética, o tratamento com Invokana^® deve ser interrompido imediatamente. A glicosúria (eliminação de açúcar pela urina) pode persistir por um tempo maior do que o esperado e a cetoacidose diabética pode ser mais prolongada em alguns pacientes após a descontinuação de Invokana^®. O médico pode considerar interromper temporariamente o tratamento com Invokana^® em pacientes com diabetes tipo 2 que são hospitalizados para procedimentos cirúrgicos maiores ou doenças graves e agudas. O tratamento com Invokana^® pode ser reiniciado quando a condição do paciente estiver estabilizada.

Amputação dos membros inferiores

Em estudos clínicos de longo prazo de Invokana^® em pacientes com diabetes tipo 2 com doença cardiovascular estabelecida (DCV) ou com pelo menos dois fatores de risco para DCV, Invokana^® foi associado a maior risco de amputações de membro inferior comparado com placebo (0,63 vs 0,34 eventos por 100 pacientes-ano, respectivamente) e esse aumento de aproximadamente 2 vezes ocorreu principalmente nos dedos do pé e porção média do pé. No estudo clínico de acompanhamento de longo prazo em pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal diabética, não se observou diferença no risco de amputações de membro inferior nos pacientes tratados com Invokana^® 100 mg em relação ao placebo. Como um mecanismo subjacente não foi estabelecido, os fatores de risco para amputação, além dos fatores de risco gerais, para a amputação são desconhecidos.

Antes de iniciar Invokana^®, considerar fatores no histórico do paciente que possam predispor a necessidade de amputações, como história de amputação prévia, doença vascular periférica, neuropatia e úlceras do pé diabético. Como medidas de precaução, deve-se considerar o acompanhamento cauteloso dos pacientes com maior risco de eventos de amputação e aconselhar os pacientes sobre a importância do cuidado preventivo rotineiro dos pés e manter a hidratação adequada. Também pode ser considerada a interrupção do tratamento com Invokana^® em pacientes com histórico de doença vascular periférica que desenvolverem eventos que possam preceder uma amputação, como úlcera cutânea em extremidade inferior, infecção, osteomielite ou gangrena.

Volume intravascular reduzido

Devido ao seu mecanismo de ação, Invokana^® aumenta excreção pela urina da glicose e induz a diurese osmótica, que pode reduzir o volume intravascular. Pacientes mais susceptíveis a reações adversas relacionadas ao volume intravascular reduzido (por exemplo, tontura postural – tontura que ocorre com a mudança da postura, hipotensão ortostática – queda da pressão sanguínea ao se levantar, ou hipotensão – pressão sanguínea baixa) incluem pacientes fazendo uso de diuréticos de alça, pacientes com insuficiência renal moderada, e pacientes ≥ 75 anos de idade.

Nos estudos clínicos de Invokana^®, essas reações foram mais comuns com a dose de 300 mg e ocorreram com maior frequência nos primeiros três meses. Em pacientes susceptíveis a maiores reduções no volume intravascular, conforme descrito anteriormente, diminuições maiores na eTFG (> 30%) (medida relacionada ao funcionamento dos rins) foram observadas algumas vezes, que posteriormente melhoraram, e raramente foi necessária interrupção do tratamento com Invokana^®.

Hipoglicemia (baixo açúcar no sangue) na terapia combinada com outros agentes anti-hiperglicemiantes

Quando usado isolado ou como terapia combinada com agentes anti-hiperglicemiantes não associados com hipoglicemia, Invokana^® mostrou baixa incidência de hipoglicemia. A insulina e os secretagogos de insulina, como a sulfonilureia, sabidamente causam hipoglicemia. Quando Invokana^® foi usado como terapia combinada com insulina ou um secretagogo de insulina (por exemplo: sulfonilureia) houve aumento da incidência de hipoglicemia em relação ao placebo.

Portanto, para diminuir o risco de hipoglicemia, a redução da dose de insulina ou do secretagogo de insulina deve ser considerada.

Fasciíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier)

Relatos de fasciíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier), uma infecção necrosante muito rara, mas grave e de potencial risco à vida, que requer intervenção cirúrgica urgente, foram identificados na vigilância pós-comercialização em pacientes com diabetes mellitus recebendo inibidores de SGLT2, incluindo Invokana^®. Casos foram relatados em mulheres e homens. Resultados sérios incluíram hospitalização, múltiplas cirurgias e morte.

Pacientes tratados com Invokana^® que apresentam dor ou sensibilidade, eritema ou edema na região genital ou perineal, juntamente com febre ou mal-estar, devem ser avaliados para fasciíte necrosante. Em caso de suspeita, iniciar tratamento imediatamente com antibióticos de amplo espectro e, se necessário, debridamento cirúrgico. Descontinuar Invokana^®, monitorar de perto os níveis de glicose no sangue e oferecer terapia alternativa apropriada para o controle glicêmico.

Infecções genitais micóticas

Consistente com o mecanismo de inibição de SGLT2 com excreção aumentada de glicose na urina, foram relatados em estudos clínicos candidíase vulvovaginal (infecção por fungo na vulva e vagina) em mulheres e balanite ou balanopostite (inflamação da glande ou cabeça do pênis) em homens. Homens e mulheres com histórico de infecções micóticas genitais (infecções genitais causadas por fungo) eram mais susceptíveis a desenvolver uma infecção. Balanite ou balanopostite (inflamação da glande ou cabeça do pênis) ocorreram principalmente em homens não circuncidados; foi relatada também ocorrências de fimose (dificuldade ou impossibilidade de expor a glande ou cabeça do pênis porque o prepúcio, prega de pele que envolve a glande, estreita a passagem). A maioria das infecções micóticas genitais foram tratadas com terapias antifúngicas tópicas durante o tratamento com Invokana^®.

Intolerância à lactose

Os comprimidos revestidos de Invokana^® apresentam lactose em sua formulação. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase, ou que apresentam má absorção de glicose-galactose não devem utilizar este medicamento.

Exercício físico

Exercício físico de intensidade moderada e de longa duração é conhecido por aumentar o risco de hipoglicemia e de desidratação em pacientes com diabetes fazendo uso de medicações anti-hiperglicemiantes, especialmente em pacientes mais velhos. Em pacientes com eventos de hipoglicemia, o exercício físico foi eventualmente identificado como um fator de risco associado, mas foi relatado com menor frequência em pacientes utilizando Invokana^® (canagliflozina) quando comparado ao grupo controle.

Aumento de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C)

Ocorrem aumentos de LDL-C relacionados à dose com o uso de Invokana^®.

Deve-se realizar o monitoramento de LDL-C e utilizar um tratamento padrão após o início do uso de Invokana^®.

Gravidez

Não há estudos adequados e controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais não mostraram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos de toxicidade para a reprodução.

Se você estiver grávida, converse com seu médico sobre o uso de outros medicamentos para controlar o açúcar no sangue, especialmente durante o segundo e terceiro trimestre. Invokana^® deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial ao feto.

Amamentação

Os estudos em animais mostraram que a canagliflozina, princípio ativo de Invokana^®, é excretada no leite. Não se sabe se canagliflozina é excretada no leite humano.

Portanto, seu uso não é recomendado por mulheres que estão amamentando.

Se você estiver amamentando, converse com seu médico sobre a possibilidade de parar o tratamento com Invokana^® ou interromper a amamentação.

Fertilidade

O efeito da canagliflozina sobre a fertilidade não foi estudado em seres humanos. Não foram observados efeitos na fertilidade em estudos em animais.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

A canagliflozina não tem influência conhecida sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, pode haver risco de hipoglicemia (nível baixo de açúcar no sangue) quando Invokana^® é usado como terapia combinada com insulina ou um secretagogo de insulina (medicamentos denominados sulfonilureias), e risco elevado de reações adversas relacionadas ao volume intravascular reduzido, como vertigem postural (tontura rápida e momentânea).

Como todos os medicamentos, Invokana^® pode causar reações adversas, embora não em todas as pessoas.

Se você tiver qualquer reação adversa, converse com o médico. Essa reação pode incluir efeito não descrito nesta bula.

Ao longo deste item, são apresentadas as reações adversas. Reações adversas são eventos adversos considerados razoavelmente associados ao uso da canagliflozina, com base na avaliação abrangente da informação disponível sobre eventos adversos. Uma relação causal com canagliflozina não pode ser estabelecida de forma confiável em casos individuais. Além disso, como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um produto não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos estudos clínicos de outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

A Tabela 3 apresenta uma lista das reações adversas relatadas em ≥ 2% dos pacientes tratados com Invokana^® nos quatro estudos clínicos controlados com placebo, de 26 semanas, agrupados (N=2313).

Tabela 3. Reações adversas de quatro estudos clínicos de 26 semanas, controlados por placebo, agrupados relatadas em ≥ 2% dos pacientes tratados com Invokana^®:

Classe de Sistema Orgânico Reação Adversa	Invokana® 100 mg N=833 %	Invokana® 300 mg N=834 %	Placebo N=646 %
Distúrbios Gastrintestinais
Constipação (intestino preso)	15 (1,8)	19 (2,3)	6 (0,9)
Náusea (vontade de vomitar)	18 (2,2)	19 (2,3)	10 (1,5)
Sede	23 (2,8)	19 (2,3)	1 (0,2)
Distúrbios Renais e Urinários
Poliúria ou polaciúria (alterações da micção que incluem aumento da frequência urinária, maior quantidade de urina, urgência para urinar, necessidade de urinar várias vezes à noite [noctúria])	44 (5,3)	38 (4,6)	5 (0,8)
Infecção do trato urinário (inclui cistite [infecção na bexiga], infecção nos rins e urosepse [infecção no sangue a partir de infecção urinária)	49 (5,9)	36 (4,3)	26 (4,0)
Distúrbios do Sistema Reprodutivo e de Mamas
Balanite (inflamação na cabeça do pênis [glande]) ou balanopostite (inflamação na glande e na pele que envolve a glande [prepúcio])	17 (4,2)	15 (3,7)	2 (0,6)
Candidíase vulvovaginal (infecção vaginal causada por fungo Candida, que provoca corrimento vaginal branco, odor e prurido vaginal)	44 (10,4)	49 (11,4)	10 (3,2)

Outras reações adversas que ocorreram em <2% nos estudos clínicos de Invokana^® controlados com placebo foram reações adversas relacionadas ao volume intravascular reduzido (vertigem postural, hipotensão ortostática, hipotensão, desidratação e síncope), erupção cutânea e urticária.

Descrição das reações adversas selecionadas

Cetoacidose diabética

Cetoacidose diabética (complicação do diabetes, na qual o paciente apresenta nível de açúcar muito elevado no sangue, náusea, vômito, confusão mental, hálito com cheiro de cetona, fraqueza, sonolência, confusão mental) foi identificada como uma reação adversa rara durante a vigilância pós-comercialização.

Amputação de membros inferiores

Em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida ou pelo menos dois fatores de risco para doença cardiovascular, Invokana^® associou-se a risco aproximadamente 2 vezes maior de amputação de membros inferiores. O risco de amputação foi maior em pacientes com histórico de amputação prévia, doença vascular periférica e neuropatia e não foi dependente da dose. Em outros estudos em população diabética geral não houve diferença no risco de amputação de membro inferior em relação ao grupo controle. Locais mais frequentes de amputação foram dedo do pé e antepé em ambos os grupos de tratamento. Infecções dos membros inferiores, úlceras no pé diabético, doença arterial periférica e gangrena foram os eventos clínicos mais comuns associados à necessidade de amputação.

Volume intravascular reduzido

Na análise agrupada dos quatro estudos de 26 semanas, controlados por placebo, a incidência de todas as reações adversas relacionadas ao volume intravascular reduzido (por exemplo, tontura postural [tontura que ocorre ao se levantar], hipotensão ortostática [queda da pressão sanguínea ao se levantar], ou hipotensão [pressão sanguínea baixa], desidratação e síncope [desmaio]) foi 1,2% para Invokana^® 100 mg, 1,3% para Invokana^® 300 mg e 1,1% para o placebo. A incidência com o tratamento com Invokana^® nos dois estudos controlados por ativo foi semelhante aos comparadores.

Hipoglicemia (baixo açúcar no sangue) na terapia combinada com insulina ou medicamentos que promovam o aumento da secreção de insulina

A frequência de hipoglicemia foi baixa entre os grupos de tratamento quando usado em monoterapia ou como um complemento aos agentes anti-hiperglicêmicos não associados à hipoglicemia. Quando Invokana^® foi usado como terapia combinada com insulina ou sulfonilureia, hipoglicemias foram relatadas mais frequentemente, o que é consistente com o aumento esperado da hipoglicemia quando um agente não associado com hipoglicemia é adicionado à insulina ou a um medicamento que promova o aumento da secreção de insulina (como sulfonilureia).

Fasciíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier)

A gangrena de Fournier foi identificada como uma reação adversa da classe dos SGLT2i com base em relatos espontâneos de eventos adversos. Esses eventos não haviam sido identificados anteriormente como reações adversas porque houve muito poucos pacientes no programa de desenvolvimento clínico de Fase 3 e Fase 4 da canagliflozina com gangrena de Fournier como evento adverso. Todos os 4 eventos adversos de gangrena de Fournier no programa de desenvolvimento clínico de fase 3 e fase 4 da canagliflozina foram graves.

Infecções micóticas genitais

Candidíase vulvovaginal (incluindo vulvovaginite e infecções micóticas vulvovaginais - infecção vaginal causada por fungo Candida, que provoca corrimento vaginal branco, odor e prurido vaginal) foi relatada em 10,4% e 11,4% das mulheres tratadas com 100 mg de Invokana^® e com 300 mg de Invokana^®, respectivamente, comparado com 3,2% das mulheres no grupo placebo.

A maioria dos relatos de candidíase vulvovaginal ocorreu durante os primeiros quatro meses de tratamento com canagliflozina. Entre os homens foram relatados casos de balanite (inflamação na cabeça do pênis [glande]) ou balanopostite (inflamação na glande e na pele que envolve a glande [prepúcio]) por Cândida.

Infecções do trato urinário

Infecções do trato urinário foram mais frequentemente relatadas para Invokana^® 100 mg e 300 mg. A maioria das infecções foram de intensidade leve a moderada sem aumento na ocorrência de reações adversas graves. Os indivíduos respondiam ao tratamento padrão enquanto continuavam o tratamento com canagliflozina. A incidência de infecções recorrentes não foi aumentada com canagliflozina.

Fratura óssea

Em estudo, pacientes que receberam Invokana^® 100mg ou 300mg, com doença cardiovascular conhecida ou de alto risco, apresentaram incidência de fratura óssea maior do que os pacientes que receberam placebo, o que ocorreu inicialmente dentro das primeiras 26 semanas de tratamento. Em outros estudos, que envolveram a população em geral, não foi observada diferença no risco de fratura óssea nos grupos de pacientes que receberam Invokana^® em comparação aos que não receberam. Após 104 semanas de tratamento, a canagliflozina não afetou de maneira adversa a densidade mineral óssea (medida da massa).

Exames de laboratório

Valores laboratoriais, descritos a seguir, são derivados da análise agrupada de estudos clínicos de 26 semanas, controlados por placebo, exceto se indicado de outra forma.

Aumentos do potássio sérico

Episódios de potássio sérico elevado (> 5,4 mEq/L e 15% acima da linha de base) foram observados em 4,4% dos pacientes tratados com Invokana^® 100 mg, 7,0% dos pacientes tratados com Invokana^® 300 mg e 4,8% dos pacientes tratados com placebo. Em geral, as elevações foram médias (< 6,5 mEq/L), transitórias, e não necessitaram de tratamento específico.

Aumentos da creatinina sérica e do nitrogênio ureico no sangue (BUN)

As alterações percentuais médias da creatinina, a partir da linha de base, com reduções proporcionais na eTFG, foram de 2,8% e 4,0% para 100 mg e 300 mg de Invokana^®, respectivamente, comparado a 1,5% para o placebo. As alterações percentuais médias do nitrogênio ureico no sangue, a partir da linha de base, foram de 17,1% e 18,0% para 100 mg e 300 mg de Invokana^®, respectivamente, comparado a 2,7% para o placebo.

Alterações de lipídios

As alterações percentuais médias a partir da linha de base relativa ao placebo para o colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) foram 4,4 mg/dL (4,5%) e 8,2 mg/dL (8,0%) com Invokana^® 100 mg e Invokana^® 300 mg, respectivamente. Foram observados aumentos menores no colesterol total de 2,5% e 4,3% relativos ao placebo para Invokana^® 100 mg e Invokana^® 300 mg, respectivamente. Aumentos no colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) foram de 5,4% e 6,3% relativos ao placebo para Invokana^® 100 mg e Invokana^® 300 mg, respectivamente. Aumentos no colesterol não HDL em relação ao placebo foram de 1,5% e 3,6% com Invokana^® 100 mg e Invokana^® 300 mg, respectivamente.

Aumentos da hemoglobina

As alterações médias (alterações percentuais) a partir da linha de base nas concentrações de hemoglobina (proteína presente nos glóbulos vermelhos do sangue) foram 4,7 g/L (3,5%) com Invokana^® 100 mg, 5,1 g/L (3,8%) com Invokana^® 300 mg, e – 1.8 g/L (-1,1%) com placebo.

Aumentos pequenos proporcionados na variação percentual média da linha de base foram observados nos eritrócitos e hematócrito. No final do tratamento, 4,0%, 2,7% e 0,8% dos pacientes tratados com Invokana^® 100 mg, Invokana^® 300 mg, e placebo, respectivamente, apresentaram níveis de hemoglobina acima do limite superior do normal.

Aumentos no fosfato sérico

Foram observados aumentos relacionados à dose nos níveis de fosfato sérico com Invokana^®.

Diminuições do urato sérico

Diminuição moderada na variação percentual média do urato sérico da linha de base foram observadas nos grupos Invokana^® 100 mg e 300 mg (-10,1% e -10,6%, respectivamente) comparado com placebo, onde foi observado um ligeiro aumento da linha de base (1,9%).

Reações adversas em populações específicas

Pacientes idosos

O perfil de segurança em pacientes idosos foi geralmente consistente com aquele para pacientes mais jovens. Pacientes ≥ 75 anos de idade apresentaram maior incidência de reações adversas relacionadas ao volume intravascular reduzido.

Pacientes com diminuição da função dos rins

Em pacientes com comprometimento moderado da função dos rins, as incidências de reações adversas relacionadas ao volume intravascular reduzido foram de 4,61, e 4,37 com Invokana^® 100 mg e 300 mg, respectivamente, e de 3,00 com placebo. A creatinina no sangue aumentou em 5,92 e 6,98 µmol/L em pacientes com Invokana^® 100 mg e 300 mg, respectivamente, e 7,03 µmol/L com placebo. Ureia aumentou em 0,92 e 0,77 mmol/L em pacientes com Invokana^® 100 mg e 300 mg, respectivamente, e 0,57 mmol/L com placebo.

Aumento de potássio no sangue ocorreu em 4,11, 4,33, 3,80 eventos por 100 pacientes-ano de exposição para pacientes com Invokana^® 100 mg, Invokana^® 300 mg e placebo, respectivamente. Elevações mais severas foram raramente observadas em pacientes com insuficiência renal moderada que já apresentavam potássio elevado e/ou faziam uso de múltiplos medicamentos que reduzem a excreção de potássio (ex: diuréticos poupadores de potássio e inibidores da enzima conversora de angiotensina).

Aumento de fosfato no sangue ocorreu em 0,00, 0,02, 0,00 mmol/L em pacientes com Invokana^® 100 mg, Invokana^® 300 mg e placebo, respectivamente.

Tanto para o potássio como para o fosfato, em geral, as elevações foram transitórias e não necessitaram de tratamento específico.

Dados de Pós-comercialização

Em adição às reações adversas identificadas em estudos clínicos, as seguintes reações adversas foram identificadas durante a experiência pós-comercialização. Estas reações foram notificadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição à droga.

As frequências são fornecidas de acordo com a seguinte convenção:

• Muito comum ≥ 1/10 (≥ 10%);
• Comum ≥1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%);
• Incomum ≥ 1/1000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%); 
• Raro ≥ 1/10000 e < 1/1000 (≥ 0,01% e < 0,1%); 
• Muito raro < 1/10000, incluindo relatórios isolados (< 0,01%);
• Desconhecido que não podem ser estimados.

Tabela 4: Reações Adversas identificadas durante o período de pós-comercialização com Invokana^®:​​​​​​

Classe de Sistema Orgânico Reação Adversa	Frequência e Categoria Estimada a partir de Relatos espontâneos*	Frequência e Categoria Estimada a partir de Estudos clínicos†
Alterações metabólicas e nutricionais
Cetoacidose diabética (complicação do diabetes com acúmulo de substâncias no sangue que provocam náuseas, vômitos, confusão mental, hálito com cheiro de cetona, fadiga, sonolência)	Muito raro	Raro†
Alterações do sistema imune
Reações anafiláticas (reações alérgicas agudas)	Muito raro	Raro§
Alterações da pele e do tecido subcutâneo
Angioedema (inchaço na pele)	Muito raro	Raro§
Alterações renais e urinárias
Pielonefrite (infecção nos rins)	Muito raro	Incomum‡
Insuficiência renal (diminuição do funcionamento dos rins) (principalmente relacionada à diminuição de volume no interior dos vasos)	Muito raro	Incomum†
Urosepse (infecção no sangue que se propaga a partir do trato urinário em todo o corpo)	Muito raro	Raro§
Infecções e Infestações
Fasciíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier) - infecção bacteriana séria e de potencial risco à vida que ocorre na pele ao redor do ânus e genitais. Os sinais e sintomas dessa infecção são dor ou sensibilidade, vermelhidão ou inchaço na região genital ou perineal, além de febre, sensação de fraqueza, cansaço ou desconforto. Procure atendimento médico imediatamente se desenvolver esses sinais e sintomas	Muito Raro	Raro§

*Relatos espontâneos de pós-comercialização com base na exposição estimada de pessoas em anos de tratamento.
^† Todos os estudos clínicos de Fase 3 e 4, incluindo o programa Canvas.
^‡ Outros estudos clínicos além de Canvas.
^§ Estudos clínicos Fase 3 e Fase 4, incluindo o programa Canvas.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 100 mg e 300 mg

Em embalagens com 10 e 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido 100 mg contém:

100 mg de canagliflozina, equivalente a 102 mg de canagliflozina hemi-hidratada.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose anidra, croscarmelose sódica, hiprolose, estearato de magnésio, álcool polivinílico parcialmente hidrolisado, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido revestido 300 mg contém:

300 mg de canagliflozina, equivalente a 306 mg de canagliflozina hemi-hidratada.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose, croscarmelose sódica, hiprolose, estearato de magnésio, álcool polivinílico parcialmente hidrolisado, dióxido de titânio, macrogol e talco.

Se alguém tomar uma dose maior que a recomendada de Invokana^® procure o médico imediatamente. As medidas de suporte usuais, como remoção do material não absorvido do trato gastrintestinal, acompanhamento clínico e tratamento de suporte de acordo com o estado do paciente, devem ser empregadas. A remoção da canagliflozina foi insignificante durante sessão de 4 horas de hemodiálise. Não é esperado que a canagliflozina seja dialisável por diálise peritoneal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico se você estiver tomando ou se seu médico prescreveu outro(s) medicamento(s).

Em particular, informe seu médico se estiver tomando qualquer um dos seguintes medicamentos:

• Outros medicamentos que possam diminuir o açúcar no seu sangue;
• Digoxina ou digitoxina (medicamentos usados para certos problemas do coração). Pode ser necessário monitorar os níveis de digoxina ou digitoxina no seu sangue durante o tratamento com Invokana^®;
• Rifampicina (um antibiótico usado para tratar tuberculose);
• Carbamazepina, fenitoína, ou fenobarbital (usados para controlar convulsões);
• Efavirenz ou ritonavir (usados para o tratamento da infecção pelo HIV);
• Liítio (usado para o tratamento de transtorno bipolar). Os níveis de lítio no seu sangue podem precisar ser monitorados se você estiver tomando Invokana^®;
• Erva de São João (um medicamento fitoterápico para tratar depressão).

O uso de Invokana^® em combinação com outros medicamentos para diabetes chamados sulfonilureias ou insulina pode aumentar o risco de apresentar baixo açúcar no sangue (hipoglicemia). Sinais incluem visão turva, formigamento dos lábios, tremor, sudorese, aparência pálida, mudança no humor, ou sentir-se ansioso ou confuso. Avise seu médico o mais rápido possível se você apresentar qualquer um dos sinais de baixo açúcar no sangue.

Se você não estiver seguro se alguma das situações anteriores se aplica a você, converse com seu médico antes de usar Invokana^®.

Avaliações laboratoriais de urina

Devido ao seu mecanismo de ação, pacientes fazendo uso de Invokana^® irão apresentar teste positivo para glicose na urina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de eficácia

Canagliflozina foi estudado como monoterapia, terapia combinada com metformina, sulfonilureia, metformina e sulfonilureia, metformina e uma tiazolidinediona (pioglitazona) e terapia combinada com insulina (com ou sem outros agentes anti-hiperglicemiantes). A eficácia de Canagliflozina foi comparada com um inibidor de DPP-4 (sitagliptina) e com uma sulfonilureia (glimepirida).

Canagliflozina foi avaliado, também, em pacientes mais velhos, pacientes com insuficiência renal moderada e pacientes com doença cardiovascular ou sob risco alto de doença cardiovascular.

Um total de 10285 pacientes com diabetes tipo 2 participou dos nove estudos clínicos de eficácia e segurança, duplo-cegos, controlados, conduzidos para avaliar os efeitos de Canagliflozina no controle glicêmico.

A distribuição racial foi 72% brancos, 16% asiáticos, 4% negros e 8% de outros grupos. Aproximadamente 16% dos pacientes eram hispânicos. Aproximadamente 58% dos pacientes eram do sexo masculino. A idade média dos pacientes era de 59,6 anos (intervalo de 21 a 96 anos); sendo 3082 pacientes com idade de 65 anos ou mais e 510 pacientes com idade de 75 anos ou mais. Um estudo foi conduzido em pacientes com insuficiência renal moderada com taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) de 30 a < 50 mL/min/1,73 m² (N=269) e outros três estudos incluíram pacientes com insuficiência renal moderada (eTFG = 30 a < 60 mL/min/1,73 m²) (N=816).

Em pacientes com diabetes tipo 2, o tratamento com Canagliflozina produziu melhora clinica e redução estatisticamente significativa na hemoglobina glicada (A1C), glicemia em jejum (GJ) e glicose pós-prandial de 2 horas (GPP), quando comparado ao placebo. Canagliflozina foi eficaz em reduzir a A1C em uma ampla gama de pacientes, independente da duração da doença e do uso concomitante de agentes anti-hiperglicemiantes para tratar diabetes tipo 2. Melhora estatisticamente significante no controle glicêmico foi observada com Canagliflozina quando comparado ao placebo, quando administrado em monoterapia, como terapia combinada inicial com metformina ou uma sulfonilureia, terapia combinada com metformina e uma sulfonilureia, metformina e pioglitazona ou terapia combinada com insulina (com ou sem outros agentes anti-hiperglicemiantes).

Adicionalmente, redução significativa na A1C foi observada com Canagliflozina em pacientes com insuficiência renal moderada (eTFG = 30 a < 60 mL/min/1,73 m²) e em pacientes mais velhos. Reduções na A1C foram observadas entre os subgrupos incluindo idade, sexo, raça, índice de massa corporal de base (IMC) e função da célula beta na linha de base. Reduções maiores na A1C em relação ao placebo foram observadas em pacientes com valores maiores de A1C ou eTFG na linha de base.

Monoterapia

Um total de 584 pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C de ≥ 7% a ≤ 10%) com dieta e exercício participou de um estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupo-paralelo, com 3 braços, para avaliar a eficácia de Canagliflozina durante 26 semanas. A idade média foi de 55 anos, 44% dos pacientes eram homens, e a linha de base média de eTFG foi de 87 mL/min/1,73 m². Os pacientes que estavam tomando outros agentes anti-hiperglicemiantes (N=281) descontinuaram o agente e foram submetidos a dieta, exercício e o período de “washout” de aproximadamente 8 semanas, seguido imediatamente por um período de 2 semanas de “run-in” monocego com placebo.

Os pacientes que não estavam tomando um agente anti-hiperglicemiante oral (sem tratamento durante pelo menos 8 semanas) (N=303) e que apresentavam controle glicêmico inadequado entraram em um período de 2 semanas de “run-in” mono-cego com placebo. Os pacientes foram randomizados para Canagliflozina 100mg, Canagliflozina 300mg ou placebo, administrados uma vez ao dia. Como mostrado na Tabela 1, melhora estatisticamente significativa (p<0,001) foi observada na redução da A1C, glicemia em jejum, glicose pós-prandial, peso corporal, e pressão arterial sistólica em relação ao placebo.

Adicionalmente, uma maior porcentagem de pacientes alcançou uma A1C < 7,0% comparado ao placebo.

Os pacientes que não eram elegíveis para participar do estudo principal controlado com placebo devido à hiperglicemia mais grave (A1C > 10 e ≤ 12%) participaram de um subestudo separado de tratamento com ativo (N=91) e receberam Canagliflozina 100mg ou Canagliflozina 300mg (Tabela 1).

Tabela 1. Resultados do estudo clínico de 26 semanas controlado por placebo com Canagliflozina como monoterapia:

¹ População de intenção de tratar usando a última observação no estudo antes da terapia de resgate glicêmico.
² p<0,001 comparado ao placebo.
³ N/A = não se aplica.

Terapia combinada com metformina

Um total de 1284 pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C de ≥ 7% a ≤ 10,5%) com metformina em monoterapia (2000mg/dia ou pelo menos 1500mg/dia se uma dose maior não fosse tolerada) participou de um estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por ativo e por placebo, de grupo paralelo, com 4 braços, para avaliar a eficácia de Canagliflozina como terapia combinada com metformina durante 26 semanas.

A idade média foi de 55 anos, 47% dos pacientes eram homens, e a eTFG média na linha de base foi de 89 mL/min/1,73 m². Os pacientes que já estavam recebendo metformina (N=1009) na triagem, com controle glicêmico inadequado, completaram um período de 2 semanas de “run-in” mono-cego com placebo. Outros pacientes sob tratamento com metformina e outro agente oral ou com uma dose de metformina menor que a exigida (N=275) foram transferidos para um esquema de monoterapia com metformina. Depois de pelo menos 8 semanas em uma dose estável de metformina em monoterapia, os pacientes entraram em um período de 2 semanas de “run-in” mono-cego com placebo.

Os pacientes foram randomizados para a adição de Canagliflozina 100mg, Canagliflozina 300mg, sitagliptina 100mg ou placebo, administrados uma vez ao dia.

Como mostrado na Tabela 2, foi observada melhora estatisticamente significativa (p<0,001) na redução da A1C, glicemia em jejum, glicose pós-prandial, peso corporal e pressão arterial sistólica, comparado ao placebo. Adicionalmente, uma porcentagem maior de pacientes atingiu A1C < 7,0% comparado ao placebo.

Um número menor de pacientes tratados com Canagliflozina necessitou de terapia de resgate glicêmico: 1,6% dos pacientes com Canagliflozina 100mg, 0,3% dos pacientes com Canagliflozina 300mg e 14,8% dos pacientes com placebo.

Tabela 2. Resultados do estudo clínico controlado por placebo de Canagliflozina como terapia combinada com metformina¹:

¹ População de intenção de tratar usando a última observação no estudo antes da terapia de resgate glicêmico.
² p<0,001 compared to placebo.
³ N/A = não se aplica.

Terapia combinada inicial com metformina

Um total de 1186 pacientes com diabetes tipo 2 controlados inadequadamente com dieta e exercício físico participaram de um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por ativo, de grupo paralelo, com 5 braços, para avaliar a eficácia e a segurança da terapia inicial de Canagliflozina em combinação com metformina XR, durante 26 semanas. A idade média foi de 56 anos, 48% dos pacientes eram homens, e a eTGF média na linha de base foi de 87,6 mL/min/1,73 m². Após completar um período monocego de 2 semanas de introdução com placebo, os pacientes foram aleatoriamente designados para um período de tratamento duplo-cego de 26 semanas para 1 de 5 grupos de tratamento (Tabela 3). A dose de metformina XR foi iniciada a 500mg/dia durante a primeira semana de tratamento e depois aumentada para 1000mg/dia. A metformina XR ou o placebo correspondente foram titulados com base nos critérios glicêmicos de até uma dose diária máxima de 2000mg/dia, conforme tolerado. A dose média de metformina XR atingida foi de 2000mg.

No final do tratamento, Canagliflozina 100mg e Canagliflozina 300mg em combinação com metformina XR resultaram numa melhoria estatisticamente significativa da HbA1C em comparação com as respectivas doses de Canagliflozina (100mg e 300mg) sozinhas ou com a metformina XR isoladamente. Canagliflozina 100mg e Canagliflozina 300mg em combinação com a metformina XR também conduziram a uma maior proporção estatisticamente significativa de pacientes com HbA1C <7% e uma redução estatisticamente significativa no peso corporal na Semana 26 em comparação com a metformina XR isolada.

Canagliflozina 100mg e Canagliflozina 300mg em monoterapia demonstraram não inferiordade na redução da HbA1C em comparação com a metformina XR isolada e proporcionaram uma maior redução estatisticamente significativa no peso corporal em comparação com a metformina XR isoladamente (vide Tabela 3).

Tabela 3. Resultados do estudo clínico de 52 semanas comparando Canagliflozina com glimepirida como terapia combinada com metformina*:

*População de intenção de tratar.
¹ Média de mínimos quadrados ajustada para covariáveis incluindo valor de linha de base e fator de estratificação.
² Ajustado p=0.001.
³ Ajustado p<0.01.
⁴ Ajustado p<0.05.

Figura 1. Alteração média da linha de base na HbA1c (%) ao longo do tempo (População mITT):

Estudo controlado por ativo versus glimepirida como terapia combinada com metformina

Um total de 1450 pacientes com controle glicêmico inadequado (nível de A1C de > 7% a < 9,5%) com metformina em monoterapia (≥ 2000mg/dia ou pelo menos 1500mg/dia se uma dose maior não fosse tolerada) participou de um estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por ativo, de grupo paralelo, com 3 braços, para avaliar a eficácia de Canagliflozina como terapia combinada com metformina durante 52 semanas. A idade média foi de 56 anos, 52% dos pacientes eram homens, e a eTFG média na linha de base foi de 90 mL/min/1,73 m². Os pacientes recebendo metformina (N=928) em uma dose estável especificada no protocolo entraram em um período de 2 semanas de “run-in” monocego com placebo. Outros pacientes (N=522) entraram em um período de titulação da dose de metformina e estabilização da dose/washout do agente anti-hiperglicêmico, seguido, imediatamente, por um período de 2 semanas de “run-in”. Depois do período de “run-in” os pacientes com controle glicêmico inadequado foram randomizados para a adição de Canagliflozina 100mg, Canagliflozina 300mg, ou glimepirida (titulação permitida durante o estudo de 52 semanas para 6 a 8mg), administrados uma vez ao dia.

Como mostrado na Tabela 4 e na Figura 2, depois de 52 semanas o tratamento com Canagliflozina 100mg proporcionou reduções semelhantes na A1C de base comparado com a glimepirida (com o limite superior do intervalo de confiança de 95% ao redor da diferença entre grupos menor que a margem de não inferioridade pré-especificada de 0,3%); Canagliflozina 300mg proporcionou redução superior (p<0,05) na A1C de base comparado à glimepirida (com o limite superior do intervalo de confiança de 95% abaixo de 0). Melhora estatisticamente significativa (p<0,001) foi observada no peso corporal com Canagliflozina comparado à glimepirida. A incidência de hipoglicemia com Canagliflozina foi significativamente menor (p<0,001) comparada à glimepirida. Um número menor de pacientes tratados com Canagliflozina necessitou de terapia de resgate glicêmico: 6,6% dos pacientes com Canagliflozina 100mg, 4,9% dos pacientes com Canagliflozina 300mg e 10,6% dos pacientes com glimepirida.

Um subgrupo de pacientes (N=208) que foi submetido a DXA (absortometria radiológica de dupla energia “dual-energy X-ray absorptiometry”) e tomografia computadorizada do abdôme para
avaliação da composição corporal demonstrou que aproximadamente dois terços da perda de peso com a canagliflozina foram devidos à perda de massa adiposa, com quantidades semelhantes de perda de gordura visceral e subcutânea abdominal.

Tabela 4. Resultados do estudo clínico de 52 semanas comparando Canagliflozina com glimepirida como terapia combinada com metformina:¹

Tabela 4. Resultados do estudo clínico de 52 semanas comparando Canagliflozina com glimepirida como terapia combinada com metformina¹:

¹ População de intenção de tratar usando a última observação no estudo antes da terapia de resgate glicêmico.
² Atendeu os critérios pré-especificados para não inferioridade à glimepirida (com o limite superior do intervalo de confiança de 95% ao redor da diferença entre grupos menor que a margem de não inferioridade pré-especificada de < 0,3%). Em uma avaliação pré-especificada, o limite superior do IC de 95% para Canagliflozina 300mg, mas não para Canagliflozina 100mg, foi < 0, indicando redução superior (p<0,05) na A1C em relação à glimepirida com Canagliflozina 300mg.
³ N/A = não se aplica.
⁴ p<0,001.
⁵ Inclui apenas pacientes que tinham ambos os valores na linha de base e pós-linha de base.

Figura 2. Variações médias para A1C (%) e peso corporal da linha de base durante 52 semanas em um estudo comparando Canagliflozina com glimepirida como terapia combinada com metformina:

Terapia combinada com sulfonilureia

Um total de 127 pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C de > 7% a < 10,5%) com sulfonilureia em monoterapia participou de um subestudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo, de grupo paralelo, com 3 braços, de um estudo cardiovascular para avaliar a eficácia de Canagliflozina como terapia combinada com sulfonilureia durante 18 semanas. A idade média foi de 65 anos, 57% dos pacientes eram homens, e a eTFG média na linha de base foi de 69 mL/min/1,73 m². Os pacientes recebendo sulfonilureia em monoterapia, em uma dose estável especificada no protocolo (≥ 50% da dose máxima) durante pelo menos 10 semanas, completaram um período de 2 semanas de “run-in” mono-cego com placebo. Depois do período de “run-in”, os pacientes com controle glicêmico inadequado foram randomizados para a adição de Canagliflozina 100mg, Canagliflozina 300mg ou placebo, administrados uma vez ao dia.

Como mostrado na Tabela 5, a melhora estatisticamente significativa (p<0,001) foi observada na A1C e glicemia em jejum na Semana 26 em relação ao placebo. Adicionalmente, uma maior porcentagem de 15 pacientes atingiu A1C < 7,0% comparado ao placebo. Um número menor de pacientes tratados com Canagliflozina necessitou de terapia de resgate glicêmico: 4,8% dos pacientes com Canagliflozina 100mg, 0,0% dos pacientes com Canagliflozina 300mg e 17,8% dos pacientes com placebo. Os pacientes tratados com Canagliflozina 300mg exibiram reduções no peso corporal comparado ao placebo. Um aumento da incidência de hipoglicemia foi observado neste estudo, consistente com o aumento esperado da hipoglicemia quando um agente não associado à hipoglicemia é adicionado à sulfonilureia.

Tabela 5. Resultados do estudo clínico controlado por placebo de Canagliflozina como terapia combinada com sulfonilureia ¹:

Tabela 5. Resultados do estudo clínico controlado por placebo de Canagliflozina como terapia combinada com sulfonilureia ¹:

¹ População de intenção de tratar usando a última observação no estudo antes da terapia de resgate glicêmico.
² p<0,001 comparado ao placebo.
³ p<0,01.
⁴ N/A = não se aplica.

Terapia combinada com metformina e sulfonilureia

Um total de 469 pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C de > 7% a < 10,5%) com a combinação de metformina (2000mg/dia ou pelo menos 1500mg/dia se uma dose maior não fosse tolerada) e sulfonilureia (dose efetiva máxima ou próxima da máxima) participou de um estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupo paralelo com 3 braços, para avaliar a eficácia de Canagliflozina como terapia combinada com metformina e sulfonilureia durante 26 semanas. A idade média foi de 57 anos, 51% dos pacientes eram homens, e a eTFG média na linha de base foi de 89 mL/min/1,73 m². Os pacientes em doses efetivas máximas ou próximas da dose máxima de metformina e sulfonilureia (N=372) entraram em um período de 2 semanas de “run-in” mono-cego com placebo. Outros pacientes (N=97) entraram em um período de titulação da dose de metformina e sulfonilureia e de estabilização da dose/“washout” do agente anti-hiperglicêmico de até 12 semanas, seguido, imediatamente, por um período de 2 semanas de “run-in”. Após o período de “run-in”, os pacientes com controle glicêmico inadequado foram randomizados para a adição de Canagliflozina 100mg, Canagliflozina 300mg ou placebo administrados uma vez ao dia. Como mostrado na Tabela 6, a melhora estatisticamente significativa (p<0,001) na A1C, glicemia em jejum e peso corporal foi observada em relação ao placebo. Adicionalmente, uma porcentagem maior de pacientes atingiu A1C < 7,0% comparado ao placebo. Um número menor de pacientes com Canagliflozina necessitou de terapia de resgate glicêmico: 1,3% dos pacientes com Canagliflozina 100mg, 1,9% dos pacientes com Canagliflozina300mg e 12,8% dos pacientes com placebo. Um aumento na incidência de hipoglicemia foi observado neste estudo, consistente, com o aumento esperado de hipoglicemia quando um agente não associado com hipoglicemia é adicionado à sulfonilureia.

Tabela 6. Resultados do estudo clínico de 26 semanas controlado por placebo de Canagliflozina como terapia combinada com metformina e sulfonilureia¹:

Tabela 6. Resultados do estudo clínico de 26 semanas controlado por placebo de Canagliflozina como terapia combinada com metformina e sulfonilureia¹:

¹ População de intenção de tratar usando a última observação no estudo antes da terapia de resgate glicêmico.
² p<0,001 comparado ao placebo.
³ N/A = não se aplica ou não mensurado neste estudo.

Estudo controlado por ativo versus sitagliptina como terapia combinada com metformina e sulfonilureia

Um total de 755 pacientes com controle glicêmico inadequado (níveis de A1C de > 7,0% a > 10,5%) em tratamento com a combinação de metformina (2000mg/dia ou pelo menos 1500mg/dia se uma dose maior não fosse tolerada) e sulfonilureia (dose efetiva máxima ou próxima da máxima) participou de um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, controlado por ativo, de grupo paralelo, com 2 braços, para avaliar a eficácia de Canagliflozina 300mg como terapia combinada com metformina e sulfonilureia versus sitagliptina 100mg como terapia combinada com metformina e sulfonilureia durante 52 semanas. A idade média foi de 57 anos, 56% dos pacientes eram homens, e a eTFG média na linha de base foi de 88 mL/min/1,73 m². Os pacientes com doses efetivas máximas ou próximas da máxima de metformina e sulfonilureia (N=716) entraram em um período de 2 semanas de “run-in” mono-cego com placebo. Outros pacientes (N=39) entraram em um período de titulação da dose de metformina e sulfonilureia e estabilização da dose de até 12 semanas, seguido imediatamente por um período de 2 semanas de “run-in”. Após o período de “run-in”, os pacientes com controle glicêmico inadequado foram randomizados para a adição de Canagliflozina 300mg ou sitagliptina 100mg.

Como mostrado na Tabela 7 e Figura 3, após 52 semanas, Canagliflozina 300mg proporcionou uma redução superior (p<0,05) na A1C comparado à sitagliptina 100mg (com o limite superior do intervalo de confiança de 95% ao redor da diferença entre grupos abaixo de 0). Adicionalmente, uma porcentagem maior de pacientes atingiu uma A1C < 7,0% com Canagliflozina 300mg em relação à sitagliptina: 47,6% dos pacientes com Canagliflozina 300mg e 35,3% dos pacientes com sitagliptina. Os pacientes tratados com Canagliflozina 300mg exibiram diminuição média significativa na variação percentual do peso corporal da linha de base comparado aos pacientes tratados com sitagliptina 100mg. Um aumento semelhante na incidência de hipoglicemia foi observado com Canagliflozina 300mg e com sitagliptina neste estudo, consistente com o aumento esperado de hipoglicemia quando agentes não associados com hipoglicemia são adicionados à sulfonilureia. A proporção de pacientes que atingiram os critérios de glicemia para a interrupção do tratamento (baseado na glicemia em jejum até a Semana 26 e na A1C posterior) foi menor com Canagliflozina 300mg (10,6%) comparado com a sitagliptina 100mg (22,5%).

Tabela 7. Resultado de estudo clínico de 52 semanas comparando Canagliflozina com sitagliptina como terapia combinada com metformina e sulfonilureia ¹:

Parâmetro de Eficácia	Canagliflozina 300mg + metformina e sulfonilureia (N=377)	Sitagliptina 100mg + metformina e sulfonilureia (N=378)
A1C (%)
Linha de base (média)	8,12	8,13
Variação da linha de base (média ajustada)	-1,03	-0,66
Diferença da sitagliptina (média ajustada) (95% IC)	-0,372 (-0,50; -0,25)	N/A4
Porcentagem de pacientes atingindo
A1C < 7%	47,6	35,3
Glicemia em jejum (mg/dL)
Linha de base (média)	169,72	163,78

Tabela 7. Resultado de estudo clínico de 52 semanas comparando Canagliflozina com sitagliptina como terapia combinada com metformina e sulfonilureia ¹:

Parâmetro de Eficácia	Canagliflozina 300mg +  metformina e  sulfonilureia (N=377)	Sitagliptina  100mg +  metformina e  sulfonilureia (N=378)
Variação da linha de base (média  ajustada)	-29,90	-5,76
Peso Corporal
Linha de base (média) em kg	87,6	89,6
% de variação da linha de base (média  ajustada)	-2,5	0,3
Diferença da sitagliptina (média  ajustada) (95% IC)	-2,83 (-3,3; -2,2)	N/A4
Pressão Sistólica (mmHg)
Linha de base (média)	131,2	130,1
Variação da linha de base (média  ajustada)	-5,1	-0,9
Diferença da sitagliptina (média  ajustada) (95% IC)	-5,93 (-7,6; -4,2)	N/A4

¹ População de intenção de tratar usando a última observação no estudo antes da terapia de resgate glicêmico.
² Atendeu os critérios pré-especificados para não inferioridade à sitagliptina. (com o limite superior do IC de 95% ao redor da diferença entre grupos menor que a margem de não inferioridade pré-especificada de < 0,3%); em uma avaliação pré-especificada, o limite superior do IC de 95% para Canagliflozina 300 mg foi < 0, indicando redução superior (p<0,05) na A1C com Canagliflozina 300mg em relação à sitagliptina.
³ p<0,001.
⁴ N/A = Não se aplica.

Figura 3. Variação média da A1C (%) da linha de base durante 52 semanas em um estudo comparando Canagliflozina com sitagliptina como terapia combinada com metformina e sulfonilureia:

Terapia combinada com metformina e pioglitazona

Um total de 342 pacientes com controle glicêmico inadequado (nível de A1C de > 7,0% a > 10,5%) com a combinação de metformina (2000mg/dia ou pelo menos 1500mg/dia se uma dose maior não fosse tolerada) e pioglitazona (30 ou 45mg/dia) participou de um estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupo paralelo, com 3 braços, para avaliar a eficácia de Canagliflozina como terapia combinada com metformina e pioglitazona durante 26 semanas. A idade média foi de 57 anos, 63% dos pacientes eram homens, e a eTFG média na linha de base foi de 86 mL/min/1,73 m². Os pacientes que já estavam recebendo as doses de metformina e pioglitazona (N=163) especificadas no protocolo entraram em um período de 2 semanas de “run-in” mono-cego com placebo. Outros pacientes (N=181) entraram em um período de titulação da dose e estabilização da dose de metformina e pioglitazona de até 12 semanas, com pelo menos 8 semanas em doses estáveis de metformina e pioglitazona, seguido imediatamente por um período de 2 semanas de “run-in”. Após o período de “run-in”, os pacientes com controle glicêmico inadequado foram randomizados (N=344) para a adição de Canagliflozina 100mg, Canagliflozina 300mg ou placebo, administrados uma vez ao dia. Como mostrado na Tabela 8, a melhora estatisticamente significativa (p<0,001) na A1C, glicemia em jejum e peso corporal foi observada para Canagliflozina em relação ao placebo na Semana 26. 

Adicionalmente, uma porcentagem maior de pacientes atingiu A1C < 7,0% comparado ao placebo. Um número menor de pacientes tratados com Canagliflozina necessitou de terapia de resgate glicêmico: 0,9% dos pacientes com Canagliflozina 100mg, 0,0% dos pacientes com Canagliflozina 300mg e 12,2% dos pacientes com placebo.

Tabela 8. Resultados do estudo clínico de 26 semanas, controlado por placebo, de Canagliflozina como terapia combinada com metformina e pioglitazona¹:

Tabela 8. Resultados do estudo clínico de 26 semanas, controlado por placebo, de Canagliflozina como terapia combinada com metformina e pioglitazona¹:

¹ População de intenção de tratar usando a última observação no estudo antes da terapia de resgate glicêmico.
² p<0,001 comparado ao placebo.
³ N/A = não se aplica ou não mensurado neste estudo.

Combinação complementar com metformina e inibidor da dipeptidil-peptidase-4Um total de 213 pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com a combinação de metformina (maior ou igual a 1500mg/day) e sitagliptina 100mg/dia (ou combinação equivalente de dose fixa) participaram de um estudo de 26 semanas, duplo-cego, placebo controlado para avaliar a eficácia e a segurança de Canagliflozina em associação com metformina e sitagliptina. Amédia de idade foi de 57 anos, 57% dos pacientes eram homens e a linha de base média e a e TGF foi de 90,5 mL/min/1,73 m². Os pacientes que já tomaram as doses de protocolo especificadas de metformina e sitagliptina (N=213) ingressaram num período de “run-in” de 2 semanas, simples-cego, com placebo. Após o período de “run-in”, os pacientes foram randomizados para Canagliflozina 100mg ou placebo, administrados uma vez ao dia como complemento de metformina e sitagliptina. A titulação de Canagliflozina 300mg foi realizada logo na Semana 6 em pacientes que necessitavam de controle glicêmico adicional que possuía a eTGF adequada e que toleravam Canagliflozina 100mg.

No final do tratamento, Canagliflozina uma vez por dia resultou numa melhoria estatisticamente significativa na HbA1C (p <0,001) em comparação com o placebo quando adicionado à metformina e sitagliptina. Canagliflozina uma vez por dia também resultou numa melhoria estatisticamente significativa na proporção de pacientes que atingiram uma HbA1C inferior a 7%, uma redução estatisticamente significativa na glicemia de jejum e em percentagem de redução de peso corporal em comparação com o placebo quando adicionado à metformina e sitagliptina (vide Tabela 9). Observou-se uma alteração na linha de base estatisticamente significativa (p <0,001) da pressão arterial sistólica relativamente ao placebo de -5.85 mmHg com Canagliflozina uma vez ao dia. Nos pacientes tratados com Canagliflozina, a percentagem de ocorrência de um evento adverso ou de descontinuação devido a um evento adverso ocorreu em 39,8% e 0,9%, respectivamente, em comparação com o placebo que ocorreu em 44,4% e 2,8%, respectivamente.

Tabela 9: Resultados do Estudo Clínico com placebo de 26 semanas de Canagliflozina em combinação com metformina e sitagliptina*:

Parâmetro de Eficácia	Placebo + metformina e sitagliptina (N=106)	Canagliflozina + metformina e sitagliptina (N=107)
HbA1C (%)
Linha de base (média)	8.38	8.53
Variação da linha de base (média ajustada)	-0.01	-0.91
Diferença do placebo (média ajustada) (95% CI)1		-0.892 (-1.19; -0.59)
Porcentagem de pacientes atingindo HbA1C < 7%	12	32
Glicemia em jejum (mg/dL)
Linha de base (média)	180	186
Variação da linha de base (média ajustada)	-3	-30
Diferença do placebo (média ajustada) (95% CI)1		-272 (-40; -14)
Peso Corporal
Linha de base em kg	89.9	93.8
% de variação da linha de base (média ajustada)	-1.6	-3.4
Diferença do placebo (média ajustada) (95% CI)1		-1.82 (-2.7; -0.9)

* População de intenção de tratar1 Média ajustada e CI são derivadas de um modelo misto para medidas repetidas.
² p<0.001.

Terapia combinada com insulina (com ou sem outros agentes anti-hiperglicemiantes)

Um total de 1718 pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C de >7,0 a < 10,5%) com insulina ≥ 30 unidades/dia ou terapia combinada de insulina com outros agentes anti-hiperglicemiantes participou de um subestudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com 3 braços de um estudo cardiovascular; este subestudo avaliou a eficácia de Canagliflozina como terapia combinada com insulina (com ou sem outros agentes anti-hiperglicemiantes) durante 18 semanas. A idade média foi de 63 anos, 66% dos pacientes eram homens, e a eTFG média na linha de base foi de 75 mL/min/1,73 m². Os pacientes recebendo insulina basal, em bolus ou basal/em bolus, com a maioria recebendo um esquema de base de insulina basal/em bolus, durante pelo menos 10 semanas, entraram em um período de 2 semanas de “run-in” mono-cego com placebo. Após o período de “run-in”, os pacientes com controle glicêmico inadequado foram randomizados para a adição de Canagliflozina 100mg, Canagliflozina 300mg ou placebo, administrados uma vez ao dia. A dose diária média de insulina na linha de base era de 83 unidades e semelhante entre os grupos de tratamento.

Como mostrado na Tabela 10, a melhora estatisticamente significativa (p<0,001) na A1C, glicemia em jejum e no peso corporal foi observada na Semana 18 para Canagliflozina em relação ao placebo. 

Adicionalmente, uma porcentagem maior de pacientes atingiu A1C < 7,0% comparado ao placebo. Um número menor de pacientes tratados com Canagliflozina necessitou de terapia de resgate glicêmico: 4,1% dos pacientes com Canagliflozina 100mg, 3,1% dos pacientes com Canagliflozina 300mg e 8,7% dos pacientes com placebo. Um aumento da incidência de hipoglicemia foi observado neste estudo, consistente com o aumento esperado da hipoglicemia quando um agente não associado com hipoglicemia é adicionada à insulina.

Tabela 10. Resultado de estudo clínico de 18 semanas, controlado por placebo, de Canagliflozina como terapia combinada com ≥ 30 unidades de insulina /dia (com ou sem outros agentes anti-hiperglicêmicos orais)¹:

¹ População de intenção de tratar usando a última observação no estudo antes da terapia de resgate glicêmico.
² p<0,001 comparado ao placebo.
³ N/A = não se aplica.

Estudo em pacientes mais velhos 

Um total de 714 pacientes mais velhos (> 55 a < 80 anos de idade) com controle glicêmico inadequado (A1C de base de > 7,0 a < 10,0%) com a terapia atual para diabetes (dieta e exercício isolados ou em combinação com agentes orais ou parenterais) participou de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia de Canagliflozina como terapia combinada com o tratamento atual para diabetes durante 26 semanas. A idade média foi de 64 anos, 55% dos pacientes eram homens, e a eTFG média na linha de base foi de 77 mL/min/1,73 m². Os pacientes com controle glicêmico inadequado sob o tratamento atual para diabetes foram randomizados para a adição de Canagliflozina 100mg, Canagliflozina 300mg ou placebo, administrados uma vez ao dia. Como mostrado na Tabela 11, as variações estatisticamente significativas (p<0,001) na A1C, glicemia em jejum e no peso corporal da linha de base foram observadas para Canagliflozina na Semana 26. Adicionalmente, uma porcentagem maior de pacientes atingiu A1C < 7,0% comparado ao placebo. Um número menor de pacientes tratados com Canagliflozina necessitou de terapia de resgate glicêmico: 2,1% dos pacientes com Canagliflozina 100mg, 0,4% dos pacientes com Canagliflozina 300mg e 11,0% dos pacientes com placebo.

Um subgrupo de pacientes (N=211) participou do subestudo de composição corporal usando análise da composição corporal por DXA (absortometria radiológica de energia dupla “dual-energy X-ray absorptiometry”). Isto demonstrou que aproximadamente dois terços da perda de peso com Canagliflozina foi devido à perda de massa adiposa em comparação ao placebo. Não foram observadas variações significativas na densidade óssea nas regiões trabecular e cortical.

Tabela 11: Resultados do estudo clínico de 26 semanas, controlado por placebo, de Canagliflozina como terapia combinada com agentes anti-hiperglicemiantes em pacientes mais velhos inadequadamente controlados com agentes anti-hiperglicemiantes (AHAs)¹:

¹ População de intenção de tratar usando a última observação no estudo antes da terapia de resgate glicêmico.
² p<0,001 comparado ao placebo.
³ N/A = não se aplica.

Pacientes com insuficiência renal

Um total de 269 pacientes com insuficiência renal moderada e eTFG de 30 a < 50 mL/min/1,73m², inadequadamente controlados com a terapia atual para diabetes (níveis de A1C de base de > 7,0 a < 10,5%), participaram de um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia de Canagliflozina como terapia combinada ao tratamento atual para diabetes (dieta ou tratamento com agente anti-hiperglicemiante, com a maioria dos pacientes recebendo insulina e/ou sulfonilureia) durante 26 semanas. A idade média foi de 68 anos, 61% dos pacientes eram homens, e a eTFG média na linha de base foi de 39 mL/min/1,73 m². Os pacientes com controle glicêmico inadequado sob a terapia atual para diabetes foram randomizados para a adição de Canagliflozina 100mg, Canagliflozina 300mg ou placebo administrados uma vez ao dia.

Como mostrado na Tabela 11, uma redução significativa na A1C foi observada para Canagliflozina 100mg e Canagliflozina 300mg, respectivamente, na Semana 26 comparado ao placebo. Adicionalmente, uma porcentagem maior de pacientes atingiu A1C < 7,0% comparado ao placebo. Um número menor de pacientes tratados com Canagliflozina necessitou de terapia de resgate glicêmico: 4,4% dos pacientes com Canagliflozina 100mg, 3,4% dos pacientes com Canagliflozina 300mg e 14,4% dos pacientes com placebo. Os pacientes tratados com Canagliflozina exibiram diminuições médias na variação percentual do peso corporal da linha de base comparado ao placebo. Um aumento na incidência de hipoglicemia foi observado neste estudo, consistente com o aumento esperado da hipoglicemia quando um agente não associado com hipoglicemia é adicionado à insulina e/ou sulfonilureia.

Tabela 12. Resultados do estudo clínico de 26 semanas, controlado por placebo de Canagliflozina como terapia combinada com agentes anti-hiperglicemiantes (AHAs) em pacientes com insuficiência renal moderada¹:

¹ População de intenção de tratar usando a última observação no estudo antes da terapia de resgate glicêmico.
² p<0,001 comparado ao placebo.
³ N/A = não se aplica.

Análise integrada de pacientes com insuficiência renal moderada

Uma análise de uma população agrupada de pacientes (N=1085) com insuficiência renal moderada (eTFG na linha de base de 30 a < 60 mL/min/1,73m²), de quatro estudos controlados por placebo, foi conduzida para avaliar a variação da A1C na linha de base e a variação percentual do peso corporal na linha de base nestes pacientes. Nesta análise, a eTFG média foi 48 mL/min/1,73m² e semelhante entre todos os grupos de tratamentos. A maioria dos pacientes estava recebendo insulina e/ou sulfonilureia.

Esta análise demonstrou que Canagliflozina proporcionou melhora estatisticamente significativa (p<0,001) na A1C e no peso corporal comparado ao placebo (Tabela 12). Um aumento na incidência de hipoglicemia foi observado nesta análise integrada, consistente com o aumento esperado da hipoglicemia quando um agente não associado com hipoglicemia é adicionado à insulina e/ou 
sulfonilureia.

Tabela 13. Análise integrada de quatro estudos clínicos Fase 3 em pacientes com insuficiência renal moderada¹:

¹ População de intenção de tratar usando a última observação no estudo antes da terapia de resgate glicêmico.
² p<0,001.
³ N/A = não se aplica.

Comorbidades diabéticas

Pressão arterial

Em uma análise de quatro estudos (N=2313) de 26 semanas, controlados por placebo, foram observadas reduções médias na pressão sistólica, comparado com placebo, com Canagliflozina 100mg (-3,9 mmHg), Canagliflozina 300mg (-5,3 mmHg), e placebo (-0,1 mmHg), independente do uso de medicação anti-hipertensiva na linha de base. Nesta mesma população, houve um efeito menor na pressão diastólica, com variações médias de -2,1 mmHg com Canagliflozina 100mg, -2,5 mmHg com Canagliflozina 300mg e -0,3 mmHg com placebo, independente do uso de medicação anti-hipertensiva na linha de base. Não houve variação perceptível na frequência cardíaca.

Efeitos nos lipídeos 

Em uma análise integrada de quatro estudos de 26 semanas, controlados por placebo, pacientes com diabetes tipo 2 tratados com ambas as doses de Canagliflozina apresentaram níveis séricos aumentados de colesterol total, LDL-C e HDL-C (lipoproteína de alta densidade de colesterol) comparado com pequenas variações com placebo, enquanto que os níveis séricos de triglicérides diminuíram em comparação ao placebo (Tabela 14). Na Semana 26, a relação LDL-C/HDL-C apresentou variação mínima comparada à linha de base nos três grupos de tratamento. De maneira semelhante às variações de não-HDL-C, o número de partículas de apolipoproteína B e LDL-C (medido no estudo de monoterapia e de 26 semanas de terapia combinada com metformina) aumentou em menor extensão comparada com as variações do LDL-C.

Tabela 14. Efeito de Canagliflozina nas medidas de lipídeos em quatro estudos de 26 semanas, controlados por placebo ¹:

¹ Em monoterapia ou terapia combinada com metformina, metformina e sulfonilureia, e metformina e pioglitazona.

Pacientes com HbA1c > 10% a ≤ 12% na linha de base

Um subestudo de pacientes com HbA1c > 10% a ≤ 12% na linha de base com canagliflozina em monoterapia resultou em reduções a partir da linha de base na HbA1C de -2,13% e -2,56% para 100 mg e 300mg de canagliflozina, respectivamente.

Glicemia em jejum

Em quatro estudos controlados por placebo, o tratamento com Canagliflozina em monoterapia ou em combinação com um ou dois anti-hiperglicemiantes orais resultou em variações médias na glicemia em jejum na linha de base de -21,61mg/dL a -34,22mg/dL para Canagliflozina 100mg e -34,22mg/dL a -43,22mg/dL para Canagliflozina 300mg, respectivamente, em relação ao placebo. Estas reduções foram mantidas durante o período de tratamento e próximas do máximo após o primeiro dia de tratamento.

Glicose pós-prandial 

Usando um teste padronizado de tolerância de refeição mista, a glicose pós-prandial foi medida em três estudos clínicos controlados por placebo, em monoterapia ou combinação com um ou dois anti-hiperglicemiantes orais. A administração de Canagliflozina resultou em reduções na variação média da glicose pós-prandial da linha de base, em relação ao placebo, de -27,02mg/dL a -48,63mg/dL para Canagliflozina 100mg e -37,82mg/dL a -63,04mg/dL para Canagliflozina 300mg, respectivamente, devido às reduções na concentração de glicose pré-refeição e excursões reduzidas da glicose pós-prandial.

Função da célula beta 

Os estudos clínicos em um subgrupo de pacientes com diabetes tipo 2 (N=297) tratados com Canagliflozina durante 26 semanas indicam melhora na função da célula beta com base em medidas como avaliação do modelo de homeostasia para a função da célula beta (HOMA2-%B) e aumento da taxa de secreção de insulina com o teste de tolerância de refeição mista.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O cotransportador 2 de sódio e glicose (SGLT2), expressado nos túbulos proximais renais, é responsável pela maior parte da reabsorção da glicose filtrada do lúmen tubular. Os pacientes com diabetes mostraram reabsorção renal elevada da glicose que pode contribuir para as concentrações elevadas persistentes de glicose.

A canagliflozina é um inibidor oral ativo da SGLT2. Através da inibição da SGLT2, a canagliflozina reduz a reabsorção da glicose filtrada e reduz o limiar renal para a glicose (RTG), e, assim, aumenta a excreção de glicose na urina, reduzindo as concentrações elevadas de glicose no plasma através desse mecanismo independente da insulina em pacientes com diabetes tipo 2.

A excreção aumentada de glicose na urina com a inibição da SGLT2 também se traduz em diurese osmótica, e o efeito diurético leva à redução da pressão arterial sistólica; o aumento da excreção da glicose na urina resulta em perda de calorias e, portanto, redução do peso corporal, como foi demonstrado nos estudos em pacientes com diabetes tipo 2.

A ação de canagliflozina em aumentar a excreção de glicose na urina através da diminuição direta da glicemia é independente da insulina. Foi observada melhora no modelo de avaliação da homeostasia para a função da célula beta (célula beta HOMA) e melhora na resposta da secreção de insulina pela célula beta a um desafio de refeição variada em estudos clínicos com Canagliflozina.

Nos estudos Fase 3, a administração de 300mg de canagliflozina antes da refeição forneceu redução maior na excursão da glicose pós-refeição comparado à dose de 100mg. Este efeito com a dose de 300mg de canagliflozina pode ser devido, em parte, à inibição local da SGLT1 intestinal (um co-transportador importante da glicose no intestino) relacionada com as altas concentrações passageiras de canagliflozina no lúmen intestinal antes da absorção do medicamento (a canagliflozina é um inibidor de baixa potência da SGLT1). Os estudos não mostraram má absorção da glicose com a canagliflozina.

Efeitos farmacodinâmicos

Após doses orais únicas e múltiplas de canagliflozina em pacientes com diabetes tipo 2, foram observadas diminuições dose-dependentes da RTG e aumentos na excreção da glicose na urina. A partir de um valor inicial de RT_G de aproximadamente 234,23mg/dL, supressão máxima da RTG média de 24 horas foi observada em estudos Fase 1 com a dose diária de 300mg para aproximadamente 72,07 a 90,09 mg/dL em pacientes com diabetes tipo 2, sugerindo um risco baixo para hipoglicemia induzida pelo tratamento.

As reduções na RTG levaram a um aumento de excreção de glicose na urina em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com 100mg ou 300mg de canagliflozina, variando de 77 a 119 g/dia nos estudos de Fase 1; a excreção de glicose na urina observada traduz para uma perda de 308 a 476 kcal/dia. As reduções em RTG e os aumentos na excreção de glicose na urina foram mantidos durante um período de tratamento de 26 semanas em pacientes com diabetes tipo 2.

Foram observadas elevações moderadas (geralmente < 400 – 500 mL) no volume diário de urina que atenuaram ao longo de vários dias de administração. A excreção de ácido úrico na urina aumentou transitoriamente pela canagliflozina (aumentou em 19% em comparação com a linha de base no Dia 1 e, então, reduziu para 6% no Dia 2 e 1% no Dia 13).

Isso foi acompanhado por uma redução sustentada na concentração de ácido úrico sérico de aproximadamente 20%. 

Em um estudo de dose única em pacientes com diabetes tipo 2, o tratamento com 300mg antes de uma refeição mista retardou a absorção intestinal da glicose e reduziu a glicose pós-prandial através de mecanismo renal e não renal.

Eletrofisiologia cardíaca

Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com comparador ativo, cruzado em 4 vias, 60 indivíduos sadios receberam uma dose oral única de 300mg de canagliflozina, 1200mg de canagliflozina (4 vezes a dose máxima recomendada), moxifloxacina, e placebo. Não foram observadas alterações significativas do intervalo QTc com a dose recomendada de 300mg ou com a dose de 1200mg. Nesta dose de 1200mg, o pico de concentração plasmática foi aproximadamente 1,4 vezes o pico da concentração no estado de equilíbrio, depois de uma dose de 300mg uma vez ao dia.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da canagliflozina é essencialmente semelhante entre indivíduos sadios e pacientes com diabetes tipo 2. Após a administração de dose oral única de 100mg e 300mg em indivíduos sadios, a canagliflozina foi rapidamente absorvida, com pico de concentração plasmática (T_máx mediana) ocorrendo em 1 a 2 horas após a administração. A C_máx plasmática e a ASC da canagliflozina aumentaram de maneira proporcional à dose de 50mg a 300mg.

A meia-vida terminal aparente (t½), expressa como média ± desvio padrão, foi 10,6 ± 2,13 horas e 13,1 ± 3,28 horas para as doses de 100mg e 300mg, respectivamente. O estado de equilíbrio foi alcançado depois de 4 a 5 dias de administração de 100 a 300mg de canagliflozina uma vez ao dia. A canagliflozina não exibe farmacocinética dependente do tempo e se acumulou no plasma até 36% depois de doses múltiplas de 100mg e 300mg.

Absorção

A biodisponibilidade oral absoluta da canagliflozina é aproximadamente 65%. A coadministração com uma refeição de alto teor de gordura não teve efeito na farmacocinética da canagliflozina; portanto, Canagliflozina pode ser tomado com ou sem alimentos. No entanto, com base no potencial para reduzir as excursões da glicemia pós-prandial devido ao retardo na absorção intestinal da glicose, recomenda-se que Canagliflozina seja tomado, de preferência, antes da primeira refeição do dia.

Distribuição

O volume de distribuição médio da canagliflozina no estado de equilíbrio foi 83,5 L depois de infusão intravenosa única em indivíduos sadios, sugerindo distribuição extensa para os tecidos. A canagliflozina está amplamente ligada às proteínas no plasma (99%), principalmente à albumina. A ligação à proteína é independente das concentrações plasmáticas da canagliflozina. A ligação à proteína não é alterada de forma significativa em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Metabolismo

A O-glicuronidação é a principal via metabólica de eliminação para a canagliflozina, que sofre, principalmente, glicuronidação pela UGT1A9 e UGT2B4 para dois metabólitos O-glicuronídeo inativos. Foram observadas elevações na ASC de canagliflozina (26% e 18%) em pacientes portando o alelo UGT1A9*3 e o alelo UGT2B4*2, respectivamente. Essas elevações na exposição de canagliflozina são não consideradas clinicamente relevantes. O metabolismo da canagliflozina mediado pela CYP3A4 (oxidativo) é mínimo (aproximadamente 7%) em seres humanos.

Eliminação

Após a administração de uma dose oral única de [¹⁴C]-canagliflozina em indivíduos sadios, 41,5%, 7,0%, e 3,2% da dose radioativa administrada foram recuperados nas fezes como canagliflozina, um metabólito hidroxilado e um metabólito O-glicuronídeo, respectivamente. A circulação enterohepática da canagliflozina foi insignificante.

Aproximadamente 33% da dose radioativa administrada foi excretada na urina, principalmente como metabólitos O-glicuronídeo (30,5%). Menos de 1% da dose foi excretado na urina como canagliflozina inalterada. A depuração renal para as doses de 100mg e 300mg variou de 1,30 a 1,55 mL/min.

A canagliflozina é um medicamento de depuração baixa, com depuração sistêmica média de aproximadamente 192 mL/min em indivíduos sadios após administração intravenosa.

Insuficiência renal

Um estudo aberto, de dose única avaliou a farmacocinética de 200mg de canagliflozina em pacientes com graus variáveis de comprometimento renal [classificado usando a fórmula de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD)-eTFG] comparado aos indivíduos sadios. O estudo incluiu 3 pacientes com função renal normal (eTFG ≥ 90 mL/min/1,73 m²), 10 pacientes com insuficiência renal leve (eTFG = 60 a < 90 mL/min/1,73 m²), 9 pacientes com insuficiência renal moderada (eTFG = 30 a < 60 mL/min/1,73 m²) e 10 pacientes com insuficiência renal grave (eTFG = 15 a < 30 mL/min/1,73 m²) assim como 8 indivíduos com doença renal terminal em hemodiálise.

A C_máx da canagliflozina era moderadamente aumentada em 13%, 29% e em 29% em indivíduos com falência renal leve, moderada e severa, respectivamente, mas não em pacientes em hemodiálise. Em comparação aos indivíduos sadios, a ASC plasmática da canagliflozina aumentou em aproximadamente 17%, 63% e 50% em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, mas foi semelhante para pacientes com doença renal terminal e indivíduos sadios. A remoção da canagliflozina por hemodiálise foi insignificante.

Insuficiência hepática

Em relação aos indivíduos com função hepática normal, as razões da média geométrica para C_máx e ASC_∞ da canagliflozina foram de 107% e 110%, respectivamente, em indivíduos com Child-Pugh classe A (insuficiência hepática leve) e de 96% e 111%, respectivamente, em indivíduos com Child-Pugh classe B (insuficiência hepática moderada) após a administração de uma dose única de 300mg de canagliflozina.

Estas diferenças não são consideradas clinicamente significativas. Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Não há experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh classe C (grave) e, portanto, o uso de Canagliflozina não é recomendado nesta população de pacientes.

Idosos (65 anos de idade ou mais)

A idade não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética da canagliflozina, com base em uma análise da farmacocinética da população.

Crianças (menos de 18 anos de idade)

Não foram conduzidos estudos de caracterização da farmacocinética em pacientes pediátricos.

Outras populações

Não é necessário ajustar a dose com base no sexo, raça/etnia ou índice de massa corporal. Estas características não tiveram efeito clinicamente significativo na farmacocinética da canagliflozina baseado na análise da farmacocinética da população.

Dados não clínicos

Os dados pré-clínicos não revelaram nenhum risco particular para seres humanos, com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e toxicidade para a reprodução e o desenvolvimento. Um estudo em ratos juvenis nos quais foram administradas a canagliflozina a partir do Dia 21 pós-natal até o Dia 90 não demonstrou aumento da sensibilidade comparado aos efeitos observados em ratos adultos.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

A canagliflozina não aumenta a incidência de tumores em camundongos machos e fêmeas de um estudo de dois anos com doses de 10, 30 e 100mg/kg. A dose mais elevada de 100mg/kg forneceu até 14 vezes a dose clínica de 300mg com base na exposição da ASC (área sob a curva). A canagliflozina aumentou a incidência de tumores nas células de Leydig nos testículos de ratos machos em todas as doses testadas (10, 30 e 100mg/kg); a menor dose de 10mg/kg é aproximadamente 1,5 vezes a dose clínica de 300mg com base na exposição da ASC.

As maiores doses de canagliflozina (100mg/kg) em ratos machos e fêmeas aumentou a incidência de feocromocitomas e tumores nos túbulos renais; com base na exposição da ASC, o nível de efeito não observável (NOEL) de 30mg/kg/dia para feocromocitomas e tumores renais tubulares é aproximadamente 4,5 vezes a exposição dose clínica diária de 300mg.

Com base em estudos pré-clínicos e clínicos de mecanismos, os tumores de células de Leydig, tumores nos tubulos renais e feocromocitomas são considerados como específicos aos ratos.

A indução de tumores nos tubulos renais e feocromocitomas em ratos parece ser causada por má absorção de carboidratos como uma consequência da atividade inibitória intestinal de SGLT1 de canagliflozina no intestino dos ratos; estudos clínicos de mecanismo não demonstraram má absorção de carboidratos em seres humanos com doses de canagliflozina de até 2 vezes a dose máxima clínica recomendada.

Os tumores de células de Leydig estão associados com um aumento do hormônio luteinizante (LH), que é um mecanismo conhecido de formação de tumores de células de Leydig em ratos.

Em um estudo clínico de 12 semanas, o LH não estimulado não aumentou em machos tratados com canagliflozina.

A canagliflozina não foi mutagênica com ou sem ativação metabólica no ensaio de Ames. A canagliflozina foi mutagênica no ensaio in vitro de linfoma em camundongo porém não sem ativação metabólica. A canagliflozina não foi mutagênica ou clastogênica em um ensaio in vivo de micronúcleos orais em ratos e um ensaio Comet in vivo oral em ratos.

Toxicologia reprodutiva

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, a canagliflozina administrada a ratas fêmeas a partir do Dia 6 de gestação ao Dia 20 da lactação resultou em diminuição dos pesos corporais na prole de machos e fêmeas nas doses tóxicas maternas > 30mg/kg/dia (exposições ≥ 5,9 vezes a exposição humana à canagliflozina na dose humana máxima recomendada). A toxicidade materna estava limitada à diminuição do ganho de peso corporal.

Fertilidade

Em estudos com ratos, a canagliflozina não teve efeitos adversos no desenvolvimento embrionário precoce, acasalamento e fertilidade até a dose mais elevada de 100mg/kg (até 19 vezes a dose clínica de 300mg com base na exposição ASC).

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• Invokana^® 300 mg é um comprimido branco em formato de cápsula.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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