Resultados de Eficácia
Estudos VX08-770-102 e VX08-770-103 - eficácia e segurança de Ivacaftor
A eficácia de Ivacaftor foi avaliada em dois estudos (Estudos VX08-770-102 e VX08-770-103) de Fase 3, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, multicêntricos em pacientes clinicamente estáveis com FC que apresentavam a mutação G551D no gene CFTR em pelo menos um alelo e apresentavam um volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) ≥40% do previsto.
Os pacientes dos dois estudos foram randomizados em uma razão de 1:1 para receberem 150 mg de Ivacaftor ou placebo a cada 12 horas (q12h) com alimentos contendo gorduras durante 48 semanas, além 2 das terapias prescritas para a FC (por exemplo, tobramicina, alfadornase). A utilização de solução salina hipertônica inalada não foi permitida.
O Estudo VX08-770-102 avaliou 161 pacientes que tinham 12 anos de idade ou mais: 122 (75,8%) dos pacientes apresentavam a mutação F508del no segundo alelo. No período basal, o VEF1 previsto médio foi de 63,6% (intervalo: 31,6% a 98,2%) e a idade média era de 26 anos (intervalo: 12 a 53 anos).
O Estudo VX08-770-103 avaliou 52 pacientes que tinham 6 a 11 anos de idade na triagem; a média (DP) de peso corporal era de 30,9 (8,63) kg, 42 (80,8%) dos pacientes apresentavam a mutação F508del no segundo alelo. No período basal, o VEF1 previsto médio foi de 84,2% (intervalo: 44,0% a 133,8%) e a idade média era de 9 anos (intervalo: 6 a 12 anos); 8 (30,8%) dos pacientes no grupo de placebo e 4 (15,4%) dos pacientes no grupo de Ivacaftor apresentavam um VEF1 inferior a 70% do previsto no período basal.
O endpoint primário de eficácia nos dois estudos consistiu na alteração absoluta média do VEF1 previsto em porcentagem em relação ao valor basal durante 24 semanas de tratamento.
A diferença de tratamento com Ivacaftor e com placebo com relação à alteração absoluta média (IC de 95%) do VEF1 previsto em porcentagem desde o valor basal até a Semana 24 foi de 10,6 pontos percentuais (8,6; 12,6) no Estudo VX08-770-102 e 12,5 pontos percentuais (6,6; 18,3) no Estudo VX08-770-103. A diferença de tratamento com Ivacaftor e placebo com relação à alteração relativa média (IC de 95%) do VEF1 previsto em porcentagem desde o valor basal até a Semana 24 foi de 17,1% (13,9; 20,2) no Estudo VX08-770-102 e de 15,8% (8,4; 23,2) no Estudo VX08-770-103. A alteração média desde o valor basal até a Semana 24 do VEF1 (L) foi de 0,37 L no grupo de Ivacaftor e de 0,01 L no grupo de placebo, no Estudo VX08-770-102, e de 0,30 L no grupo de Ivacaftor e de 0,07 L no grupo de placebo, no Estudo VX08-770-103. Nos dois estudos, as melhoras do VEF1 tiveram um início rápido (Dia 15) e sustentado durante as 48 semanas.
A diferença de tratamento entre Ivacaftor e placebo em relação à alteração absoluta média (IC de 95%) de VEF1 previsto em porcentagem desde o valor basal até a Semana 24 em pacientes com 12 a 17 anos de idade no Estudo VX08-770-102 foi de 11,9 pontos percentuais (5,9; 17,9). A diferença de tratamento entre Ivacaftor e placebo em relação à alteração absoluta média (IC de 95%) de VEF1 previsto em percentagem desde o valor basal até a Semana 24 em pacientes com um VEF1 previsto no período basal superior a 90% no Estudo VX08-770-103 foi de 6,9 pontos percentuais (-3,8; 17,6).
Os resultados para os endpoints primários e secundários clinicamente relevantes estão indicados na Tabela 1.
Tabela 1: Efeito do Ivacaftor sobre endpoints de eficácia primário e outros endpoints nos Estudos VX08-770-102 e VX08-770-103
| - |
Estudo VX08-770-102
(n=161) |
Estudo VX08-770-103
(n=52) |
|
Endpoints
|
Diferença de tratamento* (IC de 95%) |
Valor de p |
Diferença de tratamento* (IC de 95%) |
Valor de p
|
|
Alteração absoluta média da ppVEF1 em relação ao valor basal ‡
|
|
Até a Semana 24
|
10,6 pontos percentuais |
<0,0001 |
12,5 pontos percentuais |
<0,0001
|
|
Alteração absoluta média da pontuação de domínio respiratório CFQ-R† (pontos) em relação ao valor basal ‡
|
| Até a Semana 24 |
8,1
(4,7; 11,4) |
<0,0001 |
6,1
(-1,4; 13,5) |
0,1092 |
| Até a Semana 48 |
8,6
(5,3; 11,9) |
<0,0001 |
5,1
(-1,6; 11,8) |
0,1354 |
| Risco relativo de exacerbação pulmonar |
| Até a Semana 24 |
0,40§ |
0,0016 |
NA |
NA |
| Até a Semana 48 |
0,46§ |
0,0012 |
NA |
NA |
| Alteração absoluta média do peso corporal (kg) em relação ao valor basal |
| Na Semana 24 |
2,8
(1,8; 3,7) |
<0,0001 |
1,9
(0,9; 2,9) |
0,0004 |
| Na Semana 48 |
2,7
(1,3; 4,1) |
0,0001 |
2,8
(1,3; 4,2) |
0,0002 |
| Alteração absoluta média do IMC (kg/m2) em relação ao valor basal |
| Na Semana 24 |
0,94
(0,62; 1,26) |
<0,0001 |
0,81
(0,34; 1,28) |
0,0008 |
| Na Semana 48 |
0,93
(0,48; 1,38) |
<0,0001 |
1,09
(0,51; 1,67) |
0,0003 |
| Alteração média do escore-z em relação ao valor basal |
| Peso por escore-z de idade na Semana 48¶ |
0,33
(0,04; 0,62) |
0,0260 |
0,39
(0,24; 0,53) |
<0,0001 |
| IMC por escore-z de idade na Semana 48¶ |
0,33
(0,002; 0,65) |
0,0490 |
0,45
(0,26; 0,65) |
<0,0001 |
IC: intervalo de confiança; NA: não analisado devido à baixa incidência de eventos.
* Diferença de tratamento = efeito de Ivacaftor – efeito de placebo.
† CFQ-R: Questionário de Fibrose Cística Revisado é uma medida de qualidade de vida relacionada à saúde, específica para doença de FC.
‡ Os dados do Estudo VX08-770-102 foram agrupados a partir do CFQ-R para adultos/adolescentes e do CFQ-R para crianças com 12 a 13 anos de idade; os dados do Estudo VX08-770-103 foram obtidos a partir do CFQ-R para crianças com 6 a 11 anos de idade.
§ Razão de risco em relação ao tempo até a primeira exacerbação pulmonar.
¶ Em indivíduos com menos de 20 anos de idade (tabelas de crescimento CDC – Centers for Disease Control).
Estudo VX08-770-105 - estudo de extensão aberto
No Estudo VX08-770-105, os pacientes, que completaram o tratamento nos Estudos VX08-770-102 e VX08-770-103 com placebo, mudaram para o tratamento com Ivacaftor, enquanto que os pacientes em tratamento com Ivacaftor continuaram a recebê-lo durante um mínimo de 96 semanas, ou seja, a duração do tratamento com Ivacaftor foi de pelo menos 96 semanas nos pacientes do grupo de placebo/Ivacaftor e de pelo menos 144 semanas nos pacientes do grupo de Ivacaftor/Ivacaftor.
Cento e quarenta e quatro (144) pacientes do Estudo VX08-770-102 foram transferidos para o Estudo VX08-770-105, 67 do grupo de placebo/Ivacaftor e 77 do grupo de Ivacaftor/Ivacaftor. Quarenta e oito (48) pacientes do Estudo VX08-770-103 foram transferidos para o Estudo VX08-770-105, 22 do grupo de placebo/Ivacaftor e 26 do grupo de Ivacaftor/Ivacaftor.
A Tabela 2 mostra os resultados da alteração absoluta média (DP) do VEF1 previsto em porcentagem para ambos os grupos de pacientes. Para os pacientes do grupo de placebo/Ivacaftor, o VEF1 previsto em porcentagem no valor basal corresponde ao do Estudo VX08-770-105, enquanto que para os pacientes do grupo de Ivacaftor/Ivacaftor, o valor basal corresponde ao dos Estudos VX08-770-102 e VX08-770-103.
Tabela 2: Efeito do Ivacaftor no VEF1 previsto em porcentagem no Estudo VX08-770-105
| Estudo original e grupo de tratamento |
Duração do tratamento com Ivacaftor (semanas) |
Alteração absoluta do VEF1 previsto em porcentagem (pontos percentuais) em relação ao valor basal |
| N |
Média (DP) |
| Estudo VX08-770-102 |
| Ivacaftor |
48* |
77 |
9,4 (8,3) |
| 144 |
72 |
9,4 (10,8) |
| Placebo |
0* |
67 |
-1,2 (7,8)
† |
| 96 |
55 |
9,5 (11,2) |
| Estudo VX08-770-103 |
| Ivacaftor |
48* |
26 |
10,2 (15,7) |
| 144 |
25 |
10,3 (12,4) |
| Placebo |
0* |
22 |
-0,6 (10,1) †
|
| 96 |
21 |
10,5 (11,5) |
* O tratamento ocorreu durante um estudo de Fase 3, controlado, cego, de 48 semanas.
† Alteração em relação ao valor basal do estudo anterior após 48 semanas de tratamento com placebo.
Estudo VX12-770-111 - estudo em pacientes com FC com mutações de gating não-G551D
O Estudo VX12-770-111 foi um estudo de Fase 3, em duas partes, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado (parte 1) seguido de um período de extensão aberto de 16 semanas (parte 2) para avaliar a eficácia e a segurança do Ivacaftor em pacientes com FC com 6 anos de idade ou mais que apresentam uma mutação de gating (classe III) não G551D no gene CFTR. As seguintes mutações de gating não-G551D foram representadas no grupo de tratamento de Ivacaftor; G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N e S549R. Pacientes com uma mutação G970R, que foi subsequentemente identificada como uma mutação de splice, também foram representados neste estudo.
Na parte 1, os pacientes foram randomizados em uma razão de 1:1 para receberem 150 mg de Ivacaftor ou placebo a cada 12 horas com alimentos contendo gordura durante 8 semanas, além dos tratamentos prescritos para a FC, e cruzados para o outro tratamento durante o segundo conjunto de 8 semanas após um período de washout de 4 a 8 semanas. Não era permitida a utilização de solução salina hipertônica inalada.
Na parte 1, foram incluídos 39 pacientes (idade média de 23 anos) com um VEF1 basal ≥ 40% do previsto (VEF1 previsto médio de 78% [intervalo: 43% a 119%]). Sessenta e dois por cento desses pacientes (62%, 24/39) apresentavam a mutação F508del-CFTR no segundo alelo. Um total de 36 pacientes prosseguiu para a parte 2 (18 por grupo de tratamento).
Na parte 1 do Estudo VX12-770-111, o VEF1 previsto, em porcentagem, médio no período basal para os pacientes tratados com placebo foi de 79,3%, enquanto que nos pacientes tratados com Ivacaftor esse valor foi de 76,4%. O valor médio geral pós-basal foi de 76,0% e 83,7%, respectivamente. A alteração absoluta média do VEF1 previsto em porcentagem (endpoint primário de eficácia) desde o valor basal até a Semana 8 foi de 7,5% no período correspondente ao Ivacaftor e de -3,2% no período correspondente ao placebo.
O efeito de Ivacaftor na população geral na parte 1 e parte 2 do Estudo VX12-770-111 (incluindo os endpoints secundários da alteração absoluta no índice de massa corporal [IMC] e alteração absoluta no domínio respiratório CFQ-R) é apresentado na Tabela 3.
Tabela 3: Efeito de Ivacaftor para as variáveis de eficácia na população geral no Estudo VX12-770-111
| Estudo VX12-770-111 |
Alteração absoluta do VEF1 previsto em porcentagem (pontos percentuais) |
Valor p |
IMC
(kg/m2) |
Valor p |
Pontuação do CFQ-R no domínio respiratório (pontos) |
Valor p |
| Parte 1 (n=39)* |
Até a Semana 8 |
<0,0001 |
Na Semana 8 |
<0,0001 |
Até a Semana 8 |
<0,0001 |
10,7
(7,3; 14,1) |
0,66
(0,34;
0,99) |
9,6
(4,5; 14,7) |
| Parte 2 (n=36)† |
Na Semana16 adicional |
|
Na
Semana 1
6 |
|
Na Semana 16 adicional |
|
| 24 semanas de tratamento contínuo com Ivacaftor (n=18) |
13,5
(10,1) |
Não se aplica |
1,3
(0,8) |
Não se aplica |
11,4
(13,6) |
Não se aplica |
| 16 semanas de tratamento contínuo com Ivacaftor (n=18) |
10,4
(13,2) |
Não se
aplica |
0,4
(1,1) |
Não se aplica |
9,1
(16,7) |
Não se aplica |
* Resultados apresentados como a alteração média (IC de 95%) para os pacientes tratados com Ivacaftor vs placebo em relação ao valor basal.
† Resultados apresentados como a alteração média (DP) para as 24 semanas de tratamento com Ivacaftor e 16 semanas de tratamento com Ivacaftor em relação ao valor basal.
Estudo VX11-770-110 - estudo em pacientes com FC com uma mutação R117H no gene CFTR
O Estudo VX11-770-110 avaliou 69 pacientes com 6 anos de idade ou mais; 53 (76,8%) pacientes apresentavam a mutação F508del no segundo alelo. No período basal, o VEF1 médio previsto foi de 73% (intervalo: 32,5% a 105,5%) e a idade média era de 31 anos (intervalo: 6 a 68 anos). A alteração média absoluta desde o valor basal até a Semana 24 do VEF1 previsto em porcentagem (endpoint primário de eficácia) não foi estatisticamente significativa (P=0,1979).
Foi conduzida uma análise de subgrupo em pacientes com 18 anos de idade ou mais. O tratamento com Ivacaftor resultou em uma melhora significativa na alteração absoluta média do VEF1 previsto em porcentagem até a Semana 24 em comparação com o placebo (P=0,0119).
Em uma análise de subgrupo em pacientes de 6 a 11 anos de idade, a alteração absoluta média do VEF1 previsto em porcentagem desde o valor basal até a Semana 24 foi estatisticamente significativa em favor do placebo (P=0,0301). Não foi conduzida uma análise estatística nos indivíduos de 12 a 17 anos, pois apenas 2 pacientes foram incluídos nesse estudo.
Outras variáveis de eficácia incluíram a alteração absoluta do cloreto no suor do valor basal até as 24 semanas de tratamento, alteração absoluta do IMC do valor basal até as 24 semanas de tratamento e alteração absoluta do domínio respiratório CFQ-R durante as 24 semanas de tratamento. Em pacientes com 18 anos de idade ou mais, a diferença de tratamento para a taxa de alteração do IMC do valor basal até a Semana 24 foi de 0,3064 kg/m2, o que não foi estatisticamente significativo (P=0,7845). A diferença de tratamento para a alteração média absoluta na pontuação respiratória de FC desde o valor basal até a Semana 24 foi estatisticamente significativa (P=0,0017). Os resultados são apresentados na Tabela 4.
Tabela 4: Efeito de Ivacaftor na população geral (VEF1 previsto em porcentagem e pontuação do domínio respiratório CFQ-R) e em subgrupos relevantes durante 24 semanas
| Alteração absoluta até a Semana 24 - Todos os pacientes randomizados |
| |
|
% VEF1 Previsto (Pontos percentuais) |
Pontuação do domínio respiratório CFQ-R (Pontos) |
| Parâmetro de subgrupo |
Medicamento em Estudo |
n |
Média |
Diferença de tratamento
(IC de 95%) |
n |
Média |
Diferença de tratamento (IC de 95%) |
| ≥18 anos |
Placebo |
26 |
-0,5 |
5,0 |
26 |
-0,5 |
12,6 |
| Ivacaftor |
24 |
4,5 |
(1,1; 8,8) |
24 |
12,2 |
(5,0; 20,3)
|
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
Ivacaftor é um potencializador da proteína CFTR. A proteína CFTR é um canal de cloreto presente na superfície de células epiteliais em múltiplos órgãos. Ivacaftor facilita o aumento de transporte de cloreto ao potencializar a probabilidade de abertura de canal (ou gating) da proteína CFTR na superfície celular.
O nível geral de transporte CFTR de cloreto mediado por Ivacaftor é dependente da quantidade de proteína CFTR na superfície celular e o quão responsiva uma proteína CFTR mutante específica é relação à potencialização de Ivacaftor.
Ivacaftor potencializa:
- A probabilidade de abertura de canal de formas mutantes de CFTR associadas a defeitos na atividade de gating do canal, incluindo as mutações G551D-, G178R-, S549N-, S549R-, G551S-, G1244E-, S1251N-, S1255P- e G1349D- de CFTR, resultando na melhora de transporte de cloreto in vitro.
- A probabilidade de abertura de canal de R117H-CFTR, que tem uma baixa probabilidade de abertura de canal (gating) e amplitude de corrente do canal reduzida (condutância) comparada ao CFTR normal.
A mutação G970R causa um defeito de splicing, resultando em pouca a nenhuma proteína CFTR na superfície celular; o baixo nível resultante de proteína pode ser potencializado por Ivacaftor.
Efeitos farmacodinâmicos
Em estudos clínicos (Estudos VX08-770-102 e VX08-770-103) em pacientes com a mutação G551D em um alelo do gene CFTR, Ivacaftor levou a diminuições rápidas (15 dias), substanciais (a alteração média do cloreto do suor desde o valor basal até a Semana 24 foi de -48 mmol/L [IC de 95% -51, -45] e de -54 mmol/L [IC de 95% -62, -47], respectivamente) e sustentadas (durante 48 semanas) da concentração de cloreto no suor.
Em um estudo clínico em pacientes que apresentavam uma mutação de gating não-G551D no gene CFTR (Estudo VX12-770-111), o tratamento com Ivacaftor levou a uma rápida (15 dias) e substancial alteração média do cloreto no suor de -49 mmol/L (IC de 95% -57, -41) ao longo de 8 semanas de tratamento em relação ao valor basal. Entretanto, em pacientes com a mutação G970R-CFTR, a alteração absoluta média (DP) do cloreto no suor na Semana 8 foi de -6,25 (6,55) mmol/L.
Em um estudo clínico (Estudo VX11-770-110) em 69 pacientes com 6 anos de idade ou mais com FC e com uma mutação R117H no gene CFTR, a diferença de tratamento na alteração média do cloreto no suor desde o valor basal até as 24 semanas de tratamento foi de -24 mmol/L (IC de 95% -28, -20) e em pacientes com 18 anos de idade ou mais foi de -22 mmol/L (IC de 95% -26, -17). A alteração média do cloreto no suor foi consistente entre os subgrupos, incluindo idade, status Poli-T e VEF1.
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética de Ivacaftor é semelhante entre voluntários adultos saudáveis e pacientes com FC.
Após a administração oral de uma dose única de 150 mg a voluntários saudáveis em estado alimentado, as médias (±DP) da AUC e da Cmáx foram de 10600 (5260) ng*h/mL e de 768 (233) ng/mL, respectivamente. Após a administração a cada 12 horas, foram atingidas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de Ivacaftor nos Dias 3 a 5, com uma razão de acúmulo que variou entre 2,2 e 2,9. A meia-vida terminal aparente foi de aproximadamente 12 horas após uma dose única no estado alimentado.
A depuração aparente (CL/F) de Ivacaftor foi semelhante para indivíduos saudáveis e pacientes com FC.
A CL/F média (±DP) para uma dose única de 150 mg foi de 17,3 (8,4) L/h em indivíduos saudáveis.
Absorção
Após múltiplas administrações de doses orais de Ivacaftor, a exposição ao Ivacaftor aumentou de um modo geral com a dose de 25 mg a cada 12 horas a 450 mg a cada 12 horas. A exposição ao Ivacaftor aumentou aproximadamente 2,5 a 4 vezes quando administrado com alimentos contendo gorduras. Portanto, Ivacaftor deve ser administrado com alimentos contendo gorduras. O tmáx mediano (intervalo) é de aproximadamente 4,0 (3,0; 6,0) horas no estado alimentado.
Distribução
A ligação de Ivacaftor às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99%, principalmente à alfa-1-glicoproteína ácida e à albumina. Ivacaftor não se liga aos eritrócitos humanos.
Após a administração oral de 150 mg a cada 12 horas durante 7 dias em voluntários saudáveis no estado alimentado, a média (±DP) do volume de distribuição aparente foi de 353 (122) L.
Metabolismo
Ivacaftor é extensamente metabolizado em humanos. Dados in vitro e in vivo indicam que o Ivacaftor é metabolizado principalmente por CYP3A. M1 e M6 são os dois metabólitos principais do Ivacaftor no ser humano. M1 tem aproximadamente um sexto da potência do Ivacaftor e é considerado farmacologicamente ativo. M6 tem menos de um quinquagésimo da potência do Ivacaftor e não é considerado farmacologicamente ativo.
Excreção
Após a administração oral, a maior parte do Ivacaftor (87,8%) foi eliminada nas fezes após conversão metabólica. Os principais metabólitos M1 e M6 são responsáveis por aproximadamente 65% da dose total eliminada, com 22% na forma de M1 e 43% na forma de M6. Houve uma excreção urinária insignificante de Ivacaftor na forma inalterada do composto de origem.
Proporcionalidade dose / tempo
A farmacocinética do Ivacaftor é geralmente linear com relação ao tempo ou intervalo de doses de 25 mg a 250 mg.
Insuficiência hepática
Após uma dose única de 150 mg de Ivacaftor, os indivíduos adultos com a função hepática moderadamente comprometida (Classe B de Child-Pugh, pontuação de 7 a 9) tiveram uma Cmáx de Ivacaftor semelhante (média [±DP] de 735 [331] ng/mL), mas um aumento de aproximadamente duas vezes da AUC0-∞ de Ivacaftor (média [±DP] de 16800 [6140] ng*h/mL) em comparação com indivíduos saudáveis com dados demográficos correspondentes. Simulações efetuadas para prever a exposição em estado de equilíbrio de Ivacaftor demonstraram que ao reduzir a dosagem de 150 mg q12h para 150 mg uma vez ao dia, os indivíduos com insuficiência hepática moderada teriam valores de Cmín em estado equilíbrio comparáveis aos obtidos com uma dose de 150 mg q12h em adultos sem insuficiência hepática.
Desta forma, nos pacientes com insuficiência hepática moderada recomenda-se uma dose menor de 150 mg uma vez ao dia. O impacto da insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh, pontuação de 5 a 6) sobre a farmacocinética do Ivacaftor não foi estudado, mas espera-se que o aumento da AUC0-∞ de Ivacaftor seja menos que o dobro. Portanto, não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve. Não foram conduzidos estudos em pacientes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh, pontuação de 10 a 15), mas espera-se que a exposição seja mais elevada do que em pacientes com insuficiência hepática moderada. O uso de Ivacaftor em pacientes com insuficiência hepática grave não é, desta forma, recomendado a não ser que os benefícios superem os riscos. Nestes casos, a dose inicial deve ser de 150 mg uma vez ao dia ou com menor frequência. Os intervalos de administração devem ser modificados de acordo com a resposta clínica e a tolerabilidade.
Insuficiência renal
Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Ivacaftor em pacientes com insuficiência renal. Em um estudo farmacocinético em seres humanos, houve uma eliminação mínima de Ivacaftor e seus metabólitos na urina (apenas 6,6% da radioatividade total foram recuperados na urina). Verificou-se que a excreção urinária de Ivacaftor na forma inalterada do composto de origem é insignificante (menos de 0,01% após uma dose oral única de 500 mg). Portanto, não se recomendam ajustes da dose em pacientes com insuficiência renal leve e moderada. Contudo, recomenda-se precaução quando se administra Ivacaftor a pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior ou igual a 30 mL/min) ou doença renal em fase terminal.
População pediátrica
A exposição ao Ivacaftor observada em estudos de Fase 2 e 3, como determinada utilizando-se a análise de farmacocinética (PK) populacional, é apresentada por faixa etária (e peso corporal para pacientes com menos de 12 anos de idade) na Tabela 5. As exposições em pacientes com 6 a 11 anos de idade são previsões com base em simulações do modelo de PK populacional utilizando-se dados obtidos nessa faixa etária.
Tabela 5: Exposição ao Ivacaftor por faixa etária
| Faixa etária |
Dose |
Cmín, ss (ng/mL) |
AUC, ss (ng*h/mL) |
| 6 a 11 anos (≥25 kg) |
150 mg q12h |
958 (546) |
15300 (7340) |
| 12 a 17 anos |
150 mg q12h |
564 (242) |
9240 (3420) |
| Adultos (≥18 anos) |
150 mg q12h |
701 (317) |
10700 (4100) |
Idosos
A eficácia e a segurança de Ivacaftor em pacientes idosos não foram estabelecidas.
Gênero
O efeito do gênero na farmacocinética de Ivacaftor foi avaliado utilizando-se a farmacocinética populacional de dados de estudos clínicos de Ivacaftor. Não são necessários ajustes da dose com base no gênero.
Dados de segurança pré-clínica
Os efeitos em estudos não clínicos foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente excessivas da exposição humana máxima, indicando pouca relevância para o uso clínico.
Ivacaftor produziu um efeito inibidor dependente da concentração sobre as correntes de cauda do hERG (gene relacionado ao ether-à-go-go humano), com um IC15 de 5,5 μM, o que é comparável à Cmáx (5,0 μM) para o Ivacaftor na dose terapêutica. No entanto, não foi observado prolongamento do intervalo QT induzido pelo Ivacaftor em um estudo por telemetria em cão em doses únicas de até 60 mg/kg, ou em medições do ECG em estudos de dose repetida de até 1 ano de duração no nível de dose de 60 mg/kg/dia em cães (Cmáx após 365 dias = 36,2 a 47,6 μM). Ivacaftor produziu um aumento relacionado à dose, mas transitório, dos parâmetros da pressão arterial em cães em doses orais únicas de até 60 mg/kg.
Ivacaftor não causou toxicidade do sistema reprodutivo em ratos machos e fêmeas a 200 e 100 mg/kg/dia, respectivamente. Nas fêmeas, dosagens superiores a esta foram associadas a diminuições do índice de fertilidade geral, número de gravidez, número de corpos lúteos e locais de implantação, assim como alterações do ciclo estral. Em machos, observaram-se ligeiras diminuições dos pesos das vesículas seminais.
Ivacaftor não foi teratogênico quando administrado por via oral a ratas e coelhas prenhes durante a fase de organogênese do desenvolvimento fetal em doses aproximadamente 5 vezes (com base na soma de AUCs para Ivacaftor e seus principais metabólitos) e 11 vezes, respectivamente, a dose máxima recomendada em seres humanos (DMRH) (com base na AUC para Ivacaftor), respectivamente. Em doses tóxicas maternas em ratos, Ivacaftor produziu diminuições do peso corporal fetal e um aumento da incidência de costelas cervicais, costelas hipoplásicas, costelas onduladas e irregularidades do esterno, incluindo fusões.
O significado desses achados para humanos é desconhecido. Ivacaftor não causou defeitos do desenvolvimento na prole de ratas prenhes que receberam doses de 100 mg/kg/dia por via oral desde a gestação até ao parto e desmame. Doses superiores a esta resultaram em índices de sobrevivência e lactação que foram 92% e 98% dos valores de controle, respectivamente, assim como diminuições dos pesos corporais das crias. Foi observada transferência placentária de Ivacaftor em ratas e coelhas prenhes.
Foram observados achados de catarata em ratos juvenis que receberam a administração do Dia 7 ao Dia 35 pós-natal com níveis de dose de 10 mg/kg/dia ou superiores (0,17 e 0,27 vez a DMRH com base na exposição sistêmica de Ivacaftor e seus metabólitos; as exposições foram obtidas por análise não compartimental [ANC] das concentrações plasmáticas de todos os indivíduos no Estudo VX12-770-111).
Esse achado não foi observado em fetos provenientes de ratos fêmeas tratados do Dia 7 ao Dia 17 de gestação, em filhotes de rato expostos em determinado grau através da ingestão de leite até o Dia 20 pósnatal, ou em estudos de toxicidade de dose repetida (isto é, em ratos com 7 semanas de vida ou em cães com 4 a 5 meses de vida). A potencial relevância desses achados para a espécie humana é desconhecida.
Estudos de dois anos em camundongos e ratos realizados para avaliar o potencial carcinogênico do Ivacaftor demonstraram que o Ivacaftor não foi carcinogênico nessas espécies. As exposições plasmáticas ao Ivacaftor em camundongos na dose não carcinogênica (200 mg/kg/dia, a dose mais elevada testada) foram aproximadamente 4 a 7 vezes mais elevadas do que os níveis plasmáticos mensurados em seres humanos após a terapia com Ivacaftor e pelo menos 1,2 a 2,4 vezes maior com relação à soma das AUCs para Ivacaftor e seus principais metabólitos. As exposições plasmáticas ao Ivacaftor em ratos na dose não carcinogênica (50 mg/kg/dia, a dose mais alta testada) foram aproximadamente 16 a 29 vezes mais elevadas do que os níveis plasmáticos mensurados em seres humanos após a terapia com Ivacaftor e 6 a 9 vezes maior com relação à soma das AUCs para Ivacaftor e seus principais metabólitos.
A genotoxicidade do Ivacaftor foi negativa em uma bateria padrão de testes in vitro e in vivo.
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