Keytruda

A dose recomendada de Keytruda^® é 200 mg.

O seu médico administrará Keytruda^® por via intravenosa durante aproximadamente 30 minutos.

A maioria das pessoas recebe Keytruda^® a cada 3 semanas.

O seu médico decidirá a frequência do seu tratamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Keytruda?

---

Ligue para o seu médico imediatamente para reagendar a sua consulta.

É muito importante que você não perca nenhuma dose deste medicamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Antes de receber Keytruda^®, informe ao médico se você:

• Tem uma doença do sistema imunológico como Doença de Crohn, colite ulcerativa ou lúpus;
• Recebeu um transplante de órgão (por exemplo um transplante de rim) ou recebeu um transplante de medula óssea (células tronco) que usou células tronco de doador (alogênico);
• Tem pneumonia ou edema nos seus pulmões (condição chamada de pneumonite);
• Tem algum prejuízo da função do fígado.

Estes efeitos colaterais podem, algumas vezes, se tornar potencialmente fatais e podem levar a morte. Estes efeitos colaterais podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento ou mesmo após o término do seu tratamento. Você pode apresentar mais de um sintoma ao mesmo tempo.

Se você tiver quaisquer dos seguintes sintomas, ligue para o seu médico ou consulte-o imediatamente.

Sinais e sintomas de problemas nos pulmões

• Falta de ar;
• Dor no peito;
• Tosse.

Sinais e sintomas de problemas no intestino

• Diarreia ou mais movimentos intestinais que o usual;
• Fezes pretas, escuras, pegajosas ou com sangue ou muco;
• Sensibilidade ou dor de estômago grave.

Sinais e sintomas de problemas no fígado

• Náusea ou vômito;
• Falta de apetite;
• Dor no lado direito do seu estômago;
• Pele com aparência amarelada;
• Branco dos olhos com aparência amarelada;
• Urina escura;
• Hemorragia ou hematomas que aparecem mais facilmente que o normal.

Sinais e sintomas de problemas no rim

• Alterações na quantidade e na coloração de sua urina.

Sinais e sintomas de problemas nas glândulas hormonais (especialmente nas glândulas tireoideana, hipófise e adrenal)

• Batimento cardíaco rápido;
• Perda de peso;
• Aumento da transpiração;
• Ganho de peso;
• Perda de cabelo;
• Sensação de frio;
• Intestino preso;
• Tom de voz mais grave;
• Dores musculares;
• Tontura ou desmaio;
• Dores de cabeça constantes ou dor de cabeça incomum.

Sinais e sintomas de problemas de açúcar no sangue

• Maior fome ou sede;
• Necessidade de urinar com mais frequência;
• Perda de peso.

Sinais e sintomas de problema na pele

• Erupção cutânea;
• Coceira;
• Bolhas, descamação ou feridas;
• Úlceras na boca ou na mucosa do nariz, garganta ou área genital.

Sinais e sintomas de problemas em outros órgãos

• Dor muscular ou fraqueza;
• Alteração na visão o Inflamação do pâncreas;
• Confusão, febre, problemas de memória ou convulsões (encefalite);
• Inchaço dos nódulos linfáticos, erupções ou protuberâncias moles na pele, tosse, ou dor nos olhos (sarcoidose);
• Falta de ar, batimentos cardíacos irregulares, sensação de cansaço ou dores no peito (miocardite).

Existem possíveis efeitos colaterais do tratamento com Keytruda^® em pacientes que já receberam transplantes:

• Rejeição de um orgão transplantado. Pessoas que já tiveram um orgão transplantado podem ter um aumento no risco de rejeição deste orgão. O seu médico deverá te monitorar e dizer quais os sinais e sintomas você deverá reportar, dependendo do seu tipo de transplante;
• Complicações incluíndo doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) em pessoas que receberam um transplante de medula óssea (células tronco) que usou células tronco de doador (alogênico). Estas reações podem ser graves e levar a morte. Ela pode ocorrer se você fez este tipo de transplante no passado ou se fizer no futuro. Seu médico irá monitorar os seus sinais e sintomas, que podem incluir erupção cutânea, inflamação no fígado, dores abdominais e diarreia.

Sinais e sintomas de reações relacionadas à infusão intravenosa

• Falta de ar;
• Coceira ou erupção cutânea;
• Tontura o Febre.

Gravidez

• Se você está grávida, suspeita estar grávida ou está planejando engravidar, informe ao seu médico;
• Keytruda^® pode causar dano ou morte ao feto;
• Você deverá usar um método anticoncepcional efetivo enquanto estiver sendo tratada com Keytruda^® e por pelo menos 4 meses após a última dose de Keytruda^® caso você tenha a possibilidade de engravidar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

• Se você está amamentando, informe ao seu médico; 
• Não amamente enquanto estiver recebendo Keytruda^®;
• Não se sabe se Keytruda^® passa para o leite humano.

Crianças

Keytruda^® não deve ser usado em crianças e adolescentes, isto é, abaixo de 18 anos de idade, até que maiores informações estejam disponíveis.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não dirija ou opere máquinas após ter recebido Keytruda^®, a menos que tenha certeza que esteja se sentindo bem.

Sentir-se cansado ou fraco é um efeito colateral muito comum de Keytruda®. Isso pode afetar sua capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Atenção, diabéticos: contém açúcar.

Assim como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todos os apresentem.

Ao receber Keytruda^®, você poderá ter alguns efeitos colaterais graves.

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados nos estudos clínicos com pembrolizumabe sozinho:

Muito comuns (podem afetar mais de 10% dos pacientes)

• Redução do número de glóbulos vermelhos;
• Redução da atividade da glândula tireiode;
• Apetite reduzido;
• Dor de cabeça;
  Falta de ar; tosse;
• Diarreia; dor de estômago; constipação; vômitos; náusea;
• Coceira; erupção cutânea (vermelhidão na pele);
• Dor nos músculos e ossos; dor nas articulações;
• Sensação de cansaço; cansaço ou fraqueza incomum; inchaço; febre.

Comuns (podem afetar entre 1% e 10% pacientes)

• Infecção no pulmão;
• Redução do número de plaquetas (hematomas ou hemorragias ocorrendo mais facilmente); redução do número de glóbulos brancos (linfócitos);
• Reação relacionada à infusão do medicamento;
• Atividade excessiva da glândula tireoide; fogacho;
• Redução do sódio, potássio ou cálcio no sangue;
• Problemas para dormir;
• Tontura; inflamação dos nervos causando dormência; fraqueza; formigamento ou sensação de queimação nos braços e pernas; falta de energia; alterações no paladar;
• Olhos secos;
• Pressão alta;
• Inflamação dos pulmões;
• Inflamação dos intestinos; boca seca;
• Rrupção vermelha elevada, às vezes com bolhas; perda de cor em partes da pele; pele seca com coceira; perda de cabelo; problema de pele tipo acne;
• Dor ou sensibilidade muscular; dor nos braços ou pernas; dor nas articulações com inchaço;
• Calafrios; doença tipo gripe;
• Aumento dos níveis de enzimas do fígado no sangue; aumento de cálcio no sangue; teste de função renal anormal.

Incomuns (podem afetar entre 1% e 0,1% dos pacientes)

• Redução do número de glóbulos brancos (neutrófilos, leucócitos e eosinófilos);
• Uma desordem imunológica que pode afetar os pulmões, pele, olhos e/ou linfonodos (sarcoidose);
• Inflamação da glândula pituitária situada na base do cérebro; diminuição da secreção de hormônios produzidos pelas glândulas suprarrenais; inflamação da tireoide;
• Diabetes tipo 1;
• Convulsão;
• Inflamação dos olhos; dor nos olhos; irritação; coceira ou vermelhidão; sensibilidade desconfortável à luz; visualização de manchas;
• Inflamação da cobertura do coração e acúmulo de fluido ao redor do coração;
• Inflamação do pâncreas;
• Inflamação do fígado;
• Crescimento de pele espessa, algumas vezes escamosa; inflamação da pele; alteração na coloração do cabelo; pequenas elevações, caroços ou feridas na pele;
• Inflamação da bainha que circunda os tendões;
• Inflamação dos rins;
• Aumento do nível de amilase, uma enzima que quebra o amido.

Raros (podem afetar entre 0,01 e 0,1% dos pacientes)

• Resposta inflamatória contra plaquetas ou glóbulos vermelhos; sensação de fraqueza, tontura, com falta de ar ou se a sua pele parece pálida (sinais de nível baixo de glóbulos vermelhos, possivelmente devido a um tipo de anemia chamada aplasia pura dos glóbulos vermelhos);
• Uma inflamação temporária dos nervos que causa dor, fraqueza e paralisia nas extremidades; uma condição na qual os músculos se tornam fracos e cansam facilmente;
• Inflamação da membrana ao redor da medula espinhal e do cérebro, que pode apresentar rigidez do pescoço, dor de cabeça, febre, sensibilidade dos olhos à luz, náusea ou vômito (meningite);
• Inflamação do cérebro, que pode se apresentar como confusão, febre, problemas de memória ou convulsões (encefalite);
• Inflamação do músculo do coração, que pode apresentar falta de ar, batimentos cardíacos irregulares; sensação de cansaço ou dores no peito;
• Perfuração no intestino delgado;
• Inchaços vermelhos e macios sob a pele;
• Coceira, bolhas na pele, descamação ou feridas e/ou úlceras na boca ou na mucosa do nariz, garganta ou na área genital (necrólise epidérmica tóxica ou síndrome de Stevens-Johnson).

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados nos estudos clínicos com pembrolizumabe em combinação com quimioterapia:

Muito comuns (podem afetar mais de 10% dos pacientes)

• Diminuição do número de glóbulos vermelhos;
• Redução do número de glóbulos brancos; redução do número de plaquetas (hematomas ou hemorragias ocorrendo mais facilmente);
• Apetite reduzido;
• Tonturas; dor de cabeça; inflamação dos nervos causando dormência, fraqueza, formigamento ou sensação de queimação nos braços e pernas; alterações no paladar;
• Falta de ar, tosse;
• Diarreia, náusea, vômitos, constipação, dor de estômago;
• Erupção cutânea, coceira, perda de cabelo;
• Dor nos músculos e ossos; dor nas articulações;
• Sensação incomum de cansaço ou fraqueza, inchaço; febre;
• Aumento dos níveis de enzimas do fígado no sangue; teste de função renal anormal;
• Aumento do lacrimejamento.

Comuns (podem afetar entre 1% e 10% pacientes)

• Infecção no pulmão;
• Redução do número de glóbulos brancos (neutrófilos) com febre;
• Reação relacionada à infusão do medicamento;
• Problemas na glândula tireoide;
• Redução de sódio, potássio ou cálcio no sangue;
• Problemas para dormir;
• Olhos secos;
• Pressão alta;
• Inflamação dos pulmões;
• Inflamação dos intestinos; boca seca;
• Inflamação do fígado;
• Erupção vermelha elevada, às vezes com bolhas; problema de pele tipo acne;
• Dor ou sensibilidade muscular; dor nas articulações com inchaço; dor nos braços ou nas pernas;
• Inflamação dos rins, danos súbitos nos rins;
• Calafrios; doença tipo gripe;
• Aumento de cálcio no sangue.

Incomuns (podem afetar entre 1% e 0,1% dos pacientes)

• Redução do número de células brancas do sangue (eosinófilos);
• Inflamação da glândula pituitária situada na base do cérebro; inflamação da tireoide; diminuição da secreção de hormônios produzidos pelas glândulas suprarrenais;
• Diabetes tipo 1;
• Ataques epiléticos;
• Inflamação da cobertura do coração; acúmulo de líquido ao redor do coração; Inflamação do pâncreas;
• Crescimento de pele espessa, algumas vezes escamosa; inflamação da pele; alterações na cor dos cabelos; pele seca, com coceira; perda de cor em partes da pele; pequenas elevações, caroços ou feridas na pele;
• Inflamação da bainha que envolve os tendões;
• Aumento dos níveis da amilase, uma enzima que quebra o amido, aumento de bilirrubina no sangue.

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados nos estudos clínicos com pembrolizumabe em combinação com axitinibe:

Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pacientes):

• Problemas na glândula tireoide;
• Apetite reduzido;
• Dor de cabeça; alterações no paladar;
• Pressão alta;
• Falta de ar; tosse; rouquidão;
• Diarreia; dor de estômago; náusea; vômitos; constipação;
• Bolhas ou erupções nas palmas das mãos ou solas dos pés; erupção cutânea; coceira;
• Cansaço; sensação de cansaço incomum ou fraqueza; febre;
• Aumento dos níveis de enzimas do fígado no sangue; teste de função renal anormal;
• Dor nos músculos e ossos; dor ou sensibilidade nas articulações ou músculos; dor nos braços ou pernas.

Comuns (podem afetar até 1 em 10 pacientes):

• Infecção no pulmão;
• Redução do número de glóbulos vermelhos; redução do número de glóbulos brancos (neutrófilos, leucócitos); redução do número de plaquetas (hematomas ou hemorragias ocorrendo mais facilmente);
• Reação relacionada à infusão do medicamento;
• Inflamação da glândula pituitária situada na base do cérebro; inflamação da tireoide; diminuição da secreção de hormônios produzidos pelas glândulas suprarrenais;
• Redução de potássio, sódio ou cálcio no sangue; aumento do cálcio no sangue;
• Problemas para dormir;
• Tontura; falta de energia; inflamação dos nervos causando dormência; fraqueza; formigamento ou sensação de queimação nos braços e pernas;
• Olhos secos;
• Inflamação dos pulmões;
• Inflamação dos intestinos; boca seca;
• Erupção vermelha elevada, às vezes com bolhas; problema de pele tipo acne; inflamação da pele; pele seca com coceira; perda de cabelo;
• Inflamação do fígado;
• Dor nas articulações ou músculos com inchaço; dor ou sensibilidade muscular, inflamação da bainha que circunda os tendões;
• Inflamação dos rins;
• Inchaço; doença tipo gripe; calafrios;
• Aumento do cálcio no sangue.

Incomuns (podem afetar até 1 em 100 pacientes)

• Redução no número de glóbulos brancos (linfócitos e eosinófilos);
• Diabetes tipo 1;
• Inflamação do músculo do coração, que pode incluir falta de ar, batimentos cardíacos irregulares; sensação de cansaço ou dores no peito;
• Dor ou sensibilidade muscular; uma condição na qual os músculos se tornam fracos e cansam facilmente;
• Inflamação dos olhos; dor nos olhos; irritação; coceira ou vermelhidão; sensibilidade desconfortável à luz; visualização de manchas;
• Inflamação do pâncreas;
• Alteração na coloração do cabelo; crescimento de pele espessa, algumas vezes escamosa; pequenas elevações, caroços ou feridas na pele; perda de cor em partes da pele;
• Aumento do nível de amilase, uma enzima que quebra o amido; aumento de cálcio no sangue.

Efeitos colaterais menos comuns podem acontecer.

O seu médico também poderá solicitar exames de sangue para verificar os efeitos colaterais.

Keytruda^® pode causar outros efeitos colaterais que não estão listados acima. Para mais informações, consulte o seu médico.

Se você apresentar algum efeito colateral que lhe incomode ou seja constante, informe ao seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Cada frasco-ampola contém:

100 mg de pembrolizumabe em 4 mL de solução (25 mg/mL).

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, sacarose, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Apresentação do Keytruda

---

Solução injetável de 100 mg de pembrolizumabe em embalagem com 1 frasco-ampola com 4 mL de solução (25 mg/mL).

Via intravenosa.

Uso adulto.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Posso receber Keytruda^® com outros medicamentos, suplementos dietéticos, produtos fitoterápicos ou alimentos?

Informe ao seu médico:

• Todos os medicamentos que você toma, incluindo os medicamentos de venda sob prescrição e os isentos de prescrição, suplementos de vitaminas e fitoterápicos.
• Se você toma outros medicamentos que enfraquecem o seu sistema imunológico, por exemplo, esteroides como a prednisona. Esses medicamentos podem interferir no efeito de Keytruda^®. Entretanto, uma vez que você esteja sendo tratado com Keytruda^®, seu médico pode lhe prescrever corticosteroides para reduzir os efeitos colaterais que você possa apresentar devido a Keytruda^®.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Eficácia e segurança clínica

Melanoma

KEYNOTE-006:

Estudo controlado em pacientes com melanoma sem tratamento prévio com ipilimumabe.

A segurança e a eficácia de Pembrolizumabe (substância ativa) foram avaliadas no KEYNOTE-006, um estudo de Fase III, multicêntrico e controlado do tratamento de melanoma metastático ou irressecável em pacientes sem tratamento prévio com ipilimumabe e que haviam recebido uma ou nenhuma terapia sistêmica prévia. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica (1:1:1) para receber Pembrolizumabe (substância ativa), na dose de 10 mg/kg a cada duas (n = 279) ou três (n = 277) semanas, ou ipilimumabe (n = 278). A randomização foi estratificada por linha de terapia, ECOG performance status (PS) e status de expressão de PD-L1. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ou que recebiam imunossupressores; com hipersensibilidade grave prévia a outros anticorpos monoclonais; e com infecção por HIV, hepatite B ou hepatite C. Não se exigiu que os pacientes com melanoma com mutação BRAF V600E tivessem recebido terapia anterior com um inibidor de BRAF.

Os pacientes foram tratados com Pembrolizumabe (substância ativa) até que houvesse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença foram autorizados a permanecer sob tratamento até que a progressão da doença fosse confirmada. A avaliação do status do tumor foi realizada em 12 semanas, depois a cada 6 semanas até a semana 48, e, a partir de então, a cada 12 semanas.

Dos 834 pacientes no KEYNOTE-006, 60% eram homens, 44% tinham ≥ 65 anos (a mediana de idade foi de 62 anos [faixa de 18 a 89]) e 98% eram brancos. Sessenta e seis por cento não tinham recebido terapias sistêmicas prévias e, portanto, receberam a terapia do estudo como tratamento de primeira linha, enquanto 34% haviam recebido uma terapia prévia e, portanto, receberam a terapia do estudo como tratamento de segunda linha. Trinta e um por cento tinham um ECOG PS de 1 e 69% tinham um ECOG PS de 0. Oitenta por cento dos pacientes tiveram resultado positivo para PD-L1 (expressão de PD-L1 de membrana por ≥ 1% das células tumorais, conforme avaliado prospectivamente por um ensaio de pesquisa para imuno-histoquímica com o anticorpo anti-PD-L1 22C3) e 18% tiveram resultado negativo para PD-L1. Sessenta e cinco por cento dos pacientes eram estadio M1c, 32% apresentavam LDH elevada e 9% tinham metástases cerebrais. As mutações do BRAF foram relatadas em 302 (36%) dos pacientes. Entre os pacientes com tumor com mutação BRAF, 139 (46%) haviam sido tratados previamente com um inibidor de BRAF. As características basais foram bem equilibradas entre os braços de tratamento.

As medidas do desfecho primário de eficácia foram sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP; conforme avaliado por revisão da Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) utilizando o Response Evaluation Criteria in Solid Tumor [RECIST 1.1]). As medidas do desfecho secundário de eficácia foram taxa de resposta objetiva (TRO) e duração da resposta. A Tabela 1 resume as principais medidas de eficácia.

Tabela 1: Resposta a Pembrolizumabe (substância ativa) 10 mg/kg a cada duas ou três semanas em pacientes com melanoma avançado sem tratamento prévio com Pembrolizumabe (substância ativa) no KEYNOTE-006

* Baseada em uma segunda análise interina.
† Taxa de risco (Pembrolizumabe (substância ativa) comparado ao ipilimumabe) baseada no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado.
‡ Baseado no teste log-rank estratificado.
§ Baseada em uma primeira análise interina.
¶ IRO = radiologia independente e revisão de um oncologista utilizando o RECIST 1.1.
# Baseada nos pacientes com uma melhor resposta global, como resposta parcial ou completa confirmada na análise final.
Þ Baseada em estimativas de Kaplan-Meier.
ND = não disponível.

A análise final foi realizada após todos os pacientes terem concluído, pelo menos, 21 meses de acompanhamento. A análise final da SG foi realizada após a ocorrência de eventos com 383 pacientes, sendo 119 no grupo de Pembrolizumabe (substância ativa) 10 mg/kg, a cada 3 semanas, 122 no de Pembrolizumabe (substância ativa) 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e 142 no do ipilimumabe. A TR da SG, versus a com o ipilimumabe, foi de 0,68 (IC 95%: 0,53, 0,86; p < 0,001) entre os pacientes tratados com Pembrolizumabe (substância ativa) 10 mg/kg, a cada 3 semanas, e de 0,68 (IC 95%: 0,53, 0,87; p < 0,001) entre os tratados com Pembrolizumabe (substância ativa) 10 mg/kg, a cada 2 semanas. As taxas de SG em 18 e 24 meses foram de 62% e 55%, respectivamente, com Pembrolizumabe (substância ativa) 10 mg/kg, a cada 3 semanas; de 60% e 55%, respectivamente, com Pembrolizumabe (substância ativa) 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e de 47% e 43%, respectivamente, com o ipilimumabe. Na análise final, realizou-se uma avaliação de longa duração da SLP a partir de eventos com 566 pacientes, sendo 183 no grupo de Pembrolizumabe (substância ativa) 10 mg/kg, a cada 3 semanas, 181 no de Pembrolizumabe (substância ativa) 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e 202 no do ipilimumabe). A TR da SLP, versus a com o ipilimumabe, foi de 0,61 (IC 95%: 0,50, 0,75) entre os pacientes tratados com Pembrolizumabe (substância ativa) 10 mg/kg, a cada 3 semanas, e de 0,61 (IC 95%: 0,50, 0,75) entre os tratados com Pembrolizumabe (substância ativa) 10 mg/kg, a cada 2 semanas (veja as figuras 1 e 2). A porcentagem de respondedores com duração da resposta em 18 meses foi de 68% no grupo de Pembrolizumabe (substância ativa) 10 mg/kg, a cada 3 semanas, de 71% no de Pembrolizumabe (substância ativa) 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e de 70% no do ipilimumabe.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global por braço de tratamento no KEYNOTE-006 (população intenção de tratar)

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (baseada no IRO) por braço de tratamento no KEYNOTE-006 (população intenção de tratar)

Análise de subpopulação por status de mutação BRAF:

Realizou-se uma análise de subgrupo como parte da análise final do KEYNOTE-006 enter os pacientes com BRAF do tipo selvagem, os com mutação BRAF sem tratamento prévio com um inibidor de BRAF e os com mutação BRAF e tratamento prévio com um inibidor de BRAF. As taxas de risco (TRs) de SLP (Pembrolizumabe (substância ativa) agrupado [10 mg/kg a cada duas ou três semanas] versus ipilimumabe) foram de 0,61 (IC 95%: 0,49; 0,76) para BRAF do tipo selvagem, 0,52 (IC 95%: 0,35; 0,78) para mutação BRAF sem tratamento prévio com inibidor de BRAF e 0,76 (IC 95%: 0,51; 1,14) para mutação BRAF com tratamento prévio com um inibidor de BRAF. As TRs de SG com Pembrolizumabe (substância ativa) agrupado versus ipilimumabe foram de 0,68 (0,52; 0,88) para BRAF do tipo selvagem, 0,70 (IC 95%: 0,40; 1,22) para mutação BRAF sem tratamento prévio com inibidor de BRAF e 0,66 (IC 95%: 0,41; 1,04) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. A TRO com Pembrolizumabe (substância ativa) agrupado versus ipilimumabe foi de 38% versus 14% para BRAF do tipo selvagem, 41% versus 15% para mutação BRAF sem tratamento prévio com inibidor de BRAF e 24% versus 10% para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF.

Análise de subpopulação por status PD-L1:

Realizou-se uma análise de subgrupo como parte da análise final do KEYNOTE-006 em pacientes que eram PD-L1 positivo versus pacientes que eram PD-L1 negativo. As TRs de SLP (Pembrolizumabe (substância ativa) agrupado [10 mg/kg a cada duas ou três semanas] versus ipilimumabe) foram de 0,53 (IC 95%: 0,44; 0,65) para pacientes que eram PD-L1 positivo e 0,87 (IC 95%: 0,58; 1,30) para pacientes que eram PD-L1 negativo. As TRs de SG com Pembrolizumabe (substância ativa) agrupado versus ipilimumabe foram de 0,63 (IC 95%: 0,50; 0,80) para pacientes que eram PD-L1 positivo e 0,76 (IC 95%: 0,48; 1,19) para pacientes que eram PD-L1 negativo.

KEYNOTE-002:

Estudo controlado de pacientes com melanoma previamente tratados com ipilimumabe.

A segurança e a eficácia de Pembrolizumabe (substância ativa) foram analisadas no KEYNOTE-002, um estudo multicêntrico e controlado do tratamento de melanoma metastático ou irressecável em pacientes previamente tratados com ipilimumabe e, se houvesse mutação BRAF V600 positiva, com um inibidor de BRAF ou MEK. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica (1:1:1) para receber Pembrolizumabe (substância ativa) na dose de 2 mg/kg (n = 180) ou 10 mg/kg (n = 181) a cada três semanas ou quimioterapia (n = 179; incluindo dacarbazina, temozolomida, carboplatina, paclitaxel ou carboplatina + paclitaxel). O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ou que recebiam imunossupressores; pacientes com histórico de reações adversas imunomediadas graves ou com risco de morte com o tratamento com ipilimumabe, definido como qualquer toxicidade Grau 4 ou Grau 3 que requeira tratamento com corticosteroide (dose superior a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) por mais de 12 semanas; hipersensibilidade grave prévia a outros anticorpos monoclonais; histórico de pneumonia ou doença pulmonar intersticial; infecção por HIV, hepatite B ou hepatite C.

Os pacientes foram tratados com Pembrolizumabe (substância ativa) até que houvesse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença foram autorizados a permanecer sob tratamento até que a progressão da doença fosse confirmada. A avaliação do status do tumor foi realizada em 12 semanas, depois a cada 6 semanas até a semana 48, e, a partir de então, a cada 12 semanas. Pacientes em quimioterapia que tiveram progressão da doença verificada independentemente após a primeira avaliação agendada estavam aptos para participar da análise cruzada e receber 2 mg/kg ou 10 mg/kg de Pembrolizumabe (substância ativa) a cada 3 semanas de forma duplo-cega.

Dos 540 pacientes no KEYNOTE-002, 61% eram homens, 43% tinham ≥ 65 anos (a mediana de idade foi de 62 anos [faixa de 15 a 89]) e 98% eram brancos. Oitenta e dois por cento dos pacientes eram estadio M1c, 73% tinham recebido, no mínimo, duas e 32% tinham recebido três ou mais terapias sistêmicas prévias para melanoma avançado. Quarenta e cinco por cento tinham um ECOG PS de 1, 40% apresentavam LDH elevada e 23% tinham um tumor com mutação BRAF. As características basais foram bem equilibradas entre os braços de tratamento.

As medidas do desfecho primário de eficácia foram SLP (conforme avaliado por revisão IRO utilizando RECIST 1.1) e SG. As medidas do desfecho secundário de eficácia foram SLP (de acordo com o avaliado pelo pesquisador utilizando RECIST 1.1), TRO e duração da resposta. A Tabela 2 resume as principais medidas de eficácia em pacientes previamente tratados com ipilimumabe, e a curva de Kaplan-Meier para SLP é mostrada na Figura 3. Não houve diferença estatisticamente significante entre Pembrolizumabe (substância ativa) e a quimioterapia na análise final da SG, que não foi ajustada para potenciais efeitos de confusão da a análise cruzada. Dos pacientes distribuídos randomicamente para o braço de quimioterapia, 55% passaram por análise cruzada e receberam tratamento subsequente com Pembrolizumabe (substância ativa).

Tabela 2: Resposta a Pembrolizumabe (substância ativa) 2 mg/kg ou 10 mg/kg a cada três semanas em pacientes com melanoma metastático ou irressecável no KEYNOTE-002

*Baseada na análise final.
† Taxa de risco (Pembrolizumabe (substância ativa) comparado à quimioterapia) baseada no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado.
‡ Baseada no teste log-rank estratificado.
§ Baseada na segunda análise interina ¶ IRO = radiologia independente e revisão de um oncologista utilizando o RECIST 1.1. # Tempo médio de sobrevida livre de progressão restrito com base no acompanhamento de 12 meses.
Þ INV = avaliação do pesquisador utilizando o RECIST 1.1.
ß Baseada nos pacientes com uma melhor resposta global, como resposta parcial ou completa confirmada na análise final.
à Baseado nas estimativas de Kaplan-Meier.
è Estatisticamente insignificante após o ajuste para multiplicidade
ð O tempo máximo de acompanhamento dos pacientes que seguiam em tratamento no braço da quimioterapia foi de 11,3 meses; Esses pacientes continuam sob acompanhamento.

Na análise final, realizou-se uma avaliação de longa duração da SLP a partir de 466 eventos, sendo (150 com Pembrolizumabe (substância ativa) 2 mg/kg a cada 3 semanas, 144 com Pembrolizumabe (substância ativa) 10 mg/kg a cada 3 semanas e 172 com a quimioterapia). A TR da SLP, versus quimioterapia, foi de 0,58 (IC 95%: 0,46, 0,73) entre os pacientes tratados com Pembrolizumabe (substância ativa) 2 mg/kg a cada 3 semanas e 0,47 (IC 95%: 0,37, 0,60) para pacientes tratados com Pembrolizumabe (substância ativa) 10 mg/kg a cada 3 semanas (Figura 3).

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (baseada no IRO) por braço de tratamento no KEYNOTE-002 (população intenção de tratar)

Status de mutação BRAF:

Realizou-se uma análise de subgrupo do KEYNOTE-002 em pacientes com BRAF do tipo selvagem (n = 415; 77%) ou mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF (n = 125; 23%). As taxas de risco (TRs) de SLP (pembrolizumabe agrupado [2 mg/kg ou 10 mg/kg a cada três semanas] versus quimioterapia) foram de 0,51 (IC 95%: 0,41; 0,65) para BRAF do tipo selvagem e de 0,56 (IC 95%: 0,37; 0,85) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. As TRs de SLP para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 0,51 (IC 95%: 0,39; 0,67) para BRAF do tipo selvagem e 0,74 (IC 95%: 0,46; 1,18) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. As TRs de SG para pembrolizumabe agrupado versus quimioterapia foram de 0,83 (IC 95%: 0,60; 1,15) para BRAF do tipo selvagem e 0,82 (IC 95%: 0,47; 1,43) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. As TRs de SG para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 0,80 (IC 95%: 0,55; 1,18) para BRAF do tipo selvagem e 1,03 (IC 95%: 0,55; 1,91) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. A TRO para pembrolizumabe agrupado e pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foi de 27% e 25% versus 6% para BRAF do tipo selvagem e 12% e 9% versus 0% para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF.

Status de PD-L1:

Realizou-se uma análise de subgrupo do KEYNOTE-002 em pacientes que eram PD-L1 positivo (escore de proporção Allred ≥ 2, representando expressão de membrana de PD-L1 em ≥ 1% das células tumorais) versus pacientes que eram PD-L1 negativo (escore de proporção Allred de 0 ou 1). A expressão de PD-L1 foi testada retrospectivamente por ensaio de pesquisa imuno-histoquímica com o anticorpo 22C3 anti-PD-L1. Entre os pacientes que eram avaliáveis para expressão de PD-L1 (78%), 69% (n = 291) eram PD-L1 positivo e 31% (n = 130) eram PD-L1 negativo. As TRs de SLP (pembrolizumabe agrupado [2 mg/kg ou 10 mg/kg a cada 3 semanas] versus quimioterapia) foram de 0,52 (IC 95%: 0,39; 0,68) para pacientes PD-L1 positivo e 0,60 (IC 95%: 0,38; 0,94) para pacientes PD-L1 negativo. As TRs de SLP para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 0,54 (IC 95%: 0,39; 0,75) para pacientes PD-L1 positivo e 0,89 (IC 95%: 0,53; 1,50) para pacientes PD-L1 negativo. As TRs de SG para pembrolizumabe agrupado versus quimioterapia foram de 0,82 (IC 95%: 0,55; 1,23) para pacientes PD-L1 positivo e 0,77 (IC 95%: 0,43; 1,37) para pacientes PD-L1 negativo. As TRs de SG para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 0,93 (IC 95%: 0,58; 1,49) para pacientes PD-L1 positivo e 1,19 (IC 95%: 0,58; 2,46) para pacientes PD-L1 negativo. As TRGs para pembrolizumabe agrupado e para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 26% e 23% versus 4% para pacientes PD-L1 positivo e 15% e 11% versus 8% para pacientes PD-L1 negativo.

KEYNOTE-001: Estudo aberto em pacientes com melanoma

A segurança e a eficácia de Pembrolizumabe (substância ativa) foram também avaliadas em um estudo aberto não controlado do tratamento de melanoma metastático ou irressecável. A eficácia foi avaliada em 276 pacientes de duas coortes definidas do KEYNOTE-001, uma das quais incluiu pacientes previamente tratados com ipilimumabe (e, se houvesse mutação BRAF V600 positiva, com um inibidor de BRAF ou de MEK) e a outra que incluiu pacientes sem tratamento prévio com ipilimumabe. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber Pembrolizumabe (substância ativa) na dose de 2 mg/kg a cada três semanas ou 10 mg/kg a cada três semanas. Os pacientes foram tratados com Pembrolizumabe (substância ativa) até que houvesse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença foram autorizados a permanecer sob tratamento até que a progressão da doença fosse confirmada. Os critérios de exclusão foram semelhantes aos do KEYNOTE-002.

Dos 89 pacientes recebendo 2 mg/kg de Pembrolizumabe (substância ativa) que haviam sido previamente tratados com ipilimumabe, 53% eram homens e 33% tinham ≥ 65 anos de idade. A mediana de idade foi de 59 anos (faixa de 18 a 88). Todos, com exceção de dois pacientes, eram brancos. Oitenta e quatro por cento dos pacientes eram estadio M1c e 8% tinham histórico de metástases cerebrais. Setenta e oito por cento dos pacientes haviam recebido, no mínimo, duas e 35% haviam recebido três ou mais terapias sistêmicas prévia para melanoma avançado. As mutações do BRAF foram relatadas em 13% da população do estudo.

Dos 51 pacientes recebendo 2 mg/kg de Pembrolizumabe (substância ativa) sem tratamento prévio com ipilimumabe, 63% eram homens e 35% tinham ≥ 65 anos de idade. A mediana de idade foi de 60 anos (faixa de 35 a 80). Todos, com exceção de um paciente, eram brancos. Sessenta e três por cento dos pacientes eram estadio M1c e 2% tinham histórico de metástases cerebrais. Quarenta e cinco por cento não haviam recebido terapias anteriores para melanoma avançado. As mutações do BRAF foram relatadas em 39% da população do estudo.

A medida do desfecho primário de eficácia foi TRO, conforme avaliada por revisão independente que utilizou respostas confirmadas e o RECIST 1.1. As medidas do desfecho secundário de eficácia foram taxa de controle de doença (TCD; incluindo resposta completa, resposta parcial e doença estável), duração da resposta, SLP e SG. A resposta tumoral foi avaliada em intervalos de 12 semanas. A Tabela 3 resume as principais medidas de eficácia em pacientes previamente tratados ou sem tratamento prévio com ipilimumabe que receberam Pembrolizumabe (substância ativa) na dose recomendada com base em um período mínimo de acompanhamento de 30 meses para todos os pacientes.

Tabela 3: Resposta a Pembrolizumabe (substância ativa) 2 mg/kg a cada três semanas em pacientes com melanoma metastático ou irressecável no KEYNOTE-001

* Inclui pacientes sem doença mensurável por radiologia independente no período basal.
† IRO = radiologia independente e revisão de um oncologista utilizando o RECIST 1.1
‡ Baseada na melhor resposta da doença estável ou em uma resposta superior.
§ Baseada em pacientes com uma resposta confirmada pela revisão independente a partir da data em que houve o primeiro registro de resposta; n = 23 para pacientes previamente tratados com ipilimumabe; n = 18 para pacientes sem tratamento prévio com ipilimumabe.
¶ Baseado na estimativa de Kaplan-Meier.

Os resultados para os pacientes previamente tratados com ipilimumabe (n = 84) e os sem tratamento prévio com ipilimumabe (n = 52) que receberam 10 mg/kg de Pembrolizumabe (substância ativa) a cada três semanas foram semelhantes aos observados em pacientes que receberam 2 mg/kg de Pembrolizumabe (substância ativa) a cada três semanas.

Melanoma ocular:

Existem dados limitados sobre a segurança e a eficácia de Pembrolizumabe (substância ativa) em pacientes com melanoma ocular. Em 20 indivíduos com melanoma ocular incluídos no KEYNOTE-001, não foram relatadas respostas objetivas; doença estável foi relatada em 6 pacientes.

Câncer de pulmão de células não pequenas

KEYNOTE-010:

Estudo controlado em pacientes com CPCNP tratados previamente com quimioterapia.

A eficácia de Pembrolizumabe (substância ativa) foi avaliada no estudo KEYNOTE-010, um estudo multicêntrico, randômico e controlado. Os principais critérios de eligibilidade foram CPCNP avançado com progressão após quimioterapia à base de platina e, se adequado, tratamento direcionado para mutações ALK e EGFR, além de pontuação proporcional do tumor (PPT) – (tumor proportion score) de 1% ou mais, conforme kit de ensaio clínico PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™,. Pacientes com doença autoimune; uma condição clínica com necessidade de imunossupressão; ou aqueles que haviam recebido mais que 30 Gy de radiação torácica nas 26 semanas anteriores não eram elegíveis para participar do estudo. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica (1:1:1) para receber 2 mg/kg (n = 344) ou 10 mg/kg (n = 346) de Pembrolizumabe (substância ativa) a cada três semanas ou 75 mg/m² de docetaxel a cada três semanas (n = 343). Os pacientes foram tratados com Pembrolizumabe (substância ativa) até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A avaliação de status do tumor foi realizada a cada 9 semanas.

Dentre os 1.033 pacientes no KEYNOTE-010, as características basais eram: idade mediana de 63 anos (42% com 65 anos ou mais); 61% do sexo masculino; 72% de caucasianos e 21% de asiáticos; e 34% e 66% com status ECOG 0 e 1, respectivamente. As características da doença eram: escamosa (21%) e não escamosa (70%); M1 (91%); metástases cerebrais (15%); e a incidência de alterações genômicas era EGFR (8%) ou ALK (1%). O tratamento prévio incluiu esquema duplo à base de platina (100%); pacientes tratados com uma (69%), ou duas ou mais (29%) terapias prévias.
As medidas de resultado primário de eficácia foram SG e SLP, conforme avaliado por um comitê independente de revisão, com utilização de RECIST 1.1. As medidas de resultado secundário de eficácia foram TRO e duração da resposta. A Tabela 4 resume as principais medidas de eficácia de toda a população intenção de tratar (PPT ≥ 1%) e do subgrupo de pacientes com PPT ≥ 50%. As curvas de Kaplan-Meier de SG (PPT ≥ 1% e PPT ≥ 50%) são mostradas nas Figuras 4 e 5.

Tabela 4: Resposta a Pembrolizumabe (substância ativa) 2 ou 10 mg/kg a cada 3 semanas em pacientes com CPCNP tratados anteriormente no KEYNOTE-010

* Taxa de risco (Pembrolizumabe (substância ativa) em comparação ao docetaxel) baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado.
† Baseado no teste log-rank estratificado.
‡ Avaliado por BICR com uso de RECIST 1.1.
§ Todas as respostas foram parciais.
¶ Com base em pacientes com a melhor resposta global, conforme confirmação de resposta parcial ou completa.
# Inclui 30, 31, e 2 pacientes com respostas em andamento de 6 meses ou mais nos grupos de Pembrolizumabe (substância ativa) 2 mg/kg, Pembrolizumabe (substância ativa) 10 mg/kg, e docetaxel, respectivamente.
# Inclui 22, 24, e 1 pacientes com respostas em andamento de 6 meses ou mais nos grupos de Pembrolizumabe (substância ativa) 2 mg/kg, Pembrolizumabe (substância ativa) 10 mg/kg, e docetaxel, respectivamente.

Os resultados de eficácia foram semelhantes nos braços de tratamento com 2 mg/kg e 10 mg/kg de Pembrolizumabe (substância ativa). Os resultados de eficácia para SG foram consistentes, independentemente da idade do espécime de tumor (novo versus de arquivo).

KEYNOTE-001:

Estudo aberto em pacientes com CPCNP tratados previamente com quimioterapia.

A eficácia de Pembrolizumabe (substância ativa) também foi avaliada em um estudo multicêntrico, aberto, randômico, com coorte de comparação de dose do estudo KEYNOTE-001. Os pacientes tinham CPCNP avançado e eram positivos para PD-L1, com progressão da doença após tratamento quimioterápico contendo platina. Pacientes com alterações genômicas de tumor EGFR ou ALK tinham progressão da doença durante o tratamento aprovado para essas alterações antes de receber Pembrolizumabe (substância ativa). O estudo excluiu pacientes com doença autoimune; uma condição clínica com necessidade de imunossupressão; ou aqueles que receberam mais que 30 Gy de radiação torácica nas 26 semanas anteriores. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber 10 mg/kg de Pembrolizumabe (substância ativa) a cada 2 (n = 69) ou 3 (n = 87) semanas, até que ocorresse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A avaliação do status do tumor foi realizada a cada 9 semanas. As medidas de resultado de eficácia principal foram TRO (de acordo com RECIST 1.1, conforme avaliação de revisão central independente e cego) e duração da resposta.

A prevalência de pacientes com PPT de expressão de PD-L1 maior ou igual a 50%, dentre os pacientes recrutados com CPCNP, conforme apurado de forma retrospectiva pelo teste diagnóstico auxiliar realizado com o kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™, foi de 26%. Dentre os pacientes com amostras de tumor avaliáveis quanto à expressão de PD-L1 distribuídos de forma randômica, 61 tinham PPT maior ou igual a 50%. As características dessa população incluíam: idade mediana de 60 anos (34% com 65 anos ou mais); 61% homens; 79% caucasianos; e 34% e 64% com status ECOG 0 e 1, respectivamente. As características da doença eram: escamosa e não escamosa (21% e 75%, respectivamente); M1 (98%); metástases cerebrais (11%); e uma (25%), duas (31%), ou três ou mais (44%) terapias prévias. O status de mutação entre pacientes era EGFR (10%), ALK (0%), ou Kras (16%).

Os resultados de eficácia de pacientes com CPCNP tratados com 10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas no estudo KEYNOTE-001 são resumidos na Tabela 5.

Tabela 5: Resposta a Pembrolizumabe (substância ativa) 10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas em pacientes com CPCNP previamente tratados, com expressão de PD-L1 PPT ≥ 50% (n = 61)

Desfecho
Melhor resposta global*
TRO %, (IC 95%)	43% (30, 56)
Resposta completa	2%
Resposta parcial	41%
Duração da resposta†
Mediana em meses (variação)	Não atingida (2,1+, 13,4+)
% em andamento	65%‡
Tempo até a resposta†
Mediana em meses (variação)	2,1 (1,4; 6,2)
SLP§
Mediana em meses (IC 95%)	6,3 (2,1; 10,7)
Taxa de SLP em 6 meses	53%
SG§
Taxa de SG em 12 meses	60%

* Com base em todos os pacientes tratados (n = 61), com avaliação de revisão independente e RECIST 1.1.
† Com base em pacientes (n = 26) com resposta confirmada por revisão independente.
‡ Inclui 17 pacientes com respostas em andamento de 6 meses ou mais.
§ Com base em todos os pacientes tratados (n = 61).
NA = não disponível.

Resultados semelhantes de TRO foram observados em outro grupo de pacientes (n = 25) com PPT maior ou igual a 50% tratado com Pembrolizumabe (substância ativa) na dose de 2 mg/kg a cada três semanas no estudo KEYNOTE-001.

KEYNOTE-024:

Estudo controlado em pacientes com CPCNP sem tratamento prévio.

A eficácia de Pembrolizumabe (substância ativa) foi avaliada no estudo KEYNOTE-024, um estudo multicêntrico, randomizado e controlado. Os principais critérios de eligibilidade foram CPCNP metastático, expressão de PD-L1 com pontuação de proporção de tumor (PPT) de 50% ou mais, conforme kit de ensaio clínico PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™ e sem tratamento prévio para CPCNP metastático. Não foram elegíveis para participar do estudo pacientes com: alterações genômicas tumorais EGFR ou ALK; doença autoimune que requeria terapia sistêmica dentro de 2 anos de tratamento; alguma condição clínica com necessidade de imunossupressão; ou aqueles que haviam recebido mais que 30 Gy de radiação torácica nas 26 semanas anteriores. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica (1:1) para receber 200 mg (n=154) de Pembrolizumabe (substância ativa) a cada três semanas ou a quimioterapia a base de platina escolhida pelo investigador (n=151; incluindo pemetrexede + carboplatina, pemetrexede + cisplatina, gencitabina + cisplatina, gencitabina + carbopltina, ou paclitaxel + carboplatina. Pacientes com histologia não escamosa poderiam receber doses de manutenção de pemetrexede). Os pacientes foram tratados com Pembrolizumabe (substância ativa) até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

O tratamento poderia continuar além da progressão da doença caso o paciente se encontrasse clinicamente estável e se o investigador considerasse que o mesmo estava obtendo benefício clínico. Pacientes sem progressão da doença podem ser tratados por até 24 meses. A avaliação da resposta tumoral foi realizada a cada 9 semanas. À pacientes em quimioterapia que apresentaram progressão da doença, verificada de forma independente, foi permitida a troca para receber Pembrolizumabe (substância ativa).

Dentre os 305 pacientes no KEYNOTE-024, as características basais eram: idade mediana de 65 anos (54% com 65 anos ou mais); 61% do sexo masculino; 82% de caucasianos e 15% de asiáticos; e 35% e 65% com status ECOG 0 e 1, respectivamente. As características da doença eram: escamosa (18%) e não escamosa (82%); M1 (99%); metástases cerebrais (9%).

As medidas de resultado primário de eficácia foram SLP, conforme avaliado por um comitê independente de revisão (BICR – Blinded Independent Central Review), com utilização de RECIST 1.1. As medidas de resultado secundário de eficácia foram SG e TRO (conforme avaliado pelo BICR com utilização do RECIST 1.1). A Tabela 6 resume as principais medidas de eficácia de toda a população intenção de tratar:

Tabela 6: Resultados de Eficácia do KEYNOTE-024

Desfecho	Pembrolizumabe (substância ativa) 200 mg a cada 3 semanas n = 154	Quimioterapia n = 151
SLP*
Número (%) de pacientes com evento	73 (47%)	116 (77%)
Taxa de risco† (IC 95%)	0.50 (0.37, 0.68)	---
Valor de p‡	<0.001	---
Mediana em meses (IC 95%)	10.3 (6.7, NA)	6.0 (4.2, 6.2)
SG
Número (%) de pacientes com evento	44 (29%)	64 (42%)
Taxa de risco† (IC 95%)	0.60 (0.41, 0.89)	---
Valor de p‡	0.005	---
Mediana em meses (IC 95%)	Não alcançado (NA, NA)	Não alcançado (9.4, NA)
Taxa de resposta objetiva*
TRO % (95% IC)	45% (37, 53)	28% (21, 36)
Resposta completa %	4%	1%
Resposta parcial %	41%	27%
Duração de Resposta§
Mediana em meses (variação)	Não alcançado (1.9+, 14.5+)	6.3 (2.1+, 12.6+)
% com duração ≥ 6 meses	88%¶	59%#

* Avaliado por BICR usando RECIST 1.1.
† Taxa de risco (Pembrolizumabe (substância ativa) comparado com quimioterapia) baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado.
‡ Baseado no teste Log-Rank estratificado.
§ Baseado em pacientes com uma melhor resposta global confirmada como resposta completa or parcial.
¶ Baseado em estimativas Kaplan-Meier; inclui 43 pacientes com respostas de 6 meses ou mais.
# Baseado em estimativas Kaplan-Meier; inclui 16 pacientes com respostas de 6 meses ou mais.
NA = não disponível.

Figura 6: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão por braço de tratamento no KEYNOTE-024 (população intenção de tratar)

Figura 7: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão por braço de tratamento no KEYNOTE-024 (população intenção de tratar)

O benefício de melhora conforme avaliado pela SLP, SG, TRO, e a duração de resposta de Pembrolizumabe (substância ativa) quando comparado à quimiotrapia na população estudada foi associado a melhoras na qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL). A mudança do basal para a Semana 15 mostrou uma melhora significativa no Questionário de Qualidade de Vida da Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ - European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire) pontuação C30 no status de saúde global/QoL para pacientes que receberam Pembrolizumabe (substância ativa) comparados à quimioterapia (diferença em LS significa = 7,82; 95% IC; two sided p=0,002). O tempo para deterioração no EORTC QLQ-LC13 desfecho composto de tosse, dipnéia, e dores no peito foi prolongado para pacientes recebendo Pembrolizumabe (substância ativa) comparado a quimioterapia (TR = 0.66; 95% IC: 0.44, 0.97; two-sided p=0.029), onde a deterioração é definida como dimunição confirmada de 10 pontos ou mais em relação ao basal em qualquer um desdes três sintomas.

Imunogenicidade

Nos estudos clínicos em pacientes tratados com pembrolizumabe em uma dose de 2 mg/kg a cada três semanas, 200 mg a cada três semanas, ou de 10 mg/kg a cada duas ou três semanas, 26 (2,0%) dos 1.289 pacientes avaliáveis teve resultado positivo em exame para anticorpos emergentes contra pembrolizumabe durante o tratamento com Pembrolizumabe (substância ativa). Não houve evidências de alteração no perfil de farmacocinética ou de segurança com o desenvolvimento de anticorpos anti pembrolizumabe.

Características Farmacológicas

Pembrolizumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal humanizado seletivo desenhado para bloquear a interação entre a PD-1 e os seus ligantes, PD-L1 e PD-L2. O pembrolizumabe é uma imunoglobulina kappa IgG4 com um peso molecular aproximado de 149 kDa.

Farmacologia clínica

Classe terapêutica: Pembrolizumabe (substância ativa) (pembrolizumabe) é um agente antineoplásico, um anticorpo monoclonal.

Mecanismo de ação

O PD-1 é um checkpoint (receptor) imunológico que limita a atividade das células (linfócitos) T nos tecidos periféricos. A via PD-1 é um checkpoint de controle imunológico que pode ser acoplado pelas células tumorais para inibir a vigilância imunológica da célula T ativa. Pembrolizumabe (substância ativa) é um anticorpo de alta afinidade contra a PD-1, que exerce bloqueio ligante duplo da via PD-1, inclusive dos PD-L1 e PD-L2, no antígeno existente ou nas células tumorais. Ao bloquear a ligação entre PD-1 e seus ligantes, Pembrolizumabe (substância ativa) reativa os linfócitos T citotóxicos específicos do tumor no microambiente tumoral e a imunidade antitumoral.

No sangue periférico de pacientes que receberam Pembrolizumabe (substância ativa) 2 mg/kg a cada três semanas ou 10 mg/kg a cada duas ou três semanas, uma percentagem aumentada de células T CD4+ e CD8+ ativadas (por exemplo, HLA-DR+) foi observada após tratamento com todas as doses e em todos os cronogramas, sem aumento no número de linfócitos T circulantes.

Farmacocinética

A farmacocinética do pembrolizumabe foi estudada em 2.188 pacientes com melanoma irressecável ou metastático, CPCNP (câncer de pulmão de células não pequenas) ou outros carcinomas, que receberam doses na faixa de 1 a 10 mg/kg a cada duas ou três semanas.

Absorção

Pembrolizumabe (substância ativa) é administrado por via intravenosa e, portanto, é biodisponível imediata e completamente.

Distribuição

O volume de distribuição de pembrolizumabe no estado de equilíbrio é pequeno (~7,5 L; coeficiente de variação [CV]: 21%), o que é consistente com uma distribuição extravascular limitada. Como esperado de um anticorpo, o pembrolizumabe não se liga às proteínas plasmáticas de modo específico.

Metabolismo

O pembrolizumabe é catabolizado por vias não específicas; o metabolismo não contribui para a sua depuração.

Eliminação

A depuração sistêmica do pembrolizumabe é de ~0,2 L/dia (CV: 37%) e a meia-vida terminal (t1/2) é de ~26 dias (CV: 39%).

A exposição ao pembrolizumabe tal como expressada pelo pico de concentração (C_máx) ou pela área sob a curva (AUC) de tempo de concentração plasmática aumentou proporcionalmente a dosagem dentro da faixa de dose para eficácia. Em dosagem repetida, a depuração do pembrolizumabe foi considerada independente do tempo, e o acúmulo sistêmico foi de aproximadamente 2,2 vezes quando pembrolizumabe foi administrado a cada três semanas. Concentrações de pembrolizumabe próximas ao estado de equilíbrio foram alcançadas em 18 semanas; a C_min média em 18 semanas foi de aproximadamente 22,8 mcg/mL na dose de 2 mg/kg a cada três semanas.

Populações especiais

Os efeitos de várias covariáveis na farmacocinética do pembrolizumabe foram avaliados em análises de farmacocinética populacional. A depuração do pembrolizumabe elevou com o aumento do peso corpóreo; diferenças na exposição resultante são tratadas pela administração na base de mg/kg. Os seguintes fatores não tiveram efeito clinicamente importante na depuração do pembrolizumabe: idade (faixa de 15 a 94 anos), sexo, raça, insuficiência renal leve ou moderada, insuficiência hepática leve e carga tumoral.

Insuficiência renal

O efeito da insuficiência renal na depuração do pembrolizumabe foi avaliado pela análise de farmacocinética populacional em pacientes com insuficiência renal leve (TFG < 90 e ≥ 60 mL/min/1,73 m²) ou moderada (TFG < 60 e ≥ 30 mL/min/1,73 m²) comparados a pacientes com função renal normal (TFG ≥ 90 mL/min/1,73 m²). Diferenças não clinicamente importantes na depuração do pembrolizumabe foram identificadas entre pacientes com insuficiência renal leve ou moderada e pacientes com função renal normal. Pembrolizumabe (substância ativa) não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 e ≥ 15 mL/min/1,73 m²).

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática na depuração do pembrolizumabe foi avaliado pela análise de farmacocinética populacional em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total (BT) 1,0 a 1,5 x LSN ou AST > LSN conforme definido usando o critério de disfunção hepática do National Cancer Institute) comparados a pacientes com função hepática normal (BT e AST ≤ LSN). Diferenças não clinicamente importantes na depuração do pembrolizumabe foram identificadas entre pacientes com insuficiência hepática leve e função hepática normal. Pembrolizumabe (substância ativa) não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada (BT > 1,5 a 3 x LSN e qualquer AST) ou grave (BT > 3 x LSN e qualquer AST).

Toxicologia animal

Toxicidade crônica

A segurança do pembrolizumabe foi avaliada em um estudo de toxicidade de dose repetida de 1 mês e em um de 6 meses em macacos Cynomolgus, com doses de 6, 40 ou 200 mg/kg administradas por via IV, uma vez por semana, no estudo de um mês, e uma vez a cada duas semanas no estudo de 6 meses, seguidas por um período de 4 meses sem tratamento. Não foram observados achados de significância toxicológica e o nível de efeito adverso não observado (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) em ambos os estudos foi de ≥ 200 mg/kg, o que é 19 vezes a exposição em humanos na dose mais alta testada clinicamente (10 mg/kg) e 94 vezes a exposição em humanos na dose recomendada (2 mg/kg).

Carcinogênese

O potencial carcinogênico do pembrolizumabe não foi avaliado em estudos animais de longa duração.

Mutagênese

A potencial genotoxicidade do pembrolizumabe não foi avaliada.

Reprodução

Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com Pembrolizumabe (substância ativa). A função central da via anti PD-1/PD-L1 é preservar a gravidez pela manutenção da tolerância imunológica ao feto. O bloqueio da sinalização do PD-L1 demonstrou interromper a tolerância ao feto e resultar no aumento de perda fetal em modelos murídeos de gravidez. Esses resultados indicam um risco potencial de que a administração de Pembrolizumabe (substância ativa) durante a gravidez possa causar danos fetais, incluindo aumento nas taxas de aborto ou de natimorto.

Desenvolvimento

Estudos de toxicidade do desenvolvimento não foram conduzidos com o pembrolizumabe. Com base em estudos de toxicidade com doses repetidas de 1 mês e 6 meses em macacos, não houve efeitos notáveis em órgãos reprodutivos masculinos e femininos.

Conservar sob refrigeração (entre 2 e 8°C).

Proteger da luz. Não congelar. Não agitar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Característricas do medicamento

Keytruda^® apresenta-se na forma de solução límpida a levemente opalescente e incolor a levemente amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Por favor, leia cuidadosamente esta informação antes de receber sua medicação. Algumas informações podem ter sido alteradas.

MS 1.0029.0196

Farm. Resp.:
Fernando C. Lemos
CRF-SP nº 16.243

Importado por:
Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.
Rua 13 de Maio, 815 – Sousas,
Campinas/SP – Brasil
CNPJ: 45.987.013/0001-34

MSD On Line:
0800-0122232
e-mail:www.msdonline.com.br

Fabricado por:
MSD International GmbH T/A MSD Ireland (Carlow)
Carlow, Irlanda

Embalado por:
Schering-Plough Labo NV,
Heist-op-den-Berg, Bélgica

Uso restrito a hospitais. Venda sob prescrição médica