Bula do Kiendra

O que é esclerose múltipla ou esclerose múltipla secundária progressiva?

A esclerose múltipla (EM) é uma condição de longo prazo que afeta o sistema nervoso central (SNC), particularmente o funcionamento do cérebro e da medula espinhal.

Na esclerose múltipla, o sistema imune (sistema de defesa no corpo) funciona incorretamente:

• A inflamação destrói a bainha protetora (chamada mielina) ao redor dos nervos no SNC e impede o funcionamento adequado dos neurônios. Esse processo é chamado de desmielinização.

A causa exata da EM é desconhecida. Pensa-se que uma resposta anormal do sistema imunológico do corpo tenha um papel importante no processo, o que danifica o SNC.

Pessoas com esclerose múltipla apresentam crises repetidas de sintomas neurológicos que refletem a inflamação no SNC. Esses ataques geralmente são chamados de surtos. Os sintomas variam de paciente para paciente, mas geralmente envolvem problemas com locomoção ou equilíbrio, fraqueza, dormência, problemas de visão (visão dupla e borrada), má coordenação e problemas de bexiga. Os sintomas de um surto podem desaparecer completamente quando este termina, mas alguns problemas podem permanecer. Essa forma de doença é chamada esclerose múltipla recorrente (EMR).

Eventualmente, na maioria dos casos, as pessoas com EM recorrente descobrem que seus sintomas e a gravidade de seus sintomas aumentam gradualmente entre surtos, indicando transição para a forma secundária progressiva de EM (EMSP).

Para que Kiendra^® é indicado?

Kiendra^® é usado no tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla secundária progressiva (EMSP) com doença ativa. A doença ativa na EMSP é quando ainda existem surtos ou quando o resultado da ressonância magnética apresenta sinais de inflamação.

Kiendra^® não cura a esclerose múltipla, mas ajuda a desacelerar os efeitos da atividade da doença (como o agravamento da incapacidade, lesões cerebrais e surtos).

Não se sabe se Kiendra^® é seguro e eficaz em crianças.

Kiendra^® ajuda a proteger o sistema nervoso central (SNC) de ataques do próprio sistema imunológico do corpo. O siponimode pode afetar a capacidade de alguns glóbulos brancos se moverem livremente no organismo e alterar a maneira como o sistema imunológico funciona. Kiendra^® impede que as células que causam inflamação cheguem ao cérebro e na medula espinhal e ajuda a combater os ataques do sistema imunológico. Isso reduz os danos nos nervos causados pela esclerose múltipla (EM) e como resultado Kiendra^® ajuda a desacelerar os efeitos da atividade da doença (como piora da incapacidade, lesões no cérebro e surtos). Kiendra® também pode ter um efeito benéfico em determinadas células cerebrais (células neurais) envolvidas na reparação ou na lentificação dos danos causados pela EM.

Em estudos clínicos controlados em pacientes com esclerose múltipla secundária progressiva (EMSP), Kiendra^® reduziu o risco de progressão da incapacidade confirmada (CDP) com duração de pelo menos três meses em 21% e reduziu o risco de CDP com duração de pelo menos seis meses em 26%. Kiendra^® também reduziu o número de surtos, de perda de volume cerebral e o declínio das funções cognitivas.

Se você tiver qualquer dúvida sobre como Kiendra^® funciona ou por que este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Esse medicamento é contraindicado para paciente com hipersensibilidade à substância ativa ou qualquer componente da fórmula.

Não tome Kiendra^®:

• Se você possui o genótipo CYP2C9 * 3 * 3 (que afeta menos de 0,34 a 0,4% da população).
• Se nos últimos 6 meses, você teve um ataque cardíaco, angina, AVC ou certos tipos de insuficiência cardíaca.
• Se você tiver certos tipos de batimentos cardíacos irregulares ou anormais (arritimia) e não utiliza um marca-passo.
• Se você tem síndrome de imunodeficiência.
• Se você já teve leucoencefalopatia multifocal progressiva ou meningite criptocócica.
• Se você tem câncer ativo.
• Se você tem problemas sérios no fígado.
• Se estiver grávida ou tem potencial para engravidar e não utiliza métodos contraceptivos eficazes.

Sempre use este medicamento exatamente conforme indicado pelo seu médico. Verifique com seu médico ou farmacêutico se você não tiver certeza.

Não ultrapasse a dose recomendada prescrita pelo seu médico.

Kiendra^® deve ser utilizado uma vez por dia, com meio copo de água. Kiendra^® pode ser tomado com ou sem a ingestão de alimentos.

Quanto Kiendra^® tomar

Início do tratamento com uma embalagem de início:

Titulação	Dose de titulação	Regime de titulação
Dia 1	0,25 mg	1 comprimido de 0,25 mg de Kiendra®
Dia 2	0,25 mg	1 comprimido de 0,25 mg de Kiendra®
Dia 3	0,5 mg	2 comprimidos de 0,25 mg de Kiendra®
Dia 4	0,75 mg	3 comprimidos de 0,25 mg de Kiendra®
Dia 5	1,25 mg	5 comprimidos de 0,25 mg de Kiendra®

No dia 6, mude para a dose de tratamento prescrita.

Durante os primeiros 6 dias de tratamento, a dose diária recomendada deve ser tomada uma vez ao dia pela manhã, com ou sem alimentos. Se uma dose tiver sido esquecedia em um dia durante os primeiros 6 dias de tratamento, você deverá avisar seu médico antes de tomar a próxima dose. Neste caso, o tratamento deve ser reiniciado com uma nova embalagem de início.

A dose diária habitual após a fase de titulação é de 2 mg (um comprimido de 2 mg de siponimode) com ou sem alimentos.

Se o exame de sangue realizado antes do início do tratamento mostrou que o seu corpo quebra o siponimode (Kiendra^®) lentamente (pacientes com o genótipo CYP2C9 *2* 3 ou CYP2C9 *1* 3), a dose diária habitual é de 1 mg uma vez por dia (4 comprimidos de 0,25 mg de Kiendra^®, que devem ser ingeridos no mesmo horário). O mesmo esquema de início do tratamento (com uma embalagem de iniciante) também se aplica a esses pacientes. Se isso se aplica a você, observe que é seguro tomar cinco comprimidos de 0,25 mg no dia 5 do período de titulação conforme indicado acima. Kiendra^® não deve ser utilizado em pacientes com um genótipo CYP2C9*3*3.

Quando usar Kiendra^®

Kiendra^® deve ser administrado no mesmo horário todos os dias. Isso ajudará você a se lembrar quando tomar seu medicamento.

Quanto tempo usar Kiendra^®

Continue tomando Kiendra^® uma vez por dia pelo tempo que o médico indicar.

Este é um tratamento de longo prazo, possivelmente com duração de meses ou anos. Seu médico irá monitorar regularmente sua condição para verificar se o tratamento está tendo o efeito desejado.

Se você parar de tomar Kiendra^®

Não pare de tomar Kiendra^® nem altere a dose sem falar com o seu médico.

Se você parar de tomar Kiendra^® por 4 ou mais doses diárias consecutivas, o tratamento deve ser reiniciado com a embalagem de início.

Siponimode (Kiendra^®) permanecerá em seu corpo por até 10 dias depois que você parar de tomá-lo. A contagem de glóbulos brancos (contagem de linfócitos) também pode permanecer baixa durante esse período e por até 3 a 4 semanas, e os efeitos colaterais descritos nesta bula ainda podem ocorrer.

Depois que o tratamento com Kiendra^® é interrompido, os sintomas da EM podem retornar e piorar em comparação a antes ou durante o tratamento. Informe o seu médico se você tiver piora dos sintomas da EM após interromper Kiendra^®.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esquecer de tomar Kiendra^® em um dia durante os primeiros 6 dias de tratamento, ligue para seu médico antes de tomar a próxima dose. Seu médico precisará prescrever uma nova embalagem de início. Você precisará reiniciar no Dia 1 com uma nova embalagem de início.

Posteriormente, se você perder uma dose (dia 7 para frente), tome-a assim que se lembrar e, em seguida, tome o próximo comprimido como de costume.

Se estiver quase na hora da próxima dose, pule a dose esquecida e continue como de costume.

Não tome uma dose dupla para compensar um comprimido que você se esqueceu de tomar. Em vez disso, aguarde até a hora do próximo comprimido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga cuidadosamente todas as orientações do médico. Elas podem ser diferentes das informações gerais contidas nesta bula.

Antes do início do tratamento com Kiendra^®

• Antes do início do tratamento com Kiendra^®, o seu médico determinará o seu genótipo para a enzima natural citocromo P450 2C9 (CYP2C9), que existe em diferentes variantes.
• Antes de começar a tomar Kiendra^®, você fará um exame de sangue para verificar seus glóbulos brancos e sua função hepática, a menos que seu médico tenha os resultados de um exame de sangue recente.

Informe o seu médico antes de tomar Kiendra^®:

• Se você tem uma infecção. Qualquer infecção que você já tenha pode piorar. As infecções podem vir a ser graves e, às vezes, de risco à vida.
• Se você tiver uma resposta imune reduzida (devido a uma doença ou medicamentos que suprimem o sistema imunológico, consulte “Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Kiendra com outros remédios?”). Você pode contrair infecções mais facilmente ou uma infecção que você já tenha pode piorar. Isso acontece, pois Kiendra^® diminui a contagem de glóbulos brancos (particularmente a contagem de linfócitos) e são eles que combatem infecções. Enquanto você estiver tomando Kiendra^® (e por até 3 a 4 semanas após a interrupção), você poderá contrair infecções com mais facilidade.
• Se você não tem histórico de catapora ou não foi vacinado contra o vírus da varicela-zoster. Seu médico testará seu status do anticorpo contra esse vírus e poderá decidir vaciná-lo se você não tiver os anticorpos contra ele. Nesse caso, você iniciará o tratamento com Kiendra^® um mês após a conclusão do ciclo completo da vacinação.
• Se você planeja receber uma vacina. Você não deve receber certos tipos de vacinas (chamadas “vacinas vivas atenuadas”) durante o tratamento com Kiendra^® e por até quatro semanas após a interrupção do tratamento com Kiendra^®. Para as outras vacinas, elas podem ser menos eficazes e seu médico pode querer que você temporariamente pare o tratamento com Kiendra^®.
• Se você tem ou teve distúrbios visuais ou outros sinais de inchaço na área central da visão na parte posterior do olho (uma condição conhecida como edema macular), se você tem ou teve inflamação ou infecção ocular (uveíte) ou diabetes. Seu médico pode querer que você faça um exame oftalmológico antes de iniciar o Kiendra^® e a intervalos regulares após o início do tratamento com Kiendra^®. A mácula é uma pequena área da retina na parte de trás do olho que permite a visualização de formas, cores e detalhes com clareza e nitidez (visão central). Kiendra^® pode causar inchaço na mácula e isso geralmente ocorre durante os primeiros 3 a 4 meses de tratamento com Kiendra^®. A chance de você desenvolver inchaços é maior se você tiver diabetes ou já tiver sofrido uma inflamação ocular chamada uveíte. O edema macular pode causar alguns dos mesmos sintomas de visão que um ataque de esclerose múltipla (neurite óptica). Certifique-se de informar o seu médico sobre quaisquer alterações em sua visão. Seu médico pode querer que você faça um exame oftalmológico 3 a 4 meses após iniciar o Kiendra^® e depois se o centro da sua visão ficar embaçado ou com sombras, se você desenvolver um ponto cego no centro da sua visão ou se tiver problemas para enxergar cores ou detalhes finos.
• Se tiver pressão arterial alta não controlada, se tiver certos tipos de doenças relacionadas a vasos sanguíneos no cérebro, se quando estiver dormindo, seu sono for gravemente afetado por interrupções da respiração (apneia do sono não tratada), se você estiver em risco ou se tiver distúrbios do ritmo cardíaco (chamados de traçados cardíacos anormais no eletrocardiograma). Se você tem ou já teve uma dessas condições seu médico pode decidir não prescrever Kiendra^® ou pode encaminhá-lo a um cardiologista primeiro.
• Se estiver tomando medicamentos para batimento cardíaco irregular, como quinidina, procainamida, amiodarona ou sotalol, seu médico pode decidir não prescrever Kiendra^®.
• Se você possui uma frequência cardíaca lenta, se no início do tratamento com Kiendra^® estiver tomando medicamentos que diminuem a sua frequência cardíaca ou se tiver um histórico de perda súbita de consciência (desmaio). Seu médico pode decidir não prescrever Kiendra^® ou pode encaminhá-lo antes a um cardiologista para mudar seu tratamento para medicamentos que não diminuam sua frequência cardíaca.
  • No início do tratamento, Kiendra^® pode causar uma diminuição da frequência cardíaca. Kiendra^® também pode indiretamente causar batimentos cardíacos irregulares, durante a fase de titulação (primeiros 6 dias de tratamento quando a dose é gradualmente aumentada). A frequência cardíaca geralmente volta ao normal dentro de 10 dias após o início do tratamento. Os batimentos cardíacos irregulares geralmente retornam ao normal em menos de um dia. Se a sua frequência cardíaca diminuir durante a fase de titulação, você poderá não sentir nada ou sentir tonturas ou cansaço.
• Se você tiver pressão alta. Sua pressão sanguínea deverá ser verificada regularmente.

Informe imediatamente o seu médico, se tiver algum dos seguintes sintomas ou doenças durante o tratamento com Kiendra^®, pois pode ser grave:

• Se você tiver uma infecção. Infecções podem ser graves e muitas vezes com risco de vida.
• Se você acredita que sua EM está piorando (por exemplo, fraqueza ou alterações visuais) ou se detectar algum sintoma novo ou incomum, pois esses podem ser os sintomas de uma infecção cerebral rara e chamada de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP).
• Se tiver febre, sentir que está com gripe ou tiver dor de cabeça acompanhada de rigidez no pescoço, sensibilidade à luz, náusea e/ou confusão, pois esses podem ser sintomas de meningite e/ou encefalite causada por uma infecção viral ou por fungos (como meningite criptocócica).
• Se tiver distúrbios visuais ou outros sinais de inchaço na área de visão central na parte posterior do olho (uma condição conhecida como edema macular). Certifique-se de informar o seu médico sobre quaisquer alterações em sua visão. O seu médico pode querer que você faça um exame oftalmológico 3 a 4 meses após o início do Kiendra^® e, mais tarde, se o centro de sua visão ficar embaçado ou tiver sombras, se você desenvolver um ponto cego no centro de sua visão ou se tiver problemas para enxergar cores ou detalhes finos.
• Se notar amarelamento da pele ou do branco dos olhos, urina anormalmente escura ou náuseas, vômitos e cansaço inexplicáveis durante o tratamento. O seu médico pode pedir-lhe análises ao sangue para verificar a função hepática e pode considerar a interrupção do tratamento com Kiendra^® se o seu problema hepático for grave.
• Um tipo de câncer de pele denominado carcinoma basocelular (CBC) e outras neoplasias cutâneas, como carcinoma espinocelular ou melanoma maligno, foram relatados em pacientes com EM tratados com Kiendra^®. O seu médico fará exames regulares à pele durante o seu tratamento com Kiendra^®.
  • Os sintomas de câncer de pele podem incluir nódulos de pele (por exemplo, nódulos perolados brilhantes), manchas ou feridas abertas que não cicatrizam em semanas. Os sintomas de outras neoplasias cutâneas podem incluir crescimento anormal ou alterações do tecido da pele (por exemplo, manchas incomuns) que podem se apresentar como uma mudança na cor, forma ou tamanho ao longo do tempo.
  • A exposição prolongada ao sol e um sistema imunológico fraco podem afetar o risco de desenvolver CBC ou outras neoplasias cutâneas. Você deve limitar sua exposição ao sol e aos raios ultravioleta usando roupas de proteção adequadas e aplicando protetor solar regularmente com um alto grau de proteção ultravioleta. A fototerapia com radiação UV ou fotoquimioterapia PUVA deve ser evitada durante o tratamento com Kiendra^® (pode aumentar o risco de desenvolver câncer de pele).
• Se você tiver sintomas como início repentino de dor de cabeça intensa, confusão, convulsões e alterações de visão, uma condição chamada síndrome da encefalopatia reversível posterior (PRES).
• Se você tiver problemas no fígado. Kiendra^® pode afetar sua função hepática. Provavelmente você não notará nenhum sintoma, mas se notar um tom amarelado na pele ou na parte branca dos olhos, urina anormalmente escura ou náusea inexplicável, vômito e cansaço durante o tratamento, informe o seu médico imediatamente. Seu médico pode realizar exames de sangue para verificar a sua função hepática e pode considerar interromper o tratamento com Kiendra^® se o seu problema hepático for grave.

Informe imediatamente o seu médico se tiver algum dos seguintes sintomas ou doenças depois de ter interrompido o tratamento com Kiendra^®, pois pode ser grave:

• Se você acredita que sua EM está piorando.

Crianças e adolescentes (com menos de 18 anos)

Kiendra^® não foi estudado em pacientes com menos de 18 anos. Kiendra^® não deve ser utilizado por crianças ou adolescentes.

Idosos (65 anos ou mais)

Não há experiência com Kiendra^® em pacientes idosos. Converse com seu médico se você tiver quaisquer preocupações.

Gravidez e amamentação

Você não deve amamentar enquanto estiver tomando Kiendra^®. Siponimode (Kiendra^®) pode passar para o leite materno e existe o risco de efeitos colaterais graves em um lactente. Converse com o seu médico antes de amamentar enquanto estiver tomando Kiendra^®.

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento, se estiver grávida ou amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Mulheres com potencial para engravidar

Você deve evitar engravidar enquanto estiver tomando Kiendra^® e por pelo menos 10 dias após parar de tomá-lo. Kiendra^® pode prejudicar seu feto. Pacientes do sexo feminino que possam engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por pelo menos 10 dias após a interrupção do tratamento com Kiendra^®.

Pergunte ao seu médico sobre as opções contraceptivas eficazes. Veja também a subseção acima “Informe imediatamente o seu médico” se tiver algum dos seguintes sintomas ou doenças depois de ter interrompido o tratamento com Kiendra^®.

Se você engravidar ou achar que pode estar grávida, informe seu médico imediatamente. Você e seu médico decidirão o que é melhor para você e seu bebê.

Capacidade de dirigir e usar máquinas

Seu médico dirá se sua doença permite que você dirija veículos e use máquinas com segurança. Não se espera que Kiendra^® afete sua capacidade de dirigir e usar máquinas. No início do tratamento, você pode ocasionalmente sentir tonturas. Portanto, no seu primeiro dia de tratamento com Kiendra^®, você não deve dirigir ou utilizar máquinas.

Aviso: este medicamento contém lactose. Pacientes com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem utilizar este medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como ocorre com todos os medicamentos, os pacientes tratados com Kiendra^® podem apresentar eventos adversos, embora isso não aconteça com todos.

Alguns eventos adversos podem ser ou podem se tornar graves

Comuns: podem afetar até 1 em cada 10 pessoas

• Erupção cutânea de pequenas bolhas cheias de líquido, aparecendo na pele avermelhada, sinais de infecção viral que podem ser potencialmente graves (herpes zóster).
• Um tipo de câncer de pele denominado carcinoma basocelular (CBC), que geralmente aparece como nódulos perolados, embora também possa aparecer em outras formas.
• Febre, dor de garganta ou úlceras na boca devido a infecções (linfopenia).
• Convulsão, ataques (crise epiléptica).
• Sombras ou pontos cegos no centro da visão, visão embaçada, problemas na visualização de cores ou detalhes (sinais de inchaço na área macular da retina na parte posterior do olho: edema macular).
• Batimentos cardíacos irregulares (bloqueio atrioventricular).
• Batimentos cardíacos lentos (bradicardia).

Incomuns: podem afetar até 1 em cada 100 pessoas

• Um tipo de câncer de pele denominado carcinoma de células escamosas que pode aparecer como um nódulo vermelho firme, uma ferida com crosta ou uma nova ferida em uma cicatriz existente.

Desconhecidos: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis

• Uma infecção cerebral rara chamada leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP). Os sintomas da LMP podem ser semelhantes aos da esclerose múltipla (como fraqueza ou alterações visuais, perda de memória, dificuldade para pensar ou andar).
• Infecções criptocócicas (um tipo de infecção fúngica) ou infecções virais (causadas por herpes ou vírus varicela-oster), incluindo meningite e/ou encefalite com sintomas como dor de cabeça acompanhada de rigidez do pescoço, sensibilidade à luz, náusea e/ou confusão.

Se apresentar algum destes problemas, informe imediatamente o seu médico.

Outros possíveis eventos adversos 

Outros eventos adversos incluem os seguintes listados a seguir. Se esses eventos adversos se tornarem graves, informe seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Muitos comuns: podem afetar mais de 1 em 10 pessoas

• Dor de cabeça.
• Pressão alta, às vezes com sinais como dor de cabeça e tontura (hipertensão).
• Resultados anormais dos testes de função hepática que fornecem informações sobre a saúde do fígado (aumento do teste de função hepática): alto nível de uma enzima chamada alanina aminotransferase (ALT), alto nível de uma enzima chamada gama-glutamiltransferase (GGT), alto nível de aspartato aminotransferase (AST).

Comuns: podem afetar até 1 em cada 10 pessoas

• Verrugas ou pintas que aparecem recentemente: máculas papulares pequenas (menos de 1 cm de diâmetro) ou nódulos de bordas unificadas e cores que variam de azul/escuro a marrom, rosa a cor de pele (nevo melanocítico).
• Tontura.
• Agitação involuntária do corpo (tremor).
• Diarreia.
• Náusea.
• Dor nas extremidades.
• Mãos, tornozelos, pernas ou pés inchados (edema periférico).
• Fraqueza (astenia).
• Resultados reduzidos para os testes de função pulmonar (teste de função pulmonar diminuído).

Se você perceber qualquer efeito adverso não listado nesta bula, informe seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimido revestido

• 0,25 mg: embalagem contendo 12 ou 120 comprimidos revestidos.
• 2,0 mg: embalagem contendo 28 comprimidos revestidos.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Kiendra^® contém:

0,25 mg ou 2,0 mg de siponimode equivalente a 0,278 mg ou 2,224 mg de ácido fumárico siponimode, respectivamente.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, dibeenato de glicerila e dióxido de silício.
Excipientes do revestimento: álcool polivinílico, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto, óxido de ferro amarelo, talco, lecitina, goma xantana.

Se você tomou Kiendra^® em excesso de uma vez, ou se tomou o primeiro comprimido da embalagem de tratamento (comprimido de 2,0 mg) em vez da embalagem de iniciante (comprimido de 0,25 mg), entre em contato com seu médico imediatamente.

Seu médico pode decidir observá-lo com medições da frequência cardíaca e pressão arterial, fazer eletrocardiogramas (ECGs) e pode decidir monitorá-lo durante a noite.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Antes de tomar Kiendra^®, informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando algum dos seguintes medicamentos:

• Medicamentos para batimentos cardíacos irregulares, como quinidina, procainamida, amiodarona ou sotalol. Seu médico pode decidir não prescrever Kiendra^® se você tomar estes medicamentos devido a um possível efeito adicional nos batimentos cardíacos irregulares.
• Medicamentos que diminuem os batimentos cardíacos, como verapamil ou diltiazem (chamados bloqueadores do canal de cálcio), ivabradina ou digoxina. Seu médico pode decidir encaminhá-lo a um cardiologista para alterar seus medicamentos devido a um possível efeito adicional de diminuição dos batimentos cardíacos durante os primeiros dias em que você iniciar o Kiendra^®. Para medicamentos como atenolol ou propranol (chamados betabloqueadores), se a sua frequência cardíaca em repouso estiver acima de 50 batimentos por minuto, o seu médico solicitará que você inicie o tratamento com Kiendra^® sem interromper o tratamento com betabloqueadores. No entanto, se a sua frequência cardíaca em repouso estiver abaixo de 50 batimentos por minuto, seu médico poderá pedir para que você interrompa o tratamento com betabloqueador primeiro, para que a frequência cardíaca retorne acima de 50, e então iniciar o tratamento com Kiendra^®. Nesse caso, somente após atingir a dose diária habitual de Kiendra^® é que seu médico solicitará que você reinicie o tratamento com betabloqueadores.
• Medicamentos que suprimem ou modulam o sistema imunológico, como quimioterapia, imunossupressores ou outros medicamentos usados para tratar a EM, como interferon beta, acetato de glatiramer, natalizumabe, mitoxantrona, dimetil fumarato, teriflunomida, alentuzumabe ou corticosteroides, devido a um possível efeito adicional no sistema imunológico.
• Vacinas. Se você precisar receber uma vacina, consulte primeiro o seu médico. Durante o tratamento e por até 4 semanas após a interrupção do tratamento com Kiendra^®, a administração de algumas vacinas contendo vírus vivos (vacinas vivas atenuadas) pode resultar em infecção. Outras vacinas (vacinas não vivas atenuadas) podem ser menos eficazes se administradas enquanto estiver tomando Kiendra^® e seu médico pode querer que você pare temporariamente o tratamento com Kiendra^®.
• O fluconazol e alguns outros medicamentos podem aumentar os níveis de siponimode (Kiendra^®) no sangue e não é recomendado que sejam tomados em combinação com Kiendra^®. O seu médico irá aconselhá-lo sobre isso.
• A carbamazepina e alguns outros medicamentos podem diminuir os níveis de siponimode (Kiendra^®) no sangue e, portanto, podem impedir o seu funcionamento adequado. O seu médico irá aconselhá-lo sobre isso.
• O modafinil e alguns outros medicamentos podem diminuir os níveis de siponimode (Kiendra^®) no sangue de alguns pacientes e, portanto, podem impedir o seu funcionamento adequado. O seu médico irá aconselhá-lo sobre isso se for relevante para você.
• Fototerapia com radiação UV ou fotoquimioterapia PUVA. A terapia com UV durante o tratamento com Kiendra^® pode aumentar o risco de desenvolver câncer de pele.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Tomando Kiendra^® com alimentos e bebidas (interação com alimentos e bebidas)

Kiendra^® pode ser tomado com ou sem a ingestão de alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Introdução

Como subsídio de eficácia clínica, a requerente apresentou o estudo pivotal de fase 3 A2304; e o estudo de fase 2 A2201.

Estudos de dose-resposta

Estudo A2201

Características do desenho do estudo

Este foi um estudo de fase 2, duplo-cego, randomizado, multicêntrico, adaptativo de variação de dose, controlado por placebo e de grupos paralelos para avaliar a segurança, tolerância e eficácia nos parâmetros de lesão por exame de ressonância magnética (RMN) e determinar a curva de resposta à dose de Ácido Fumárico Siponimode administrado oralmente uma vez ao dia em pacientes com EMRR (Esclerose Múltipla Remitente Recorrente).

Os pacientes foram randomizados para uma de cinco doses de Ácido Fumárico Siponimode (10, 2, 1,25, 0,5 ou 0,25 mg diariamente) ou placebo, em duas coortes separadas em dois períodos consecutivos. O período 1 consistiu em tratamento de 6 meses com 10 mg, 2 mg, 0,5 mg e placebo. O período 2 consistiu em tratamento de 3 meses, com dois níveis de dose adicionais selecionados por um algoritmo de análise dos resultados preliminares do período 1. Esta análise resultou na seleção dos níveis de dose de 1,25 mg, 0,25 mg a serem avaliados em comparação ao placebo no período 2.

Um total de 188 pacientes foi randomizado no período 1, e 109 pacientes foram randomizados no período 2.

Objetivos

O objetivo primário deste estudo foi avaliar a relação de resposta à dose entre cinco doses de Ácido Fumárico Siponimode e placebo durante 3 meses de tratamento em pacientes com EMRR conforme medido pelo número de lesões ativas únicas combinadas (CUAL).

• Os objetivos secundários foram:
  • Avaliar a segurança e tolerabilidade (incluindo eventos cardíacos e efeitos na pressão arterial) de Ácido Fumárico Siponimode durante 6 meses e 3 meses de tratamento em pacientes com EM;
  • Avaliar a relação dose-resposta de Ácido Fumárico Siponimode e placebo durante 6 meses de tratamento em pacientes com EMRR, medida pelo número de lesões ativas únicas combinadas (CUAL);
  • Explorar o efeito de Ácido Fumárico Siponimode no número de recidivas e das medidas derivadas dos mesmos (por exemplo, taxa de recidiva anual (ARR), proporção de pacientes livres de recidiva);
  • Explorar a correlação do curso da contagem de linfócitos com o curso paraclínico (atividade MRI) e clínico.

Desfechos primários e secundários

A variável de eficácia primária foi definida como o número mensal de lesões ativas únicas combinadas (CUAL) de ressonância magnética durante 3 meses de tratamento. Lesões ativas únicas combinadas foram definidas como novas lesões realçadas por gadolínio [Gd] em exames de ressonância magnética em T1 ou lesões novas ou aumentadas em exames de ressonância magnética em T2, sem contagem dupla de lesões. Desfechos secundários incluíram outras variáveis de ressonância magnética e taxa de recidiva anualizada (TRA).

Resultados de eficácia

O desfecho primário (número de lesões ativas únicas combinadas) foi alcançado, conforme demonstrado por uma relação de resposta à dose estatisticamente significativa entre as cinco doses de Ácido Fumárico Siponimode (10 mg, 2 mg, 1,25 mg, 0,5 mg e 0,25 mg) e placebo durante 3 meses de tratamento.

O tratamento com Ácido Fumárico Siponimode reduziu o número de lesões ativas únicas combinadas (CUAL) em até 80% em relação ao placebo. A curva de resposta à dose de RMN usando o modelo longitudinal bayesiano indicou eficácia quase máxima com 2 mg. O nível de dose de 0,5 mg teve eficácia submáxima; aproximadamente 50% de redução de CUAL versus placebo.

A dose de 2 mg de Ácido Fumárico Siponimode mostrou um efeito na redução da taxa de recidiva anualizada, estatisticamente significante (p = 0,041).

Estudo principal

Estudo A2304

Características do desenho do estudo

Este foi um estudo de fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo, com duração variável do tratamento para avaliar a eficácia e segurança do Ácido Fumárico Siponimode (BAF312) em pacientes com esclerose múltipla secundária progressiva, seguido por tratamento estendido com BAF312 aberto.

O objetivo do Estudo A2304 (central e extensão) é fornecer dados de eficácia, segurança e tolerância em pacientes com EMSP e fornecer dados de longo prazo sobre a segurança, tolerância e eficácia do Ácido Fumárico Siponimode em pacientes que concluíram a parte central e continuaram na parte de extensão aberta atualmente em andamento.

Durante a fase de triagem do Estudo A2304, no total, 2.092 pacientes foram triados, dos quais 441 (21,1%) descontinuaram antes da randomização.

No início da etapa de tratamento, os pacientes foram randomizados na proporção de 2:1 para receber 2 mg de Ácido Fumárico Siponimode (titulado para dose integral durante 6 dias) ou placebo; no total, 1.105 pacientes foram randomizados para Ácido Fumárico Siponimode (5/1.105 não foram expostos ao medicamento do estudo) e 546 ao placebo.

A duração da parte central do estudo foi variável para cada paciente, uma vez que este foi um estudo orientado por eventos e duração do acompanhamento com critérios predefinidos do fim do estudo com base em 1) o número de eventos de progressão confirmada da incapacidade (PCI) em 3 meses que foram observados (pelo menos 374) e 2) > 95% dos pacientes randomizados pelo menos 12 meses antes. A maioria dos pacientes que concluíram a parte central do estudo foi elegível para entrar na parte de extensão.

De acordo com o relatório clínico do estudo, a parte de extensão do estudo estava em andamento na época do relatório. A data de corte dos dados é 29 de abril de 2016. O estudo foi conduzido em um total de 294 centros em 31 países.

O objetivo primário foi demonstrar a eficácia do Ácido Fumárico Siponimode em relação ao placebo em retardar o tempo até a progressão confirmada da incapacidade (PCI) em 3 meses em pacientes com EMSP, conforme medido pela Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS).

• Os objetivos secundários principais foram dois:
  • Demonstrar a eficácia do Ácido Fumárico Siponimode em relação ao placebo em retardar o tempo até 3 meses de piora confirmada de, pelo menos, 20% em relação ao basal no teste de marcha cronometrada de 25 pés (T25W);
  • Demonstrar a eficácia do Ácido Fumárico Siponimode em relação ao placebo na redução do aumento no volume da lesão em T2 em relação ao basal.

Desfechos primários e secundários

A variável primária foi o tempo até a progressão confirmada da incapacidade (PCI) em 3 meses com base no EDSS.

A primeira variável de eficácia secundária principal foi o tempo até a piora confirmada de 3 meses de pelo menos 20% da linha de base basal no teste de marcha cronometrada de 25 pés (T25W). A segunda variável de eficácia secundária principal foi a mudança da linha de base no volume de lesões em T2.

• Os desfechos exploratórios incluíram:
  • Progressão da incapacidade com base no desfecho composto (EDSS, T25W, 9-HPT).
  • Evolução de lesões agudas em buracos negros crônicos (RMN).
  • MSFC [Multiple Sclerosis Functional Composite] (z-score) calculado a partir dos resultados da subescala (T25W, 9-HPT e PASAT).
  • Testes de função cognitiva avaliando vários domínios: SDMT, PASAT e BVMT-R.
  • Desfechos relatados pelo paciente (MSIS-29 e EQ-5D).
  • Impacto nas recidivas na progressão confirmada da incapacidade (PCI) em 3 meses.

Resultados de eficácia

Um total de 288/1096 pacientes no grupo Ácido Fumárico Siponimode (26,3%), e 173/545 pacientes no grupo placebo (31,7%) experimentaram progressão confirmada da incapacidade em 3 meses, definida por um aumento pré-especificado na EDSS.

O estudo atendeu a seu desfecho primário, demonstrando uma redução estatisticamente significativa de 21,2% no risco de os pacientes apresentarem progressão confirmada da incapacidade em 3 meses, definida por um aumento pré-especificado na EDSS (razão de risco [RR] de 0,79, p = 0,0134).

O primeiro desfecho secundário principal de tempo até piora confirmada em 3 meses no teste de marcha cronometrada de 25 pés (T25W) de pelo menos 20% em relação ao valor basal mostrou uma redução de risco de 6,2%; esta redução não atingiu significado estatístico (p = 0.4398). O Ácido Fumárico Siponimode demonstrou benefício do tratamento em comparação ao placebo na variação no volume de lesões em T2 relativamente à avaliação inicial (o segundo desfecho secundário principal, (p < 0,0001).

Conclusões sobre Eficácia Clínica

Para subsidiar o registro do medicamento Ácido Fumárico Ácido Fumárico Siponimode (Ácido Fumárico Siponimode), foram apresentados os relatórios clínicos de dois estudos. O estudo A2201 foi um estudo de fase 2 duplo-cego, randomizado, multicêntrico, que investigou 5 concentrações diferentes de Ácido Fumárico Siponimode em pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente [EMRR]. O desfecho primário (número de lesões ativas únicas combinadas) foi alcançado, conforme demonstrado por uma relação de resposta à dose estatisticamente significativa entre as cinco doses de Ácido Fumárico Siponimode (10 mg, 2 mg, 1,25 mg, 0,5 mg e 0,25 mg) e placebo durante 3 meses de tratamento. A dose de 2 mg de Ácido Fumárico Siponimode mostrou um efeito na redução da taxa de recidiva anualizada, estatisticamente significante (p = 0,041).

A eficácia do tratamento com Ácido Fumárico Siponimode em pacientes com esclerose múltipla secundária progressiva foi demonstrada em um estudo de fase 3 multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo, com duração variável do tratamento, o estudo A2304.

No estudo A2304, foi demonstrada uma redução estatisticamente significativa de 21,2% no risco de os pacientes apresentarem progressão confirmada da incapacidade em 3 meses (p = 0,0134).

Foram utilizados dois desfechos principais de eficácia secundária:

• Tempo até a piora confirmada de 3 meses de pelo menos 20% da linha de base basal no teste de marcha cronometrada de 25 pés (T25W), e mudança da linha de base no volume de lesões em T2. Em relação ao primeiro desfecho secundário principal (T25W), a redução de risco observada de 6,2% não foi estatisticamente significativa (p = 0.4398). No entanto, foi observado um efeito de tratamento com Ácido Fumárico Siponimode na mudança da linha de base no volume de lesões em T2 (p < 0,0001).

Outros desfechos secundários de eficácia incluíram tempo até a progressão confirmada da incapacidade em 6 meses, no qual foi observada uma redução de risco de 25,9% para Ácido Fumárico Siponimode em comparação com placebo (HR 0,74, IC 95% (0,60, 0,92) p = 0,0058). A taxa de recidiva anualizada mostrou uma taxa de redução de 55,5% para recidivas confirmadas para Ácido Fumárico Siponimode em comparação com o placebo (p <0,0001). Os resultados para tempo para a primeira recidiva confirmada, proporção de pacientes com recidiva e variáveis relacionadas à imagem de ressonância magnética foram favoráveis a Ácido Fumárico Siponimode, No entanto, não foram observadas diferenças significativas em desfechos de eficácia exploratória.

Conclusões sobre Benefícios e Riscos

A esclerose múltipla é a doença autoimune desmielinizante do sistema nervoso central mais comum. Com o tempo, um número crescente desses pacientes (> 50% em 15 a 20 anos) progride para a fase secundária progressiva (EMSP) da doença, na qual há uma frequência decrescente (ou ausência) de remitências e, ao mesmo tempo, um acúmulo gradual de incapacidade. Os pacientes que passaram para o estágio de EMSP apresentam redução na ambulação, comprometimento cognitivo, disfunção bulbar, comprometimento visual, função do braço comprometida, fadiga, dor e depressão, juntamente com problemas frequentemente severos de controle do esfíncter, o que leva a uma redução na qualidade de vida. O objetivo do tratamento é suprimir as recidivas e a progressão da doença.

Foi observado um efeito do tratamento com siponimode em uma população com EMSP na redução do risco de progressão da incapacidade em 3 e 6 meses. O tratamento com siponimode foi associado a uma redução de 55% na taxa de recidiva anualizada, 86% no número de lesões realçadas por Gd e uma redução de 81% no número de lesões T2 novas ou aumentadas durante o estudo na população geral. Conforme avaliação da EMA, os resultados em recidivas e lesões de ressonância magnética, juntamente com os resultados de análises de subgrupos e o mecanismo de ação sugeriram um efeito relevante na atividade inflamatória focal em EMSP.

No geral, o perfil de segurança é semelhante ao fingolimode e é considerado aceitável. O tratamento com sÁcido Fumárico Siponimode levou a bradiarritmias, especialmente durante as primeiras semanas de início do tratamento. Edema macular, outro efeito de classe bem conhecido, foi observado em 1,7% dos pacientes tratados com Ácido Fumárico Siponimode, em comparação com apenas 0,2% nos pacientes com placebo. Outros eventos adversos relevantes incluíram aumento da ALT, aumento da AST, hipertensão, aumento do risco de infecções (consistindo principalmente na reativação de infecções por vírus varicela-zóster, herpes zoster e infecções fúngicas da pele) e malignidades de pele.

Com base nas informações provenientes dos estudos clínicos apresentados e dos relatórios de análise das agências reguladoras FDA (Food and Drug Administration) e EMA (European Medicine Agency), entendemos que o perfil geral de segurança é aceitável e o balanço risco benefício do medicamento Ácido Fumárico Siponimode deve ser considerado favorável. As devidas limitações foram refletidas no texto de bula encaminhado pela requerente.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

O BAF312 (Ácido Fumárico Siponimode) é um agonista potente e seletivo dos subtipos 1 e 5 do receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P), ou seja, S1P1 e S1P5, administrado por via oral. Ele pertence a um novo quimiotipo, derivado de um programa de química medicinal direcionado, com propriedades imunomoduladoras e neuroprotetoras, e demonstrou eficácia em vários modelos de encefalomielite autoimune experimental (EAE) de esclerose múltipla. Ele foi projetado propositalmente para não visar os subtipos S1P3 e S1P4 do receptor em doses farmacológicas, ao contrário do fingolimode (Gilenya, FTY720), que é o modulador de S1P prototípico (que atua em 4 dos 5 receptores de S1P [S1P1, S1P3, S1P4 e S1P5]), aprovado como agente oral para o tratamento de formas recidivantes de esclerose múltipla (EM).

O conceito científico que vincula receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) à EM está agora bem estabelecido e se origina da descoberta e desenvolvimento do fingolimode. Comparativamente, o Ácido Fumárico Siponimode não é um fármaco precursor e, portanto, não requer uma etapa de fosforilação para eficácia in vivo, tem uma seletividade de receptor mais estreita sem efeitos mediados por S1P3 e S1P4 esperados e tem perfis de farmacocinética e distribuição substancialmente diferentes.

Farmacocinética

Absorção

In vitro, o Ácido Fumárico Siponimode foi classificado como um composto altamente permeável. Os dados de captação intestinal do Ácido Fumárico Siponimode, e características de permeabilidade da membrana sugerem que a permeabilidade da membrana luminal ocorre mais provavelmente por um processo de permeação passiva sem um envolvimento dos transportadores de efluxo do fármaco.

O Tmáx mediano variou entre 2 e 6 horas após administrações orais únicas de várias formas farmacêuticas orais sólidas, incluindo a formulação para uso clínico (CSF) em cápsula, comprimido de formulação comercial (MF) e comprimido de formulação idêntica à comercial (FMI) ([Estudos A2101 e A2111]). De forma similar, o Tmáx,ss mediano após doses múltiplas variou entre 3 e 4 horas ([Estudos A2105 e A2125]). Em participantes individuais, o Tmáx mediano variou de 1,5 a 24 horas (Estudo A2101).

A biodisponibilidade absoluta do Ácido Fumárico Siponimode (comprimido FMI) como uma dose única de 0,25 mg administrada por via oral foi de 84% em comparação com uma dose única i.v. de 0,25 mg de Ácido Fumárico Siponimode:

• A média geométrica de AUCúltimo e AUCinf foi de 63,6 e 67,4 h*ng/mL, respectivamente, após a administração por via oral, em comparação com 76,0 e 80,1 h*ng/mL, respectivamente, após a administração por via i.v. As proporções das médias geométricas revelaram que a Cmáx do Ácido Fumárico Siponimode oral foi de aproximadamente 52% do Ácido Fumárico Siponimode i.v.: Cmáx oral de 1,71 ng/mL, em comparação com a Cmáx i.v. de 3,22 ng/mL. O Tmáx mediano do Ácido Fumárico Siponimode oral foi observado 8 horas após a administração da dose, enquanto o Tmáx mediano do Ácido Fumárico Siponimode i.v. foi observado no final da infusão de 3 horas. Resultados de T1/2 terminal aparente similares foram observados para administração por via oral (26,7 horas) e por via i.v. (27,4 horas).

Distribuição

De modo geral, o Ácido Fumárico Siponimode foi moderadamente distribuído dentro do corpo humano após a administração oral (volume de distribuição aparente [Vz/F)] de 143 L após uma dose única de 0,25 mg [estudo A2126]. O Ácido Fumárico Siponimode e seus metabólitos ficaram principalmente confinados dentro do compartimento plasmático (proporção de AUC média de radioatividade no sangue/plasma de aproximadamente 0,67). O Ácido Fumárico Siponimode e/ou seus metabólitos não mostraram nenhuma afinidade especial com os eritrócitos.

Não foram observadas diferenças evidentes na ligação de [¹⁴C] Ácido Fumárico Siponimode a proteínas plasmáticas entre participantes saudáveis e participantes com comprometimento renal ou hepático. Nas avaliações em participantes com comprometimento hepático e renal, o [¹⁴C]Ácido Fumárico Siponimode estava altamente ligado às proteínas plasmáticas em todos os participantes (> 99,9%). Em humanos, as lipoproteínas plasmáticas contribuíram fortemente para a ligação geral. O [¹⁴C] Ácido Fumárico Siponimode foi altamente ligado (≥ 99,8%) a lipoproteínas plasmáticas humanas (lipoproteína de alta densidade [HDL], lipoproteína de baixa densidade [LDL] e lipoproteína de muito baixa densidade [VLDL]), albumina sérica humana e glicoproteína ácida α1 (AGP). A contribuição de lipoproteínas para a ligação total no plasma humano foi maior em comparação com a contribuição de albumina e AGP.

Metabolismo

In vitro, foi estimado que a CYP2C9 e CYP3A4 contribuem para 79,3% e 18,5%, respectivamente, do metabolismo oxidativo do Ácido Fumárico Siponimode. Em humanos, não foram identificados metabólitos ativos ou tóxicos de Ácido Fumárico Siponimode.

De acordo com o Resumo de Farmacologia, a enzima polimórfica CYP2C9 é a principal enzima metabolizadora do Ácido Fumárico Siponimode. A exposição ao Ácido Fumárico Siponimode é dependente do genótipo CYP2C9. Mais de 50 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) foram descritos nas regiões reguladoras e de codificação do gene CYP2C9, mas apenas 2 SNPs de codificação, ou seja, CYP2C9*2 e CYP2C9*3, são considerados como resultando em uma redução clinicamente relevante na atividade enzimática. Esses 2 SNPs resultam em 6 grupos diferentes de genótipo CYP2C9 que conferem 3 fenótipos funcionalmente diferentes, ou seja, metabolizadores extensivos (*1*1), intermediários (*1*2, *1*3 e *2*2) e fracos (*2*3 e *3*3).

A PK do Ácido Fumárico Siponimode foi avaliada em metabolizadores extensivos e fracos de CYP2C9 (genótipo CYP2C9*1*1 e genótipos CYP2C9*2*3 ou *3*3, respectivamente) no Estudo A2128 após uma dose única de 0,25 mg de Ácido Fumárico Siponimode na parte 1 e doses de 0,25 mg (dias 1 e 2) e 0,5 mg (dia 3) na parte 2 (Tabela 5-1). De modo geral, na parte 1, a AUCinf e AUCúltimo do Ácido Fumárico Siponimode foram maiores em metabolizadores fracos do que em metabolizadores extensivos. Foi observado um pequeno aumento da Cmáx em metabolizadores fracos. Na parte 2, os participantes com genótipos CYP2C9*2*3 e *3*3 foram expostos de forma comparativa ao Ácido Fumárico Siponimode. Para os metabólitos M3 e M5, na parte 1, a Cmáx e a AUC foram acentuadamente menores e o Tmáx atrasou em metabolizadores fracos; a T1/2 terminal aparente também foi prolongada. Na parte 2, a Cmáx e a AUC0-24h do M3 e M5 foram mais baixas em participantes com CYP2C9*3*3 do que com CYP2C9*2*3, enquanto o Tmáx mediano foi similar.

Eliminação

Em geral, o Ácido Fumárico Siponimode é metabolizado principalmente por meio da formação de M5, M6 e M7 por hidroxilação e subsequente glicuronidação ou sulfatação, com excreção fecal/biliar como a principal via de eliminação. A depuração aparente do Ácido Fumárico Siponimode foi baixa (valor típico de CL/F: 3,11 a 3,15 L/h). A T1/2 efetiva variou de 22 a 36 horas.

Para M3, M5, M6 e M7, a T1/2 terminal aparente variou entre 29,3 e 35,2 horas, em comparação com 150 a 155 horas para M17. A excreção fecal/biliar foi a principal via de eliminação (média: no máximo, 86,7% da dose radioativa [estudo A2104]). O fármaco inalterado representou 9,2% da dose radioativa nas fezes. M5 e M4 foram os principais metabólitos nas fezes e M3 foi o principal metabólito na urina.

Proporcionalidade de dose e tempo-dependência

A análise de proporcionalidade da dose foi realizada para parâmetros PK de Cmáx e AUC de Ácido Fumárico Siponimode nos estudos A2101 , estudos A1101 e A2105. Em todos os 3 estudos, a Cmáx do Ácido Fumárico Siponimode, a AUC0-24h e AUCinf aumentaram de forma aparentemente proporcional à dose na variação de dose investigada.

De modo geral, o Ácido Fumárico Siponimode exibe PK dependente do tempo:

• A PK do Ácido Fumárico Siponimode após administração de doses múltiplas é consistente com aquela após administração de dose única.

Fatores intrínsecos

Não houve prova de que o sexo e a idade influenciam a PK do Ácido Fumárico Siponimode. Além disso, estudos de comprometimento hepático e renal corroboram uma diferença mínima na PK do Ácido Fumárico Siponimode entre participantes idosos e mais jovens.

O peso corporal foi identificado como um preditor significativo da PK do Ácido Fumárico Siponimode. No entanto, embora o peso corporal influencie a CL/F e Vc/F do Ácido Fumárico Siponimode, nenhum ajuste de dose com base no peso corporal é justificado considerando o efeito limitado sobre a exposição ao Ácido Fumárico Siponimode.

Fatores extrínsecos

A ingestão de alimentos não teve influência na exposição sistêmica às formulações de Ácido Fumárico Siponimode em comprimidos FMI e cápsulas CSF [Estudo A2101] e [Estudo A2111]; portanto, o Ácido Fumárico Siponimode pode ser tomado independentemente das refeições. O discreto aumento no Tmáx após um café da manhã com alto teor de gordura em comparação ao jejum (6 a 7 horas versus 4 horas para o comprimido FMI) não foi considerado clinicamente relevante.

Interações medicamentosas

As potenciais interações medicamentosas foram avaliadas in silico, utilizando o software SimCYP. O modelo PBPK foi estabelecido usando uma abordagem mista combinando dados in vitro e parâmetros PK derivados de estudos clínicos. Foram avaliados os efeitos do itraconazol, fluconazol, fluvoxamina, rifampicina e efavirenz sobre a exposição sistêmica do Ácido Fumárico Siponimode.

In vivo, a administração concomitante de fluconazol com Ácido Fumárico Siponimode em participantes com CYP2C9*1*1 dobrou a AUC do Ácido Fumárico Siponimode. Já a administração de itraconazol diminuiu as AUCs do Ácido Fumárico Siponimode em 10% e 25% em indivíduos com os genótipos CYP2C9*1*2 e *1*3, respectivamente. A administração concomitante de rifampicina com Ácido Fumárico Siponimode em participantes com CYP2C9*1*1 diminuiu a Cmáx e a AUC do Ácido Fumárico Siponimode em 45% e 57%. A coadministração do Ácido Fumárico Siponimode com um contraceptivo oral monofásico comum não causou alterações relevantes à exposição de etinilestradiol ou parâmetros farmacodinâmicos.

Populações especiais

Pacientes com esclerose múltipla

A PK do Ácido Fumárico Siponimode em pacientes com EMSP é comparável à de participantes saudáveis e pacientes com EMRR, e é independente do tipo de população. As concentrações PK finais normalizadas por dose em estado de equilíbrio entre participantes saudáveis (Estudos A2105 e A2118) e pacientes com EM (Estudos A2201 e A2304) sugerem que a PK do Ácido Fumárico Siponimode é comparável entre as populações, enquanto uma maior variabilidade interparticipantes é observada em pacientes com EM comparação com voluntários saudáveis.

Pacientes com polimiosite e dermatomiosite

A exposição ao fármaco em pacientes com polimiosite/dermatomiosite foi aproximadamente 2 vezes maior do que o esperado em estudos com participantes saudáveis no mesmo nível de dose de 10 mg no Estudo A2105. Segundo a requerente, essa observação deve ser considerada com cautela, levando-se em conta os dados limitados de pacientes e a alta variabilidade interparticipantes nos níveis plasmáticos. No Estudo X2205, a exposição plasmática ao Ácido Fumárico Siponimode observada no grupo de 2 mg foi semelhante à observada em estudos anteriores com participantes saudáveis. No Estudo X2206, a média aritmética dos níveis plasmáticos de Ácido Fumárico Siponimode no final da curva foi comparável aos valores médios de Cmín,ss observados nos Estudos A2118 e A2105 nos mesmos níveis de dose, confirmando a exposição adequada.

Comprometimento renal

A Cmáx e a AUC do Ácido Fumárico Siponimode foram marginalmente afetadas em participantes com comprometimento renal, com Cmáx discretamente menor (8%) e um aumento de 23% a 24% na AUC em participantes com comprometimento renal severo em comparação com participantes hígidos correspondentes; no entanto, essas diferenças não foram clinicamente significativas. A T1/2 terminal aparente média do Ácido Fumárico Siponimode foi de 25,4 e 36,2 horas em participantes saudáveis e com comprometimento renal severo, respectivamente (Estudo A2129). A requerente concluiu que os resultados de uma dose oral única de Ácido Fumárico Siponimode (0,25 mg) em participantes com comprometimento renal severo sugerem que não é necessário ajustar a dose de Ácido Fumárico Siponimode em participantes com função renal comprometida.

Comprometimento hepático

A PK do Ácido Fumárico Siponimode foi geralmente comparável entre participantes com comprometimento hepático e os participantes saudáveis correspondentes (Estudo A2122).

Etnia

A raça/etnia não afeta significativamente a PK do Ácido Fumárico Siponimode. O perfil PK do Ácido Fumárico Siponimode (0,5 a 10 mg) em participantes japoneses no Estudo A1101 foi semelhante ao Estudo A2101 de dose única crescente anterior em participantes não japoneses. O Ácido Fumárico Siponimode foi mensurável no plasma tão cedo quanto 0,25 hora pós-dose. O Tmáx mediano entre as doses foi de 3,5 a 4 horas, variando entre 2 a 12 horas em participantes individuais. A Cmáx e a AUC pareceram aumentar proporcionalmente à dose ao longo da faixa investigada.

Genótipo CYP2C9

Uma análise exploratória de PK/farmacogenética (PG) no primeiro estudo em humanos indicou que os portadores heterozigotos de CYP2C9*3 tendem a ter uma AUC mais elevada do Ácido Fumárico Siponimode em comparação a participantes que não possuem o alelo *3. A PK do Ácido Fumárico Siponimode foi avaliada em metabolizadores extensivos e fracos de CYP2C9 (genótipo CYP2C9*1*1 e genótipos CYP2C9*2*3 ou *3*3, respectivamente) no Estudo A2128.

Antes do início do tratamento com Ácido Fumárico Siponimode, o genótipo CYP2C9 do paciente deve ser determinado. Uma dose de manutenção de 1 mg em vez de 2 mg é proposta em participantes com genótipos CYP2C9*1*3 e CYP2C9*2*3. Espera-se que a dose de manutenção de 1 mg compense a depuração metabólica aparente reduzida em relação à dos participantes com CYP2C9*1*1 e alcance uma exposição comparável à dos participantes com CYP2C9*1*1 que recebem a dose de 2 mg 1x/dia, evitando, assim, possíveis riscos de segurança em longo prazo da maior exposição crônica. Não se propõe qualquer ajuste de dose para participantes com CYP2C9*1*2 e *2*2 considerando sua depuração sistêmica prevista comparável ou apenas discretamente reduzida em comparação à dos participantes com *1*1. Como os participantes com CYP2C9*3*3 não foram estudados na fase 3 [Estudo A2304], devido à esperada exposição crônica significativamente maior, não se recomenda o uso de Ácido Fumárico Siponimode nesses pacientes. Pacientes com CYP2C9*1*3 e CYP2C9*2*3 foram incluídos nos estudos clínicos de EM sem ajuste de dose.

Sexo

Segundo a requerente, os dados de CL/F e Vc/F em 224 homens e 182 mulheres na análise PopPK de fase 1/fase 2 e os dados de CL/F em 413 homens e 632 mulheres na análise PopPK de fase 3 de pacientes com EMSP sugerem que o sexo não exerceu impacto significativo nesses parâmetros PK de Ácido Fumárico Siponimode.

Idosos (com 65 anos de idade ou mais) e crianças (com menos de 18 anos)

Não foi realizado nenhum estudo com participantes idosos. Nas 2 análises PopPK, a idade (faixa avaliada: 18 a 61 anos) não foi identificada como uma covariável que afeta a CL/F de Ácido Fumárico Siponimode. Uma vez que o comprometimento hepático e renal não impacta a PK de Ácido Fumárico Siponimode, não são esperadas diferenças na PK do Ácido Fumárico Siponimode entre participantes idosos e mais jovens. Não foi realizado nenhum estudo com participantes abaixo de 18 anos de idade.

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Como um modulador seletivo do receptor de S1P, o Ácido Fumárico Siponimode induz a internalização e degradação do receptor S1P1 e, desse modo, age como um antagonista funcional no S1P1. A redução resultante da contagem absoluta de linfócitos (CAL) no sangue periférico devido à prevenção da recirculação de linfócitos do tecido linfático para órgãos-alvo constitui o efeito PD primário relacionado à eficácia do Ácido Fumárico Siponimode.

Farmacologia primária

Foi observada uma diminuição dependente da dose na CAL a partir de doses únicas de 0,3 mg [Estudo A2101]. Doses únicas acima de 1 mg não levaram a uma tendência clara de recuperação da CAL média em 24 horas após a administração. No entanto, em 48 horas após a administração, a CAL média retornou aos valores normais após doses únicas de 2,5 mg e mostrou uma tendência clara de recuperação após doses únicas de 5 mg, 10 mg e 17,5 mg.

No estudo A2105 de doses múltiplas, os linfócitos T e B foram reduzidos de forma dependente da dose, com células CD4+ e CD8+ afetadas em diferentes graus pelo Ácido Fumárico Siponimode:

• Enquanto as células CD4+ mostravam uma redução clara dependente da dose em todos os linfócitos T, a proporção relativa de células T CD8+ estava aumentando, com um aumento relativo maior com doses de 2,5 e 10 mg.

Farmacologia secundária

Nos estudos iniciais de dose única e doses múltiplas crescentes de Ácido Fumárico Siponimode, foi observada uma redução transitória e dependente da dose na frequência cardíaca durante os primeiros dias de administração de dose que alcançou um platô com doses ≥ 5 mg. O efeito de pico diário ocorreu aproximadamente 2 horas pós-dose, seguido pela rápida recuperação dos valores de FC para um valor próximo dos níveis basais.

Não foram observados bloqueios AV de segundo grau do tipo Mobitz II ou de grau superior em estudos de farmacologia clínica. Na maioria, os bloqueios AV e pausas sinusais foram detectados acima da dose terapêutica de 2 mg e sua incidência foi marcadamente maior em condições não tituladas em relação às condições de titulação da dose, demonstrando claramente que o esquema de titulação da dose mitiga de modo eficaz os efeitos de bradiarritmia.

Um estudo do QT completo [estudo A2118], controlado por moxifloxacino e placebo, investigou os efeitos de doses terapêuticas (2 mg) e supraterapêuticas (10 mg) de Ácido Fumárico Siponimode sobre a repolarização cardíaca. Não foi demonstrado nenhum efeito direto significativo do prolongamento do QT com Ácido Fumárico Siponimode; e o estudo não sugeriu um potencial arritmogênico relacionado ao prolongamento do QT.

Relação entre a concentração plasmática e a contagem de linfócitos

A relação entre a dose e a contagem de linfócitos foi modelada em uma análise populacional PK/PD, que revelou uma relação de resposta à dose. O peso não afetou a contagem de linfócitos em um grau clinicamente relevante. A análise revelou um impacto pequeno, mas não clinicamente relevante, da origem e gênero japoneses.

Interações Farmacodinâmicas

O tratamento concomitante com Ácido Fumárico Siponimode e propranolol diminuiu a frequência cardíaca com uma média de 6 bpm em comparação com o propranolol sozinho. Deve-se ter cautela quando o Ácido Fumárico Siponimode é iniciado em pacientes que recebem betabloqueadores devido aos efeitos aditivos na redução da frequência cardíaca.

Conclusões sobre Farmacologia Clínica

O Ácido Fumárico Siponimode é extensamente absorvido após administração oral; com biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 84%. A ingestão de alimentos não teve influência na exposição sistêmica. O Ácido Fumárico Siponimode foi moderadamente distribuído dentro do corpo humano após a administração oral; a ligação do Ácido Fumárico Siponimode às proteínas plasmáticas é > 99,9% em indivíduos saudáveis e em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

A enzima polimórfica CYP2C9 é a principal enzima metabolizadora do Ácido Fumárico Siponimode, seguida por uma menor contribuição de CYP3A4. A exposição ao Ácido Fumárico Siponimode é dependente do genótipo CYP2C9. Uma dose de manutenção de 1 mg é proposta em participantes com genótipos CYP2C9*1*3 e CYP2C9*2*3 para evitar possíveis riscos de segurança no longo prazo de uma exposição crônica mais elevada. Pacientes com CYP2C9*3*3 não foram incluídos no estudo de fase 3 e não se recomenda o uso de Ácido Fumárico Siponimode nesses pacientes. Antes do início do tratamento com Ácido Fumárico Siponimode, o genótipo CYP2C9 do paciente deve ser determinado. Não se espera que a atividade farmacológica dos principais metabólitos M3 e M17 contribua para o efeito clínico e a segurança do Ácido Fumárico Siponimode em humanos. A excreção fecal/biliar foi a principal via de eliminação do Ácido Fumárico Siponimode. A T1/2 efetiva variou de 22 a 36 horas.

Os efeitos do Ácido Fumárico Siponimode foram avaliados em indivíduos com insuficiência renal e hepática. Não é necessário ajustar a dose de Ácido Fumárico Siponimode em participantes com função renal comprometida. O Ácido Fumárico Siponimode não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática grave. Não são necessários ajustes de dose de Ácido Fumárico Siponimode em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.

Os potenciais interações medicamentosas foram avaliadas in silico, utilizando o software SimCYP. O modelo PBPK foi estabelecido usando uma abordagem mista combinando dados in vitro e parâmetros PK derivados de estudos clínicos. Foram avaliados os efeitos do itraconazol, fluconazol, fluvoxamina, rifampicina e efavirenz sobre a exposição sistêmica do Ácido Fumárico Siponimode.

In vivo, a administração concomitante de fluconazol com Ácido Fumárico Siponimode em participantes com CYP2C9*1*1 dobrou a AUC do Ácido Fumárico Siponimode. Já a administração de itraconazol diminuiu as AUCs do Ácido Fumárico Siponimode em 10% e 25% em indivíduos com os genótipos CYP2C9*1*2 e *1*3, respectivamente. A administração concomitante de rifampicina com Ácido Fumárico Siponimode em participantes com CYP2C9*1*1 diminuiu a Cmáx e a AUC do Ácido Fumárico Siponimode em 45% e 57%. A coadministração do Ácido Fumárico Siponimode com um contraceptivo oral monofásico comum não causou alterações relevantes à exposição de etinilestradiol ou parâmetros farmacodinâmicos.

Não foi realizado nenhum estudo com participantes abaixo de 18 anos de idade, ou com pacientes idosos com mais de 61 anos.

Em todos os estudos, a administração de Ácido Fumárico Siponimode resultou em uma redução na contagem absoluta de linfócitos (CAL) de forma dependente da dose. No estudo A2105 de doses múltiplas, células CD4+ e CD8+ foram afetadas em diferentes graus pelo Ácido Fumárico Siponimode.

Foi observada uma redução transitória e dependente da dose na frequência cardíaca durante os primeiros dias de administração de Ácido Fumárico Siponimode. Um estudo mostrou que não houve diferença clinicamente relevante na média de FC ou efeitos bradiarrítmicos clinicamente relevantes do Ácido Fumárico Siponimode em diferentes genótipos do CYP2C9. Não foram observados bloqueios AV de segundo grau do tipo Mobitz II ou de grau superior em estudos de farmacologia clínica.

Os resultados de um estudo QT demonstraram que não foi observado efeito direto significativo do prolongamento do QT com Ácido Fumárico Siponimode; e o estudo não sugeriu um potencial arritmogênico relacionado ao prolongamento do QT. No entanto, um pequeno aumento no QTc foi observado, com um pico 3 horas após a dose.

As informações sobre a farmacologia clínica do Ácido Fumárico Siponimode encaminhadas pela requerente foram consideradas suficientes para dar suporte ao pleito.

Antes de dispensar

Armazenar em temperatura entre 2ºC e 8ºC.

Após dispensação

• Kiendra^® 0,25 mg: Armazenar sob refrigeração em temperatura entre 2ºC e 8ºC.
• Kiendra^® 2 mg: Armazenar em temperatura ambiente até 30ºC por até 3 meses.

Número do lote, datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência dos comprimidos

• Kiendra^® 0,25 mg: Comprimido revestido vermelho claro, redondo, biconvexo, com bordas chanfradas com o logotipo da Novartis em um lado e T no outro lado.
• Kiendra^® 2,0 mg: Comprimido revestido amarelo claro, redondo, biconvexo, com bordas chanfradas, com o logotipo da Novartis em um lado e II no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. M.S. – 1.0068.1179

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Flavia Regina Pegorer
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