Bula do Nifedipino

Cápsula

Nifedipino cápsulas é indicado para o tratamento de:

• Doença arterial coronária:
  • Angina do peito crônica estável (angina de esforço).
  • Angina do peito vasoespástica (angina de Prinzmetal e angina variante),
• Hipertensão essencial;
• Crise hipertensiva.

Nos pacientes com hipertensão essencial ou angina do peito crônica estável tratados com as formas de liberação rápida de Nifedipino, podem ocorrer aumento dependente da dose no risco de complicações cardiovasculares (por exemplo, infarto do miocárdio) e de mortalidade. Por isso, o Nifedipino somente deve ser utilizado para tratamento de pacientes com hipertensão essencial ou angina do peito crônica estável se nenhum outro tratamento for apropriado.

Comprimido de Liberação Prolongada / Comprimido Revestido

Nifedipino comprimido de liberação prolongada é indicado para o tratamento de:

• Hipertensão arterial.
• Doença arterial coronária. Angina do peito crônica estável (angina de esforço).

Exclusivo Comprimido Revestido

O Nifedipino comprimido revestido 10 mg é destinado sobretudo para o tratamento de doenças cardiovasculares mais leves, e em geral aos pacientes que, à margem da gravidade de sua doença, respondem de forma particularmente intensa ao Nifedipino. Além disso, o Nifedipino comprimido revestido 10 mg permite iniciar o tratamento de forma gradual e um acurado ajuste na posologia.

Nifedipino comprimido de liberação prolongada não deve ser utilizado em casos de choque cardiovascular e hipersensibilidade conhecida ao Nifedipino ou a qualquer um de seus excipientes.

Nifedipino não deve ser usado em associação com a rifampicina, pois devido à indução enzimática, o Nifedipino pode não atingir os níveis plasmáticos eficazes.

O Nifedipino é contraindicado na gravidez antes da 20ª semana e durante a amamentação.

Exclusivo Cápsula

O Nifedipino em cápsulas de liberação imediata é contraindicado em angina do peito instável e nas quatro semanas iniciais após infarto agudo do miocárdio.

Exclusivo Comprimido de Liberação Prolongada

Nifedipino comprimido de liberação prolongada não deve ser usado em pacientes com bolsa de Kock (ileostomia após proctocolectomia).

Cápsula

A cápsula de Nifedipino deve ser deglutida inteira via oral, com um pouco de líquido, independentemente das refeições. Deve-se observar um intervalo de pelo menos 2 horas entre as tomadas. Evitar suco de toronja ou grapefruit.

Sempre que possível, o tratamento deve ser individualizado de acordo com a gravidade da doença e a resposta do paciente.

Dependendo do quadro clínico em cada caso, a dose deve ser introduzida gradualmente.

A titulação da dose é recomendada a pacientes hipertensos com doença cerebrovascular grave e a pacientes que, por seu baixo peso corpóreo ou por múltiplas terapias com medicamentos anti-hipertensivos, sejam mais propensos a apresentar resposta excessiva ao Nifedipino.

Salvo prescrito ao contrário, recomenda-se a adultos as seguintes doses:

Doença arterial coronariana:

Angina do peito crônica estável (angina de esforço)

1 cápsula de Nifedipino cápsulas, 3 x por dia (3 x 10 mg/dia).

Angina do peito vasoespástica (Angina de Prinzmetal ou angina variante)

1 cápsula de Nifedipino cápsulas, 3 x por dia (3 x 10 mg/dia).

Caso necessário, a dose pode ser aumentada até o máximo de 60 mg por dia.

Hipertensão essencial:

1 cápsula de Nifedipino cápsulas, 3 x por dia (3 x 10 mg/dia).

Caso necessário, a dose pode ser aumentada até o máximo de 60 mg por dia.

Crise hipertensiva:

1 cápsula de Nifedipino cápsulas 10 mg como dose única.

Em caso de diagnóstico confirmado de urgência hipertensiva (sem acometimento de órgãoalvo)

1 cápsula de Nifedipino cápsulas 10 mg como dose única.

Em caso de diagnóstico confirmado de urgência hipertensiva (com acometimento de órgãoalvo)

Se o efeito for insuficiente, dependendo do comportamento da pressão arterial, pode-se administrar 1 cápsula adicional após, no mínimo, 30 minutos. Se os intervalos forem muito curtos e/ou se as doses forem maiores, pode ocorrer hipotensão grave.

Na coadministração com inibidores ou indutores de CYP 3A4 pode caber a recomendação de adaptar a dose de Nifedipino ou de não usá-lo.

Duração do tratamento

O médico determinará a duração do tratamento.

Em decorrência de sua pronunciada ação anti-isquêmica e anti-hipertensiva, Nifedipino cápsulas deve ser retirado gradualmente, particularmente quando forem empregadas doses mais elevadas.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes pediátricos:

A segurança e eficácia de Nifedipino cápsulas não foram estabelecidas em crianças abaixo de 18 anos.

Pacientes geriátricos:

A farmacocinética de Nifedipino cápsulas é alterada em pacientes idosos. Assim, é necessária uma menor dose de manutenção quando comparado a pacientes mais jovens.

Pacientes com disfunção hepática:

Deve-se efetuar monitoramento cuidadoso em pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave e pode ser necessário reduzir a dose. A farmacocinética do Nifedipino não foi investigada em pacientes com disfunção hepática grave.

Pacientes com disfunção renal:

Com base em dados farmacocinéticos não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com disfunção renal.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Comprimido de Liberação Prolongada

Uso oral. O comprimido de Nifedipino comprimido de liberação prolongada deve ser deglutido inteiro, com um pouco de líquido, independentemente das refeições. Evitar suco de toronja ou grapefruit.

Sempre que possível, o tratamento deve ser individualizado. Dependendo do quadro clínico em cada caso, a dose deve ser introduzida gradualmente.

Salvo prescrito ao contrário, recomenda-se a adultos as seguintes doses:

Arteriopatia coronária

Angina do peito crônica estável (angina de esforço):

• 1 comprimido de Nifedipino comprimido de liberação prolongada 20, 1 x por dia (1 x 20 mg/dia);
• 1 comprimido de Nifedipino comprimido de liberação prolongada 30, 1 x por dia (1 x 30 mg/dia);
• 1 comprimido de Nifedipino comprimido de liberação prolongada 60, 1 x por dia (1 x 60 mg/dia).

Hipertensão

• 1 comprimido de Nifedipino comprimido de liberação prolongada 20, 1 x por dia (1 x 20 mg/dia);
• 1 comprimido de Nifedipino comprimido de liberação prolongada 30, 1 x por dia (1 x 30 mg/dia);
• 1 comprimido de Nifedipino comprimido de liberação prolongada 60, 1 x por dia (1 x 60 mg/dia).

Em geral, o tratamento deve ser iniciado com 30 mg por dia.

Uma dose inicial de 20 mg, uma vez por dia, pode ser considerada quando prescrita pelo médico.

Doses de 40 mg ou 50 mg podem ser obtidas pela combinação de comprimidos de 20 mg + 20 mg ou de 20 mg + 30 mg. Dependendo da gravidade da doença e da resposta do paciente, a dose pode ser aumentada gradualmente até 120 mg, uma vez por dia.

Na coadministração com inibidores ou indutores de CYP 3A4 pode caber a recomendação de adaptar a dose de Nifedipino ou de não usá-lo

Duração do tratamento

O médico determinará a duração do tratamento.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes pediátricos:

A segurança e eficácia de Nifedipino comprimido de liberação prolongada não foram estabelecidas em crianças abaixo de 18 anos.

Pacientes geriátricos:

De acordo com a farmacocinética de Nifedipino comprimido de liberação prolongada não é necessária alteração de dose em pacientes acima de 65 anos.

Pacientes com disfunção hepática:

Deve-se efetuar monitoramento cuidadoso em pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave, e pode ser necessário reduzir a dose. A farmacocinética do Nifedipino não foi investigada em pacientes com disfunção hepática grave.

Pacientes com disfunção renal:

Com base em dados farmacocinéticos não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com disfunção renal.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Comprimido Revestido

O comprimido de Nifedipino comprimido revestido deve ser deglutido inteiro via oral, com um pouco de líquido, independentemente das refeições. Evitar suco de toronja (ou grapefruit).

Sempre que possível, o tratamento deve ser individualizado de acordo com a gravidade da doença e a resposta do paciente.

Dependendo do quadro clínico em cada caso, a dose deve ser introduzida gradualmente.

Nifedipino comprimido revestido 10 mg é particularmente adequado para titulação da dose, sobretudo para pacientes hipertensos com doença cerebrovascular grave e para pacientes que, por seu baixo peso corpóreo ou por múltiplas terapias com fármacos anti hipertensivos, sejam mais propensos a apresentar reação adversa ao Nifedipino. Além disso, pacientes com reações adversas decorrentes do tratamento com Nifedipino, que demandem ajuste de dose, devem ser estabilizados individualmente com Nifedipino comprimido revestido 10 mg.

Salvo prescrito ao contrário, recomenda-se a adultos as seguintes doses:

Doença arterial coronariana:

Angina do peito crônica estável (angina de esforço)

• 1 comprimido de Nifedipino comprimido revestido 10 mg, 2 x por dia (2 x 10 mg/dia);
• 1 comprimido de Nifedipino comprimido revestido 20 mg, 2 x por dia (2 x 20 mg/dia).

Caso necessário, a dose pode ser aumentada até o máximo de 60 mg por dia.

Se não houver resultado terapêutico adequado após 14 dias de tratamento com Nifedipino comprimido revestido deve-se mudar para a formulação de liberação imediata de Nifedipino cápsulas.

Hipertensão:

• 1 comprimido de Nifedipino comprimido revestido 10 mg, 2 x por dia (2 x 10 mg/dia);
• 1 comprimido de Nifedipino comprimido revestido 20 mg, 2 x por dia (2 x 20 mg/dia).

Caso necessário, a dose pode ser aumentada até o máximo de 60 mg por dia.

O intervalo recomendado entre as administrações de Nifedipino comprimido revestido é de 12 h e não deve ser inferior a 4 h.

Na coadministração com inibidores ou indutores de CYP 3A4 pode caber a recomendação de adaptar a dose de Nifedipino ou de não usá-lo

Duração do tratamento

O médico determinará a duração do tratamento.

Em decorrência de sua pronunciada ação anti-isquêmica e anti-hipertensiva, Nifedipino comprimido revestido deve ser retirado gradualmente, particularmente quando forem empregadas doses mais elevadas.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes pediátricos:

A segurança e eficácia de Nifedipino comprimido revestido não foram estabelecidas em crianças abaixo de 18 anos.

Pacientes geriátricos:

A farmacocinética de Nifedipino comprimido revestido é alterada em pacientes idosos. Assim, é necessária uma menor dose de manutenção quando comparado a pacientes mais jovens.

Pacientes com disfunção hepática:

Deve-se efetuar monitoramento cuidadoso em pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave e pode ser necessário reduzir a dose. A farmacocinética do Nifedipino não foi investigada em pacientes com disfunção hepática grave.

Pacientes com disfunção renal:

Com base em dados farmacocinéticos não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com disfunção renal.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Seguem as reações adversas ao fármaco relatadas nos estudos clínicos de Nifedipino controlados por placebo, classificadas por categoria de frequência de CIOMS III (base de dados de pesquisa clínica: Nifedipino n = 2.661; placebo n = 1.486; dados de 22/02/2006 e estudo ACTION: Nifedipino n = 3.825; placebo n = 3.840).

As reações adversas “comuns” foram observadas com frequência inferior a 3%, com exceção de edema (9,9%) e cefaleia (3,9%).

As frequências das reações adversas relatadas com Nifedipino estão resumidas na tabela a seguir. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

As frequências são definidas como:

Comum (≥1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100) e rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000). As reações adversas identificadas somente durante as avaliações pós-comercialização em andamento, e para as quais a frequencia não pode ser estimada, estão listadas como “desconhecida”.

* Pode resultar em desfecho potencialmente fatal.

Nos pacientes em diálise, com hipertensão maligna e hipovolemia, pode ocorrer queda significativa da pressão arterial decorrente da vasodilatação.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Fármacos que afetam o Nifedipino

O Nifedipino é metabolizado por meio do sistema citocromo P450 3A4, localizado tanto na mucosa intestinal quanto no fígado. Fármacos conhecidos por inibir ou induzir esse sistema enzimático podem, portanto, alterar o efeito de primeira passagem (após a administração oral) ou a depuração do Nifedipino.

Deve-se considerar a extensão e a duração das interações quando se administrar Nifedipino junto com os seguintes fármacos:

Rifampicina:

A rifampicina induz acentuadamente o sistema citocromo P450 3A4. Quando administrado simultaneamente com rifampicina, a biodisponibilidade do Nifedipino é nitidamente reduzida e, portanto, sua eficácia diminui. O uso de Nifedipino em associação com a rifampicina é, portanto, contraindicado.

Na coadministração de alguns dos seguintes inibidores leves a moderados do sistema citocromo P450 3A4 deve-se monitorar a pressão arterial e, se necessário, considerar a redução da dose de Nifedipino.

Antibióticos macrolídeos (p. ex. eritromicina):

Não foram conduzidos estudos de interação entre o Nifedipino e os antibióticos macrolídeos. Sabe-se que alguns antibióticos macrolídeos inibem o metabolismo de outros fármacos mediados pelo citocromo P450 3A4. Portanto não se pode excluir a possibilidade de aumento das concentrações plasmáticas de Nifedipino ao se associar ambos os fármacos.

Apesar da semelhança estrutural com o grupo dos antibióticos macrolídeos, a azitromicina não inibe o P450 3A4.

Inibidores da protease anti-HIV (p. ex. ritonavir):

Ainda não há estudo clínico sobre a possível interação farmacológica entre o Nifedipino e alguns inibidores da protease anti-HIV. Sabe-se que os fármacos deste grupo inibem o sistema citocromo P450 3A4. Além disso, comprovou-se que esses fármacos inibem in vitro o metabolismo do Nifedipino, mediado por pelo sistema P450 3A4. Se forem administrados junto com Nifedipino, não se pode excluir um aumento substancial das concentrações plasmáticas do Nifedipino devido à redução do metabolismo de primeira passagem e da eliminação.

Antimicóticos azólicos (p. ex. cetoconazol):

Ainda não há estudos formais sobre a possível interação farmacológica entre Nifedipino e alguns antimicóticos azólicos. Sabe-se que esse grupo de fármacos inibe o sistema citocromo P450 3A4. Se administrados por via oral junto com Nifedipino, não se pode excluir um aumento substancial na biodisponibilidade sistêmica deste último por diminuição do metabolismo de primeira passagem.

Fluoxetina:

Ainda não há estudos clínicos para investigar a possível interação farmacológica entre Nifedipino e fluoxetina. Sabe-se que a fluoxetina inibe in vitro o metabolismo de Nifedipino mediado pelo citocromo P450 3A4. Portanto não se pode excluir um aumento das concentrações plasmáticas de Nifedipino na coadministração de ambos os fármacos.

Nefazodona:

Ainda não há estudos clínicos sobre a possível interação farmacológica entre Nifedipino e nefazodona. Sabe-se que a nefazodona inibe o metabolismo de outros fármacos pelo citocromo P450 3A4. Portanto, não se pode excluir um aumento das concentrações plasmáticas de Nifedipino na coadministração de ambos os fármacos.

Quinupristina / dalfopristina:

A administração simultânea de quinupristina/dalfopristina e Nifedipino pode aumentar as concentrações plasmáticas de Nifedipino.

Ácido valproico:

Não há estudos formais sobre a possível interação entre Nifedipino e ácido valproico.

Uma vez que o ácido valproico demonstrou aumentar, por inibição enzimática, as concentrações plasmáticas de um bloqueador do canal de cálcio de estrutura semelhante, o nimodipino, não se pode excluir aumento das concentrações plasmáticas de Nifedipino e, consequentemente, de sua eficácia.

Cimetidina:

A cimetidina inibe o citocromo P450 3A4, elevando as concentrações plasmáticas de Nifedipino, e pode potencializar seu efeito anti-hipertensivo.

Outros estudos

Cisaprida:

A administração simultânea de cisaprida e Nifedipino pode aumentar as concentrações plasmáticas de Nifedipino.

Fármacos antiepilépticos indutores do sistema citocromo P450 3A4, como fenitoína, carbamazepina e fenobarbital

A fenitoína induz o sistema citocromo P450 3A4. A coadministração com fenitoína diminui a biodisponibilidade de Nifedipino e reduz sua eficácia. Ao administrar simultaneamente ambos os fármacos, deve-se monitorar a resposta clínica ao Nifedipino e, se necessário, considerar o aumento de sua dose. Se a dose de Nifedipino for aumentada durante a coadministração de ambos os fármacos, deve-se considerar a redução da dose ao se suspender o tratamento com a fenitoína.

Não há estudos formais sobre a possível interação entre Nifedipino e carbamazepina ou fenobarbital. Esses dois últimos reduzem por indução enzimática as concentrações plasmáticas de um bloqueador do canal de cálcio de estrutura similar, o nimodipino, portanto, não se pode descartar redução nas concentrações plasmáticas de Nifedipino e, consequentemente, de sua eficácia.

Efeitos de Nifedipino sobre outros fármacos

Fármacos anti-hipertensivos

O Nifedipino pode acentuar o efeito redutor da pressão arterial de anti-hipertensivos administrados concomitantemente, como:

• Diuréticos;
• Beta-bloqueadores;
• Inibidores da ECA;
• Antagonistas do receptor de angiotensina II (AT-1);
• Outros antagonistas de cálcio;
• Agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos;
• Inibidores da PDE5;
• Alfa-metildopa.

Ao se administrar Nifedipino simultaneamente com beta-bloqueadores, o paciente deverá ser monitorado cuidadosamente, pois em casos isolados observou-se um agravamento da insuficiência cardíaca.

Digoxina

A administração simultânea de Nifedipino e digoxina pode reduzir a depuração desta última e aumentar suas concentrações plasmáticas. Portanto, como precaução, deve se monitorar com cautela os sintomas de sobredose de digoxina e, se necessário, diminuir a dose do glicosídeo, levando-se em consideração a concentração plasmática da digoxina.

Quinidina

Ao se administrar simultaneamente Nifedipino e quinidina, as concentrações plasmáticas desta diminuem. Quando se suspende o Nifedipino, observa-se em alguns pacientes um aumento significativo das concentrações plasmáticas de quinidina. Por esse motivo, sempre que se adicionar ou suspender o Nifedipino, recomenda-se monitorar as concentrações plasmáticas de quinidina e, se necessário, ajustar sua dose. Alguns autores relataram aumento das concentrações plasmáticas de Nifedipino após a coadministração de ambos os medicamentos, enquanto outros não observaram alterações na farmacocinética de Nifedipino.

Portanto, deve-se monitorar cuidadosamente a pressão arterial ao adicionar quinidina ao tratamento com Nifedipino. Se necessário, deve-se reduzir a dose de Nifedipino.

Tacrolimo

Sabe-se que o tacrolimo é metabolizado por meio do sistema citocromo P450 3A4.

Dados recém-publicados indicam que, às vezes, é necessário reduzir a dose de tacrolimo quando administrado junto com Nifedipino. Ao coadministrar ambos os fármacos, deve-se monitorar as concentrações plasmáticas de tacrolimo e, se necessário, considerar a redução de sua dose.

Outras formas de interação

O Nifedipino pode causar um falso aumento dos valores de ácido vanililmandélico urinário determinados espectrofotometricamente. Contudo, as determinações feitas por HPLC não são afetadas.

Cuidados adicionais devem ser dispensados a pacientes com níveis muito baixos de pressão arterial (hipotensão grave, com pressão sistólica inferior a 90 mmHg), em casos de insuficiência cardíaca manifesta e em caso de estenose aórtica grave.

Não há dados de estudos adequadamente controlados sobre a segurança e eficácia deste medicamento em mulheres grávidas. Constatou-se nos estudos em animais uma série de efeitos tóxicos para o embrião, a placenta e o feto após administração do medicamento durante ou após o período organogenético.

De acordo com as evidências clínicas disponíveis, não se identificou risco pré-natal específico, embora haja relatos de aumento de asfixia perinatal e partos por cesárea, assim como de prematuridade e retardamento do crescimento intra-uterino. Não está claro se estes relatos são devidos à hipertensão subjacente, ao seu tratamento ou a um efeito específico do medicamento.

As informações disponíveis são inadequadas para descartar efeitos adversos do medicamento ao feto e ao recém-nascido. Por isso, todo uso após a 20ª semana de gestação exige avaliação individual muito cuidadosa do risco-benefício e somente deve ser considerado se outras opções de tratamento não forem indicadas ou tiverem sido ineficazes.

Deve-se monitorar cuidadosamente a pressão arterial, inclusive ao se administrar o Nifedipino com sulfato de magnésio por via intravenosa, pela possibilidade de queda excessiva da pressão arterial, que poderia ser prejudicial à mãe e ao feto.

Deve-se efetuar monitoramento cuidadoso em pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave e pode ser necessário reduzir a dose. A farmacocinética do Nifedipino não foi investigada em pacientes com disfunção hepática grave. Portanto, o Nifedipino deve ser utilizado com cautela em pacientes com disfunção hepática grave.

O Nifedipino é metabolizado pelo sistema citocromo P450 3A4. Assim, os fármacos que inibem ou induzem esse sistema enzimático podem modificar a primeira passagem ou a depuração de Nifedipino.

Os fármacos que inibem o sistema citocromo P450 3A4 e que, portanto, podem aumentar as concentrações plasmáticas de Nifedipino são, por exemplo:

• Antibióticos macrolídeos (p.ex. eritromicina);
• Inibidores da protease anti-HIV (p.ex. ritonavir);
• Antimicóticos azólicos (p.ex. cetoconazol);
• Antidepressivos nefazodona e fluoxetina;
• Quinupristina/dalfopristina;
• Ácido valproico;
• Cimetidina.

Durante a coadministração com esses fármacos deve-se monitorar a pressão arterial e, se necessário, considerar a redução da dose de Nifedipino.

Para o uso em Populações Especiais veja item “Como usar o Nifedipino?".

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Reações ao medicamento, que variam em intensidade de indivíduo para indivíduo, podem prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas. Isso pode ocorrer, sobretudo, no início do tratamento, na mudança de medicação ou quando houver ingestão concomitante de álcool.

Gravidez

O Nifedipino é contraindicado antes da 20ª semana de gravidez. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Estudos em animais foram associados a efeitos embriotóxicos, fetotóxicos e teratogênicos.

Categoria C - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Fertilização in vitro

Em casos isolados de fertilização in vitro, antagonistas do cálcio como o Nifedipino foram associados a alterações bioquímicas reversíveis do núcleo do espermatozoide, que podem resultar em disfunção espermática. Nos homens, que repetidamente, não têm sucesso na fertilização in vitro, e quando não há outras causas que justifiquem o insucesso, antagonistas do cálcio como o Nifedipino devem ser considerados como uma possível causa.

Lactação

O Nifedipino é eliminado no leite materno. Como não há experiência dos potenciais efeitos sobre o lactente, a amamentação deverá ser suspensa se o tratamento com Nifedipino se tornar necessário durante o período de amamentação.

Exclusivo Cápsula

O tratamento com a formulação de liberação imediata de Nifedipino pode induzir queda excessiva da pressão sanguínea, com taquicardia reflexa, o que pode resultar em complicações cardiovasculares.

Tal como ocorre com outras substâncias vasoativas, em casos muito raros o uso de Nifedipino de liberação imediata pode causar angina do peito (dados obtidos de relatos espontâneos), especialmente no início do tratamento. Dados de estudos clínicos confirmam que a ocorrência de crises de angina do peito é incomum. Em pacientes que já sofrem de angina do peito pode ocorrer um aumento de frequência, duração e gravidade da afecção, especialmente no início do tratamento. Têm-se documentado casos isolados de infarto do miocárdio, ainda que não seja possível diferenciá-lo da história natural da doença subjacente.

Exclusivo Comprimido de Liberação Prolongada

Como com qualquer outro material não deformável, deve-se ter cautela ao administrar Nifedipino comprimido de liberação prolongada a pacientes com estreitamento gastrintestinal grave preexistente, uma vez que podem ocorrer sintomas obstrutivos. Em casos muito raros podem formar-se bezoares que requeiram intervenção cirúrgica. Em casos isolados relataram-se sintomas obstrutivos sem história de doença gastrintestinal.

Nifedipino comprimido de liberação prolongada pode levar à interpretação de resultado falso-positivo no exame de raioX contrastado com bário (por exemplo, defeitos de preenchimento interpretados como pólipos).

Se a dose aumentar até a quantidade diária máxima de 120 mg de Nifedipino, o paciente pode chegar a ingerir um máximo de 2 mmol de sódio por dia. Considerar este dado nos pacientes em dieta hipossódica.

Exclusivo Comprimido Revestido

Como este medicamento contém lactose em sua formulação, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, tal como a deficiência de lactase Lapp ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Resultados de Eficácia

Cápsula / Comprimido Revestido

Coronariopatia

Observações em 3.668 pacientes de 23 estudos clínicos com duração de tratamento de 14 dias até mais de 3 anos e doses diárias de 10 – 60 mg mostraram eficácia do medicamento em 77% dos casos, em média. Outros estudos em 7.400 pacientes com angina de peito estável apresentaram sucesso terapêutico em 80% dos casos.

De forma correspondente, demonstrou-se eficácia bastante satisfatória do Nifedipino nos casos de espasmo coronário em 439 pacientes com angina de Prinzmetal (angina variante), com 87% de êxito. O tratamento durou de 30 dias até mais de 5 anos; a dose diária preferida foi de 30 – 40 mg; em casos isolados chegou-se a 80 e até um máximo de 120 mg.

No caso da angina de peito instável, o êxito terapêutico foi de 76% e na angina de peito com infarto agudo do miocárdio, de 70%.

Hipertensão

Em vários estudos clínicos com duração entre uma semana e 14 meses adotaram-se na maioria dos casos doses diárias de 30 até 60 mg. A ação terapêutica manifestou se claramente após aproximadamente uma semana de tratamento e permaneceu inalterada durante todo o período de observação. Globalmente comprovou-se uma queda de pressão sistólica entre 25 e 48 mmHg e de pressão diastólica entre 12 e 33 mmHg - dependendo da pressão arterial inicial e da dose administrada.

Num estudo randomizado duplo-cego avaliou-se a ação anti-hipertensiva do Nifedipino em comparação com placebo em 16 pacientes. O tratamento durou 4 semanas em cada grupo e os resultados constam da tabela abaixo:

Coprimido de Liberação Prolongada

Nifedipino comprimido de liberação prolongada controla a pressão arterial de forma eficaz, segura e regular por 24 horas, de acordo com os objetivos do tratamento. É eficaz para o tratamento de hipertensão inicial e estabelecida em pacientes com ou sem fatores adicionais de risco cardiovascular.

Nifedipino comprimido de liberação prolongada reduz as complicações cardiovasculares em todos os grupos de pacientes hipertensos e com diferentes níveis de risco cardiovascular. Esta ação decorre da redução da pressão arterial e da proteção vascular nos pacientes com hipertensão, incluindo aqueles com comorbidades como doença arterial coronariana.

Realizou-se um estudo duplo-cego, prospectivo e randomizado com o objetivo de comparar os efeitos do Nifedipino comprimido de liberação prolongada com a associação hidroclorotiazida/amilorida em pacientes hipertensos com fatores de risco cardiovascular, com acompanhamento de 3 a 4,8 anos.

Foram avaliados 6.321 pacientes sendo incluídos 3.157 pacientes de ambos os sexos no grupo Nifedipino e 3.164 pacientes no grupo com diurético. Os principais resultados foram: em ambos os grupos, a pressão arterial sistólica e diastólica caiu de um valor médio de 173 ± 14 e 99 ± 8 mmHg no início do tratamento para 138 ± 12 e 82 ± 7 mmHg no fim do estudo. Vale ressaltar que em 71% dos pacientes este resultado foi obtido após 20 semanas de tratamento em monoterapia. A morbidade/mortalidade total resultante da soma dos desfechos primários e secundários foi de 24,6%, não havendo diferença significativa entre os dois grupos estudados. Considerou-se necessária a presença de fatores de risco para se poder estimar o risco projetado para 10 anos de acordo com algumas tabelas já existentes.

Neste estudo, o risco estimado de novos eventos cardiovasculares pré-tratamento na população estudada foi de 34/1000/ano indivíduos segundo a tabela dos estudos da comunidade de Framingham. Após o tratamento, o risco observado foi de 17/1000/ano; portanto, uma redução de 50% entre o estimado e o obtido. Com este estudo clínico demonstrou-se que Nifedipino comprimido de liberação prolongada reduz o risco cardiovascular em 50% em pacientes com hipertensão e outros fatores como tabagismo, CAD, diabetes ou hipercolesterolemia.

Nifedipino comprimido de liberação prolongada reduz a progressão da espessura da membrana íntima da parede do vaso e a calcificação coronariana. Melhora também a função endotelial, impedindo assim as complicações cardiovasculares. Após seis meses de tratamento com Nifedipino em estudo clínico, a disfunção endotelial coronariana melhorou 88% em comparação com placebo.

Esses efeitos ocorreram independentemente das alterações da pressão arterial ou de comedicação.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O Nifedipino é um antagonista do cálcio do tipo 1,4-diidropiridina. Os antagonistas do cálcio reduzem o influxo transmembrana de íons de cálcio para o interior da célula através do canal lento de cálcio. O Nifedipino age particularmente nas células do miocárdio e nas células da musculatura lisa das artérias coronárias e dos vasos de resistência periférica.

No coração, o Nifedipino dilata as artérias coronárias, especialmente os vasos de grande calibre, mesmo no segmento da parede livre de áreas parcialmente estenosadas. Além disso, o Nifedipino reduz o tônus da musculatura lisa vascular nas artérias coronárias e evita vasoespasmos. O resultado final é o aumento do fluxo sanguíneo pós-estenótico e aumento da oferta de oxigênio. Paralelamente a isso, o Nifedipino reduz a necessidade de oxigênio com a redução da pós-carga. Com o uso prolongado, o Nifedipino também pode prevenir o desenvolvimento de novas lesões ateroscleróticas nas artérias coronárias.

O Nifedipino reduz o tônus da musculatura lisa das arteríolas, diminuindo desta forma a resistência periférica aumentada e, consequentemente, a pressão arterial. No início do tratamento com Nifedipino pode haver aumento reflexo transitório da frequência cardíaca e, portanto, no débito cardíaco. No entanto, este aumento não é suficiente para compensar a vasodilatação. O Nifedipino aumenta também a excreção de sódio e água, tanto no tratamento de curto prazo como no prolongado. O efeito de redução da pressão arterial do Nifedipino é particularmente pronunciado em pacientes hipertensos.

Exclusivo Comprimido de Liberação Prolongada

Em um estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, envolvendo 6.321 pacientes hipertensos com pelo menos um fator de risco adicional, seguidos por um período de 3 a 4,8 anos, Nifedipino comprimido de liberação prolongada mostrou reduzir os eventos cardiovasculares e cerebrovasculares a um grau comparável ao da associação diurética padrão.

No estudo ACTION, multicêntrico, randomizado, controlado com placebo e duplo cego, com duração de 5 anos, investigaram-se os efeitos de Nifedipino comprimido de liberação prolongada em comparação com placebo em 7.665 pacientes com angina do peito estável medicados com o melhor tratamento terapêutico.

A variável primária de eficácia (taxa combinada de óbito por qualquer causa, infarto agudo do miocárdio, angina refratária, insuficiência cardíaca recém-manifesta, AVC debilitante e revascularização periférica) não diferiu entre os pacientes em tratamento com Nifedipino comprimido de liberação prolongada (n = 3.825) e os pacientes em tratamento com placebo (n = 3.840) (P = 0,54).

Na análise pré-definida de subgrupos, que incluiu 3.997 pacientes com angina do peito e hipertensão, verificou-se uma queda significativa de 13% na variável primária de eficácia de Nifedipino comprimido de liberação prolongada.

Nifedipino comprimido de liberação prolongada mostrou-se seguro, em virtude da variável primária de segurança (taxa combinada de óbito por qualquer causa, infarto agudo do miocárdio e AVC debilitante) ter sido similar nos dois grupos de tratamento (P = 0,86).

Nifedipino comprimido de liberação prolongada teve efeito positivo em duas das três variáveis secundárias pré definidas. A taxa combinada de óbito, os eventos cardiovasculares principais, a revascularização e a angiografia coronariana diminuíram em 11% (P = 0,0012); principalmente devido à pronunciada queda na necessidade de angiografia coronariana. No grupo de Nifedipino observaram-se, como primeiro efeito, 150 angiografias coronarianas a menos do que no grupo placebo. Qualquer evento vascular diminuiu em 9% (P = 0,027); a razão principal foi a menor necessidade de intervenções coronarianas percutâneas e cirurgias de revascularização. No total, efetuaram-se 89 intervenções a menos no grupo de Nifedipino do que no grupo placebo, como primeiro evento. O resultado da terceira variável secundária “episódios cardiovasculares importantes” não mostrou diferenças entre os dois grupos de tratamento (P = 0,26).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O Nifedipino é quase completamente absorvido após administração oral. A disponibilidade sistêmica de Nifedipino de liberação imediata (cápsulas de Nifedipino) administrado oralmente é de 45 – 56%, devido ao efeito de primeira passagem.

Exclusivo Cápsula / Comprimido Revestido:

Atingem-se as concentrações séricas e plasmáticas máximas em 30 a 60 min. A administração com alimentos retarda, mas não reduz a absorção.

Exclusivo Comprimido de Liberação Prolongada:

A biodisponibilidade dos comprimidos de Nifedipino comprimido de liberação prolongada no estado de equilíbrio varia de 68 – 86% em relação à de cápsulas de Nifedipino. A administração com alimentos altera levemente a velocidade inicial de absorção, mas não influencia na disponibilidade total do fármaco.

Distribuição

O Nifedipino liga-se a 95% das proteínas plasmáticas (albumina). A meia-vida de distribuição após administração intravenosa tem sido determinada como 5 a 6 minutos.

Metabolismo / Biotransformação

Após administração oral, o Nifedipino é metabolizado na parede intestinal e no fígado, sobretudo por meio de processos oxidativos. Esses metabólitos não apresentam atividade farmacodinâmica.

O Nifedipino é excretado na forma de metabólitos, predominantemente por via renal, e cerca de 5 – 15% são excretados por via biliar, nas fezes. Na urina recuperam-se somente traços da substância intacta (menos de 0,1%).

Eliminação / Excreção

Em um estudo comparando a farmacocinética do Nifedipino de pacientes com disfunção hepática leve (Child-Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B) com pacientes com funçãohepática normal, a depuração de Nifedipino oral foi reduzida, 48% (Child-Pugh A) e 72% (Child-Pugh B), em média. Como resultado a ASC e C_máx de Nifedipino aumentaram em média 93% e 64% (Child-Pugh A) e 253% e 171% (Child-Pugh B), respectivamente, em comparação com pacientes com função hepática normal. A farmacocinética do Nifedipino não foi investigada em pacientes com insuficiência hepática grave.

Exclusivo Cápsula:

A meia-vida terminal de eliminação da formulação convencional de cápsula de Nifedipino é de 1,7 a 3,4 horas. Não há relatos de acúmulo da substância após tratamento prolongado com as doses habituais. Não se detectaram alterações substanciais nos pacientes com disfunção renal em comparação com voluntários sadios.

Exclusivo Comprimido de Liberação Prolongada:

A meia-vida terminal de eliminação das formulações convencionais (cápsulas) é de 1,7 a 3,4 horas. A meia-vida terminal de eliminação de Nifedipino comprimido de liberação prolongada não constitui um parâmetro relevante, pois a concentração plasmática permanece constante durante a liberação de Nifedipino dos comprimidos e sua absorção. Após a liberação e absorção da última dose, a concentração plasmática finalmente decresce com a meia-vida de eliminação conforme observado em formulações convencionais. Não se detectaram alterações substanciais nos pacientes com disfunção renal em comparação com voluntários sadios.

Exclusivo Comprimido Revestido:

A meia-vida terminal de eliminação de Nifedipino comprimido revestido é de 6 a 11 horas, devido à absorção retardada. Não há relatos de acúmulo da substância após tratamento prolongado com as doses habituais. Não se detectaram alterações substanciais nos pacientes com disfunção renal em comparação com voluntários sadios.

Dados pré-clínicos de segurança

Os dados pré-clínicos baseados nos estudos convencionais de toxicidade de doses únicas e múltiplas, de genotoxicidade e de potencial carcinogênico não revelam nenhum dano especial a humanos.

Toxicidade reprodutiva

Foi demonstrado que o Nifedipino é teratogênico em ratos, camundongos e coelhos por induzir deformidades digitais, malformações das extremidades, fendas palatinas, fendas esternais e malformações das costelas.

As deformidades digitais e as malformações das extremidades são provavelmente resultado do comprometimento do fluxo sanguíneo uterino, mas também se observou entre os animais que somente haviam recebido Nifedipino após o término do período organogenético.

A administração de Nifedipino foi associada a diversos efeitos embriotóxicos, placentotóxicos e fetotóxicos, como atrofia fetal (ratos, camundongos e coelhos), placentas pequenas e vilosidades coriônicas pouco desenvolvidas (macacos), mortes embrionárias e fetais (ratos, camundongos e coelhos) e prolongação da gestação/diminuição da sobrevivência neonatal (ratos; não se avaliou outra espécie). Todas as doses associadas a efeitos teratogênicos, embriotóxicos ou fetotóxicos em animais produziram toxicidade materna e eram muitas vezes superiores à dose máxima recomendada para humanos.

O suco de toronja (grapefruit) inibe o sistema citocromo P450 3A4. A ingestão concomitante de suco de toronja e Nifedipino resulta em concentrações plasmáticas elevadas e prolonga a ação do Nifedipino devido à redução no metabolismo de primeira passagem ou redução da depuração. Como consequência, o efeito hipotensor pode aumentar. Após a ingestão regular de suco de toronja, esse efeito pode permanecer por pelo menos três dias após a última ingestão. Portanto, deve-se evitar a ingestão de toronja/suco de toronja durante o tratamento com Nifedipino.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Adalat^® (apresentação de cápsula), Adalat^® Oros (apresentação de comprimido de liberação prolongada) e Adalat^® Retard (apresentação de comprimido revestido).