Oxaliplatina Medley 5mg/mL, frasco com 20mL de solução injetável

Este medicamento é destinado ao tratamento do câncer intestinal (colorretal) metastático (com metástase) em associação às fluoropirimidinas. Este medicamento em combinação com 5-FU/FA e bevacizumabe é indicado para tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático.

Este medicamento está indicado, em combinação com fluorouracil e ácido folínico (leucovorin) (5-FU/FA) para o tratamento adjuvante de câncer colorretal em pacientes que retiraram completamente o tumor primário, reduzindo o risco de reincidência do tumor.

Não fica indicado para os pacientes em estágio II sem características de alto risco.

Este medicamento em combinação com epirrubicina e 5-fluorouracil, ou em combinação com epirrubicina e capecitabina, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer gástrico (no estômago) ou câncer da junção gastroesofágica (porção terminal do esôfago até o começo do estômago), localmente avançado (inoperável) ou metastático, não tratado previamente.

Este medicamento em combinação com leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil é indicado para tratamento de primeira linha de tratamento de pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático.

Oxaliplatina é um medicamento quimioterápico utilizado no tratamento do câncer de cólon e reto, câncer gástrico ou câncer da junção gastroesofágica e adenocarcinoma de pâncreas metastático. Inibe o crescimento tumoral por ligar-se ao material genético das células (DNA), portanto impedindo sua multiplicação e proliferação.

Este medicamento não deve ser utilizado nos seguintes casos:

• Período de amamentação;
• História de hipersensibilidade (alergia) à oxaliplatina e a outros derivados de platina;
• Pacientes com mielossupressão (anulação da função da medula óssea) (neutrófilos < 2 x 10⁹/L e/ou contagem de plaquetas < 100 x 10⁹/L) antes do primeiro ciclo de tratamento;
• Neuropatia sensorial periférica (doença que causa mal funcionamento dos nervos) com insuficiência funcional (dificuldade para realizar as funções dos membros afetados) antes do primeiro ciclo de tratamento.

Fale com seu médico ou farmacêutico se você recebeu recentemente ou planeja receber alguma vacina. Durante o tratamento com oxaliplatina, você não deve ser vacinado com vacinas de vírus vivo ou vírus vivo atenuado, como a vacina contra a febre amarela.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.

Somente deve ser administrado em adultos.

Este medicamento deve ser utilizado por via intravenosa (IV).

Por ser um medicamento de manipulação e administração exclusivas por profissionais especializados, as orientações para manipulação, preparo da infusão intravenosa, administração do medicamento e descarte estão contidas no texto de bula destinado aos profissionais de saúde. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

A dose recomendada de oxaliplatina para câncer de cólon no cenário adjuvante é de 85 mg/m² intravenosamente repetido a cada 2 semanas em associação com fluoropirimidinas por 12 ciclos (6 meses).

A dose recomendada de oxaliplatina para o tratamento do câncer colorretal metastático/avançado é de 85 mg/m² intravenosamente repetido a cada 2 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A dose recomendada de oxaliplatina para o tratamento do câncer gástrico ou câncer gastroesofágico, localmente avançado ou metastático, não tratado previamente, é 130 mg/m² intravenosamente, repetido a cada 3 semanas, em associação com epirrubicina e 5-fluorouracil, ou em associação com epirrubicina e capecitabina. O tratamento é administrado por um máximo de 8 ciclos, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A dose recomendada de oxaliplatina para o tratamento de adenocarcinoma de pâncreas metastático é de oxaliplatina 85 mg/m² em infusão intravenosa por 2 horas, seguido imediatamente por leucovorin (400 mg/m2 em infusão intravenosa por 2 horas), com a adição após 30 minutos de irinotecano (180 mg/m² em infusão intravenosa por 90 minutos através de um conector Y) e seguido imediatamente de 5-fluorouracil (400 mg/m² em bolus seguido de 2.400 mg/m² em infusão contínua por 46 horas) em ciclos de 2 semanas, por até 6 meses.

A dose administrada deve ser ajustada de acordo com a tolerabilidade de cada paciente.

Quando utilizado em combinação com 5-FU/FA e bevacizumabe, a oxaliplatina deve ser administrada após o bevacizumabe, mas antes da administração de 5-FU.

Este medicamento em combinação com leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil somente deve ser administrado para pacientes menores que 76 anos, com performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 a 1, que não apresentam isquemia cardíaca e que possuem nível de bilirrubina normal ou quase normal.

Populações especiais

Pacientes idosos

Não foi observado aumento de toxicidade severa quando oxaliplatina foi utilizada como agente único ou em associação com 5- fluorouracil (5-FU), em pacientes com idade superior a 65 anos. Consequentemente, não é necessário um ajuste na dose específico para pacientes idosos.

Pacientes com função reduzida dos rins

Estudos realizados em pacientes com função renal normal e função renal reduzida, tratados com oxaliplatina (infusão intravenosa de duas horas, a cada duas semanas, por um máximo de 12 ciclos) em associação com 5-fluorouracil e leucovorin, demonstraram que a taxa de descontinuação do tratamento foi maior no grupo de pacientes com função renal reduzida, em função de maior incidência de eventos adversos.

Portanto, em pacientes com função renal normal ou redução leve a moderada da função renal, a dose recomendada de oxaliplatina é 85 mg/m². Em pacientes com redução severa da função renal, a dose inicial recomendada deve ser reduzida para 65 mg/m².

Pacientes com função reduzida do fígado

Durante o desenvolvimento clínico, não foram realizados ajustes de dose específicos para pacientes com testes da função do fígado anormais.

Não há estudos dos efeitos de oxaliplatina administrada por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa, conforme recomendado pelo médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Seu médico terá as instruções de quando administrar este medicamento para você.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Este medicamento somente deve ser utilizado em unidades especializadas na administração de medicamentos utilizados no tratamento de câncer e deve ser administrado sob a supervisão de um médico capacitado, com experiência no uso de medicamentos antitumorais.

Devido à informação limitada de segurança em pacientes com insuficiência renal severa (redução severa da função dos rins), a administração deve ser considerada após uma avaliação apropriada do risco/benefício para o paciente. Neste caso, a função dos rins deve ser rigorosamente monitorada e a dose inicial recomendada de oxaliplatina é 65 mg/m².

Os pacientes com histórico de reações alérgicas a produtos contendo platina devem ser monitorados quanto aos sintomas alérgicos. Reações alérgicas podem ocorrer durante qualquer ciclo. No caso de ocorrer reações do tipo anafilactoides (de natureza alérgica grave) em decorrência do uso da oxaliplatina, deve-se interromper a infusão imediatamente e implementar tratamento para alívio dos sintomas. A reintrodução da oxaliplatina nestes pacientes é contraindicada.

No caso de extravasamento do medicamento, a infusão deve ser interrompida imediatamente e deve ser implementado tratamento sintomático local padrão (para alívio dos sintomas). Evite o uso de compressas frias em caso de extravasamento do medicamento.

A neuropatia sensorial periférica da oxaliplatina (potencial tóxico à parte sensorial do sistema nervoso periférico) deve ser cuidadosamente monitorada, especialmente se administrado concomitantemente com outros medicamentos com toxicidade específica ao sistema nervoso periférico. Uma avaliação neurológica (do sistema nervoso) deve ser realizada antes de cada administração e depois periodicamente.

No caso de ocorrer sintomas do sistema nervoso [parestesia (sensação anormal de ardor), disestesia (formigamento ou coceira, percebidos nas extremidades e sem motivo aparente)], deve ser realizada a seguinte recomendação de ajuste na dose deste medicamento, baseado na duração e gravidade destes sintomas:

• Se os sintomas persistirem por mais de 7 dias e forem desagradáveis, ou se a sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente sem redução da função persistir até o próximo ciclo, a dose subsequente de oxaliplatina deve ser reduzida em 25%;
• Se a sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente com redução da função persistir até o próximo ciclo, o tratamento com oxaliplatina deve ser interrompido;
• Se os sintomas melhorarem após a interrupção do tratamento com oxaliplatina, a reintrodução do tratamento pode ser considerada.

Para pacientes que desenvolvem disestesia faringolaríngea aguda (sensação aguda anormal de ardor ou formigamento na faringe e na laringe), durante ou algumas horas após uma infusão de duas horas, a próxima infusão com oxaliplatina deve ser administrada durante um período de seis horas. Para prevenir disestesia, deve-se evitar exposição ao frio e evitar a ingestão de alimentos e bebidas geladas ou frias durante ou algumas horas após a administração de oxaliplatina.

Sinais e sintomas de Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (RPLS, também conhecida como Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível - PRES) podem ser caracterizados por dor de cabeça, funcionamento mental alterado, convulsões, visão anormal desde turva (borrada) até cegueira, associados ou não com hipertensão (pressão alta). O diagnóstico da Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível é embasado mediante confirmação por imagem do cérebro.

A toxicidade gastrintestinal (do aparelho digestivo), que se manifesta como náuseas (enjoo), sensação desagradável no estômago e vômitos, permite uma terapia de prevenção e/ou terapia antiemética (para evitar vômitos). A desidratação, íleo paralítico (obstrução funcional dos intestinos), hipocalemia (concentração anormalmente baixa de potássio no sangue), acidose metabólica (acúmulo de ácido no organismo) e até distúrbios nos rins podem estar associados com diarreia/vômito severos, particularmente quando oxaliplatina é utilizada em associação com 5-fluorouracil (5-FU).

Casos de isquemia (falta de suprimento sanguíneo) intestinal, incluindo desfechos fatais, foram relatados no tratamento com oxaliplatina. Em caso de isquemia intestinal, o tratamento com oxaliplatina deve ser interrompido e medidas apropriadas adotadas.

Se ocorrer toxicidade hematológica (no sangue) (evidenciados por valores de contagem das células do sangue no estado basal, por exemplo: neutrófilos < 1,5 x 109 /L ou plaquetas < 75 x 109 /L) após um ciclo de tratamento, ou se mielossupressão estiver presente antes do início da terapia (1° ciclo), a administração do próximo ciclo ou do primeiro ciclo de tratamento deve ser adiado até que a contagem das células do sangue retorne a níveis aceitáveis. Um exame de sangue completo com contagem diferencial de glóbulos brancos (das células brancas do sangue) deve ser realizado antes de iniciar o tratamento e antes de cada ciclo subsequente.

Existe risco de ocorrência de diarreia/vômito e neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) após administração concomitante de oxaliplatina e 5-fluorouracil (5-FU). Nesses casos, deve-se contatar imediatamente o médico para uma conduta apropriada.

Para administração concomitante de oxaliplatina e 5-fluorouracil (com ou sem ácido folínico), os ajustes de dose usuais para as toxicidades associadas ao 5-fluorouracil devem ser aplicados.

Se ocorrer diarreia severa/com risco de vida, neutropenia severa (neutrófilos < 1,0 x 10⁹/L), neutropenia febril (febre de origem desconhecida sem infecção clinicamente ou microbiologicamente documentada com uma contagem absoluta de neutrófilos 38,3°C ou uma temperatura constante > 38°C durante mais de uma hora), ou trombocitopenia severa (diminuição severa no número de plaquetas sanguíneas) (plaquetas < 50 x 10⁹/L), o tratamento com oxaliplatina deve ser interrompido até a melhora ou a recuperação, e a dose de oxaliplatina deve ser reduzida em 25% nos ciclos subsequentes, além de quaisquer reduções necessárias na dose do 5-fluorouracil.

Sepse (infecção grave e generalizada do corpo), sepse neutropênica e choque séptico (infecção grave e generalizada do corpo com diminuição no número de neutrófilos e falência de múltiplos órgãos) foram relatados em pacientes tratados com oxaliplatina, incluindo desfechos fatais. Se qualquer um desses eventos ocorrer, este medicamento deve ser descontinuado.

A coagulação intravascular disseminada (CID) (doença na qual coágulos de sangue se disseminam na corrente sanguínea, obstruindo os pequenos vasos do sangue e consumindo os fatores da coagulação), incluindo casos fatais, foi relatada em associação com o tratamento com oxaliplatina. Se ocorrer a CID, o tratamento com este medicamento deve ser descontinuado e tratamento apropriado deve ser administrado.

Caso ocorram sintomas respiratórios inexplicados, tais como:

• Tosse não produtiva (sem catarro), dispneia (dificuldade respiratória), estertores crepitantes (ruídos respiratórios) ou líquidos pulmonares radiológicos, o tratamento com este medicamento deve ser interrompido até que as investigações nos pulmões tenham eliminado a possibilidade de doença pulmonar intersticial.

Síndrome hemolítica urêmica (SHU) (destruição dos glóbulos vermelhos do sangue e prejuízo no funcionamento dos rins) é uma reação adversa com risco de vida. A oxaliplatina deve ser descontinuada aos primeiros sinais de qualquer evidência de anemia hemolítica (diminuição do número de glóbulos vermelhos do sangue em decorrência da destruição prematura dos mesmos) microangiopática, como a queda rápida de hemoglobina com concomitante trombocitopenia, elevação da bilirrubina (pigmento amarelo produto da degradação da hemoglobina) sérica, creatinina sérica, nitrogênio ureico no sangue, ou LDH (frações do colesterol). A insuficiência renal pode não ser reversível com a descontinuação da terapia e diálise pode ser necessária.

No caso dos resultados anormais de testes hepáticos (função do fígado) ou hipertensão portal (pressão alta na veia porta) que não resulte evidentemente de metástases hepáticas, casos muito raros de distúrbios das veias hepáticas induzidos pelo fármaco devem ser considerados.

O prolongamento do intervalo QT (intervalo medido no eletrocardiograma, que quando aumentado associa-se ao aumento do risco de arritmias e até morte súbita) pode levar a um aumento do risco de arritmias ventriculares, incluindo Torsade de Pointes (tipo de alteração grave nos batimentos cardíacos), que pode ser fatal. Devem ser tomadas precauções em pacientes com história ou predisposição para prolongamento do intervalo QT, aqueles que estão tomando medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, e aqueles com distúrbios eletrolíticos tais como hipocalemia (redução dos níveis de potássio no sangue), hipocalcemia (redução dos níveis de cálcio no sangue), ou hipomagnesemia (redução dos níveis de magnésio no sangue). Em caso de prolongamento do intervalo QT, o tratamento com oxaliplatina deve ser interrompido.

Os relatórios de pós-comercialização com uso de oxaliplatina incluem síndrome coronariana aguda (incluindo infarto do miocárdio, arterioespasmo coronário e parada cardíaca). Em caso de síndrome coronariana aguda, o tratamento com este medicamento deve ser interrompido ou descontinuado com base na avaliação benefício-risco individual.

Os relatórios de pós-comercialização de oxaliplatina incluem arritmias cardíacas (batimentos cardíacos irregulares), incluindo bradiarritmia (diminuição dos batimentos cardíacos), taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos) e fibrilhação auricular (arritmia cardíaca crônica). Em caso de arritmias cardíacas, o tratamento com este medicamento deve ser interrompido ou descontinuado com base na avaliação benefício-risco individual.

A rabdomiólise (lesão muscular que pode levar a insuficiência renal aguda) foi relatada em pacientes tratados com oxaliplatina, incluindo desfechos fatais. No caso de dores musculares e inchaço, em combinação com fraqueza, febre ou urina escurecida, o tratamento com este medicamento deve ser descontinuado. Se a rabdomiólise for confirmada, devem ser tomadas as medidas adequadas. Recomenda-se precaução se medicamentos associados à rabdomiólise são administrados concomitantemente com oxaliplatina.

O tratamento com oxaliplatina pode causar úlcera duodenal (UD) (lesão localizada no duodeno) e potenciais complicações, como úlcera duodenal hemorrágica e perfuração, as quais podem ser fatais. No caso de úlcera duodenal, o tratamento com este medicamento deve ser interrompido e medidas apropriadas devem ser adotadas.

Não use este medicamento por via intraperitoneal (administração através da cavidade abdominal). (Pode ocorrer hemorragia peritoneal (sangramento na cavidade abdominal) quando a oxaliplatina é administrada por via intraperitoneal (via de administração não registrada).

Para os detalhes de ajuste de dose de bevacizumabe, consulte as informações contidas na bula deste produto.

Ao utilizar oxaliplatina em combinação com leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil deve ser observado além das informações contidas na bula de oxaliplatina, também deve ser verificado informações nas bulas de cada um dos outros medicamentos que fazem parte da terapia combinada.

Incompatibilidades

• Este medicamento não deve ser misturado com qualquer outro produto na mesma bolsa de infusão ou não deve ser administrado simultaneamente pela mesma linha de infusão;
• Este medicamento não deve ser utilizado em associação com soluções ou produtos de pH básico, em particular 5- fluorouracil (5-FU), soluções básicas, preparações de ácido folínico (FA) contendo trometamol como excipiente e sais de trometamol de outras substâncias ativas. Soluções ou produtos de pH básico afetarão desfavoravelmente a estabilidade da oxaliplatina;
• Não se deve utilizar agulhas ou equipamentos contendo partes de alumínio que podem entrar em contato com a solução. O alumínio pode degradar combinações de platina;
• Não se deve utilizar solução de cloreto de sódio ou outra solução contendo cloreto para diluir oxaliplatina.

Pacientes pediátricos

Não foi estabelecida a efetividade de oxaliplatina como agente único nas populações pediátricas que foram avaliadas em estudos clínicos.

Gravidez e lactação

Até o momento não existem dados disponíveis com relação à segurança de oxaliplatina em mulheres grávidas. Baseado em dados de estudos pré-clínicos, o uso de oxaliplatina é provavelmente letal e/ou teratogênico (causa malformação do feto humano) na dose terapêutica recomendada e, portanto, não deve ser utilizado durante a gravidez e deve ser somente considerado depois que a paciente for informada apropriadamente sobre os riscos ao feto e com consentimento da paciente.

Assim como com outros agentes citotóxicos (agentes utilizados no tratamento quimioterápico contra o câncer), medidas contraceptivas (para evitar gravidez) efetivas devem ser tomadas em pacientes potencialmente férteis antes do início do tratamento quimioterápico com oxaliplatina.

Você não deve engravidar durante o tratamento com oxaliplatina e deve usar um método contraceptivo eficaz. Pacientes do sexo feminino devem tomar medidas contraceptivas apropriadas durante e após a interrupção da terapia, continuando por 15 meses.

Se estiver grávida ou planeja engravidar, é muito importante que discuta isto com o seu médico antes de receber qualquer tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não foi estudada a passagem da oxaliplatina para o leite materno. A amamentação é contraindicada durante o tratamento com este medicamento.

Fertilidade em homens e mulheres

A oxaliplatina pode ter um efeito anti-fertilidade, que pode ser irreversível. Pacientes do sexo masculino devem procurar aconselhamento sobre conservação de esperma antes do tratamento.

Pacientes do sexo masculino são aconselhados a não ter filhos durante o tratamento e até 12 meses após o tratamento, e a usar medidas contraceptivas apropriadas durante esse período.

Pacientes do sexo feminino devem usar medidas contraceptivas apropriadas durante e após o término da terapia, continuando por 15 meses.

Após o tratamento com oxaliplatina, as pacientes que planejam engravidar são aconselhadas a procurar aconselhamento genético.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Nenhum estudo sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas foi realizado. Entretanto, o tratamento com oxaliplatina resultando em um aumento no risco de tontura, enjoo, sensação desagradável no estômago e vômito e outros sintomas do sistema nervoso que afetam a locomoção e o equilíbrio podem levar a uma influência pequena ou moderada na habilidade de dirigir e operar máquinas.

As anormalidades na visão, em particular perda de visão transitória (reversível após a interrupção do tratamento), podem afetar sua habilidade de dirigir e operar máquinas. Portanto, deve-se ter cuidado com o potencial efeito destes eventos na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Frequência não conhecida: não podem ser estimados com os dados disponíveis.

Terapia combinada de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX)

Investigações

Muito comum

• Elevação da atividade das transaminases e fosfatases alcalinas (enzimas) de leve a moderada;
• Aumento da bilirrubina (pigmento amarelo produto da degradação da hemoglobina).

Infecções e infestações

Comum

• Sepse neutropênica, incluindo desfechos fatais.

Incomum

• Sepse, incluindo desfechos fatais.

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Muito comum

• Anemia (diminuição do número de células vermelhas no sangue), neutropenia, trombocitopenia;
  • A frequência aumenta quando oxaliplatina é administrada (85 mg/m² a cada 2 semanas) em combinação com 5- fluorouracil +/- ácido folínico, quando comparado à monoterapia (administração isolada de oxaliplatina) (130 mg/m² a cada 3 semanas), ex. anemia (80% vs 60% dos pacientes), neutropenia (70% vs 15%), trombocitopenia (80% vs 40%);
  • Neutropenia severa (hemoglobina < 8,0 g/dL) ou diminuição do número de plaquetas sanguíneas (plaquetas < 50 x 10⁹/L) ocorrem com frequência similar (< 5% dos pacientes) quando oxaliplatina é administrada isoladamente ou em combinação com 5-fluorouracil (5-FU);
  • Diminuição severa do número de neutrófilos no sangue (neutrófilos < 1,0 x 10⁹/L) ocorre com maior frequência quando oxaliplatina é administrada em combinação com 5-fluorouracil (5-FU) do que quando administrado isoladamente (40% vs < 3% dos pacientes).

Comum

• Neutropenia febril.

Raro

• Anemia hemolítica imunoalérgica e trombocitopenia (diminuição do número de células vermelhas e plaquetas no sangue em decorrência do aumento da velocidade de destruição destas células, devido a reações imunoalérgicas);
• Coagulação intravascular disseminada (CID), incluindo desfechos fatais.

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Comum

• Hipocalcemia (redução dos níveis de cálcio no sangue).

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum

• Sintomas neurossensorias agudos (da função da sensibilidade do sistema nervoso periférico);
  • Estes sintomas normalmente se desenvolvem ao final de 2 horas da administração de oxaliplatina ou após algumas horas, diminuem espontaneamente dentro das próximas horas ou dias e frequentemente recorrem em ciclos subsequentes. Eles podem ser precipitados ou exacerbados pela exposição a temperaturas ou objetos frios;
  • Estes são usualmente caracterizados por parestesia transitória (sensação anormal, e por vezes transitória, de ardor), disestesia e hipoestesia (diminuição de várias formas de sensibilidade);
  • Uma síndrome aguda com disestesia faringolaríngea (sensação anormal de ardor ou formigamento na faringe e na laringe) ocorre em 1-2% dos pacientes e é caracterizada por sensações subjetivas de disfalgia (dificuldade para engolir) ou dispneia ou laringoespasmo (de espasmos da laringe) broncoespasmo (contração dos brônquios e bronquíolos, sem ruídos respiratórios);
  • Outros sintomas ocasionalmente observados, particularmente de disfunção de nervos do crânio ou podem estar associados com os eventos mencionados acima, ou ocorrer também isoladamente, tais como: ptose (queda da pálpebra), diplopia (visão dupla), afonia (perda da fala)/disfonia (dificuldade ou dor durante a fala/rouquidão), algumas vezes descrito como paralisia nas cordas vocais, sensação anormal na língua ou disartria (dificuldade de articular as palavras), alguma vezes descrito como afasia (dificuldade em compreender ou expressar a linguagem falada), dor ocular (nos olhos)/dor facial/neuralgia do trigêmeo (dor aguda no nervo trigêmeo), redução da acuidade visual (percepção visual), distúrbios no campo visual. Além disso, foram observados os seguintes sintomas: espasmo mandibular (da mandíbula)/ espasmo muscular/ contrações musculares involuntárias/ contração espasmódica muscular (contração com espasmos)/mioclonia (contrações involuntárias e de ritmo e amplitude irregulares, seguidas por relaxamento de um músculo ou grupo de músculos), coordenação anormal/ marcha anormal/ ataxia (falta de coordenação dos movimentos)/ distúrbios de equilíbrio/ rigidez no tórax ou garganta/pressão/desconforto/dor.
• Disestesia, parestesia de extremidades (formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente) e neuropatia periférica;
  • A toxicidade limitante de oxaliplatina é neurológica. Isto envolve doença neuropatia sensorial periférica caracterizada por, disestesia periférica e/ou parestesia acompanhada ou não por cãibras, geralmente precipitadas pelo frio (85 a 95% dos pacientes);
  • A duração desses sintomas, que geralmente regridem entre os ciclos de tratamento, aumenta conforme o número de ciclos. O início da dor e/ou distúrbio funcional e sua duração são indicações para ajuste na dose ou até mesmo a interrupção do tratamento. Esse distúrbio funcional, que inclui dificuldade na execução de movimentos delicados, é uma possível consequência de dano sensorial. O risco de ocorrência de distúrbio funcional para uma dose cumulativa de aproximadamente 800 mg/m2 (por exemplo, 10 ciclos) é menor ou igual a 15%. Na maioria dos casos, os sinais e sintomas no sistema nervoso melhoram quando o tratamento é interrompido.
• Disgeusia (distúrbio do sentido gustativo).

Raro

• Disartria;
• Perda do reflexo do tendão profundo;
• Sinal de Lhermitte’s (sensação de choques pelo corpo que surge quando a pessoa flexiona o pescoço);
• Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível.

Distúrbios da visão

Raro

• Acuidade visual reduzida transitoriamente, distúrbios do campo visual, neurite óptica (inflamação do nervo óptico);
• Perda de visão transitória, reversível após interrupção do tratamento.

Distúrbios auditivos e do labirinto

Raro

• Surdez.

Distúrbios respiratórios, do tórax e do mediastino

Muito comum

• Tosse.

Comum

• Soluço.

Raro

• Doença pulmonar intersticial aguda, algumas vezes fatal, fibrose pulmonar.

Distúrbios do aparelho digestivo

Muito comum

• Náusea (enjoo), sensação desagradável no estômago, vômito, diarreia;
  • Desidratação, hipocalemia, acidose metabólica, íleo paralítico e distúrbios dos rins podem estar associados à diarreia/vômitos severos, particularmente quando oxaliplatina é combinada com 5-fluorouracil (5-FU).
• Estomatite (inflamação da mucosa da boca), mucosite (inflamação dos tecidos moles da boca);
• Dor abdominal.

Comum

• Hemorragia gastrintestinal.

Raro

• Colite (inflamação do intestino grosso), incluindo diarreia pela bactéria Clostridium difficile (colite);
• Pancreatite (inflamação do pâncreas).

Distúrbios da urina e dos rins

Muito raro

• Necrose tubular aguda (morte aguda das células dos túbulos dos rins), nefrite intersticial aguda (inflamação aguda dos rins) e insuficiência renal aguda (redução aguda das funções dos rins).

Distúrbios da pele

Comum

• Alopecia (perda de cabelo) (< 5% dos pacientes, quando oxaliplatina é utilizada isoladamente).

Distúrbios musculoesquelético e das cartilagens

Muito comum

• Dor nas costas. No caso de tal reação adversa, hemólise (destruição das células vermelhas do sangue), que tem sido raramente relatada, deve ser investigada.

Comum

• Artralgia (dor nas articulações).

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Muito comum

• Anorexia (diminuição ou perda da fome acompanhada por uma aversão à comida e incapacidade para comer);
• Hiperglicemia (alta taxa de açúcar no sangue).

Distúrbios vasculares

Muito comum

• Epistaxe (sangramento nasal).

Comum

• Trombose venosa profunda (formação ou presença de um coágulo sanguíneo dentro de uma veia);
• Eventos tromboembólicos, incluindo embolia pulmonar (relacionados à obstrução de um vaso sanguíneo devido a um coágulo de sangue na corrente sanguínea);
• Hipertensão (pressão alta).

Distúrbios gerais e condições no local da aplicação

Muito comum

• Fadiga (cansaço);
• Febre, rigidez (tremores), devido à infecção [com ou sem neutropenia febril (diminuição do número de neutrófilos no sangue, acompanhada de febre)] ou possivelmente do mecanismo imunológico (de defesa do organismo);
• Astenia (fraqueza);
• Reações no local da injeção:
  • Foram relatadas reações no local da injeção incluindo dor local, rubor (vermelhidão), edema (inchaço) e trombose (formação de coágulos sanguíneos).
  • O extravasamento também pode resultar em dor local e inflamação, que podem ser severas e levar à complicações incluindo necrose (morte celular), especialmente quando oxaliplatina é administrada através de uma veia periférica.

Distúrbios do sistema de defesa do organismo

Muito comum

• Reações alérgicas como: rash cutâneo (vermelhidão na pele), particularmente urticária (erupções na pele que causam coceira), conjuntivite, rinite.

Comum

• Reações anafilática (alérgicas) incluindo broncoespasmo (contração da musculatura pulmonar), angioedema (inchaço em região subcutânea ou em mucosas), hipotensão (pressão baixa), sensação de dor no peito e choque anafilático (reação alérgica grave).

Distúrbios do fígado e da bile

Muito raro

• Síndrome de obstrução hepática sinusoidal (doença oclusiva das veias do fígado), também conhecida como doença veno-oclusiva do fígado ou manifestações patológicas relacionadas como distúrbio hepático, incluindo peliose hepática (doença vascular do fígado), hiperplasia regenerativa nodular (alteração que ocorre no fígado), fibrose perisinusoidal (cicatrizes no fígado). As manifestações clínicas podem ser hipertensão portal e/ou elevação das transaminases (enzimas).

Experiência pós-comercialização com frequência não conhecida

Infecções e infestações

• Choque séptico (infecção generalizada grave), incluindo desfechos fatais.

Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático

• Síndrome hemolítica urêmica (doença caracterizada por anemia e insuficiência do rim);
• Pancitopenia autoimune (diminuição global de elementos celulares do sangue, glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas, causada por falha no funcionamento do sistema imunológico);
• Pancitopenia (diminuição global de elementos celulares do sangue, glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas);
• Leucemia aguda.

Distúrbios do sistema nervoso

• Convulsão;
• Isquemia (deficiência ou ausência de suprimento sanguíneo e, consequentemente, de oxigênio, em determinado tecido ou órgão) e distúrbio cerebrovascular hemorrágico (derrame cerebral).

Distúrbios cardíacos

• Prolongamento do intervalo QT, que pode levar a arritmias (descompasso dos batimentos do coração) ventriculares incluindo Torsades de Pointes, que podem ser fatais;
• Síndrome coronariana aguda incluindo infarto do miocárdio, arterioespasmo coronário e parada cardíaca;
• Arritmias cardíacas (batimentos cardíacos irregulares) incluindo bradiarritmia (diminuição dos batimentos cardíacos), taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos) e fibrilação atrial (arritmia cardíaca crônica).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

• Laringoespasmo (espasmos da laringe);
• Pneumonia e broncopneumonia, incluindo desfechos fatais.

Distúrbios gastrointestinais

• Isquemia intestinal, incluindo desfechos fatais;
• Esofagite (inflamação do esôfago);
• Úlcera duodenal e complicações, como úlcera duodenal hemorrágica ou perfuração, que podem ser fatais.

Distúrbios hepatobiliares

• Nódulos anormais não cancerosos no fígado (hiperplasia nodular focal).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• Rabdomiólise, incluindo desfechos fatais.

Distúrbios do sistema imunológico

• Hipersensibilidade tardia (alergia ou intolerância tardia).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Vasculite por hipersensibilidade (inflamação da parede do vaso sanguíneo).

Lesão, envenenamento e complicações processuais

• Queda e lesões causadas por queda.

Terapia combinada de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX) e bevacizumabe

A segurança do primeiro tratamento dos pacientes com câncer colorretal com metástases com a combinação de oxaliplatina, 5-FU/FA e bevacizumabe foi avaliada em 71 pacientes (estudo TREE).

Além dos efeitos colaterais esperados com o regime de tratamento FOLFOX, os efeitos colaterais relatados com a combinação de FOLFOX/bevacizumabe foram hemorragia (sangramento) (45,1%; formas graves: 2,8%), proteinúria (presença de proteína aumentada na urina) (11,3%; formas graves: 0%), comprometimento de dificuldade de cicatrização de ferida (5,6%), perfuração gastrintestinal (4,2%) e hipertensão (1,4%; formas graves: 1,4%).

Neste mesmo estudo, o regime mFOLFOX levou a uma maior incidência de neutropenia de formas graves, porém uma menor incidência de toxicidade gastrintestinal em relação aos outros dois regimes. Ocorreram poucos casos de neutropenia febril observados nos braços (de 0 – 2% para o regime semanal e a cada 3 semanas até 4% e 3% para o regime mFOLFOX e mFOLFOX + bevacizumabe, respectivamente).

Os resultados deste estudo demonstraram a incidência de parestesia, disestesia, de formas graves de 11% com o tratamento utilizando oxaliplatina associada ao bevacizumabe, tanto para os pacientes que receberam 5-FU, quanto para os pacientes que receberam capecitabina.

De acordo com os resultados do estudo NO16966, os efeitos colaterais ocorridos com o tratamento em combinação com o bevacizumabe foram: neutropenia (37%) e trombocitopenia (13%).

O estudo NO16966 não reportou separadamente as taxas de neuropatia periférica observadas com o uso de tratamento com oxaliplatina combinada ao bevacizumabe.

Para informações mais detalhadas sobre a segurança de bevacizumabe, consulte a bula correspondente do produto.

Terapia combinada de oxaliplatina, epirrubicina e 5-FU (EOF) ou oxaliplatina, epirrubicina e capecitabina (EOX) – reações adversas todos os graus e Graus 3/4

Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático

Muito comum

• Neutropenia (EOF: 68,4%, G3/4: 29,9%; EOX: 62,9%, G3/4: 27,6%);
• Anemia (EOF: 65,8%; EOX: 64,2%);
• Trombocitopenia (EOF: 13,4%; EOX: 21,1%);
• Neutropenia febril (EOF: 11,5%).

Comum

• Anemia (EOF G3/4: 6,5%; EOX G3/4: 8,6%);
• Trombocitopenia (EOF G3/4: 4,3%; EOX G3/4: 5,2%);
• Neutropenia febril (EOF G3/4: 8,5%; EOX: 9,8%, G3/4: 7,8%).

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum

• Neuropatia periférica (EOF: 79,6%; EOX: 83,7%).

Comum

• Neuropatia periférica (EOF G3/4: 8,4%; EOX G3/4: 4,4%).

Distúrbios vasculares

Comum

• Tromboembolismo sanguínea (EOF: 7,7%; EOX: 7,5%).

Distúrbios gastrintestinais

Muito comum

• Náusea e vômitos (EOF: 83,1%, G3/4: 13,8%; EOX: 78,9%, G3/4: 11,4%);
• Diarreia (EOF: 62,7%, G3/4: 10,7%; EOX: 61,7%, G3/4: 11,9%);
• Estomatite (EOF: 44,4%; EOX: 38,1%).

Comum

• Estomatite (EOF G3/4: 4,4%; EOX G3/4: 2,2%).

Distúrbios nos tecidos cutâneo e subcutâneo

Muito comum

• Alopecia (EOF: 75,4%, G2: 27,7%; EOX: 74,2%, G2: 28,8%);
• Eritrodisestesia palmo-plantar (Síndrome mão-pé) (EOF: 28,9%; EOX: 39,3%).

Comum

• Eritrodisestesia palmo-plantar (EOF G3/4: 2,7%; EOX G3/4: 3,1%).

Distúrbios gerais e condições no local da aplicação

Muito comum

• Letargia (sonolência aumentada) (EOF: 90,2%, G3/4: 12,9%; EOX: 96,1%, G3/4: 24,9%).

Para informações mais detalhadas sobre a segurança de epirrubicina, 5-FU e capecitabina, consulte as bulas dos produtos.

Terapia combinada de oxaliplatina com leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil (FOLFIRINOX) reações adversas Graus 3 e 4

Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático

Muito comum

• Neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue (45,7%).

Comum

• Trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue) (9,1%);
• Anemia (7,8%);
• Neutropenia febril (diminuição do número de neutrófilos no sangue, acompanhada de febre) (5,4%).

Distúrbios vasculares

Comum

• Tromboembolismo (obstrução de um vaso sanguíneo por um coágulo de sangue na corrente sanguínea) (6,6%).

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Muito comum

• Fadiga (cansaço) (23,6%).

Distúrbios gastrintestinais

Muito comum

• Vômitos (14,5%);
• Diarreia (12,7%).

Distúrbios do sistema nervoso

Comum

• Neuropatia sensorial (doença que afeta um ou vários nervos) (9%).

Distúrbios hepatobiliares (do fígado e da bile)

Comum

• Aumento da alanina aminotransferase (uma enzima presente nas células do fígado) elevadas (7,3%).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999.

Solução Injetável 5 mg/mL

• 50 mg: 1 frasco-ampola com 10 mL.
• 100 mg: 1 frasco-ampola com 20 mL.

Uso intravenoso (IV).

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de oxaliplatina contém:

Oxaliplatina	5,0 mg
Excipiente q.s.p.	1,0 mL

Excipiente: água para injetáveis.

Não se conhece antídoto específico para a oxaliplatina. Pode ser esperado um aumento da intensidade dos efeitos colaterais, em caso de superdose. Deve ser iniciado o monitoramento dos parâmetros sanguíneos e deve ser administrado tratamento para alívio dos sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Medicamento-medicamento

Não foi observada alteração no nível de exposição ao 5-fluorouracil (5-FU) nos pacientes que receberam dose única de 85 mg/m² de oxaliplatina imediatamente antes da administração de 5-fluorouracil.

Aconselha-se precaução quando este medicamento é coadministrado com outros medicamentos conhecidos por causar prolongamento do intervalo QT. Em caso de associação com estes medicamentos, o intervalo QT deve ser cuidadosamente monitorado.

Aconselha-se precaução quando este medicamento for administrado concomitantemente com outros medicamentos conhecidos por estarem associados à rabdomiólise.

O uso de oxaliplatina conjuntamente com eritromicina, salicilatos, granisetrona, paclitaxel e valproato de sódio não modifica a disponibilidade do medicamento ao paciente, conforme estudos laboratório in vitro.

A vacinação com vacinas de vírus vivo ou vírus vivo atenuado deve ser evitada em pacientes recebendo oxaliplatina.

Medicamento-exame laboratorial

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência da oxaliplatina em exames laboratoriais.

Medicamento-alimento

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e a oxaliplatina.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e a Oxaliplatina.

Resultados de Eficácia

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Em pacientes com câncer colorretal metastático, a eficácia de oxaliplatina (85 mg/m² repetida a cada duas semanas) em associação com 5-fluorouracil/ácido folínico foi reportada em três estudos clínicos:

• No tratamento de primeira linha, os 2 braços comparativos do estudo de fase III EFC2962 randomizou 420 pacientes para receber 5-FU/FA isolado (LV5FU2, N=210) ou para receber a associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210);
• Em pacientes pré-tratados, no estudo de fase III EFC4584, comparativo, de 3 braços, randomizou 821 pacientes refratários ao tratamento com irinotecano (CPT-11) + combinação de 5-FU/FA, para receber 5-FU/FA isolado (LV5FU2, N=275), oxaliplatina como agente único (N=275) ou associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271);
• Por último, no estudo EFC2964, não-controlado, de fase II, incluiu pacientes refratários a 5-FU/FA isolado, que foram tratados com a associação de oxaliplatina e 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).

Os dois estudos clínicos randomizados, EFC2962, no tratamento de primeira linha e EFC4584, em pacientes pré-tratados, demonstraram uma taxa de resposta e um aumento na sobrevida livre de progressão (PFS)/tempo para progressão (TTP) significativamente mais elevadas quando comparado com o tratamento com 5-FU/FA isolado.

Taxa de resposta com FOLFOX4 versus LV5U2

Taxa de resposta, % (IC 95%) Revisão radiológica independente Análise ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatina isolada
Tratamento de primeira linha
EFC2962	22 (16-27)	49 (42-46)	NA*
Avaliação de reposta a cada 8 semanas	p=0,0001
Pacientes pré-tratados
EFC4584 (refratário a CPT-11 + 5-FU/FA)	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2-3,2)
Avaliação de resposta a cada 6 semanas	p<0,0001
Pacientes pré-tratados
EFC2964 (refratário a 5-FU/FA)	NA*	23 (13-36)	NA*
Avaliação de resposta a cada 12 semanas		-

*NA: não aplicável.

Mediana de sobrevida livre de progressão (PFS)/Mediana do tempo para progressão (TTP) com FOLFOX4 versus LV5U2

Mediana PFS/TTP, meses (IC 95%) Revisão radiológica independente Análise ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatina isolada
Tratamento de primeira linha
EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	NA*
	Log-rank valor de p=0,0003
Pacientes pré-tratados
EFC4584 (TTP) (refratário a CPT-11 + 5-FU/FA)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)
	Log-rank valor de p<0,0001
Pacientes pré-tratados
EFC2964 (refratário a 5-FU/FA)	NA*	5,1 (3,1-5,7)	NA*

*NA: não aplicável.

Mediana de sobrevida global (OS) com FOLFOX4 versus LV5U2

Mediana de sobrevida global, meses (IC 95%) Análise ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatina em monoterapia
Tratamento de primeira linha
EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NA*
	Log-rank valor de p=0,12
Pacientes pré-tratados
EFC4584 (refratário a CPT-11 + 5-FU/FA)	8,8 (7,3-9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Log-rank valor de p=0,09
Pacientes pré-tratados
EFC2964 (refratário a 5-FU/FA)	NA*	10,8 (9,3-12,8)	NA*

* NA: não aplicável.

Em pacientes pré-tratados (EFC4584), que foram sintomáticos no estado basal, uma proporção mais elevada daqueles pacientes tratados com oxaliplatina e 5-FU/FA apresentaram uma melhora significativa destes sintomas relacionados à doença comparados com aqueles tratados com 5-FU/FA isolado (27,7% vs 14,6% p=0,0033).

Em pacientes não pré-tratados (EFC2962), não foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento para qualquer dimensão de qualidade de vida.

Entretanto, os números de qualidade de vida foram geralmente melhores no braço controle quanto à avaliação do status de saúde e dor global e piores no braço da oxaliplatina com relação à náusea/vômito.

No cenário adjuvante, o estudo MOSAIC comparativo, de fase III (EFC3313), randomizou 2246 pacientes (899 estágio II/Duke’s B2 e 1347 estágio III/ Duke’s C) após ressecção completa do tumor primário do câncer de cólon para receber tanto 5-FU/FA isolado (LV5FU2, N=1123) (B2/C = 448/675) quanto a associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).

EFC3313: Sobrevida livre de doença em até 3 anos (análise ITT)* na população global

Braço de Tratamento	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentagem de sobrevida livre de doença de até 3 anos IC 95%	73,3 (70,6 – 75,9)	78,7 (76,2 – 81,1)
Hazard ratio (IC 95%)	0,76 (0,64 – 0,89)
Teste de log rank estratificado	p = 0,0008

* Mediana de acompanhamento de 44,2 meses (todos os pacientes foram acompanhados por pelo menos 3 anos).

O estudo demonstrou uma vantagem significativa global na sobrevida livre de doença em 3 anos para a associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4) sobre 5-FU/FA isolado (LV5FU2).

EFC3313: Sobrevida livre de doença de até 3 anos (análise ITT)* de acordo com o estágio da doença

Estágio do paciente	Estágio II (Duke’s B2)		Estágio III (Duke’s C)
Braço de tratamento	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentagem de sobrevida livre de doença de até 3 anos (IC 95%)	84,3 (80,9 – 87,7)	87,4 (84,3 – 90,5)	65,8 (62,2 – 69,5)	72,8 (69,4 – 76,2)
Hazard ratio (IC 95%)	0,79 (0,57 – 1,09)		0,75 (0,62 – 0,90)
Teste de log rank estratificado	p = 0,151		p = 0,002

* Mediana de acompanhamento de 44,2 meses (todos os pacientes foram acompanhados por pelo menos 3 anos).

Sobrevida global (análise ITT)

No momento da análise de sobrevida livre de doença de até 3 anos, a qual foi o endpoint primário do estudo MOSAIC, 85,1% dos pacientes ainda estavam vivos no braço FOLFOX4 versus 83,8% no braço LV5FU2. Isto explica uma redução global no risco de mortalidade de 10% a favor de FOLFOX4 não alcançando significância estatística (hazard ratio = 0,90).

Os valores foram de 92,2% versus 92,4% na sub-população com estágio II (Duke’s B2) (hazard ratio = 1,01) e de 80,4% versus 78,1% na sub-população com estágio III (Duke’s C) (hazard ratio = 0,87) para FOLFOX4 e LV5FU2, respectivamente.

Estudos europeus comparando tanto 5-FU/LV como oxaliplatina como agente único, mostraram que a combinação de oxaliplatina com 5-FU/LV apresentaram uma taxa de resposta tumoral significativamente melhorada, maior estabilização da doença, tempo mais longo para progressão do tumor e melhoria nos sintomas relacionados ao tumor. NCI / Estudo N9741: Comparado ao regime IFL (irinotecano/5FU/FA), o regime de FOLFOX (oxaliplatina/5FU/FA) resultou em taxa de resposta tumoral significativamente aumentada, aumento do tempo para progressão do tumor, e acima de tudo, uma melhora na sobrevida global com um perfil de toxicidade mais favorável.

Câncer colorretal metastático (oxaliplatina/5-FU/FA/bevacizumabe)

A eficácia de Oxaliplatina combinado com 5-FU/FA (FOLFOX) e bevacizumabe foi avaliada em 2 estudos clínicos, como quimioterapia de primeira linha (estudo TREE) e quimioterapia de segunda linha (estudo ECOG), em pacientes com câncer colorretal metastático.

O estudo TREE, um estudo randomizado, não comparativo de fase III, avaliou a combinação de FOLFOX/bevacizumabe (utilizando a dose padrão de bevacizumabe de 5 mg/kg de peso corpóreo, a cada duas semanas) (71 pacientes) e o regime FOLFOX isolado (49 pacientes). Na população de pacientes as-treated (pacientes que receberam o tratamento alocado na randomização), a taxa de resposta objetiva foi 52,1% e 40,8%, respectivamente, o tempo para progressão mediano (TTP, definido como sobrevida livre de progressão, PFS) foi 9,9 meses e 8,7 meses, respectivamente e a sobrevida global mediana (OS) foi 26,0 e 19,2 meses, respectivamente.

Os resultados do estudo NO16966 foram avaliados após seguimento mediano de 27,6 meses. A análise principal consistiu na comparação dos grupos tratados com bevacizumabe (N = 699), em relação aos grupos tratados com placebo (N = 701). Os resultados mostraram que o endpoint primário do estudo foi alcançado. Houve aumento estatisticamente significativo de 20,5% de sobrevida livre de progressão, quando a quimioterapia baseada em oxaliplatina foi combinada ao bevacizumabe (hazard ratio = 0,83; intervalo de confiança de 97,5% = 0,72 a 0,95; p=0,0023). A duração mediana da sobrevida livre de progressão aumentou de 8,0 meses quando a quimioterapia baseada em oxaliplatina foi combinada ao placebo, para 9,4 meses quando esse regime terapêutico foi combinado ao bevacizumabe.

O estudo ECOG 3200, um estudo randomizado, comparativo, de fase III, demonstrou na população de pacientes randomizados uma melhora significativa na taxa de resposta objetiva (22,2% vs 8,6%), sobrevida livre de progressão mediana (PFS, 7,5 vs 4,5 meses), sobrevida global mediana (OS, 13,0 vs 10,8 meses), com a combinação de FOLFOX/bevacizumabe (bevacizumabe na dose de 10 mg/kg de peso corpóreo, a cada duas semanas) (293 pacientes) comparado com o regime FOLFOX (292 pacientes).

Câncer gástrico ou da junção gastroesofágica localmente avançado ou metastático (oxaliplatina/epirrubicina/5-FU ou oxaliplatina/epirrubicina/capecitabina)

Dados de um estudo Fase 3, multicêntrico, randomizado, comparando capecitabina a 5-FU e oxaliplatina à cisplatina em pacientes com câncer gastroesofágico localmente avançado ou metastático previamente não-tratado suportam o uso de oxaliplatina para o tratamento de primeira linha de câncer gastroesofágico avançado (REAL-2). Neste estudo, 1002 pacientes foram randomizados em um desenho fatorial 2 x 2 para um dos 4 braços seguintes.

Regimes de tratamento no estudo REAL-2

Tratamento	Dose inicial	Esquema de administração
Epirrubicina (E)	50 mg/m2 bolus IV	Dia 1, a cada 3 semanas
Cisplatina (C)	60 mg/m2 2 horas de infusão IV	Dia 1, a cada 3 semanas
5-fluorouracil (F)	200 mg/m2 infusão contínua através de uma linha central	Diariamente
Epirrubicina (E)	50 mg/m2 bolus IV	Dia 1, a cada 3 semanas
Cisplatina (C)	60 mg/m2 2 horas de infusão IV	Dia 1, a cada 3 semanas
Capecitabina (X)	625 mg/m2 via oral duas vezes ao dia	Duas vezes ao dia
Epirrubicina (E)	50 mg/m2 bolus IV	Dia 1, a cada 3 semanas
Oxaliplatina (O)	130 mg/m2 2 horas de infusão IV	Dia 1, a cada 3 semanas
5-fluorouracil (F)	200 mg/m2 infusão contínua através de uma linha central	Diariamente
Epirrubicina (E)	50 mg/m2 bolus IV	Dia 1, a cada 3 semanas
Oxaliplatina (O)	130 mg/m2 2 horas de infusão IV	Dia 1, a cada 3 semanas
Capecitabina (X)	625 mg/m2 via oral duas vezes ao dia	Duas vezes ao dia

A análise primária de eficácia na população per-protocol demonstrou não-inferioridade na sobrevida global para os regimes baseados em capecitabina versus 5-FU (hazard ratio: 0,86; IC 95%: 0,80-0,99) e para os regimes baseados em oxaliplatina versus cisplatina (hazard ratio: 0,92; IC 95%: 0,80-1,10). A sobrevida global mediana foi de 10,9 meses nos regimes baseados em capecitabina e 9,6 meses em regimes baseados em 5-FU. A sobrevida global mediana foi de 10,0 meses em regimes baseados em cisplatina e 10,4 meses em regimes baseados em oxaliplatina. Sobrevidas mediana e de um ano foram maiores para o grupo EOX (epirrubicina, oxaliplatina e capecitabina) (46,8% e 11,2 meses; hazard ratio: 0,80; IC 95%: 0,66-0,97) em comparação ao grupo ECF (37,7% e 9,9 meses; p=0,02).

As taxas de resposta foram 47,9% para EOX, 42,4% para EOF (epirrubicina, oxaliplatina e 5-FU), 46,4% para ECX (epirrubicina, cisplatina e capecitabina), e 40,7% para ECF (sem diferença significativa entre os quatro braços de tratamento).

Quando comparada com cisplatina, oxaliplatina foi associada com significativamente menos ocorrências de neutropenia e alopecia Grau 3/4, porém com significativamente mais ocorrências de diarreia e neuropatia periférica Grau 3/4. Houve um pequeno aumento de ocorrência de estomatite no grupo EOF e letargia aumentada no grupo EOX, em comparação ao grupo ECF. Houve uma tendência para níveis menos elevados de creatinina durante o tratamento nos grupos tratados com oxaliplatina, em comparação aos grupos tratados com cisplatina (p=0,003). A taxa global de eventos tromboembólicos foi de 11,4% (IC 95%: 9,4-13,4) e a taxa foi significativamente mais baixa nos grupos tratados com oxaliplatina do que nos grupos cisplatina (7,6% versus 15,1%, p<0,001). Em 60 dias, as taxas de morte por qualquer causa não diferiram significativamente entre os quatro grupos de estudo.

Os regimes baseados em oxaliplatina foram, em geral, bem-tolerados, com menor incidência de neutropenia, alopecia e nefrotoxicidade severas, porém com maior incidência de neuropatia periférica e diarreia severas.

Regime de tratamento com FOLFIRINOX (oxaliplatina, leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil)

Em pacientes com adenocarcinoma metastático de pâncreas sem tratamento quimioterápico prévio, a oxaliplatina foi avaliada no estudo PRODIGE 4/ACCORD 11 (N=342). A população com intenção de tratamento (intention-to-treat) incluiu 171 pacientes em cada grupo e a população de segurança (todos os pacientes que receberam tratamento) incluiu 167 pacientes no grupo FOLFIRINOX e 169 pacientes no grupo gemcitabina.

Pacientes foram randomizados centralmente numa proporção 1:1 com estratificação pelo site, performance status (0 vs. 1) e localização do tumor primário (cabeça vs. corpo ou cauda) para receber FOLFIRINOX (oxaliplatina 85 mg/m², leucovorin 400 mg/m², irinotecano 180 mg/m², 5-fluorouracil 400 mg/m² em bolus seguido de 2.400 mg/m² em infusão contínua por 46 horas, a cada 14 dias) ou gemcitabina (1.000 mg/m² em 30 minutos por infusão intravenosa, semanalmente, durante 7 semanas seguida de 1 semana de descanso e depois, semanalmente por 3 semanas subsequentes em ciclos de 4 semanas). Cada ciclo foi definido como sendo um período de 2 semanas, para ambos os regimes. Seis meses de quimioterapia foram recomendados para pacientes que tivessem resposta.

A mediana de ciclos de tratamento administrados foi 10 (variando de 1 a 47) no braço FOLFIRINOX e 6 (variando de 1 a 26) no braço gemcitabina (p < 0,001). A mediana de duração do acompanhamento dos pacientes foi de 26,6 meses (IC 95%: 20.5 à 44.9). A mediana de intensidade de dose relativa de fluorouracil, irinotecano, oxaliplatina e gencitabina foi de 82%, 81%, 78% e 100% respectivamente. Mais pacientes no grupo gencitabina apresentaram progressão de doença antes de completar 12 ciclos (6 meses) de tratamento (79,9% vs. 54,6% no grupo FOLFIRINOX, p < 0,001).

A mediana de sobrevida global foi significativamente maior entre os pacientes tratados com FOLFIRINOX (11,1 meses vs. 6,8 meses, RR = 0,57, IC 95%: 0,45 a 0,73; p < 0,001). As taxas de sobrevida global aos 6, 12 e 18 meses foram todas superiores para os pacientes tratados com FOLFIRINOX (76%, 48% e 18,6% respectivamente), comparados com 58%, 21% e 6%, respectivamente, para aqueles tratados com gencitabina.

A sobrevida livre de progressão foi superior entre os pacientes recebendo o regime com múltiplas drogas (6,4 meses vs. 3,3 meses, RR = 0,47, IC 95%: 0,37 a 0,59; p < 0,001). A taxa de resposta objetiva foi 31,6% no grupo FOLFIRINOX versus 9,4% no grupo gencitabina (p < 0,001). O efeito benéfico do FOLFIRINOX foi semelhante em todos os subgrupos de pacientes. Estes dados estão resumidos na tabela 2.

Tabela 2. Eficácia de FOLFIRINOX versus Gencitabina

-	FOLFIRINOX (N=171)	Gencitabina (N=171)	Razão de risco (RR)	Valor de p
Pacientes	171	171	-	-
Resposta completa (RC)	1 (0,6%)	0 (0%)	-	-
Resposta parcial (RP)	53 (31%)	16 (9,4%)	-	< 0,001
Taxa de resposta objetiva (RC + RP)	54 (31,6%)	16 (9,4%)	-	-
IC 95%	24.7 – 39.1	5.4 – 14.7	-	-
Doença estável (DE)	66 (38,6%)	71 (41,5%)	-	-
Controle de doença (RP + DE)	120 (70,2%)	87 (50,9%)	-	< 0,001
IC 95%	62.7 – 76.9	43.1 – 58.6	-	-
Mediana de sobrevida global (meses)	11,1	6,8	0,57	< 0,001
IC 95%	9.0 – 13.1	5.5 – 7.6	0.45 – 0.73	-
Sobrevida em 1 ano	48.4%	20.6%	-	-
Sobrevida em 18 meses	18.6%	6%	-	-
Sobrevida livre de progressão (meses)	6,4	3,3	0,47	< 0,001
IC 95%	5.5 - 7.2	2.2 - 3.6	0.37 - 0.59	-

Eventos Adversos

Os pacientes que receberam FOLFIRINOX apresentaram taxas significativamente maiores de neutropenia graus 3 e 4 (45,7% vs. 21%), neutropenia febril (5,4% vs. 1,2%), trombocitopenia (9,1% vs. 3,6%), diarreia (12,7% vs. 1,8%) e neuropatia sensorial (9% vs. 0%). Não foi observada colangite em qualquer dos grupos. Filgrastina foi administrada em 42,5% dos pacientes que receberam FOLFIRINOX e em 5,3% dos pacientes que receberam gencitabina.

Qualidade de vida

A despeito da elevada incidência de eventos adversos associada ao regime FOLFIRINOX, observou-se um aumento significante no tempo até a deterioração definitiva da qualidade de vida no grupo FOLFIRINOX quando comparado ao grupo com gencitabina.

Em 6 meses, 31% dos pacientes no grupo FOLFIRINOX apresentaram queda definitiva de seus scores nas escalas de Status de Saúde Global e Status de Qualidade de Vida comparados aos 66% no grupo Gemcitabina (RR = 0,47, IC: 95%: 0.30 – 0.70; p = 0,001). No grupo FOLFIRINOX, o tempo até a deterioração definitiva foi maior em todos os itens do questionário EORTC QLQ-C30, exceto o tempo de queda definitiva de seus scores, associados a insônia, diarreia e dificuldades financeiras causadas pela condição física ou médica do tratamento, ao qual não há diferenças significativas entre os regimes de tratamento.

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Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Agente citotóxico.

A oxaliplatina é um agente antineoplásico, pertencente a uma nova classe de compostos de platina, onde o átomo de platina é complexado com 1,2- diaminociclohexano (“DACH”) e um grupo oxalato. A oxaliplatina é o único enantiômero, cis- [(1R,2R)-1,2-ciclohexanediamina-N,N’] oxalato (2-)-O,O’] platina.

A oxaliplatina exibe um amplo espectro da atividade citotóxica “in vitro” e atividade antitumoral “in vivo” em vários sistemas de modelos tumorais, incluindo modelos de câncer colorretal nos seres humanos.

A oxaliplatina também demonstra atividades “in vitro” e “in vivo” em várias linhagens celulares resistentes à cisplatina.

Foi demonstrada atividade citotóxica sinérgica com 5-fluorouracil “in vitro” e “in vivo”.

Estudos do mecanismo de ação, embora não completamente elucidados, demonstram que os derivados hidratados resultantes da biotransformação da oxaliplatina interagem com DNA para formar ligações cruzadas na mesma fita e na fita complementar, resultando numa interrupção da síntese do DNA, levando às atividades citotóxicas e antitumorais.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética dos compostos ativos individuais não foi determinada. A farmacocinética da platina ultrafiltrável, representando uma mistura de todas as espécies de platina não-conjugada, ativa e inativa, seguida de duas horas de infusão de oxaliplatina a 130 mg/m² a cada 3 semanas por 1 a 5 ciclos e oxaliplatina a 85 mg/m² a cada 2 semanas por 1 a 3 ciclos, conforme descrito abaixo:

Resumo dos parâmetros farmacocinéticos da platina ultrafiltrável avaliada após a administração de doses múltiplas de 85 mg/m² de oxaliplatina repetida a cada 2 semanas ou 130 mg/m² de oxaliplatina repetida a cada 3 semanas

Dose	Cmáx (µg/mL)	AUC0-48 (µg.h/mL)	AUC0-inf (µg.h/mL)	T1/2α (h)	T1/2β (h)	T1/2Y (h)	Vss (L)	CL (L/h)
85 mg/m2
Média	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
DP	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m2
Média	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
DP	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Valores médios de AUC0-48 e Cmáx calculados no ciclo 3 (85mg/m²) ou ciclo 5 (130 mg/m²).
Valores médios de AUC, Vss, CL e CLR0-48 calculados no ciclo 1.
Valores de C_final, C_máx, AUC, AUC_0-48, V_ss e CL calculados utilizando análise não-compartimental.
T_1/2α, T_1/2β e T_1/2γ: calculados utilizando análise compartimental (ciclos 1-3 associados).

Ao final de uma infusão de 2 horas, 15% da platina administrada é encontrada na circulação sistêmica e o restante, 85%, é rapidamente distribuído nos tecidos ou excretados na urina. A ligação irreversível às hemácias e plasma resulta na meiavida destas matrizes que estão próximos ao movimento de regeneração natural das hemácias e da albumina sérica. Não foi observado acúmulo de platina no plasma ultrafiltrável após a infusão de 85 mg/m² a cada 2 semanas ou 130 mg/m² a cada 3 semanas e o estado de equilíbrio foi alcançado durante o ciclo 1 desta matriz. A variabilidade inter e intra-individuais é geralmente baixa.

“In vitro”, os metabólitos resultam a partir da degradação não-enzimática e não há evidência de metabolismo mediado pelo citocromo P450 do anel diaminociclohexano (DACH).

A oxaliplatina sofre biotransformação extensiva e o fármaco intacto não foi detectável no plasma ultrafiltrável no final de 2 horas de infusão. Vários metabólitos citotóxicos, incluindo as formas monocloro-, dicloro- e diaquo-DACH de espécies de platina foram identificadas na circulação sistêmica junto com um número de conjugados inativos nos pontos de tempo posteriores.

A platina é principalmente excretada na urina e seu “clearance” predomina durante 48 horas após a administração. No 5° dia, aproximadamente 54% da dose total foi recuperada na urina e menos que 3% nas fezes. Foi observada uma redução significativa no “clearance”, de 17,6 ± 2,18 L/h para 9,95 ± 1,91 L/h nos pacientes com insuficiência renal junto com uma redução estatisticamente significativa no volume de distribuição de 330 ± 40,9 para 241 ± 36,1 L. Não foi avaliado o efeito da insuficiência renal severa no “clearance” da platina.

Pacientes com insuficiência renal

A disposição da oxaliplatina foi estudada em pacientes com variados níveis de função renal. A eliminação da oxaliplatina está significativamente correlacionada com o “clearance” de creatinina. O “clearance” total corpóreo da platina plasmática ultrafiltrável foi reduzido em pacientes com insuficiência renal, em 34% para insuficiência renal leve (CLcr = 50 a 80 mL/min), 57% para insuficiência renal moderada (CLcr = 30 a 49 mL/min) e 79% para insuficiência renal severa (CLcr < 30 mL/min), em comparação a pacientes com função renal normal (CLcr > 80 mL/min). Houve uma tendência de meiasvidas beta e gama aumentadas de platina plasmática ultrafiltrável com grau aumentado de insuficiência renal e principalmente no grupo com insuficiência renal severa. Entretanto, os resultados não foram conclusivos devido à ampla variabilidade interpacientes e o pequeno número (4) de pacientes com insuficiência renal severa. A excreção urinária de platina e o “clearance” renal de platina plasmática ultrafiltrável também diminuíram com insuficiência renal.

Dados de segurança pré-clínica

Os órgãos alvos identificados nas espécies utilizadas durante os estudos pré-clínicos (camundongos, ratos, cães e/ou macacos) após doses únicas e repetidas, abrangeram medula óssea, sistema gastrintestinal, rins, testículos, sistema nervoso e coração. As toxicidades nos órgãos alvos observados em animais foram semelhantes àqueles observados com outros agentes de platina e com outras drogas citotóxicas interagindo com DNA e utilizados para tratar cânceres nos seres humanos, com a exceção dos efeitos provocados no coração. Os efeitos no coração, incluindo anormalidades eletrofisiológicas com fibrilação ventricular letal, foram somente observados nos cães. A toxicidade cardíaca foi considerada como sendo específica para os cães, não apenas porque esta toxicidade foi somente observada nestes animais, mas também porque as doses semelhantes às doses letais nos cães (150 mg/m²) foram bem toleradas nos seres humanos. Os estudos pré-clínicos realizados nos sensores dos neurônios no rato sugeriram que os sintomas neurossensoriais agudos causados pela oxaliplatina poderiam estar ligados a uma interação com canais de sódio dependente de voltagem.

A oxaliplatina é mutagênica e clastogênica nas células de mamíferos e foi demonstrada toxicidade embrio-fetal no rato. Embora os estudos referentes ao potencial carcinogênico não tenham sido realizados, a oxaliplatina é considerada como sendo provavelmente carcinogênica.

Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparado manter entre + 2°C e + 8°C por até 48 horas ou manter a + 25°C por 24 horas.

Características do medicamento

Este medicamento apresenta-se como uma solução límpida e incolor, contida em frasco-ampola.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.8326.0368

Farm. Resp.:
Ricardo Jonsson
CRF-SP nº 40.796

Registrado e importado por:
Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413
Suzano - SP
CNPJ: 10.588.595/0010-92

Fabricado por:
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main – Alemanha

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.