Bula do Perindopril Erbumina

Perindopril Erbumina 4mg é indicado no tratamento da hipertensão arterial, no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, na prevenção da recorrência do acidente vascular cerebral em associação com a indapamida em pacientes com doença cerebrovascular e na redução do risco de eventos cardiovasculares em pacientes portadores de doença arterial coronariana estável.

O Perindopril Erbumina 4mg não deve ser administrado nos seguintes casos:

• Hipersensibilidade a substância ativa, qualquer componente da fórmula listado no item composição ou a qualquer outro inibidor da ECA;
• História de angioedema associada a terapia prévia com inibidor da ECA;
• Angiodema hereditário ou idiopático;
• Durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez;
• Uso concomitante com alisquireno em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (TFG< 60 mL/min/1.73m²).
• Uso concomitante com sacubitril e valsartana. Perindopril Erbumina 4mg não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de sacubitril/valsartana;
• Tratamentos extracorpóreos que levam ao contato do sangue com superfícies carregadas negativamente;
• Estenose bilateral significativa da artéria renal ou estenose da artéria renal em rim funcional único.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso oral.

Perindopril Erbumina 4mg deve ser administrado sempre em uma dose única diária pela manhã, antes da refeição.

A dose deve ser individualizada de acordo com o perfil do paciente e a resposta da pressão arterial.

Hipertensão Arterial Essencial

Na ausência de depleção pré-existente de água e sódio ou falência renal (isto é, condições abaixo das normais)

A dose efetiva é de 4mg por dia em uma tomada única pela manhã. Dependendo da resposta ao tratamento, a dosagem deve ser gradualmente ajustada em intervalos de 3 a 4 semanas, até uma dose única máxima de 8mg por dia. Se necessário, um diurético não-poupador de potássio pode ser administrado concomitantemente para conseguir uma redução adicional da pressão sanguínea.

Na hipertensão arterial previamente tratada com outros diuréticos

• Se possível, interromper o diurético 3 dias antes da introdução do Perindopril Erbumina e reiniciá-lo em seguida, se necessário;
• Se o diurético não puder ser descontinuado, iniciar com doses de 2 mg (equivalente a metade de um comprimido Perindopril Erbumina 4 mg) e depois ajustar de acordo com a resposta da pressão arterial obtida.

Recomenda-se monitorar a função renal e o potássio sérico antes do tratamento e após 15 dias de tratamento.

Na hipertensão renovascular

Recomenda-se iniciar o tratamento com a dosagem de 2 mg por dia, (equivalente a metade de um comprimido Perindopril Erbumina 4 mg), que em seguida pode ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial do paciente. Os níveis sanguíneos de creatinina e potássio devem ser monitorados para revelar a possibilidade de início de falência renal funcional. 

Idosos

O tratamento deve ser iniciado com a dose de 2 mg ao dia, (equivalente a metade de um comprimido Perindopril Erbumina 4 mg) e se necessário, aumentar progressivamente para 4 mg após 1 mês de tratamento e então para 8 mg se necessário, dependendo da função renal (ver tabela abaixo).

Populações Especiais

Pacientes com insuficiência renal

A dosagem nos pacientes com insuficiência renal deve ser baseada no clearance da creatinina, conforme descrito na tabela abaixo.

Tabela 1: Ajuste de dosagem em pacientes com disfunção renal:

Clearance de creatinina (mL/min)	Dose recomendada
Clcr≥60*	4 mg por dia
30 < Clcr < 60*	30 < Clcr < 60*
15 < Clcr<30*	2 mg em dias alternados
Pacientes hemodializados*
Clcr < 15	2 mg no dia da diálise

* O clearance da diálise do perindoprilato é 70mL/min. para pacientes em hemodiálise, a dose deve ser administrada após a diálise.

Pacientes com disfunção hepática

Nenhum ajuste de dosagem é necessário em pacientes com insuficiência hepática.

População Pediátrica

A eficácia e segurança do uso em crianças e adolescentes (idade menor que 18 anos) não foi estabelecida. Portanto, o uso em crianças e adolescentes não é recomendado.

Insuficiência Cardíaca Congestiva

A dose inicial deve ser baixa, principalmente em casos de:

• Pressão sanguínea inicial normal ou baixa;
• Insuficiência renal;
• Hiponatremia, fármaco-induzido (diurético) ou não.

Inibidores da ECA podem ser administrados em combinação com um diurético, e se necessário, um glicosídeo digitálico pode ser adicionado.

A dose inicial recomendada é de 2mg ao dia (equivalente à metade de um comprimido Perindopril Erbumina 4 mg), após duas semanas, a dose pode ser aumentada para 4mg uma vez ao dia, que é a dose máxima recomendada para insuficiência cardíaca, sempre em tomada única diária, preferencialmente pela manhã.

Na insuficiência cardíaca grave ou em outros pacientes considerados de alto risco (pacientes com função renal prejudicada ou com tendência à distúrbios eletrolíticos, pacientes recebendo simultaneamente tratamento com diuréticos e/ou agentes vasodilatares), o tratamento deve ser iniciado sob supervisão cautelosa.

Pacientes com alto risco de hipotensão sintomática, ex: pacientes com depleção de sal com ou sem hiponatremia, pacientes com hipovolemia ou pacientes que tem recebido uma terapia diurética vigorosa devem ter essas condições corrigidas, se possível, anteriormente ao início da terapia com Perindopril Erbumina 4mg. Pressão arterial, função renal e potássio sérico devem ser monitorados cuidadosamente, antes e durante o tratamento com Perindopril Erbumina.

Os níveis sanguíneos de creatinina e potássio devem ser monitorados a cada aumento de dosagem e após 3 a 6 meses dependendo do estágio da insuficiência cardíaca, para avaliar a segurança do tratamento.

Prevenção da Recorrência do Acidente Vascular Cerebral

Em pacientes com história de doença cerebrovascular, Perindopril Erbumina 4mg deve ser introduzido em uma dose inicial de 2mg ao dia (equivalente à metade de um comprimido Perindopril Erbumina 4 mg), durante duas semanas. Em seguida, a dose deve ser aumentada para 4mg ao dia, durante outras duas semanas e então associado à indapamida. O tratamento deve ser iniciado a qualquer momento após o evento inicial (AVC ou Ataque Isquêmico Transitório), de duas semanas até vários anos.

Redução do risco de eventos cardiovasculares em pacientes portadores de doença arterial coronariana (DAC) estável

Em pacientes com história prévia de DAC, Perindopril Erbumina 4mg deve ser administrado na dose de 8mg, sempre em uma única tomada, preferencialmente pela manhã. O tratamento deve ser iniciado a qualquer momento após o evento coronário inicial, podendo ser mantido até vários anos.

Sumário do perfil de segurança

O perfil de segurança do perindopril é consistente com o perfil de segurança dos inibidores da ECA.

As reações adversas mais frequentes reportadas em estudos clínicos e observadas com perindopril são:

• Tontura, cefaleia, parestesia, vertigem, distúrbios visuais, zumbido, hipotensão, tosse, dispneia, dor abdominal, constipação, diarreia, disgeusia, dispepsia, náusea, vômito, prurido, erupção cutânea, câimbras musculares e astenia.

Tabulação das reações adversas

As seguintes reações adversas foram observadas durante ensaios clínicos e/ou utilização pós-comercialização com o perindopril e classificados de acordo com a seguinte frequência:

• Muito comum (>1/10);
• Comum (>1/100 e 1/10);
• Incomum (>1/1000 e 1/100);
• Rara (>1/10000 e 1/1000);
• Muito rara (1/10000), incluindo relatos isolados.

Classe de Sistemas de Órgãos	Reações Adversas	Frequência
Alterações no sistema sanguíneo e linfático	Eosinofilia	Incomum*
	Agranulocitose ou pancitopenia	Muito rara
	Diminuição da hemoglobina e hematócrito	Muito rara
	Leopenia/neutropenia	Muito rara
	Anemia hemolítica em pacientes com deficiência congênita da G-6PDH	Muito rara
	Trombocitopenia	Muito rara
Alterações endócrinas	Síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiúretico (SIADH)	Rara
Alterações metabólicas e nutricionais	Hipoglicemia	Incomum*
	Hipercalemia reversível com descontinuação	Incomum*
	Hiponatremia	Incomum*
Alterações psíquiátricas	Depressão	Incomum*
	Alterações de Humor	Incomum
	Alterações de Sono	Incomum
Alterações do sistema nervoso	Tontura	Comum
	Cefaleia	Comum
	Parestesia	Comum
	Vertigem	Comum
	Sonolência	Incomum*
	Síncope	Incomum*
	Confusão	Muito rara
Alterações visuais	Distúrbios visuais	Comum
Alterações no ouvido e labirinto	Zumbido	Comum
Alterações cardíacas	Palpitações	Incomum*
	Taquicardia	Incomum*
	Angina pectoris	Muito rara
	Arritmia	Muito rara
	Infarto do miocárdio, possivelmente secundário a hipotensão excessiva em pacientes de alto risco	Muito rara
Alterações vasculares	Hipotensão (e efeitos relacionados à hipotensão)	Comum
	Vasculite	Incomum*
	Rubor (flushing)	Rara*
	Acidente vascular cerebral, possivelmente secundário a hipotensão excessiva em pacientes de alto risco	Muito rara
Alterações respiratórias, torácica e no mediastino	Tosse	Comum
	Dispneia	Comum
	Broncoespasmo	Incomum
	Pneumonia eosinofílica	Muito rara
	Rinite	Muito rara
Alterações gastrointestinais	Dor abdominal	Comum
	Constipação	Comum
	Diarreia	Comum
	Disgeusia	Comum
	Dispepsia	Comum
	Náusea	Comum
	Vômito	Comum
	Boca seca	Incomum
	Pancreatite	Muito rara
Alterações hepato-biliares	Hepatite citolítica ou colestática	Muito rara
Alterações da pele e tecido subcutâneo	Prurido	Comum
	Erupção cutânea	Comum
	Urticária	Incomum
	Angiodema de face, extremidades, lábios, membranas mucosas, língua, glote e/ou laringe	Incomum
	Reações de fotossensibilidade	Incomum*
	Penfigóide	Incomum*
	Hiperidrose	Incomum
	Agravação da psoríase	Raro*
	Eritema multiforme	Muito rara
Alterações do tecido conjuntivo e músculo esquelético	Câimbras musculares	Comum
	Artralgia	Incomum*
	Mialgia	Incomum*
Alterações renais e urinárias	Insuficiência renal	Incomum
	Insuficiência renal aguda	Rara
	Anúria/oligúria	Rara*
Alterações do sistema reprodutivo e mama	Disfunção erétil	Incomum
Alterações gerais e no local de administração	Astenia	Comum
	Dor no peito	Incomum*
	Mal-estar	Incomum*
	Edema periférico	Incomum*
	Pirexia	Incomum*
Investigações	Aumento da ureia no sangue	Incomum*
	Aumento da creatinina no sangue	Incomum*
	Aumento da bilirrubina no sangue	Raro
	Aumento das enzimas hepáticas	Raro
Lesões, envenenamento e complicações em procedimentos	Queda	Incomum*

*Frequência calculada a partir de estudos clínicos para eventos adversos detectados de relatos espontâneos.

Ensaios clínicos

Durante o período randomizado do estudo EUROPA, apenas os eventos adversos graves foram coletados. Poucos pacientes apresentaram eventos adversos graves: 16 (0,3%) dos 6122 pacientes tratados com perindopril e 12 (0,2%) dos 6107 pacientes tratados com placebo. Nos pacientes tratados com perindopril, foi observada hipotensão em 6 pacientes, angioedema em 3 pacientes e parada cardíaca súbita em 1 paciente. Foram excluídos mais pacientes devido a tosse, hipotensão ou outra intolerância no grupo tratado com perindopril 6,0% (n=366) versus grupo tratado com placebo 2,1% (n=129).

Notificação de suspeita de reações adversas

Notificar suspeitas de reações adversas após autorização do medicamento é importante. Isso permite a continuação do monitoramento do balanço risco/benefício do produto.

Em caso de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Os dados disponíveis sobre a superdosagem em humanos são limitados. Os sintomas associados a uma superdosagem com inibidores da ECA podem incluir hipotensão, choque circulatório, alterações eletrolíticas, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tonturas, ansiedade e tosse.

O tratamento recomendado para a superdosagem é a administração por infusão intravenosa de uma solução de cloreto de sódio 9mg/ml (0,9%).

Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser colocado em posição de choque. Se disponível, pode também ser considerado o tratamento com infusão de angiotensina II e/ou catecolaminas por via intravenosa. O Perindopril Erbumina pode ser removido da circulação geral por hemodiálise. A terapia com marcapasso é indicada em caso de bradicardia resistente à terapia. Os sinais vitais, concentração dos eletrólitos séricos e da creatinina devem ser monitoradas continuamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dados de ensaios clínicos tem demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), através do uso combinado de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou alisquireno está associado a uma maior frequência de eventos adversos, como hipotensão, hipercalemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um agente único SRAA.

Medicamentos que aumentam o risco de angioedema

A utilização concomitante de inibidores da ECA com sacubitril/valsartan é contraindicada, pois aumenta o risco de angioedema. Sacubitril/valsartana não deve ser iniciado antes de 36 horas após a administração da última dose da terapia com Perindopril Erbumina. O tratamento com Perindopril Erbumina não deve ser iniciada antes de 36 horas após a administração da última dose de sacubitril/valsartan.

O uso concomitante de inibidores da ECA com racecadotril, inibidores da mTOR (por exemplo: sirolimo, everolimo, tensirolimo) e “gliptinas” (por exemplo: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) pode aumentar o risco de angioedema.

Medicamentos que induzem hipercalemia

Embora o potássio sérico geralmente permaneça dentro dos limites normais, pode ocorrer hipercalemia em alguns pacientes.

Alguns medicamentos ou classes terapêuticas podem aumentar a ocorrência de hipercalemia:

Alisquireno, sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio (por exemplo: espironolactona, triantereno ou amilorida), inibidores da ECA, antagonistas receptores de angiotensina II, AINES, heparinas, agentes imunossupressores como ciclosporina ou tacrolimo, trimetoprima e cotrimaxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), pois o fármaco trimetoprima é conhecido por atuar como um diurético poupador de potássio, como a amilorida. A combinação desses medicamentos aumenta o risco de hipercalemia. Portanto, o uso concomitante de Perindopril Erbumina 4mg com os fármacos acima mencionados não é recomendado. Se o uso concomitante for indicado, deve-se administrar com cautela e com frequente monitoramento do potássio sérico.

Associações contraindicadas

Alisquireno

Em diabéticos ou pacientes com disfunção renal, há risco de hipercalemia, piora da função renal e aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular.

Tratamentos extracorpóreos

Tratamentos extracorpóreos que conduzem ao contato do sangue com superfícies carregadas negativamente, como diálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo: membranas de poliacrilonitrila) e aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano devido ao aumento do risco de reações anafilactoides graves (ver item 4). Se tal tratamento for necessário, deve-se considerar o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou de uma classe diferente de agente anti-hipertensivo.

Associações não recomendadas

Alisquireno

Em outros pacientes que não os diabéticos ou com disfunção renal, há risco de hipercalemia, piora da função renal e aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular.

Terapia concomitante com inibidor da ECA e bloqueador do receptor de angiotensina

Foi reportado na literatura que pacientes com doença aterosclerótica estabelecida, insuficiência cardíaca ou com diabetes com lesão de órgão final, a combinação de um inibidor da ECA com bloqueador do receptor de angiotensina está associada com uma maior frequência de hipotensão, síncope, hipercalemia, piora na função renal (incluindo insuficiência renal aguda) quando comparado ao uso de um único agente do sistema renina-angiotensina-aldosterona. O bloqueio duplo (ex: combinação de um inibidor da ECA com um antagonista receptor da angiotensina II) deve ser limitado a casos identificados individualmente, com um monitoramento rigoroso da função renal, níveis de potássio e pressão arterial.

Estramustina

Risco de aumento de efeitos adversos como edema angioneurótico (angioedema).

Diuréticos poupadores de potássio (por exemplo: triantereno, amilorida) e sais de potássio

Hipercalemia (potencialmente fatal), especialmente em conjunto com disfunção renal (efeitos hipercalcêmicos aditivos). A combinação do Perindopril Erbumina com os medicamentos mencionados acima não é recomendada.

Se o uso concomitante é, no entanto, indicado, eles devem ser usados com precaução e com frequente monitoramento do potássio sérico. Para uso da espironolactona na insuficiência cardíaca, veja abaixo.

Lítio

Aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade foram relatados durante a administração concomitante de lítio com inibidores da ECA. O uso de Perindopril Erbumina com lítio não é recomendado, contudo se esta associação for necessária, um monitoramento cuidadoso dos níveis séricos de lítio deve ser realizado.

Associações que exigem precauções de uso

Agentes antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicemiantes orais)

Estudos epidemiológicos sugerem que a administração concomitante de inibidores da ECA e antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicemiantes orais) pode aumentar o efeito hipoglicemiante com risco de hipoglicemia. A ocorrência deste efeito é mais provável durante as primeiras semanas de tratamento combinado e em pacientes com disfunção renal.

Baclofeno

Aumento dos efeitos anti-hipertensivos. Monitorar a pressão arterial e adaptar a dosagem do agente anti-hipertensivo se necessário.

Diuréticos não poupadores de potássio

Em pacientes que utilizam diuréticos, e especialmente nos que tem depleção de volume e/ou sal, pode ocorrer uma redução excessiva da pressão arterial após o início da terapia com um inibidor da ECA. A possibilidade de efeitos hipotensores pode ser reduzida pela descontinuação do diurético, pelo o aumento do volume ou ingestão de sal antes do início da terapia que deve ser iniciada com doses baixas e aumento progressivo do Perindopril Erbumina.

Na hipertensão arterial, quando a terapia prévia com diurético possa ter causado depleção de sal/volume, o diurético deve ser interrompido antes de se iniciar com o inibidor de ECA, neste caso, um diurético não poupador de potássio, pode ser posteriormente reintroduzido ou o inibidor de ECA deve ser iniciado com uma dose baixa e aumentado progressivamente.

Na insuficiência cardíaca congestiva tratada com diurético, o inibidor ECA deve ser iniciado com uma dosagem muito baixa, possivelmente após a redução da dosagem do diurético não poupador de potássio associado.

Em todos os casos, a função renal (níveis de creatinina) deve ser monitorada durante as primeiras semanas de tratamento com inibidor da ECA.

Diuréticos poupadores de potássio: (eplerenona, espironolactona)

Com eplerenona ou espironolactona em doses diárias entre 12,5mg a 50mg e com doses baixas de inibidores da ECA:

No tratamento de insuficiência cardíaca classe II - IV (NYHA) com fração de ejeção menor que 40% e tratamento prévio com uma associação de inibidor da ECA e diurético de alça, risco de hipercalemia, potencialmente fatal, especialmente em caso de não observância das recomendações da prescrição para esta combinação.

Antes de iniciar a combinação, deve-se verificar a ausência de hipercalemia e disfunção renal. Um rigoroso monitoramento da calemia e creatinemia é recomendado no primeiro mês do tratamento uma vez por semana inicialmente e, depois, mensalmente.

Anti-inflamatório não esteroidal (AINEs) incluindo aspirina ≥ 3 g por dia

Quando inibidores da ECA são administrados simultaneamente com os anti-inflamatórios não esteroidais (ex: ácido acetilsalicílico em regimes posológicos anti-inflamatórios, inibidores da COX-2 e AINES não seletivos) pode ocorrer uma atenuação do efeito anti-hipertensivo. O uso concomitante de AINE e os inibidores da ECA pode levar a um aumento do risco de piora da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, e um aumento nos níveis de potássio sérico, especialmente em pacientes com prejuízo da função renal preexistente. Esta combinação deve ser administrada com cautela, especialmente nos idosos. Os pacientes devem ser hidratados adequadamente e deve-se monitorar a função renal após início da terapia concomitante e, posteriormente, periodicamente.

Associações que devem ser avaliadas cuidadosamente:

Agentes anti-hipertensivos e vasodilatadores

O uso concomitante destes medicamentos pode aumentar o efeito hipotensor do Perindopril Erbumina. A utilização concomitante de nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores pode reduzir ainda mais a pressão arterial.

Antidepressivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos

O uso concomitante de alguns medicamentos anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos com inibidores da ECA pode provocar uma redução adicional da pressão arterial.

Simpaticomiméticos

Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da ECA.

Ouro

Reações nitritoides (sintomas que incluem rubor facial, náuseas, vômitos e hipotensão) foram raramente reportadas em pacientes com terapia concomitante de ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e inibidor da ECA, incluindo Perindopril Erbumina.

Doença arterial coronariana estável

Se durante o primeiro mês de tratamento com Perindopril Erbumina ocorrer episódio de angina pectoris instável (grave ou não), deve ser feita uma avaliação cuidadosa do benefício/risco, antes de continuar com o tratamento.

Hipotensão

Os inibidores da ECA podem causar queda da pressão arterial. Observa-se, raramente, hipotensão sintomática em pacientes com hipertensão não complicada e sua ocorrência é mais provável em pacientes com depleção de volume, por exemplo por terapia diurética, dieta com restrição de sal, diálise, diarreia ou vômitos, ou com hipertensão grave dependente de renina. Em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática, com ou sem insuficiência renal associada, foi observada hipotensão sintomática. A ocorrência deste efeito é mais provável em pacientes com insuficiência cardíaca mais grave, que se reflete na utilização de doses elevadas de diuréticos de alça, hiponatremia ou insuficiência renal funcional. Nos pacientes em risco elevado de hipotensão sintomática, o início da terapia e o ajuste posológico devem ser rigorosamente monitorados. Considerações similares aplicam-se aos pacientes com isquemia cardíaca ou doença cerebrovascular, nos quais uma queda excessiva da pressão arterial pode resultar em um infarto do miocárdio ou um acidente cerebrovascular.

Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser deitado na posição supina e, se necessário, deve receber por via intravenosa uma infusão de solução de cloreto de sódio 9mg/mL (0,9%). Uma resposta hipotensora transitória não é uma contraindicação para doses futuras, que podem ser administradas geralmente sem dificuldade logo, uma vez que a pressão arterial tenha aumentado após expansão do volume.

Em alguns pacientes com insuficiência cardíaca congestiva com pressão arterial normal ou baixa, pode ocorrer uma redução adicional da pressão arterial com Perindopril Erbumina 4mg. Este efeito é previsível e não é, normalmente, motivo para interromper o tratamento. Se a hipotensão se tornar sintomática, pode ser necessária a redução da dose ou a interrupção do tratamento com Perindopril Erbumina 4mg.

Estenose da aorta e da válvula mitral/cardiomiopatia hipertrófica

Assim como outros inibidores da ECA, Perindopril Erbumina 4mg deve ser administrado com precaução em pacientes com estenose da válvula mitral e obstrução no fluxo de saída do ventrículo esquerdo, tal como estenose da aorta ou cardiomiopatia hipertrófica.

Insuficiência renal

Em casos de insuficiência renal (clearance da creatinina < 60mL/min) a dose inicial de Perindopril Erbumina deve ser ajustada de acordo com o clearance da creatinina do paciente (ver item 8), e em seguida em função da resposta do paciente ao tratamento. O monitoramento periódico do potássio e da creatinina faz parte da prática médica normal nestes pacientes

Em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática, a hipotensão seguida do início da terapêutica com inibidores da ECA pode levar mais adiante a danos na função renal. Tem sido reportado, nesta situação, insuficiência renal aguda normalmente reversível.

Em alguns pacientes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria em rim único, tratados com inibidores da ECA, foram observados aumentos da ureia sanguínea e creatinina sérica, geralmente reversíveis com a descontinuação do tratamento. Este efeito é mais provável em pacientes com insuficiência renal. Se estiver também presente uma hipertensão renovascular, existe um risco aumentado de hipotensão grave e insuficiência renal. Nestes pacientes, o tratamento deve ser iniciado sob rigorosa supervisão médica com doses baixas e cuidadosa titulação das doses. Uma vez que o tratamento com diuréticos pode contribuir para os efeitos acima mencionados, estes devem ser descontinuados e a função renal deve ser monitorada durante as primeiras semanas de tratamento com Perindopril Erbumina 4mg.

Alguns pacientes hipertensos, sem aparente doença vascular renal preexistente desenvolveram aumentos da ureia sanguínea e da creatinina sérica, geralmente menores e transitórios, especialmente quando Perindopril Erbumina 4mg foi administrado concomitantemente com um diurético. A ocorrência deste efeito é mais provável em pacientes com insuficiência renal pré-existente. Pode ser necessária a redução da dosagem e/ou a descontinuação do diurético e/ou do Perindopril Erbumina 4mg.

Pacientes em hemodiálise

Foram reportadas reações do tipo anafilática em pacientes dialisados com membranas de alto fluxo e tratados concomitantemente com um inibidor da ECA. Nestes pacientes deve-se considerar o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou uma diferente classe de agente anti-hipertensivo.

Transplante renal

Não existe experiência da administração de Perindopril Erbumina 4mg em pacientes com transplante renal recente.

Hipertensão renovascular

Existe um risco aumentado de hipotensão e insuficiência renal quando o paciente com estenose da artéria renal bilateral ou estenose da artéria a um único rim funcionando é tratado com inibidores da ECA. O tratamento com diuréticos pode ser um fator contributivo. A perda de função renal pode ocorrer com apenas alterações menores na creatinina sérica, mesmo em pacientes com estenose da artéria renal unilateral.

Hipersensibilidade/ Angioedema

Raros casos de angioedema da face, extremidades, lábios, membranas mucosas, língua, glote e/ou laringe foram relatados em pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo Perindopril Erbumina 4mg. Isto pode acontecer em qualquer momento durante o tratamento. Nesses casos, o tratamento com Perindopril Erbumina 4mg deve ser interrompido imediatamente e a monitorização apropriada deve ser iniciada e continuada até que ocorra o completo desaparecimento dos sintomas. Edemas envolvendo somente a face e lábios geralmente não necessitam de tratamento, embora os antihistamínicos sejam utilizados para aliviar os sintomas.

Angioedema associado com edema da laringe pode ser fatal. Nos casos de edema da língua, glote ou laringe que podem ocasionar obstrução das vias aéreas, deve-se administrar rapidamente um tratamento de emergência, que pode incluir a administração de adrenalina e/ou a manutenção da ventilação das vias aéreas do paciente. O paciente deve permanecer sob supervisão médica rigorosa até a completa resolução dos sintomas.

Pacientes com histórico de angioedema não associado à terapia com um inibidor da ECA podem ter um risco aumentado de angioedema quando tratados com um inibidor da ECA.

Raramente, foram reportados casos de angioedema intestinal em pacientes tratados com inibidores da ECA. Estes pacientes apresentam dor abdominal (com ou sem náuseas ou vômitos); em alguns casos não houveram qualquer angioedema da face prévio e os níveis da esterase C-1 estavam normais. O angioedema foi diagnosticado por procedimentos incluindo tomografia computadorizada abdominal, ou ultrassonografia ou durante a cirurgia e os sintomas desapareceram após a interrupção do inibidor da ECA. O angioedema intestinal deve ser incluído no diagnóstico diferencial de pacientes que tomem inibidores da ECA e apresentem dor abdominal.

A combinação de Perindopril Erbumina com sacubitril /valsartana é contraindicada devido ao aumento do risco de angioedema. Sacubitril/valsartana não deve ser iniciado antes de 36 horas após a administração da última dose da terapia com Perindopril Erbumina. Se o tratamento com sacubitril /valsartana for interrompido, a terapia com Perindopril Erbumina não deve ser iniciada antes de 36 horas após a última dose de sacubitril /valsartana.

O uso concomitante de inibidores da ECA com inibidores da NEP (por exemplo: racecadotril), inibidores da mTOR (por exemplo: sirolimo, everolimo, tensirolimo) e “gliptinas” (por exemplo: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina e vildagliptina) pode aumentar o risco de angioedema (inchaço das vias aéreas ou língua, com ou sem insuficiência respiratória). Deve-se ter cautela ao iniciar o tratamento com racecadotril, inibidores da mTOR (sirolimo, everolimo, tensirolimo) e “gliptinas” (por exemplo: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina e vildagliptina) em pacientes que já utilizam um inibidor da ECA.

Reações anafiláticas durante aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL)

Raramente, foram reportados casos de pacientes que sofreram reações do tipo anafilática, com risco de vida, ao receberem inibidores da ECA durante a aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) com sulfato de dextrano. Estas reações foram evitadas com a interrupção temporária da terapia com o inibidor da ECA antes de cada aférese.

Reações anafiláticas durante dessensibilização

Pacientes que receberam inibidores da ECA durante tratamentos de dessensibilização (por exemplo: com veneno de himenópteros) sofreram reações do tipo anafilática. Nos mesmos pacientes, estas reações foram evitadas quando os inibidores da ECA foram interrompidos temporariamente, no entanto reapareceram após a retomada inadvertida da medicação.

Insuficiência hepática

Raramente, os inibidores da ECA têm sido associados a uma síndrome que começa com icterícia colestática e progride para necrose hepática fulminante e (às vezes) morte. O mecanismo desta síndrome não está esclarecido. Os pacientes medicados com inibidores da ECA que desenvolvam icterícia ou elevação acentuada das enzimas hepáticas devem descontinuar o tratamento com o inibidor da ECA e receber acompanhamento médico apropriado.

Neutropenia/Agranulocitose/Trombocitopenia/Anemia

Neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia foram relatados em pacientes tratados com inibidores da ECA.

Em pacientes com função renal normal e sem outros fatores de risco, a neutropenia ocorre raramente. O Perindopril Erbumina deve ser usado com extrema cautela nos pacientes portadores de doenças vasculares do colágeno, terapia imunossupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida ou com uma combinação destes fatores de risco, especialmente em caso de disfunção renal preexistente. Alguns destes pacientes desenvolveram infecções graves, que em poucos casos não responderam à terapia antibiótica intensiva. Se o Perindopril Erbumina for usado nestes pacientes, recomenda-se o monitoramento periódico da contagem das células sanguíneas da série branca e que os pacientes sejam instruídos a reportar qualquer sinal de infecção (por exemplo: dores de garganta, febre).

Raça

Os inibidores da ECA apresentam maior incidência de angioedema em pacientes de raça negra do que em pacientes de outras raças. Assim como os outros inibidores da ECA, o Perindopril Erbumina pode ser menos efetivo na redução da pressão arterial em indivíduos de raça negra do que em pacientes de outras raças, possivelmente devido a uma maior prevalência de níveis baixos de renina na população de hipertensos de raça negra.

Tosse

Tosse foi relatada em pacientes que fizeram uso de inibidores da ECA. A tosse é caracterizada por ser não produtiva, persistente e por desaparecer após a descontinuação da terapia. A tosse induzida por um inibidor da ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse.

Cirurgia/Anestesia

Em pacientes que serão submetidos a cirurgia de grande porte ou durante anestesia com agentes hipotensores, o Perindopril Erbumina 4mg pode bloquear a formação de angiotensina II, secundária à liberação compensatória de renina. O tratamento deve ser interrompido um dia antes da cirurgia. Se ocorrer hipotensão e esta for considerada como causa deste mecanismo, pode ser corrigida por expansão de volume.

Hipercalemia

Foi observado elevações do potássio sérico em alguns pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo Perindopril Erbumina, uma vez que inibidores da ECA podem causar hipercalemia devido à inibição da liberação de aldosterona. O efeito é geralmente não significativo em pacientes com função renal normal. Os fatores de risco para desenvolver hipercalemia incluem insuficiência renal, piora da função renal, idade (>70 anos), diabetes mellitus, eventos intercorrentes, em particular desidratação, descompensação cardíaca aguda, acidose metabólica e uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo: espironolactona, eplerenona, triantereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio; ou pacientes tomando simultaneamente outros medicamentos associados ao aumento do potássio sérico (por exemplo: heparina, cotrimoxazol também conhecido como sulfametoxazol/trimetoprima) e especialmente antagonistas de aldosterona ou bloqueadores do receptor de angiotensina. O uso de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, ou substitutos do sal contendo potássio, particularmente em pacientes com disfunção renal pode provocar um aumento significativo do potássio sérico. A hipercalemia pode causar graves arritmias, por vezes fatais. Diuréticos poupadores de potássio e bloqueadores de receptores de angiotensina devem ser usados com cautela em pacientes que tratados com inibores de ECA, o potássio sérico e a função renal deve ser monitorados. Se o uso concomitante dos medicamentos acima mencionados for considerado apropriado, estes devem ser usados com precaução e com um monitoramento frequente do potássio sérico.

Pacientes diabéticos

Em pacientes diabéticos tratados com antidiabéticos orais ou insulina, o controle da glicemia deve ser rigorosamente monitorado durante o primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA.

Lítio

A combinação de lítio e Perindopril Erbumina geralmente não é recomendada.

Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio

A combinação de Perindopril Erbumina com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio geralmente não é recomendado.

Bloqueio Duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Existe evidência que o uso concomitante dos inibidores da ECA, bloqueadores do receptor da angiotensina II ou alisquireno aumenta o risco de hipotensão, hipercalemia e diminui a função renal (incluindo insuficiência renal aguda).

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona através do uso combinado de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou alisquireno, portanto, não é recomendado.

Se a terapia de bloqueio duplo é considerada absolutamente necessária, ela só deve ser feita sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitoração rigorosa e frequente da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Inibidores da ECA e os bloqueadores do receptor da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

Aldosteronismo primário

Pacientes com hiperaldosteronismo primário geralmente não responderão a drogas anti-hipertensivas que atuam através da inibição do sistema renina-angiotensina. Portanto, o uso deste produto não é recomendado.

Excipientes

Devido a presença de lactose, pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, má-absorção de glicose-galactose, ou deficiência total de lactase não devem tomar este medicamento.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Fertilidade, Gravidez e Lactação

Gravidez

Os IECA não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser que a manutenção do tratamento com IECA seja considerado essencial, nas pacientes que planejam engravidar, a medicação deve ser substituída por terapêuticas antihipertensivas alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A administração de IECA não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez. A administração de IECA está contraindicada durante o segundo e terceiros trimestres de gravidez.

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECAS durante o primeiro trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. A não ser que a manutenção do tratamento com IECA seja considerado essencial, nas pacientes que planejam engravidar, a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensivas alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição ao IECA durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligodramnia, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercalemia) (ver item 3). No caso da exposição ao IECA ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se o monitoramento com ultrassonografia da função renal e do crânio. Recém-nascidos cujas mães estiveram expostas a IECA devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão.

Lactação

Uma vez que não existem informações disponíveis sobre o uso de Perindopril Erbumina 4mg durante a amamentação, Perindopril Erbumina 4mg não é recomendado em mulheres que estejam amamentando e tratamentos alternativos com um melhor perfil de segurança estabelecido durante a amamentação são preferíveis, especialmente em recém-nascidos ou prematuros.

Fertilidade

Não houve efeito sobre o desempenho reprodutivo ou fertilidade.

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos na capacidade de condução de veículos e uso de máquinas

Perindopril Erbumina 4mg não tem influência direta na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas, mas em alguns pacientes podem aparecer reações individuais relacionadas com a diminuição da pressão arterial, especialmente no início do tratamento ou em associação com outro anti-hipertensivo. Assim, a capacidade de conduzir ou operar máquinas pode ser comprometida.

Resultados de Eficácia

---

Hipertensão arterial

O Perindopril Erbumina é ativo em todos os estágios da hipertensão

• Leve, moderada ou grave.

Uma redução nas pressões arteriais sistólica e diastólica é observada tanto no paciente em posição supina quanto ortostática.

O Perindopril Erbumina reduz a resistência vascular periférica, levando a uma redução na pressão arterial. Como consequência, o fluxo sanguíneo periférico aumenta, sem nenhum efeito na frequência cardíaca.

Geralmente ocorre o aumento no fluxo sanguíneo renal, enquanto a Taxa de Filtração Glomerular (TFG) permanece inalterada.

A atividade anti-hipertensiva é máxima entre a 4ª e 6ª hora após a administração de uma dose única e é mantida por no mínimo 24 horas:

• Os efeitos no vale são aproximadamente 87-100% dos efeitos no pico.

A diminuição da pressão arterial ocorre rapidamente. Em pacientes que respondem ao tratamento, a normalização da pressão arterial é alcançada dentro de 1 mês de tratamento e é mantida sem ocorrência de taquifilaxia.

A interrupção do tratamento não causa efeito rebote. O Perindopril Erbumina reduz a hipertrofia ventricular esquerda.

Em humanos, o Perindopril Erbumina demonstrou propriedades vasodilatadoras, promovendo aumento da elasticidade das artérias de grande calibre e redução da relação média-luz das artérias de pequeno calibre.

Quando necessário, a combinação com um diurético tiazídico resulta em um efeito sinérgico aditivo. Esta associação de um inibidor da ECA com um tiazídico também pode diminuir o risco de hipocalemia induzida pelo tratamento diurético.

Insuficiência cardíaca

O Perindopril Erbumina reduz o trabalho cardíaco por uma diminuição na pré e pós-carga.

Estudos realizados em pacientes com insuficiência cardíaca demonstraram:

• Diminuição das pressões de enchimento ventricular esquerdo e direito;
• Redução da resistência vascular periférica total;
• Aumento do débito cardíaco e melhora do índice cardíaco.

Em estudos comparativos, a primeira administração de 2mg de Perindopril Erbumina em pacientes com insuficiência cardíaca leve a moderada não foi associada a qualquer redução significativa da pressão arterial em comparação com o placebo¹.

Doença cérebro vascular

Um estudo multicêntrico, internacional, duplo cego, randomizado e controlado com placebo (PROGRESS) avaliou o impacto de um esquema terapêutico de 4 anos (Perindopril Erbumina, sozinho ou em combinação com o diurético indapamida) sobre o risco de recorrência do AVC (acidente vascular cerebral) em pacientes com história de doença cerebrovascular.

O desfecho primário foi AVC.

Após um período de “run in” inicial com Perindopril Erbumina 2mg durante duas semanas uma vez ao dia, 4mg foram administrados por mais duas semanas, quando necessário, a dose poderia ser ampliada para até 8mg. Em seguida, 6105 pacientes foram randomizados para placebo (n=3054) ou Perindopril Erbumina sozinho ou associado a indapamida (n=3051). Indapamida foi associada exceto quando o paciente tinha uma indicação formal ou contraindicação para o uso de diurético.

Estes tratamentos eram prescritos em adição às terapias convencionais já em uso para tratamento do AVC e/ou hipertensão ou qualquer outra patologia associada.

Todos os pacientes randomizados tinham uma história pregressa de doença cerebrovascular (AVC ou Ataque Isquêmico Transitório) nos últimos 5 anos. Não havia critério para inclusão baseado em cifras tensionais: 2916 pacientes eram hipertensos e 3189 eram normotensos.

Após uma média de acompanhamento de 3,9 anos, houve uma redução da pressão arterial (sistólica e diastólica) em média de 9,0/4,0 mmHg e uma redução significativa de 28% (95% CI [17;38], p<0.0001) no risco de recorrência do AVC (tanto isquêmico quanto hemorrágico) foi observada no grupo de pacientes tratados em comparação com o grupo placebo (10,1% vs 13,8%).

Além disso, ainda foram observadas reduções significativas no risco de:

• AVC fatal ou incapacitante (4,0% vs 5,9% correspondendo a 33% de redução de risco);
• Eventos cardiovasculares totais, definidos como morte vascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal (15,0% vs 19,8% correspondendo a 26% de redução de risco);
• Demência relacionada ao AVC (1,4% vs 2,1% correspondendo a uma redução de risco de 34%) e declínio cognitivo severo relacionado ao AVC (1,6% vs 2,8% correspondendo a 45% de redução de risco).

Estes benefícios terapêuticos foram observados independente do fato do paciente ser hipertenso ou não, independentemente da idade, sexo, subtipo do AVC ou presença de diabetes.

Os resultados do progress demonstram que esta terapia por cinco anos resultaria em se evitar um AVC para cada 23 pacientes tratados e um evento cardiovascular maior a cada 18 pacientes tratados².

Doença arterial coronariana estável

O estudo EUROPA foi um estudo multicêntrico, internacional, randomizado, duplo cego e controlado por placebo que teve uma duração de 4 anos.

Doze mil duzentos e dezoito (12.218) pacientes com idade superior a 18 anos foram randomizados para Perindopril Erbumina 8mg (n=6110) ou placebo (n=6108).

A população em estudo apresentava evidências de doença arterial coronariana sem evidências de sinais clínicos de insuficiência cardíaca. De um modo geral, 90% dos pacientes tiveram um infarto prévio do miocárdio e/ou uma revascularização coronariana prévia. A maioria dos pacientes recebeu a medicação em estudo além da terapêutica convencional incluindo inibidores plaquetários, agentes hipoglicemiantes e betabloqueadores.

O principal critério de eficácia foi composto por mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e/ou parada cardíaca com reanimação bem-sucedida. O tratamento com Perindopril Erbumina 8mg uma vez por dia resultou em uma significativa redução absoluta no desfecho primário de 1,9% (redução do risco relativo (RRR) de 20%, 95% IC [9,4; 28,6] – p <0,001).

Em pacientes com história de infarto do miocárdio e/ou revascularização, foi observada uma redução absoluta de 2,2% correspondente a uma RRR de 22,4% (95% IC [12,0; 31,6] – p <0,001) no desfecho primário em comparação com o placebo³.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia do Perindopril Erbumina em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Em um estudo clínico aberto, não comparativo em 62 crianças hipertensas com idade de 2 a 15 anos, com uma taxa de filtração glomerular > 30 mL / min / 1,73 m² , os pacientes receberam Perindopril Erbumina com uma dose média de 0,07 mg / kg. A dose foi individualizada de acordo com o perfil do paciente e a resposta da pressão sanguínea até uma dose máxima de 0,135mg/kg/dia.

59 pacientes completaram o período de três meses, e 36 pacientes completaram o período de extensão do estudo, ou seja, foram acompanhandos, pelo menos, 24 meses (duração média estudo: 44 meses). Pressão arterial sistólica e diastólica mantiveram-se estáveis desde a inclusão da última avaliação em paciente previamente tratados com outros tratamentos anti-hipertensivos, e diminuiu em pacientes sem tratamento prévio. Mais de 75% das crianças apresentaram a pressão arterial sistólica e diastólica abaixo do 95% na sua última avaliação. A segurança foi consistente com o perfil de segurança conhecido do Perindopril Erbumina.

Dados de ensaios clínicos do duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Dois grandes estudos randomizados e controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) têm examinado o uso da combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador do receptor da angiotensina II.

ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhadas de evidência de lesão de órgãos-alvo. VA NEPHRON-D foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não demonstraram qualquer efeito benéfico significativo na função renal e/ou resultados cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um aumento do risco de hipercalemia, lesão renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com a monoterapia.

Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II.

Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem, portanto, serem utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) foi um estudo destinado a testar o benefício da adição de alisquireno a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica, doença cardiovascular, ou ambas. O estudo foi interrompido precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. Morte cardiovascular e acidente vascular cerebral foram numericamente mais frequentes no grupo de alisquireno do que no grupo do placebo e os eventos adversos e os eventos adversos graves de interesse (hipercalemia, hipotensão e disfunção renal) foram notificadas mais frequentemente no grupo do alisquireno do que no grupo placebo.

Referência Bibliográfica:

¹Lechat P, Garnham SP, Desché P, Bounhoure JP. Efficacy and acceptability of perindopril in mild to moderate chronic congestive heart failure. Am Heart J 1993;126 (3Pt2):798-806;
Study of perindopril in chronic congestive heart rate- a six month multicenter double-blind study of perindopril versus placebo.
²Progress Collaborative Group. Effects of a perindopril-based blood pressure lowering regimen on cardiac outcomes among patients with cerebrovascular disease. European Heart Journal 2003; 24: 475- 484.
³Fox KM et al. – Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study); The Lancet 362 (9386): 782-788, 2003.

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacêutico: Inibidores da ECA.

Mecanismo de ação

O Perindopril Erbumina é um inibidor da enzima que converte a angiotensina I em angiotensina II (Enzima Conversora de Angiotensina - ECA). A enzima de conversão, ou quinase, é uma exopeptidase que permite a conversão da angiotensina I no vasoconstritor angiotensina II, assim como causa a degradação do vasodilatador bradicinina em um heptapeptídeo inativo. A inibição da ECA resulta na redução da angiotensina II no plasma, que leva ao aumento da atividade da renina plasmática (pela inibição do feedback negativo de liberação da renina) e à redução da secreção de aldosterona. Uma vez que a ECA inativa a bradicinina, a inibição da ECA também resulta em um aumento da atividade dos sistemas calicreínacinina circulantes e locais (e consequentemente também ativando o sistema prostaglandina). É possível que este mecanismo contribua para ação hipotensora dos inibidores da ECA e seja parcialmente responsável por alguns dos seus efeitos adversos (como por exemplo, a tosse).

O Perindopril Erbumina age por intermédio de seu metabólito ativo, o Perindopril Erbuminaato. Os outros metabólitos não demostraram nenhuma inibição da atividade da ECA in vitro.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral, a absorção do Perindopril Erbumina é rápida e o pico de concentração é atingido em 1 hora. A meia-vida plasmática do Perindopril Erbumina é de 1 hora.

Perindopril Erbumina é um pró-fármaco. Vinte e sete por cento (27%) da dose de Perindopril Erbumina administrado, chega a circulação sanguínea como Perindopril Erbuminaato, metabólito ativo. Além do Perindopril Erbuminaato ativo, o Perindopril Erbumina produz cinco metabólitos, todos inativos.

O pico de concentração plasmática do Perindopril Erbuminaato é atingido em 3 a 4 horas.

A ingestão de alimentos reduz a conversão em Perindopril Erbuminaato, consequentemente a sua biodisponibilidade, desse modo, o Perindopril Erbumina deve ser administrado por via oral, em dose única diária pela manhã, antes da refeição. Foi demonstrada uma relação linear entre a dose de Perindopril Erbumina e a sua exposição plasmática.

Distribuição

O volume de distribuição é aproximadamente de 0,2 l/kg para o Perindopril Erbuminaato livre. A ligação do Perindopril Erbuminaato às proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à enzima conversora da angiotensina, mas é dependente da concentração.

Eliminação

Perindopril Erbuminaato é eliminado na urina e a meia-vida terminal da fração livre é de aproximadamente 17 horas, resultando em estado de equilíbrio dentro de 4 dias.

População especial

A eliminação do Perindopril Erbuminaato é reduzida em pacientes idosos, e nos pacientes com insuficiência cardíaca ou renal. O ajuste da dosagem na insuficiência renal é desejável dependendo do grau da insuficiência (clearance de creatinina).

O clearance de diálise do Perindopril Erbuminaato é de 70mL/min.

Os parâmetros cinéticos do Perindopril Erbumina são modificados em pacientes com cirrose

O clearance hepático do Perindopril Erbumina é reduzido à metade. No entanto, a quantidade de Perindopril Erbuminaato formado não é reduzida e, por essa razão, não há necessidade de ajuste na dosagem.

Dados de segurança pré-clínicos

Em estudos de toxicidade crônica oral (ratos e macacos), o órgão alvo foi o rim, com danos reversíveis. Em estudos in vitro e in vivo não foi observada mutagenicidade.

Os estudos toxicológicos sobre a reprodução (camundongos, ratos, coelhos e macacos) não demonstraram sinais de embriotoxicidade ou teratogenicidade.

Contudo, os inibidores da ECA, enquanto classe, tem demonstrado provocar efeitos adversos no desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congênitos em roedores e coelhos:

Foram observadas lesões renais e um aumento na mortalidade peri e pós-natal. A fertilidade não foi prejudicada em ratos machos e fêmeas.

Não foi observada carcinogenicidade em estudos em longo prazo em camundongos e ratos.

• Bula do Profissional do Medicamento Coversyl^®.

Acidente Vascular Cerebral, AVC, Hipertensão Arterial, Insuficiência Cardíaca