Ryambic 2000mg + 500mg, caixa com 10 frascos-ampola com pó para solução injetável

A posologia recomendada de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico é 1 frasco-ampola, em que cada frasco-ampola contém 2 g de ceftazidima e 0,5 g de avibactam, administrado por infusão intravenosa (IV) em um volume de 100 mL, numa velocidade constante ao longo de 120 minutos em pacientes ≥ 18 anos de idade. O tratamento é repetido a cada 8 horas.

Para pacientes com insuficiência renal nos quais a CLCr ≤ 50 mL/min, veja as doses recomendadas na Tabela 9.

Duração do tratamento

Tabela 8 Resumo da duração do tratamento por indicação ou condição

Indicação	Duração do Tratamento
Infecção Intra-Abdominal Complicada (IIAc)	5-14 dias
Infecção do Trato Urinário Complicada (ITUc), incluindo Pielonefrite	5-10 dias1
Pneumonia adquirida no hospital (PAH), incluindo pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV)	7-14 dias

¹ A duração do tratamento inclui o tratamento intravenoso mais oral. O momento da troca do tratamento intravenoso com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico para o tratamento oral com outro antibiótico depende da situação clínica, mas normalmente ocorre depois de cerca de 5 dias (a duração mínima do tratamento com ceftazidimaavibactam nos estudos clínicos foi de 5 dias).

Para Infecção do Trato Urinário complicada (ITUc), incluindo Pielonefrite, a duração total do tratamento poderia ser aumentada para 14 dias para os pacientes com bacteremia.

A duração do tratamento deve ser orientada pela gravidade da infecção, patógeno(s), e evolução clínica e bacteriológica do paciente.

Populações especiais

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose para os idosos (≥ 65 anos). O regime de dose deve ser ajustado se a insuficiência renal estiver presente.

Pacientes com insuficiência renal

O seguinte ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência renal.

Ajustes de dose para Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico em pacientes com depuração de creatinina estimada (CLCr) ≤ 50 mL/min são descritos na Tabela 9 abaixo. A única informação sobre a posologia de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico para pacientes que precisam de diálise está disponível na condição de hemodiálise intermitente. Para outros tipos de diálise, foi sugerido que a dose/frequência de ceftazidima avibactam deve seguir a bula local/orientações locais para administração de ceftazidima. Por exemplo, para uma dose de 500 mg de ceftazidima, a dose de ceftazidima-avibactam seria 500 mg ceftazidima/125 mg avibactam.

Tabela 9 Dose Recomendada para Pacientes com Insuficiência Renal*

CLCr Estimada (mL/min)a	Regime de Dose Recomendado ceftazidima/avibactam	Tempo de Infusão (horas)	Frequência de Administração (horária)
50-31	1.000 mg/250 mg	2	Cada 8 horas
30-16	750 mg/187,5 mg	2	Cada 12 horas
15 a 6	750 mg/187,5 mgb	2	Cada 24 horas
<6	750 mg/187,5 mgb	2	Cada 48 horas

^a Depuração de Creatinina (CLCr) calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
^b Ambos, ceftazidima e avibactam são hemodialisáveis; portanto, Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico deve ser administrado depois da hemodiálise, no dia da hemodiálise.
* Recomendações da dose são baseadas no modelo PK.

Nos pacientes com insuficiência renal, o monitoramento regular da depuração de creatinina estimada é aconselhado, pois em alguns pacientes, especialmente no início do curso de suas infecções, a depuração estimada de creatinina a partir da creatinina sérica muda rapidamente.

Hemodiálise

Ambos, ceftazidima e avibactam são hemodialisáveis; portanto, Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico deve ser administrado após a hemodiálise, no dia da hemodiálise.

Hemofiltração

Existem dados insuficientes para fazer recomendações específicas sobre o ajuste de dose para pacientes em hemofiltração contínua veno-venosa.

Diálise peritoneal

Existem dados insuficientes para fazer recomendações específicas sobre o ajuste de dose para pacientes em diálise peritoneal.

Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é considerado necessário em pacientes com insuficiência hepática. O monitoramento rigoroso para segurança e eficácia é aconselhado.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos (< 18 anos de idade) não foram estabelecidas.

Reconstituição e compatibilidade

O pó deve ser reconstituído com água para injeção e a solução resultante deve ser diluída imediatamente antes do uso. A solução reconstituída é uma solução amarela pálida livre de qualquer partícula.

Técnicas padrão de assepsia devem ser utilizadas para preparação e administração de soluções:

1. Introduzir a agulha da seringa na tampa do frasco-ampola e injetar 10 mL de água estéril para injeção.
2. Retirar a agulha e agitar o frasco-ampola para obter uma solução clara.
3. Não introduzir agulha para retirada de ar até que o produto se dissolva. Inserir uma agulha para retirada do ar na tampa do frasco-ampola para diminuir a pressão interna.
4. Transferir todo o conteúdo (aproximadamente 12,0 mL) da solução resultante para uma bolsa de infusão, imediatamente. Doses menores podem ser obtidas pela transferência de um volume apropriado da solução resultante para uma bolsa de infusão, com base no conteúdo de ceftazidima e avibactam de 167,3 mg/mL e 41,8 mg/mL, respectivamente. Uma dose de 1.000 mg/250 mg ou 750 mg/187,5 mg é obtida com alíquotas de 6,0 mL ou 4,5 mL, respectivamente.

Nota: para preservar a esterilidade do produto, é importante que a agulha para remoção de ar não seja inserida na tampa do frasco-ampola até que o produto esteja dissolvido.

Os frascos-ampolas de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico devem ser reconstituídos com 10 mL de água estéril para injeções, seguidas por agitação até a dissolução do conteúdo.

Uma bolsa de infusão pode conter qualquer um dos seguintes diluentes:

• Solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%);
• Solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%);
• Solução injetável de cloreto de sódio 4,5 mg/mL e glicose 25 mg/mL (cloreto de sódio 0,45% e glicose 2,5%);
• Solução de Ringer lactato.

Uma bolsa de infusão de 100 mL pode ser usada para preparar a infusão, com base nas necessidades de volume do paciente.

O intervalo de tempo total entre o início da reconstituição e o término da preparação da infusão intravenosa não deve exceder 30 minutos.

Cada frasco-ampola destina-se a uso único.

Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Reações de hipersensibilidade

Como com todos os agentes antibacterianos β-lactâmicos, reações graves e ocasionalmente fatais de hipersensibilidade foram relatadas. Em caso de reações graves de hipersensibilidade, o tratamento com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico deve ser descontinuado imediatamente e medidas adequadas de emergência devem ser instituídas.

Antes de começar o tratamento, deve ser estabelecido se o paciente tem uma história de reações graves de hipersensibilidade a ceftazidima, a outras cefalosporinas ou a qualquer outro tipo de agente β-lactâmico. Deve-se ter cautela no caso de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico ser administrado a pacientes com uma história de hipersensibilidade não grave a outros agentes β-lactâmicos.

Diarreia associada ao Clostridium difficile

A colite associada ao agente antibacteriano e a colite pseudomembranosa foram relatadas com quase todos os agentes antibacterianos, incluindo Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico, e pode variar em gravidade leve até risco de morte. Consequentemente, é importante considerar este diagnóstico em pacientes que apresentam diarreia durante ou subsequentemente à administração de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico. A descontinuação da terapia com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico e a administração de tratamento específico para o Clostridium difficile deve ser considerada. Medicamentos que inibem a peristalse não devem ser administrados.

Pacientes com insuficiência renal

A ceftazidima e o avibactam são eliminados através dos rins, portanto, a dose deve ser reduzida de acordo com o grau de insuficiência renal. Pacientes com insuficiência renal devem ser monitorados de perto tanto para a segurança quanto para a eficácia. Sequelas neurológicas, incluindo tremor, mioclonia, estado epiléptico não convulsivo, convulsão, encefalopatia e coma, foram ocasionalmente relatados com ceftazidima quando a dose não foi reduzida nos pacientes com insuficiência renal.

Em pacientes com insuficiência renal, é aconselhável monitorizar de perto a depuração estimada da creatinina. Em alguns pacientes, a depuração da creatinina estimada a partir de creatinina sérica pode mudar rapidamente, especialmente no início do tratamento para a infecção.

O tratamento concomitante com altas doses de cefalosporinas e medicamentos nefrotóxicos como os aminoglicosídeos ou diuréticos potentes (por exemplo, furosemida) podem afetar de forma adversa a função renal.

Organismos não suscetíveis

O uso prolongado pode resultar em crescimento exagerado de organismos não suscetíveis (por exemplo, enterococos, fungos), que podem exigir a interrupção do tratamento ou outras medidas apropriadas.

Interferência não medicamentosa

A ceftazidima não interfere com testes baseados em enzima para glicosúria, mas uma discreta interferência (falso positivo) pode ocorrer com métodos de redução com cobre (Benedict, Fehling, Clinitest).

A ceftazidima não interfere no ensaio para creatinina com picrato alcalino.

Teste direto de soroconversão com antiglobulina (DAGT ou teste de Coombs) e potencial de anemia hemolítica

O uso da cefalosporina pode causar o desenvolvimento de um teste positivo direto de antiglobulina (DAGT, ou teste de Coombs), que pode interferir com o cross-matching do sangue e/ou pode causar anemia hemolítica imune induzida pelo medicamento. Embora a soroconversão DAGT em pacientes que recebem Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico foi frequente nos estudos clínicos, não houve evidência de hemólise nos pacientes que desenvolveram um DAGT positivo durante o tratamento. No entanto, a possibilidade que a anemia hemolítica poderia ocorrer em associação ao tratamento com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico não pode ser afastada. Pacientes que apresentam anemia durante ou após o tratamento com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico devem ser investigados para esta possibilidade.

Dieta controlada de sódio

Para pacientes que estão em uma dieta controlada de sódio a informação a seguir importante sobre os ingredientes de ceftazidima e avibactam devem ser consideradas:

• 2 g pó para solução para infusão ceftazidima 2 g contém 4,52 mmol de sódio por frasco;
• 500 mg pó para solução para infusão avibactam 500 mg contém 1,92 mmol de sódio por frasco.

Efeitos sobre a capacidade para dirigir e usar máquinas

Nenhum estudo sobre os efeitos na capacidade para dirigir e usar máquinas foi realizado. No entanto, efeitos indesejáveis podem ocorrer (por exemplo, tontura), que podem influenciar a capacidade para dirigir e usar máquinas.

Gravidez

Existem dados limitados do uso de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico em mulheres grávidas.

Estudos de desenvolvimento embriofetal em animais realizados com ceftazidima ou avibactam não indicam efeitos prejudiciais em exposições equivalentes às concentrações terapêuticas. Após a administração de avibactam ao longo de toda a gravidez e lactação na rata, em exposições maternas maiores do que ou iguais a aproximadamente 1,5 vezes as exposições terapêuticas em humanos, ocorreram pequenas alterações na morfologia do rim e ureteres nas proles de ratos.

A Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico não deve ser usada durante a gravidez a menos que claramente necessário e apenas se os possíveis benefícios superarem o possível risco.

Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não existem dados sobre a excreção de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico no leite humano. A ceftazidima é excretada no leite humano em pequenas quantidades. Não se sabe se avibactam é excretado no leite humano. As mulheres que estão amamentando devem ser tratadas com ceftazidima avibactam somente se claramente indicado. A interrupção da amamentação é recomendada.

Fertilidade

Os efeitos de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico sobre a fertilidade em humanos não foram estudados. Estudos em animais com ceftazidima ou avibactam não indicam efeitos prejudiciais relacionados à fertilidade.

Em sete estudos clínicos Fase 2 e Fase 3, 2024 pacientes adultos foram tratados com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico. As reações adversas mais comuns, ocorrendo em ≥5% dos pacientes tratados com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico foram resultado positivo no Teste de Coombs direto, náusea e diarreia. Estes eram geralmente de intensidade leve ou moderada. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas no perfil de segurança nas diferentes indicações.

As seguintes reações adversas foram relatadas com ceftazidima isoladamente e/ou identificados durante todos os estudos clínicos de Fase 2 e Fase 3 com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (N=2024). As reações adversas são classificadas de acordo com a frequência e Sistema de Classe de Órgãos.

As categorias de frequência são obtidas a partir das reações adversas e/ou anormalidades laboratoriais potencialmente clinicamente significantes, e são definidas de acordo com as seguintes convenções:

• Muito comum (≥1/10);
• Comum (≥1/100 e <1/10);
• Incomum (≥1/1.000 e <1/100);
• Rara (≥1/10.000 e <1/1000);
• Muito rara (<1/10.000);
• Desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Se um evento não foi visto no conjunto global da Fase 2 e Fase 3, mas era uma RAM conhecida para a ceftazidima isoladamente foi utilizada a frequência da categoria para ceftazidima isoladamente (incluindo a categoria Desconhecida).

Tabela 10 Frequência de reações adversas por sistema de classe de órgãos

Classe de Sistema de Órgãos	Muito Comum	Comum	Incomum	Muito rara	Desconhecida
Infecções e infestações	-	Candidíase (incluindo candidíase vulvovaginal e candidíase oral)	Colite por Clostridium difficile, Colite pseudomembranosa	-	-
Distúrbios do sangue e sistema linfático	Teste de Coombs direto positivo	Eosinofilia, Trombocitose, Trombocitopenia	Neutropenia, Leucopenia, Linfocitose	-	Agranulocitose, Anemia hemolítica
Distúrbios do sistema imunológico	-	-	-	-	Reação anafilática
Distúrbios do sistema nervoso	-	Dor de cabeça, Tontura	Parestesia	-	-
Distúrbios gastrintestinais	-	Diarreia, Dor abdominal, Náusea, Vômito	Disgeusia	-	-
Distúrbios hepatobiliares	-	Aumento de alanina aminotransferase, Aumento de aspartato aminotransferase, Aumento da fosfatase alcalina no sangue, Aumento da gama glutamil transferase, Aumento de desidrogenase láctica no sangue	-	-	Icterícia
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	-	Erupção cutânea maculopapular, Urticária, Prurido	-	-	Necrólise tóxica epidérmica, Síndrome de Stevens-Johnson, Eritema multiforme, Angioedema, Reação a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)
Distúrbios renais e urinários	-	-	Aumento da creatinina no sangue, Aumento da ureia no sangue, Lesão renal aguda	Nefrite túbulo intersticial	-
Distúrbios gerais e condições no local da administração	-	Trombose no local da infusão, Flebite no local da infusão, Pirexia	-	-	-

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos através do Sistema de Notificações da Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

O tratamento concomitante com doses altas de cefalosporinas e medicamentos nefrotóxicos como os aminoglicosídeos ou diuréticos potentes (por exemplo, furosemida) pode afetar de maneira adversa a função renal.

O cloranfenicol é um antagonista da ceftazidima e outras cefalosporinas in vitro. A relevância clínica deste achado é desconhecida, mas, devido à possibilidade de antagonismo in vivo, esta combinação de fármaco deve ser evitada.

O avibactam não mostrou inibição significante das enzimas do citocromo P450 in vitro. O avibactam e a ceftazidima não mostraram indução in vitro do citocromo P450 na faixa de exposição clinicamente relevante. O avibactam e a ceftazidima não inibem os principais transportadores renal e hepático na faixa de exposição clinicamente relevante, portanto, a possível interação medicamentosa através desses mecanismos é considerada baixa.

In vitro, o avibactam é um substrato dos transportadores OAT1 e OAT3 que poderiam contribuir para a captação ativa a partir do compartimento do sangue, e assim sua excreção. A probenecida (um potente inibidor do OAT) inibe esta captação em 56% a 70% in vitro e, assim, tem o potencial de alterar a eliminação de avibactam quando coadministrado. Como um estudo clínico de interação de avibactam e probenecida não foi realizado, a coadministração de avibactam com probenecida não é recomendada.

Resultados de Eficácia

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Eficácia clínica e segurança

Infecções intra-abdominais complicadas (IIAc)

Um total de 1.058 adultos com infecções intra-abdominais complicadas (definidas como infecções que precisam de intervenção cirúrgica e se estende além da víscera oca para dentro do espaço intraperitoneal) foram randomizados e receberam tratamento em dois estudos idênticos, randomizados, multicêntricos, multinacionais, duplo-cegos (RECLAIM 1 e RECLAIM 2) que compararam Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (2.000 mg de ceftazidima e 500 mg de avibactam) administrado por via intravenosa ao longo de 120 minutos, a cada 8 horas, mais metronidazol (500 mg) versus meropenem (1.000 mg) administrado por via intravenosa durante 30 minutos.

A duração do tratamento foi de 5 a 14 dias. A população com intenção de tratar modificada (mITT) incluiu todos os pacientes que atenderam a definição de doença por IIAc e recebeu pelo menos uma dose do medicamento em estudo. A população clinicamente avaliável (CA) incluiu pacientes que tiveram um diagnóstico apropriado de IIAc e excluiu os pacientes com uma espécie bacteriana para a qual, de modo geral, não seria esperada uma resposta a ambos os medicamentos em estudo (ex., Acinetobacter baumanii ou Stenotrophomonas spp.) e/ou que tiveram um desvio importante ao protocolo com impacto na avaliação de eficácia.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica na visita do Teste de Cura (TOC) nas populações coprimárias dos pacientes CA e mITT na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1 Taxa de cura clínica no TOC (RECLAIM conjunto das análises mITT e CA)

Conjunto da análise	Número (%) de pacientes
Resposta	Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico + metronidazol	Meropenem	Diferença (%) IC de 95%
mITT	(N=520)	(N=523)	-
Cura clínica	429 (82,5)	444 (84,9)	-2,4 (-6,90, 2,10)
CA	(N=410)	(N=416)	-
Cura clínica	376 (91,7)	385 (92,5)	-0,8 (-4,61, 2,89)

As taxas de cura clínica no TOC por patógeno na população com intenção de tratar microbiologicamente modificada (mMITT) para aeróbios gram negativos são mostradas na Tabela 2 abaixo.

Tabela 2 Resposta clínica na visita de Teste de Cura para pacientes com patógenos gramnegativos resistentes à ceftazidima e susceptíveis à ceftazidima (Análise da população com intenção de tratar microbiologicamente modificada)

Patógenos	Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico + metronidazol (N=413)		Meropenem (N=410)		Diferença entre grupos em taxa de cura clínica (IC de 95%), %a
	Número de pacientes	Taxa de cura (%)	Número de pacientes	Taxa de cura (%)
Todos
Resistente à ceftazidima	47	39 (83,0)	64	55 (85,9)	-3,0 (-17,89 a 10,60)
Susceptível à ceftazidima	289	237 (82,0)	292	256 (87,7)	-5,7 (-11,57 a 0,17)
Enterobacteriaceae
Resistente à ceftazidima	44	36 (81,8)	62	53 (85,5)	-3,7 (-19,31 a 10,44)
Susceptível à ceftazidima	279	229 (82,1)	280	245 (87,5)	-5,4 (-11,45 a 0,54)
Escherichia coli
Resistente à ceftazidima	24	19 (79,2)	37	31 (83,8)	-4,6 (-26,77 a 14,86)
Susceptível à ceftazidima	236	192 (81,4)	239	210 (87,9)	-6,5 (-13,09 a -0,02)
Klebsiella pneumoniae
Resistente à ceftazidima	13	10 (76,9)	13	9 (69,2)	7,7 (-27,10 a 40,96)
Susceptível à ceftazidima	34	28 (82,4)	35	27 (77,1)	5,2 (-14,43 a 24,56)
Não Enterobacteriaceae
Resistente à ceftazidima	4	4 (100,0)	4	4 (100,0)	0,0 (-52,33 a 52,33)
Susceptível à ceftazidima	35	31 (88,6)	43	41 (95,3)	-6,8 (-22,10 a 5,99)
Pseudomonas aeruginosa
Resistente à ceftazidima	2	2 (100,0)	4	4 (100,0)	0,0 (-69,74 a 53,54)
Susceptível à ceftazidima	30	27 (90,0)	32	30 (92,8)	-3,8 (-20,55 a 11,90)

CI: intervalo de confiança.
mMITT: intenção de tratar microbiologicamente modificada.
^a CIs para diferentes de grupo foi calculado usando o método não estratificado de Miettinen e Nurminen.

A análise inclui pacientes infectados por ≥ 1 patógenos Gram-negativos resistentes à ceftazidima. A taxa de cura clínica para o conjunto de análise mMITT foi definida como o número de pacientes com uma resposta clínica na visita de teste de cura dividida pelo número combinado com cura clínica, insuficiência clínica e resultado indeterminado. A resposta clínica foi baseada na avaliação da revisão cirúrgica se diferisse da avaliação do investigador. A resistência à ceftazidima inclui as categorias resistentes e intermediárias do Instituto de Padrões de Laboratório Clínico (M100-S22). As porcentagens são baseadas no número total de pacientes no subgrupo.

Adicionalmente, 432 adultos com infecções intra-abdominais complicadas foram randomizados e receberam tratamento em um estudo multicêntrico, duplo-cego (RECLAIM 3) realizado em 3 países asiáticos (China, República da Coréia e Vietnã). A população de pacientes e os aspectos chave do desenho do estudo foram idênticos aos do estudo RECLAIM, com exceção do desfecho primário de eficácia de resposta clínica no TOC avaliado somente na população CA. A resposta clínica no teste de cura na população primária foi 93,8% no grupo ceftazidima + avibactam + metronidazol e 94% no grupo de meropenem [IC de 95%, -5,53, 4,97].

Infecções do Trato Urinário complicadas (ITUc)

Um total de 1.020 adultos com infecção do trato urinário complicada (ITUc) documentada (737 com pielonefrite aguda e 283 com infecção do trato urinário inferior complicada sem pielonefrite aguda) foram randomizados e receberam tratamento em estudo comparativo de Fase 3 multicêntrico e duplo-cego. O tratamento foi feito com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (2.000 mg/500 mg) por via intravenosa ao longo de 120 minutos a cada 8 horas comparado com doripenem 500 mg por via intravenosa ao longo de 60 minutos a cada 8 horas. Havia a opção de migrar para terapia oral para os pacientes que apresentassem melhora clínica conforme definido no protocolo do estudo após um mínimo de 5 dias de tratamento por via intravenosa.

A duração total da terapia antibiótica (terapia IV mais oral) foi de 10 dias (opcionalmente até 14 dias para os pacientes com bacteremia). A população microbiologicamente avaliável com intensão de tratar modificada (mMITT) incluía todos os pacientes com diagnóstico confirmado de ITUc, que receberam pelo menos uma dose da terapia do estudo e que tinham uma cultura de urina pré-tratamento positiva para o estudo, contendo 105 UFC/mL de um patógeno gram-negativo e não mais do que 2 espécies de microrganismos. Foi excluído qualquer paciente com um patógeno gram-positivo, ou com uma espécie bacteriana que não se espera que responda a ambos os fármacos do estudo.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta microbiológica por paciente na visita do Teste de Cura (TOC) no conjunto da análise mMITT.

Tabela 3 Taxa de resposta microbiológica favorável por paciente no TOC (RECAPTURE conjunto da análise mMITT)

-		Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (N=393)	Doripenem (N=417)	Diferença (%) (IC de 95%)
Resposta microbiológica por paciente	Favorável	304 (77,4)	296 (71,0)	6,4 (0,33, 12,36)

As taxas de resposta microbiológica favorável no TOC por patógeno na população mMITT, são apresentadas na Tabela 4 abaixo.

Tabela 4 Taxa de resposta microbiológica favorável por paciente no TOC por patógeno basal comum (frequência combinada de ≥ 10) (RECAPTURE mMITT)

Patógeno	Número de pacientes
	Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (N=393)			Doripenem (N=417)
	Taxa de resposta favorável (%)	Número de respostas favoráveis	N	Taxa de resposta favorável (%)	Número de respostas favoráveis	N
Enterobacteriaceae	78,3	299	382	70,6	281	398
Enterobacter cloacae	54,5	6	11	69,2	9	13
Escherichia coli	78,4	229	292	71,9	220	306
Klebsiella pneumoniae	75,0	33	44	62,5	35	56
Proteus mirabilis	94,1	16	17	69,2	9	13
Pseudomonas aeruginosa	66,7	12	18	75,0	15	20

Pneumonia adquirida no hospital (PAH)

Um total de 808 adultos com pneumonia nosocomial (35% com PAV) foram randomizados e receberam tratamento em um estudo comparativo de Fase 3, duplo-cego que comparou Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (2.000 mg/500 mg) por via intravenosa ao longo de 120 minutos a cada 8 horas versus meropenem 1 g por via intravenosa ao longo de 30 minutos a cada 8 horas. A duração do tratamento foi de 7 a 14 dias.

A população com intenção de tratar microbiologicamente modificada (mMITT) incluía os pacientes que preencheram os critérios mínimos de doença, receberam pelo menos uma dose de tratamento do estudo e que obtiveram adequadamente as culturas respiratórias ou hematológicas de referência demonstrando patógenos gram-negativo, excluindo pacientes com infecções gram-negativas monomicrobianas com espécies que não se espera que respondam a ambos os fármacos do estudo (por exemplo, espécie Acinetobacter ssp ou espécie Stenotrophomonas ssp). A mMITT também incluía pacientes nos quais não foram identificados patógenos etiológicos a partir de culturas respiratórias ou hematológicas de referência no início do estudo. O conjunto de análises de CA no TOC foi o subconjunto clinicamente avaliável do mMITT.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica no TOC nas populações coprimárias de MITT e CA no TOC. Ver Tabela 5 abaixo.

Tabela 5 Taxa de cura clínica no TOC (REPROVE conjunto das análises mMITT e CA no TOC)

Conjunto da análise	Resposta	Número de pacientes (%)
		Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico	Meropenem	Diferença (%) IC de 95%
mMITT	-	(N=356)	(N=370)	-
	Cura clínica	245 (68,8)	270 (73,0)	-4,2 (-10,76, 2,46)
CA no TOC	-	(N=257)	(N=270)	-
	Cura clínica	199 (77,4)	211 (78,1)	-0,7 (-7,86, 6,39)

As taxas de mortalidade por todas as causas no Dia 28 (mMITT) foram de 8,4% (30/356) e 7,3% (27/370) nos pacientes tratados com ceftazidima avibactam e meropenem, respectivamente.

As taxas de cura clínica e de resposta microbiológica favorável no TOC por patógeno na população microbiologicamente avaliável com intenção de tratar modificada (mMITT) para aeróbios gram-negativos são mostradas nas Tabelas 6 e 7 abaixo.

Tabela 6 Taxa de cura clínica no TOC por patógeno basal gram-negativo comum (frequência combinada de ≥ 10) (REPROVE mMITT)

Patógeno	Número de pacientes
	Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (N=171)			Meropenem (N=184)
	Taxa de cura (%)	Número de curas clínicas	N	Taxa de cura (%)	Número de curas clínicas	N
Enterobacteriaceae	73,6	89	121	75,4	104	138
Enterobacter aerogenes	62,5	5	8	50,0	4	8
Enterobacter cloacae	92,3	24	26	54,5	12	22
Escherichia coli	64,7	11	17	75,0	15	20
Klebsiella pneumoniae	72,9	43	59	77,5	55	71
Proteus mirabilis	85,7	12	14	75,0	9	12
Serratia marcescens	73,3	11	15	92,3	12	13
Pseudomonas aeruginosa	60,3	35	58	74,5	35	47
Haemophilus influenzae	81,3	13	16	80,0	20	25

 Tabela 7 Taxa de resposta microbiológica por paciente no TOC por patógeno basal comum (frequência combinada de ≥ 10) (REPROVE mMITT)

Patógeno	Número de pacientes
	Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (N=171)			Meropenem (N=184)
	Taxa de resposta favorável (%)	Número de respostas favoráveis	N	Taxa de resposta favorável (%)	Número de respostas favoráveis	N
Enterobacteriaceae
Enterobacter aerogenes	62,5	5	8	62,5	5	8
Enterobacter cloacae	80,8	21	26	59,1	13	22
Escherichia coli	76,5	13	17	80,0	16	20
Klebsiella pneumoniae	62,7	37	59	74,6	53	71
Proteus mirabilis	78,6	11	14	66,7	8	12
Serratia marcescens	66,7	10	15	61,5	8	13
Pseudomonas aeruginosa	37,9	22	58	38,3	18	47
Haemophilus influenzae	87,5	14	16	92,0	23	25

Referências:
1. Lucasti C, Popescu I, Ramesh MK, Lipka J, Sable C. Comparative study of the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intraabdominal infections in hospitalized adults: results of a randomized, double-blind, Phase II trial. J Antimicrob Chemother. 2013 May;68(5):1183-92.
2. Mazuski, JE et al. Efficacy and Safety of Ceftazidime-Avibactam Plus Metronidazole Versus Meropenem in the Treatment of Complicated Intra abdominal Infection: Results From a Randomized, Controlled, Double-Blind, Phase 3 Program. CID 2016:62 (1 June), 1380-9.
3. Qin, X. et al. A randomised, double-blind, phase 3 study comparing the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem for complicated intra-abdominal infections in hospitalised adults in Asia. International Journal of Antimicrobial Agents 49 (2017) 579.
4. Vazquez JA, González Patzán LD, Stricklin D, Duttaroy DD, Kreidly Z, Lipka J, Sable C. Efficacy and safety of ceftazidime-avibactam versus imipenem-cilastatin in the treatment of complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis, in hospitalized adults: results of prospective, investigatorblinded, randomized study. Curr Med Res Opin. 2012 Dec;28(12):1921-31.
5. Carmeli Y, Armstrong J, Laud PJ, Newell P, Stone G, Wardman A, Gasink LB. Ceftazidime-avibactam or best available therapy in patients with ceftazidime-resistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa complicated urinary tract infections or complicated intra-abdominal infections (REPRISE): a randomised, pathogen-directed, phase 3 study. Lancet Infect Dis. 2016 Jun;16(6):661-73.
6. Wagenlehner FM, Sobel JD, Newell P, Armstrong J, Huang X, Stone GG, Yates K, Gasink LB. Ceftazidime-avibactam Versus Doripenem for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections, Including Acute Pyelonephritis: RECAPTURE, a Phase 3 Randomized Trial Program. Clin Infect Dis. 2016 Sep 15;63(6):754-762.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A ceftazidima inibe a síntese do peptideoglicano na parede da célula bacteriana após fixação às proteínas de ligação à penicilina (PBPs), levando à lise da célula bacteriana e morte. Esta cefalosporina é ativa contra muitos patógenos bacterianos importantes Gram-negativos in vitro.

O avibactam é um inibidor não β-lactâmico da β-lactamase que age mediante formação de uma ligação covalente com a enzima que é estável para a hidrólise. Ele inibe as β-lactamases da classe A e classe C de Ambler, incluindo as β-lactamases de amplo espectro (ESBLs), carbapenemases KPC e enzimas AmpC.

O avibactam também inibe a carbapenemase OXA-48 da classe D, que não hidrolisa de modo significante a ceftazidima. O avibactam não inibe as enzimas classe B (metalo-β-lactamases) e não é capaz de inibir muitas enzimas da classe D. O avibactam isolado não tem atividade antibacteriana clinicamente relevante in vitro. O avibactam não induziu a transcrição de blaAmpC em Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii ou Pseudomonas aeruginosa in vitro nas concentrações utilizadas para tratar os pacientes.

Mecanismo de resistência

Os mecanismos de resistência bacteriana que poderiam possivelmente afetar Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico incluem PBPs mutantes ou adquiridas, permeabilidade reduzida da membrana externa a um ou outro composto, efluxo ativo de um dos compostos, enzimas β-lactamase mutadas ou adquiridas insensíveis à avibactam e capazes de hidrolisar ceftazidima.

Resistência cruzada

A falta de resistência cruzada entre Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico e as fluoroquinolonas ou aminoglicosídeos foi demonstrada in vitro utilizando isolados clínicos caracterizados pelo aspecto molecular. Alguns isolados resistentes à ceftazidima (e outras cefalosporinas) ou a carbapenêmicos são suscetíveis à ceftazidimaavibactam. Há resistência cruzada com agentes antibacterianos β-lactâmicos, incluindo os carbapenêmicos, quando o mecanismo é a produção de metalo-β-lactamases, como a VIM-2.

Interação com outros agentes antimicrobianos

Testes de interação in vitro com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico mostram que Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico tem pouco potencial de antagonismo ou sinergismo com outros antibióticos de várias classes (p.ex., metronidazol, tobramicina, levofloxacina, vancomicina, linezolida, colistina, tigeciclina).

Teste de suscetibilidade

A prevalência de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas. A informação local sobre a resistência é desejável, particularmente ao se tratar de infecções graves.

A suscetibilidade à Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico de um determinado isolado clínico deve ser determinada por métodos padronizados. A interpretação dos resultados do teste deve ser feita de acordo com as doenças infecciosas locais e diretrizes de microbiologia clínica.

Relação farmacocinética / farmacodinâmica

A atividade antimicrobiana de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico contra patógenos específicos tem demonstrado melhor correlação com a porcentagem de tempo de concentração da droga livre acima da concentração inibitória mínima (CIM) de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico em relação ao intervalo da dose (%f T > CIM de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico) para ceftazidima, e a porcentagem de tempo da concentração da droga livre acima do limiar de concentração em relação ao intervalo da dose (%f T>CT) para avibactam.

Eficácia clínica contra patógenos específicos

A eficácia foi demonstrada nos estudos clínicos contra os patógenos, listados em cada indicação, que eram suscetíveis à Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico in vitro.

Infecções intra-abdominais complicadas
Microrganismos Gram-negativos	Citrobacter freundii
	Enterobacter cloacae
	Escherichia coli
	Klebsiella oxytoca
	Klebsiella pneumoniae
	Pseudomonas aeruginosa
Infecções do trato urinário complicadas
Microrganismos Gram-negativos	Escherichia coli
	Klebsiella pneumoniae
	Proteus mirabilis
	Enterobacter cloacae
	Pseudomonas aeruginosa
Pneumonia adquirida no hospital, incluindo pneumonia associada à ventilação mecânica
Microrganismos Gram-negativos	Enterobacter cloacae
	Escherichia coli
	Klebsiella pneumoniae
	Proteus mirabilis
	Serratia marcescens
	Pseudomonas aeruginosa

A eficácia clínica não foi estabelecida para os patógenos listados abaixo, os quais são relevantes para as indicações aprovadas, embora os estudos in vitro sugeriram que sejam suscetíveis à ceftazidimaavibactam na falta de mecanismos de resistência adquirido.

Microrganismos Gram-negativos	Citrobacter koseri
	Enterobacter aerogenes
	Morganella morganii
	Proteus vulgaris
	Providencia rettgeri

A Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico é ativo in vitro contra o Streptococcus pyogenes e o Streptococcus agalactiae, mas de modo geral, não é ativo contra outras bactérias gram-positivas importantes, incluindo o Staphylococcus aureus resistente à meticilina - (MRSA).

Dados in vitro indicam que os seguintes patógenos não são suscetíveis à Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico:

Staphylococcus aureus (resistentes e susceptíveis à meticilina)	Anaerobes
Enterococcus spp.	Stenotrophomonas maltophilia
Acinetobacter spp.

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição

A ligação à proteína humana de ambos, ceftazidima e avibactam, é baixa, aproximadamente 10% e 8%, respectivamente. Os volumes de distribuição no estado de equilíbrio de ceftazidima e avibactam foram comparáveis, cerca de 22 L e 18 L, respectivamente, em adultos sadios após doses múltiplas de 2.000 mg/500 mg de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico infundido ao longo de 2 horas a cada 8 horas. Os parâmetros farmacocinéticos de ceftazidima e avibactam após administração de dose única e múltipla de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico foram semelhantes àqueles determinados quando ceftazidima ou avibactam foram administrados isoladamente. Ambos, ceftazidima e avibactam penetram no fluído da camada de revestimento dos brônquios em humanos (ELF) na mesma proporção, com concentrações ao redor de 30% daquela do plasma, e um perfil de tempo de concentração semelhante entre ELF e plasma.

A exposição plasmática à ceftazidima e avibactam foi comparável entre pacientes com indicações diferentes, IIAc, ITUc e PN.

Para ceftazidima, as concentrações em excesso da CIM de ceftazidima avibactam para patógenos comuns podem ser atingidas em tecidos como os ossos, coração, bile, escarro, humor aquoso, líquido sinovial, pleural e peritoneal. A ceftazidima cruza a placenta facilmente e é excretada no leite humano. O avibactam penetra no tecido subcutâneo no local das infecções da pele, com concentrações teciduais aproximadamente iguais às concentrações da droga livre no plasma.

Biotransformação

A ceftazidima não é metabolizada. Nenhum metabolismo de avibactam foi observado em preparações de fígado humano (microssomas e hepatócitos). O avibactam inalterado foi o principal componente relacionado ao fármaco no plasma e urina de humanos após administração com [14C]-avibactam.

Eliminação

A meia-vida terminal (t½) de ambos, ceftazidima e avibactam, é de cerca de 2 h após a administração IV.

A ceftazidima é excretada na forma inalterada na urina por meio de filtração glomerular;aproximadamente 80 - 90% da dose é recuperada na urina no prazo de 24 h. O avibactam é excretado na forma inalterada com uma depuração renal de aproximadamente 158 mL/min, sugerindo secreção tubular ativa, além da filtração glomerular; aproximadamente 97% da dose é recuperada na urina, 95% no prazo de 12 h. Menos de 1% de ceftazidima é excretado através da bile e menos de 0,25% de avibactam é excretado nas fezes.

Linearidade / Não linearidade

A farmacocinética de ambos, ceftazidima e avibactam, é aproximadamente linear na faixa de dose estudada (50 mg a 2.000 mg) para uma administração IV única. Nenhum acúmulo considerável de ceftazidima ou avibactam foi observado após infusões IV múltiplas de 2.000 mg/500 mg de ceftazidimaavibactam administrado a cada 8 horas até por 11 dias em adultos sadios com função renal normal.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal:

A eliminação de ceftazidima e avibactam está diminuída em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, e doença renal terminal incluindo pacientes submetidos à hemodiálise. Os aumentos médios na área sob a curva do avibactam são de 3,8 vezes e 7 vezes em pacientes com insuficiência renal moderada e grave. A dose deve ser reduzida nos pacientes com CrCl ≤ 50 mL/min).

Pacientes com insuficiência hepática:

A insuficiência hepática leve a moderada não teve efeito sobre a farmacocinética de ceftazidima em indivíduos que receberam 2 g IV a cada 8 horas por 5 dias, desde que a função renal não estivesse diminuída. A farmacocinética de ceftazidima em pacientes com insuficiência hepática grave não foi estabelecida. A farmacocinética de avibactam em pacientes com qualquer grau de insuficiência hepática não foi estudada.

Em pacientes com insuficiência renal, é aconselhável monitorizar de perto a depuração estimada da creatinina. Em alguns pacientes, a depuração da creatinina estimada a partir de creatinina sérica pode mudar rapidamente, especialmente no início do tratamento para a infecção.

Como ceftazidima e avibactam não parecem sofrer metabolismo hepático significante, não é esperado que a depuração sistêmica de um ou outro fármaco seja alterada de modo significativo pela insuficiência hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico é recomendado para pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes idosos:

A depuração reduzida observada em pacientes idosos foi decorrente principalmente da diminuição na depuração renal relacionada à idade na depuração renal de ceftazidima. A média da meia-vida de eliminação variou de 3,5 a 4 horas após administração única ou repetida por 7 dias a cada 12 horas de injeções em bolus de 2 g IV em pacientes idosos com 80 anos de idade ou mais.

Após a administração de dose única IV de 500 mg de avibactam como uma infusão IV por 30 minutos, os idosos tiveram uma meia-vida terminal mais lenta de avibactam, o que pode ser atribuído à redução relacionada à idade na depuração renal. O ajuste de dose para Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico não é necessário em indivíduos idosos (≥ 65 anos de idade) com CrCl > 50 mL/min.

Pacientes pediátricos:

A segurança e a eficácia de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico em pacientes pediátricos (< 18 anos de idade) não foi estabelecida.

Sexo:

A farmacocinética de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico foi semelhante entre homens e mulheres. Nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo.

Raça:

Tendo como base a análise da farmacocinética na população, nenhum ajuste de dose para ceftazidimaavibactam é necessário com base na raça.

Dados de Segurança Pré-Clínica

Toxicologia genética

Para ceftazidima, um teste de Micronúcleo em camundongo e um teste Ames foram ambos negativos para efeitos mutagênicos. Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos. Nos ensaios de genotoxicidade com avibactam, não houve indução de mutação gênica nos testes de mutação reversa bacteriana in vitro, nem houve qualquer indicação de genotoxicidade em um teste in vitro de síntese não programada de DNA em células hepáticas de rato ou em um teste in vitro de micronúcleo em células de linfoma em camundongos. Em culturas de linfócitos humanos, aumentos estatisticamente significantes nas aberrações cromossômicas foram observados sob uma única condição de tratamento (44 h de tempo de produção, - S9). Como esses resultados não foram replicados em um estudo independente, os resultados são considerados de relevância biológica limitada. Quando administrado até a dose limite de 2 g/kg IV, avibactam foi negativo em um ensaio in vivo de micronúcleo em rato. Estudos de carcinogenicidade não foram realizados. Nenhum estudo de toxicologia genética foi conduzido com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico.

Toxicologia reprodutiva

Estudos de reprodução foram realizados com ceftazidima em camundongos e ratos em doses até 40 vezes a dose humana e não revelaram evidência de prejuízo da fertilidade ou perigo ao feto.

Em coelhas grávidas com exposições de avibactam aproximadamente 8 vezes maiores do que aquelas observadas em humanos com 0,5 g três vezes ao dia, houve um efeito significante sobre o consumo materno de alimentos e um discreto efeito sobre o peso fetal e ligeiro retardo da ossificação de alguns poucos ossos no feto. No rato, nenhum efeito adverso foi observado no desenvolvimento embriofetal ou fertilidade. Após a administração de avibactam ao longo da gestação e lactação na rata, não houve efeito na sobrevida da prole, crescimento ou desenvolvimento, no entanto, houve um aumento na incidência de dilatação da pelve renal e ureteres em menos de 10% da prole de ratos em exposições maternas maiores ou iguais a aproximadamente 1,5 vezes as exposições terapêuticas em humanos. Nenhum estudo de toxicologia reprodutiva foi conduzido com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico.