Resultados de Eficácia
Asma
Terapia com um único inalador
Em estudos de 6-12 meses de duração em pacientes a partir de 4 anos de idade, o uso conforme a necessidade de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida, em quantidade adicional à dose de manutenção, foi comparado ao tratamento com a mesma dose de manutenção de SYMBICORT ou dose de budesonida 2 ou 4 vezes mais altas, ambas com o uso de terbutalina conforme a necessidade. Foi verificada melhora no controle da asma nos primeiros dias de tratamento e esta foi maior do que a verificada nos tratamentos de comparação. Os pacientes administraram, em média, 1 inalação de SYMBICORT por dia, conforme sua necessidade, e alcançaram reduções estatísticas e clinicamente significante nas exacerbações graves e melhora na função pulmonar e nos sintomas. Estas melhoras foram alcançadas com uma quantidade menor de esteróide inalatório e oral em comparação com os outros tratamentos. Não houve nenhum sinal de atenuação do efeito antiasmático com o passar do tempo.
Um estudo de curto prazo em pacientes em crise aguda de asma não mostrou diferença na melhora da função pulmonar durante as primeiras 3 horas entre tratamento com Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida e salbutamol administrado por medicação spray.
Terapia de Manutenção Regular
Estudos clínicos demonstraram que a adição de formoterol à budesonida melhorou os sintomas asmáticos e a função pulmonar e reduziu as exacerbações.
O efeito de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida sobre a função pulmonar, utilizado como uma dose única de manutenção, foi igual ao da budesonida e formoterol em inaladores separados, em adultos, e superior à da budesonida isoladamente, em adultos e crianças. Todos os grupos de tratamento usaram um beta-2 agonista de curta duração, conforme a necessidade. Não se observaram sinais de atenuação do efeito antiasmático no decorrer do tempo. Os resultados da melhora da função pulmonar foram semelhantes nas primeiras 3 horas entre o tratamento com Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida e salbutamol administrado por medicação spray em um estudo de curto prazo em pacientes em crise aguda de asma.
Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)
Em dois estudos de 12 meses em pacientes com DPOC, Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida foi superior ao placebo, ao formoterol e à budesonida com relação à função pulmonar e mostrou uma redução significante da taxa de exacerbação em comparação com o placebo e formoterol. Portanto, foi demonstrada a contribuição do formoterol e da budesonida para o efeito de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida. Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida também foi superior ao placebo em relação aos sintomas e qualidade de vida. O tratamento foi bem tolerado.
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida contém formoterol e budesonida, substâncias que possuem diferentes mecanismos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da asma e da DPOC. As propriedades específicas da budesonida e do formoterol permitem o uso da associação no tratamento de manutenção e para o alívio dos sintomas da asma:
A budesonida é um glicocorticosteroide que, quando inalado, possui ação anti inflamatória rápida (dentro de horas) e dose-dependente nas vias aéreas, resultando em redução dos sintomas e menos exacerbações de asma. A budesonida inalada apresenta menos efeitos adversos graves que os corticosteroides sistêmicos. O exato mecanismo responsável pelo efeito anti-inflamatório dos glicocorticosteroides é desconhecido.
O formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo que, quando inalado, resulta em rápido e prolongado relaxamento do músculo liso brônquico em pacientes com obstrução reversível das vias aéreas. O efeito broncodilatador é dose-dependente, com início do efeito dentro de 1 a 3 minutos após a inalação.
A duração do efeito é de pelo menos 12 horas após uma dose única.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida e os monoprodutos correspondentes demonstraram ser bioequivalentes em termos da exposição sistêmica da budesonida e do formoterol, respectivamente.
Não existem evidências de interações farmacocinéticas entre a budesonida e o formoterol quando associados. Verificou-se que os parâmetros farmacocinéticos das respectivas substâncias foram comparáveis após a administração de budesonida e formoterol como monoprodutos ou como Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida.
A budesonida inalatória é rapidamente absorvida e a concentração plasmática máxima é atingida no período de 30 minutos após a inalação.
Os estudos realizados demonstraram que a deposição pulmonar média da budesonida após a inalação pelo dispositivo para a administração de pó inalante variou entre 32 e 44% da dose liberada. A biodisponibilidade sistêmica é de aproximadamente 49% da dose liberada. Em crianças, a concentração plasmática e a deposição pulmonar têm a mesma variação que em adultos.
O formoterol inalatório é rapidamente absorvido e a concentração plasmática máxima é atingida 10 minutos após a inalação. Os estudos realizados demonstraram que a deposição pulmonar média de formoterol após a inalação variou entre 28 e 49% da dose liberada. A disponibilidade sistêmica é de aproximadamente 61% da dose liberada.
Distribuição e Metabolismo
A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 50% para o formoterol e de 90% para a budesonida. O volume de distribuição é de aproximadamente 4 L/kg para o formoterol e de 3 L/kg para a budesonida. O formoterol é inativado por reações de conjugação (embora se observe formação de metabólitos ativos O-desmetilados e desformilados, estes são essencialmente considerados como conjugados não ativos). A budesonida sofre uma ampla biotransformação (aproximadamente 90%) na primeira passagem pelo fígado, originando metabólitos com uma reduzida atividade glicocorticosteroide. A atividade glicocorticosteroide dos principais metabólitos, 6-beta-hidroxibudesonida e 16-alfa-hidroxi-prednisolona, é inferior a 1% daquela da budesonida. Não existem sinais de quaisquer interações metabólicas ou de quaisquer reações de deslocamento entre o formoterol e a budesonida.
Eliminação
A maior parte da dose de formoterol é essencialmente eliminada por metabolismo hepático seguido de excreção renal.
Após a inalação, 8 a 13% da dose liberada de formoterol é excretada inalterada através da urina. O formoterol possui uma elevada depuração sistêmica (cerca de 1,4 L/min) e a sua meia-vida de eliminação terminal é, em média, de 17 horas.
A budesonida é eliminada por metabolismo catalisado pela enzima CYP3A4, principalmente. Os metabólitos da budesonida são excretados na urina inalterados ou sob a forma conjugada. Apenas pequenas quantidades de budesonida inalterada foram detectadas na urina. A budesonida possui uma elevada depuração sistêmica (cerca de 1,2 L/min) e a sua meia-vida de eliminação plasmática após administração i.v. é, em média, de 4 horas.
A budesonida tem uma depuração sistêmica de aproximadamente 0,5 L/min em crianças asmáticas de 4-6 anos de idade. As crianças têm depuração por kg de peso corpóreo aproximadamente 50% maior que a os adultos. A meiavida de eliminação da budesonida, após inalação, é de aproximadamente 2,3 h em crianças asmáticas. A farmacocinética do formoterol em crianças não foi estudada.
A farmacocinética da budesonida ou do formoterol em idosos e em pacientes com insuficiência renal é desconhecida.
A exposição à budesonida e ao formoterol poderá estar aumentada em pacientes com doença hepática.
Dados de segurança pré-clínica
A toxicidade observada em estudos de experimentação animal realizados com budesonida e formoterol, administrados em associação ou separadamente, foi similar. Os efeitos foram associados às atividades farmacológicas e foram dose-dependentes.
Foi comprovado em estudos de reprodução animal que os corticosteroides, como a budesonida, induzem malformações (fenda palatina, malformações esqueléticas). No entanto, estes resultados obtidos na experimentação animal não parecem ser relevantes para os humanos nas doses recomendadas. Os estudos de reprodução animal realizados com formoterol demonstraram uma ligeira redução da fertilidade nos ratos machos submetidos a exposições sistêmicas elevadas e perdas de implantação, assim como diminuição da sobrevida pós-natal precoce e do peso ao nascimento com exposições sistêmicas consideravelmente superiores às atingidas durante a utilização clínica. Contudo, estes resultados obtidos na experimentação animal não parecem ser relevantes para o ser humano.
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