Tamiram 750mg

O uso deste medicamento é contraindicado em caso de hipersensibilidade conhecida ao levofloxacino hemi-hidratado, a outros antibióticos quinolônicos e/ou demais componentes da formulação.

Tamiram^® (levofloxacino hemi-hidratado) não deve ser usado em crianças, adolescentes em fase de crescimento, durante a gravidez e em mulheres lactantes.

As doses recomendadas são válidas também para pacientes idosos. Não há necessidade de ajuste das doses, desde que esses pacientes não tenham doença renal.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Adultos

A posologia recomendada é de 1 comprimido uma vez ao dia por 3 a 5 dias ou de acordo com a indicação médica:

Sinusite aguda bacteriana

• 1 comprimido uma vez ao dia por 5 dias.

Pneumonia adquirida na comunidade

• 1 comprimido uma vez ao dia por 5 dias.

Infecções do trato urinário complicadas

• 1 comprimido uma vez ao dia por 5 dias.

Pielonefrite aguda

• 1 comprimido uma vez ao dia por 5 dias.

Nos pacientes com diminuição do funcionamento dos rins, as doses devem ser ajustadas pelo médico.

Não ultrapasse as doses recomendadas, exceto com orientação médica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Caso você se esqueça de tomar uma das doses, tome-a assim que possível, no entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia.

Nunca tome duas doses de uma só vez.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe seu médico caso você tenha apresentado problemas de saúde ou alergias, problemas no tendão, doenças que afetem vasos sanguíneos, como aneurisma na aorta, alterações na integridade da parede destes vasos (como no caso de dissecção de aorta), ou inflamações nos vasos (arterites, vasculites); aterosclerose; assim como doenças reumatológicas como doença de Behçet. Hipertensão, ou caso você utilize medicamentos para convulsão.

Pacientes predispostos à convulsão

Como com qualquer outra quinolona, o Tamiram^® (levofloxacino hemi-hidratado) deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes predispostos à convulsão.

Estes pacientes podem estar com lesão pré-existente do sistema nervoso central, ou em tratamento concomitante com fenbufeno e anti-inflamatórios não-esteroidais similares, ou com fármacos que diminuem o limiar da convulsão cerebral, como a teofilina.

Colite pseudomembranosa

A ocorrência de diarreia, particularmente grave, persistente e/ou com sangue, durante ou após o tratamento com levofloxacino hemi-hidratado, pode ser indicativa de colite pseudomembranosa devido ao microrganismo Clostridium dificile. Na suspeita de colite pseudomembranosa, a administração de Tamiram^® (levofloxacino hemi-hidratado) deve ser interrompida imediatamente.

O tratamento com antibiótico específico apropriado deve ser iniciado imediatamente (por exemplo: vancomicina oral, teicoplanina oral ou metronidazol). Produtos que inibem o peristaltismo, ou seja, inibem a motilidade gastrintestinal, são contraindicados nesta situação.

Tendinite

A tendinite, raramente observada com quinolonas, pode ocasionalmente levar a ruptura envolvendo particularmente o tendão de Aquiles. Este efeito indesejado pode ocorrer nas 48 horas do início do tratamento e pode ser bilateral. Os pacientes idosos estão mais predispostos à tendinite. O risco de ruptura de tendão pode ficar aumentado na administração concomitante de corticosteroides. Na suspeita de tendinite, o tratamento com Tamiram^® (levofloxacino hemi-hidratado) deve ser interrompido imediatamente. O tratamento apropriado (por exemplo: imobilização) deve ser iniciado no tendão afetado.

Gravidez

Estudos de reprodução em animais não levantaram qualquer preocupação específica. Entretanto, esta contraindicação é baseada na ausência de dados humanos e devido ao risco de danos em estudos experimentais utilizando fluorquinolonas, incluindo o levofloxacino, nas cartilagens de organismos em crescimento.

Amamentação

Tamiram^® (levofloxacino hemi-hidratado) não deve ser utilizado por mulheres que estejam amamentando. Na ausência de dados humanos e devido ao risco de danos demonstrado em estudos experimentais, causados por fluorquinolonas, incluindo o levofloxacino hemi-hidratado, nas cartilagens de organismos em crescimento, esta atitude restritiva é justificada.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Informe seu médico se estiver amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

As informações fornecidas abaixo estão baseadas nos dados de estudos clínicos, em 5244 pacientes tratados com levofloxacino hemi-hidratado e em extensa experiência pós-comercialização internacional desta molécula nesta concentração.

De acordo com as recomendações, têm-se utilizado os seguintes índices de frequência:

• Muito comum: Acima de 10%;
• Comum: de 1% a 10%;
• Incomum: de 0,1% a 1%;
• Raro: de 0,01% a 0,1%;
• Muito raro: menos que 0,01%;
• Casos isolados.

Reações alérgicas ou na pele

• Comum: erupções na pele (rash), coceira.
• Incomum: erupções na pele, inflamação de veias, reações alérgicas.
• Raro: coceira generalizada, necrólise epidermal tóxica, ou Síndrome de Lyell (doença rara e grave, na qual a camada superficial da pele se desprende em lâminas), obstrução da passagem de ar pelos brônquios pela alergia e falta de ar.
• Muito raro: inchaço dos vasos, pressão baixa, fotossensibilização (alterações na pele causadas pela luz).
• Casos Isolados: erupções bolhosas graves como Síndrome de Stevens Johnson, eritema multiforme exsudativo (doença alérgica composta de febre, úlceras e bolhas na pele), toxicidade pela luminosidade, choque anafilático/anafilactóide (reação alérgica grave).

Algumas vezes, as reações alérgicas e de pele/mucosas podem ocorrer mesmo após a primeira dose.

Gastrintestinal, metabolismo

• Comum: náusea, vômitos, diarreia, indigestão, constipação, dor abdominal.
• Incomum: anorexia (falta de apetite), dispepsia (acidez), hiperglicemia, hipoglicemia (aumento ou diminuição dos níveis sanguíneos de glicose), podendo apresentar desidratação, sudorese, palidez, tremores, fraqueza, queda do nível de consciência, convulsão, levando possivelmente ao coma, hipercalemia (aumento dos níveis de potássio no sangue), pancreatite, estomatite (inflamação e inchaço da língua), diarreia com sangue, que em casos muito raros pode ser indicativa de infecção no intestino, incluindo colite pseudomembranosa (inflamação do intestino pela bactéria Clostridium dificille).

Neurológica/Psiquiátrica

• Comum: tontura, dor de cabeça, insônia.
• Incomum: sonolência, desordens do sono, pesadelos, confusão, convulsões, tremor, ansiedade, depressão,distúrbio de atenção, desorientação, agitação, nervosismo, distúrbios da memória, delirium.
• Raro: reações psicóticas (por exemplo: alucinações), parestesia (dormência), agitação.
• Muito raro: neuropatia periférica sensorial ou sensório-motora (doença em alguns nervos dos membros, afetando a sensação e/ou movimentação), distúrbios visuais (como visão dupla) e auditivos, distúrbios no paladar e olfato.
• Casos isolados: reações psicóticas com comportamentos de autorrisco, incluindo atos ou idealizações suicidas, encefalopatia (alterações inflamatórias no cérebro), neuropatia periférica (certos nervos não funcionam corretamente), hipertensão intracraniana (aumento da pressão dentro do crânio), paranoia.

Cardiovascular

• Comum: dor no peito, inchaço.
• Incomum: arritmia ventricular (arritmia nos ventrículos cardíacos), taquicardia ventricular, parada cardíaca.
• Raro: taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos), pressão baixa, inflamação nos vasos sanguíneos, aneurisma e dissecção da aorta (alterações na integridade da parede destes vasos).
• Muito raro: choque (quadros de alergia muito graves que podem levar à morte).
• Casos isolados: Torsaide de pointes (tipo de arritmia cardíaca), prolongamento do intervalo QT (tipo de arritmia cardíaca).

Musculoesquelética

• Incomum: alterações na marcha, dor, inchaço ou inflamação das articulações, dores e problemas musculares e nos tendões.
• Muito raro: fraqueza muscular, que pode ser de extrema importância em pacientes com miastenia gravis (tipo de doença que afeta a musculatura).
• Casos isolados: rabdomiólise (lesão do tecido dos músculos), lesões musculares, exacerbação de miastenia gravis, ruptura do tendão (por exemplo: tendão de Aquiles).

Problemas no fígado e nos rins

• Incomum: aumento das enzimas hepáticas (exame de sangue que mostra lesão do fígado), aumentos da bilirrubina (enzima do fígado) e creatinina sérica (exame que vê a função renal), alteração da função do fígado, insuficiência do funcionamento dos rins.
• Raro: morte de células do fígado, hepatite, icterícia (amarelamento da pele e olhos devido a mau funcionamento do fígado).
• Muito raro: outras alterações do fígado.
• Casos isolados: nefrite intersticial (lesão do tecido do rim), hepatotoxicidade (lesão do fígado), levando a insuficiência do fígado, com casos fatais.

Problemas sanguíneos

• Incomum: anemia (diminuição das células vermelhas do sangue), diminuição dos leucócitos (células de defesa do sangue) e das plaquetas (células que fazem a coagulação sanguínea).
• Raro: neutropenia (diminuição de alguns tipos de células de defesa no sangue), diminuição de todas as células do sangue, anemia por destruição das células vermelhas, falta ou acentuada redução das células de defesa do sangue, falta de produção das células sanguíneas pela medula, púrpura trombocitopênica (diminuição do número de plaquetas no sangue).
• Casos isolados: eosinofilia (aumento dos eosinófilos, tipo de célula sanguínea), aumento do tempo de protrombina (exame que vê coagulação).

Outros

• Comum: infecção por cândida nos órgãos genitais, inflamação da vagina, falta de ar.
• Incomum: fraqueza, supercrescimento de fungos e proliferação de outros microrganismos resistentes.
• Raro: febre, doença do soro (reação alérgica tardia).
• Muito raro: pneumonite alérgica (inflamação dos pulmões por alergia).
• Casos isolados: alveolite extrínseca alérgica (inflamação do pulmão de origem alérgica).

Outros efeitos indesejáveis possivelmente relacionados à classe das fluorquinolonas (classe de antibióticos onde a levofloxacina se encaixa)

• Muito raro: sintomas extrapiramidais (dificuldades para se movimentar e perda de equilíbrio) e outras alterações na coordenação muscular, vasculite de hipersensibilidade (inflamação dos vasos por alergia) e crises de porfiria em pacientes com porfiria (doença que tem manifestações na pele e nervos).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Comprimido revestido

Embalagem com 5 ou 7 comprimidos revestidos.

Uso adulto.

Uso oral.

Cada comprimido revestido contém:

Levofloxacino hemi-hidratado	768,67 mg
Excipientes q.s.p.	1 comprimido

*Cada 768,67 mg de levofloxacino na forma hemi-hidratada correspondem a 750 mg de levofloxacino base.

Excipientes: lactose, povidona, amidoglicolato de sódio, croscarmelose sódica, dióxido de silício, talco, estearilfumarato de sódio, copolímero de álcool polivinílico e macrogol, copovidona, dióxido de titânio, caulim, laurilsulfato de sódio, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro amarelo.

De acordo com estudos de toxicidade em animais, os sinais mais importantes após a ocorrência de superdose oral aguda com Tamiram^® (levofloxacino hemi-hidratado) são:

Sintomas no sistema nervoso central como confusão, vertigens, alterações de consciência e convulsões. Podem ocorrer reações gastrintestinais como náuseas e erosões da mucosa. Em estudos de farmacologia clínica realizados com superdoses foram observados aumento do intervalo QT (tipo de arritmia cardíaca).

Tratamento

Em caso de superdose, o paciente deve ser observado cuidadosamente [incluindo monitorização do ECG (eletrocardiograma)] e tratamento sintomático deve ser implementado.

Se ocorrer superdose aguda, deve-se considerar também a lavagem gástrica e podem-se utilizar antiácidos para a proteção da mucosa gástrica.

A hemodiálise, incluindo diálise peritoneal e CAPD (diálise peritoneal ambulatorial contínua) não são efetivas em remover o levofloxacino hemi-hidratado do corpo. Não existe antídoto específico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Caso esteja utilizando outros medicamentos, consulte seu médico antes de iniciar o uso de Tamiram^® (levofloxacino hemi-hidratado).

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Não existe interação clinicamente significativa de levofloxacino comprimidos com alimentos. Levofloxacino comprimidos pode, portanto, ser administrado concomitante a alimentos.

Resultados de Eficácia

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Comprimido

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda:

Os valores da dose letal média (DL 50) obtidos em camundongos e ratos após administração oral de levofloxacino foram de 1500-2000 mg/Kg. A administração de 500 mg/Kg, por via oral em macacos induziram poucos efeitos além de vômito.

Toxicidade em doses repetidas:

Foram conduzidos estudos com gavagem em ratos e macacos com duração de um e seis meses. As doses foram de 50, 200, 800 mg/kg/dia e 20, 80, 320 mg/kg/dia durante 1 e 6 meses em ratos e 10, 30, 100 mg/kg/dia e 10, 25, 62,5 mg/kg/dia durante 1 e 6 meses em macacos.

Os sinais de reações ao tratamento foram discretos em ratos, com efeitos leves principalmente na dose de 200 mg/kg/dia ou mais, com discreta redução no consumo de alimentos e alteração leve dos parâmetros hematológicos e bioquímicos. Foi concluído nesse estudo que o NOEL (Nível de Efeito Adverso Não Observado) foi de 200 e 20 mg/kg/dia após 1 e 6 meses, respectivamente.

A toxicidade após dose oral em macacos foi mínima com redução no peso corpóreo de 100 mg/kg/dia concomitante com salivação, diarreia e diminuição do pH urinário em alguns animais nesta dose. Não foi observada toxicidade no estudo de 6 meses. Os NOELS foram definidos como sendo 30 e 62,5 mg/kg/dia após 1 e 6 meses, respectivamente.

No estudo de seis meses, o NOEL foi definido como sendo 20 e 62,5 mg/kg/dia em ratos e macacos, respectivamente.

Carcinogenicidade:

Não foi observada nenhuma indicação de potencial carcinogênico em estudo de 2 anos, em ratos com administração dietética (0, 10, 30 e 100 mg/kg/dia).

Genotoxicidade:

Na ausência de ativação metabólica, o levofloxacino não induziu mutações gênicas em células bacterianas ou de mamíferos, porém induziu aberrações cromossômicas em células de pulmão de hamster chinês in vitro em concentrações iguais ou superiores a 100 μg/mL. Testes in vivo (micronúcleos, alteração de cromátides irmãs, síntese de DNA não programada e testes letais dominantes) não mostraram qualquer potencial genotóxico.

Teratogenicidade:

O levofloxacino não foi teratogênico em ratos, em doses orais tão altas quanto 810 mg/kg/dia. Nenhuma teratogenicidade foi observada em coelhos em dose oral de 50 mg /kg/dia.

Toxicidade reprodutiva:

O levofloxacino não causou dano na fertilidade ou no desenvolvimento reprodutivo em ratos com doses orais tão altas quanto 360 mg/kg/dia. O levofloxacino não apresentou efeito na fertilidade, e seu único efeito no feto foi a maturação retardada como resultado de toxicidade materna.

Fototoxicidade:

Estudos em ratos após administração oral mostraram que o levofloxacino apresenta atividade fototóxica apenas em doses muito elevadas. O levofloxacino não demonstrou qualquer potencial genotóxico nos ensaios de fotomutagenicidade e reduziu o potencial de desenvolvimento de tumor nos ensaios de fotocarcinogenicidade.

Toxicidade nas articulações:

Em comum com outras fluorquinolonas, o levofloxacino mostrou efeito na cartilagem (vesículas e cavidades) em ratos e cães. Estes efeitos foram mais característicos em animais jovens.

Estudos Clínicos

A eficácia de levofloxacino oral/venoso 750 mg 1x/dia por 5 dias em adultos com PAC, SAB, ITU complicada e PA foi avaliada em alguns estudos publicados, originados a partir de protocolos de não inferioridade randomizados, duplocegos, multicêntricos, comparativos conduzidos nos EUA. Os desfechos primários destes estudos foram a taxa de sucesso clínico (proporção de pacientes que apresentaram melhora ou cura) 7-14 dias após o fim do tratamento ⁽⁷⁾ ou entre os dias 17-24 do estudo ⁽⁸⁾, ou a taxa de erradicação microbiológica entre os dias 15-22 do estudo ^(9,10). Os detalhes das populações analisadas nos diferentes estudos estão mostradas nas tabelas 1 e 2. As definições de resposta clínica e microbiológica variaram entre os estudos. Cura clínica foi definida como a resolução de sintomas e sinais clínicos, sem a necessidade de tratamento antimicrobiano adicional. Melhora clínica foi caracterizada uma redução significativa de sinais e sintomas, mas sem resolução completa, ainda que não houvesse necessidade de tratamento antimicrobiano adicional. Falha clínica ocorreu na ausência de resposta a terapia (ou resposta incompleta), e a necessidade de tratamento antimicrobiano adicional. As respostas microbiológicas foram determinadas em culturas de espécimes respiratórios ou sanguíneos e incluíram a erradicação (todos os patógenos identificados em amostras na entrada do estudo foram erradicados), persistência (pelo menos um patógeno identificado na entrada do estudo persistiu) ou desconhecida (incluindo os que perderam seguimento) ^(7,8-10). Em pacientes portadores de ITU complicada ou PA, a erradicação foi baseada na redução de patógenos para ≤ 104 unidades/mL formadoras de colônias ^(9,10). A classificação de erradicação presumida ^(7,8) ou persistente presumida ^(7-9) foi utilizada quando os pacientes consideraram sucesso clínico ou falha clínica, mas a cultura não estava disponível para teste.

As análises estatísticas destes estudos foram conduzidas com as variáveis clínicas ou microbiológicas ^(7,9-12) ou com a intenção de tratar as diferentes populações ^(9,10,13,14).

Tabela 1: Eficácia de levofloxacino (LEV) venoso/oral 750 mg uma vez diaa (1x) por 5 dias versus LEV 500 mg (1x) por 10 dias em pacientes com pneumonia adquirida na comunidade (PAC) ou sinusite aguda bacteriana (SAB). Dados de estudos prospectivos de não inferioridade, randomizados, duplo-cegos e multicêntricos ^{(7, 8)} e de subanálises retrospectivas de PAC ^(11-13). Adaptado da referência 1

Estudos	Tratamento - dose (1x)/mg (duração/dia)	Resposta Clinica % (n) b,c	Intervalo Confiança 95%	Resposta Microbiológica % (n) b,c,d	Intervalo Confiança 95%
Prospectivos
Pacientes PAC e	LEV 750 (5)	92,4 (198)	-7,0/4,4f	93,2 (103)	-8,6/7,0
	LEV 500 (10)	91,1 (192)	-	92,4 (92)	-
Pacientes SABg	LEV 750 (5)	91,4 (152)	-10,0/4,2f	91,5 (153)	NR
	LEV 500 (10)	88,6 (149)	-	89,4 (151)	-
Retrospectivos
Pacientes PAC (bact.. atípicas)e	LEV 750 (5)	95,5 (66)	-6,8/8,8	NR	NR
	LEV 500 (10)	96,5 (57)	-	-	-
Pacientes PAC grave	LEV 750 (5)	90,8 (76)	-15,9/5,4	88,9 (36)	-18,3/15,6
	LEV 500 (10)	85,5 (83)	-	87,5 (32)	-
Pacientes PAC ≥ 65 anosh	LEV 750 (5)	89 (73)	-7,1/12,7	90,3 (31)	NR
	LEV 500 (10)	91,9(86)	-	87,5 (16)	-

^(a) Pacientes em uso de 750 mg/dia 5 dias e placebo por mais 5 dias.
^(b) Resposta clínica (sucesso) definida como cura e/ou melhora sintomas; resposta microbiológica definida como erradicação ou erradicação presumida de todos os patógenos identificados no início do estudo.
^(c) Desfecho primário foi a resposta clínica (taxa) após 7-14 dias tratamento ou entre os dias 17 e 24 do estudo.
^(d) Pacientes avaliados com resposta clínica e com patógenos identificados no início do estudo, excluindo-se a culturas bacteriológicas inapropriadas.
^(e) População para analise clínica primária: intenção de tratar pacientes excluindo-se os diagnósticos não confirmados, desvio ou violação de protocolo, perda de dados ou de seguimento, ou ainda uso de terapia efetiva concomitante.
^(f) A não inferioridade da levofloxacino 750 mg 1x/dia por 5 dias foi estabelecida como o limite superior do intervalo de confiança 95% para a diferença da taxa de resposta entre os grupos <15%.
^(g) População para analise microbiológica primária: pacientes que seguiram o protocolo e tiveram diagnóstico microbiológico confirmado.
^(h) População para análise primária: intenção de tratar pacientes que receberam uma ou mais doses da medicação de estudo.
NR: Não relatado

Tabela 2: Eficácia de levofloxacino venoso/oral (LEV) 750 mg uma vez dia (1x) por 5 dias versus ciprofloxacino (CIP) 400 mg venoso/500 mg oral duas vezes/dia (2x) por 10 dias em pacientes (pctes) com infecção do trato urinária complicada (ITUc) ou pielonefrite aguda (PA). Dados de estudo prospectivo de não inferioridade, randomizado, duplo-cego e multicêntrico ⁽⁹⁾ e de análise separada de pacientes com PA ⁽¹⁰⁾. Adaptado da referência 1

Estudo (população analise primária)	Tratamento dose/mg (duração/dias)	Resposta Clínica % (n) a	Intervalo Confiança 95%	Resposta Microbiológica %	Intervalo Confiança 95%
Estudo principal
Pctes ITUc ou PA população ITT modificadoC	LEV 750 1x (5)	81,1 (317)	-7,2/5,3	79,8 (317)	-6,3/6,3d
	CIP 400/500 2x (10)	80,1 (302)	-	79,8 (302)	-
Pcts avaliação microbiológica	LEV 750 1x (5)	86,4 (265)	-3,9/7,8	86,0 (265)	-2,5/8,9d
	CIP 400/500 2x (10)	88,6 (241)	-	89,2 (241)	-
Análise separada
Pctes PA população ITT modificadoC	LEV 750 1x (5)	86,2 (94)	-16,0/4,9	83,0 (94)	-14,4/7,6d
	CIP 400/500 2x (10)	80,6 (98)	-	79,6 (98)	-
Pcts avaliação microbiológica	LEV 750 1x (5)	92,5 (80)	-12,0/6,0	92,5 (80)	-7,1/8,9d
	CIP 400/500 2x (10)	89,5 (76)	-	93,4 (76)	-

^(a) Resposta clínica (sucesso) definida como cura e/ou melhora sintomas; resposta microbiológica definida como erradicação ou erradicação presumida de todos os patógenos identificados no início do estudo.
^(b) Desfecho primário foi a erradicação microbiológica (taxa) entre os dias 15 e 22 do estudo (visita após tratamento).
^(c) População ITT modificado (desfecho co-primário): intenção de tratar pacientes com diagnóstico microbiológico, urocultura positiva com ≥ 105 UFC/mL e um ou mais patógenos urinários no início do estudo.
^(d) A não inferioridade de levofloxacino 750 mg 1x dia por 5 dias foi estabelecida como o limite superior do intervalo de confiança 95% para a diferença da taxa de resposta entre os grupos <15%.
^(e) Pacientes com avaliação microbiológica (desfecho co-primário): intenção de tratar modificado de pacientes que não perderam o seguimento, tinham dados de avaliação após o tratamento e seguiram o protocolo de estudo.

As conclusões destes estudos são:

• O levofloxacino 750 mg uma vez ao dia por 5 dias foi tão efetiva quanto 500 mg uma vez ao dia por 10 dias no tratamento da PAC na totalidade da população estudada, assim como em pacientes com PAC causada por organismos atípicos, em pacientes com PAC grave e nos acima de 65 anos (Tabela 1).
• No tratamento da SAB em adultos, levofloxacino 750 mg uma vez ao dia por 5 dias foi igualmente tão efetiva quanto 500 mg uma vez ao dia por 10 dias (Tabela 2);
• O levofloxacino 750 mg uma vez ao dia por 5 dias foi tão efetiva quanto o ciprofloxacino 400 ou 500 mg duas vezes ao dia por 10 dias no tratamento de adultos com ITU complicada ou PA (Tabela 2).

A utilização de tratamento antimicrobiano para exacerbações de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) está indicada em várias diretrizes nacionais e internacionais ⁽¹⁵⁾, em particular nos pacientes que se apresentam clinicamente como portadores de bronquite crônica. Estudo randomizado, cego, de grupos paralelos realizado em portadores de exacerbação de bronquite crônica, comparou dois esquemas distintos em portadores de bronquite crônica não complicada (VEF1 ≥ 50% previsto e < 4 exacerbações/ano) e bronquite crônica complicada (VEF1≤ 50% previsto ou entre 50 e 65% + presença co-morbidades ≥ 4 exacerbações/ano). O primeiro grupo de pacientes recebeu levofloxacino 750 mg via oral, uma vez ao dia por 3 dias ou azitromicina 500mg/dia no primeiro dia seguido de 250mg/dia entre o dia 2 e 5 do tratamento. No segundo grupo de pacientes (exacerbação por bronquite crônica complicada) os pacientes receberam levofloxacino 750 mg via oral, uma vez ao dia, por 5 dias ou amoxacilina 875 mg + clavulanato 125 mg, duas vezes ao dia, por 10 dias. Sucesso na avaliação de parâmetros clínicos (melhora de sintomas e retorno a condição basal) foi similar na comparação levofloxacino/azitromicina (93,0 versus 90,1%, respectivamente) e levofloxacino/amoxa-clavulanato (79,2 versus 81,7%, respectivamente). Para pacientes que realizaram avaliação microbiológica, a resposta clínica com levofloxacino por 3 dias foi superior que azitromicina por 5 dias (96,3 versus 87,4%, respectivamente), e similar na comparação entre levofloxacino por 5 dias em relação a amoxacilinaclavulanato por 10 dias nos portadores de bronquite crônica complicada (81,4 versus 80,9%, respectivamente). A erradicação microbiológica foi superior com levofloxacino por 3 dias comparada a azitromicina por 5 dias (93,8 versus 82,8%, respectivamente), e similar na comparação levofloxacino 5 dias com amoxacilina-clavulanato 10 dias (81,4 versus 79,8%, respectivamente). ⁽¹⁶⁾

Em análise post-hoc deste mesmo estudo ⁽¹⁷⁾, 341 patógenos foram isolados, 41,9% deles flora tradicional de exacerbações de bronquite crônica, 53,1% outros microrganismos Gram-negativos e 5% Gram-positivos. A susceptibilidade geral dos patógenos à levofloxacino foi de 97,1% e 90,6% à amoxacilina/clavulanato (p<0,001). Os eventos adversos foram semelhantes entre os grupos. Os autores concluem pela similaridade dos tratamentos para as diferentes gravidades de exacerbação de bronquite crônica.

Estudo clínico publicado em 2002 verificou a eficácia do levofloxacino na dose de 750 mg para o tratamento de infecções de pele e subcutâneo complicadas. 339 pacientes foram randomizados na proporção 1:1 para receber levofloxacino 750mg 1X/dia endovenoso, oral ou endovenoso/oral, ou tircacilina-clavulanato 3,1g endovenoso a cada 4 a 6 horas, que pode ser seguido por amoxicilina-clavulanato 875mg a cada 12 horas. Na população clinicamente avaliável, os dois regimes mostraram equivalência terapêutica (taxas de sucesso de 84,1% e 80,3%, respectivamente).

Na população microbiologicamente avaliável, a taxa de erradicação foi de 83,7% nos tratados com levofloxacino, e de 71,4% nos tratados com tircacilina-clavulanato (intervalo de confiança de 95%: -24,3 a - 0,2). Ambos os tratamentos foram bem tolerados. Este estudo demonstra que levofloxacino (750mg 1X/dia) é seguro e pelo menos tão efetivo que tircacilina-clavulanato para o tratamento de infecção de pele e subcutâneo complicada. ⁽¹⁹⁾

Referências bibliográficas

Referências dos resultados de eficácia

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Injetável

Segundo Croom & Goa (2003) diversos estudos comparativos randomizados confirmam a eficácia do levofloxacino (oral ou intravenoso) no tratamento de adultos com infecções respiratórias, geniturinárias, da pele e dos tecidos moles, com doses diárias de 250, 500 ou 750 mg.

De acordo com Anderson & Perry (2008) a eficácia do levofloxacino via oral ou intravenosa após a administração de doses de 750 mg uma vez ao dia por 5 dias já foi bem estabelecida em diversos estudos randomizados em adultos, para tratamento da PAC, SBA, PA e infecções complicadas durante a internação na UTI.

Conforme Inoshita e colaboradores (2010) a levofloxacino foi eficaz na profilaxia de infecções bacterianas após cirurgias dos seios paranasais.

A eficácia do levafloxacino no tratamento da pneumonia nasocomial e PAC foi demonstrada por diversos autores. ⁽¹⁾ Este fármaco também pode ser utilizado para tratamento da exacerbação da bronquite ⁽²⁾ e da SBA. (3)

Em infecções do trato gastro geniturinário, o levofloxacino também demonstrou eficácia, com taxa de cura clínica e microbiológica maior que 80%. ⁽⁴⁾

O levofloxacino foi eficaz em tratar infecções da pele e dos tecidos moles não complicados. ⁽⁵⁾

Segundo Croom & Goa (2003) a administração de levofloxacino parece ser bem tolerada, sendo que a maior parte dos eventos adversos registrados são de severidade leve a moderada. Os principais eventos relatados foram náusea, diarreia, vaginites, dor abdominal e insônia. A dose não parece exercer efeito significante no aparecimento de eventos adversos.

Ainda segundo Croom & Goa (2003) o levofloxacino possui baixo potencial para causar reações de fototoxicidade (incidência de 0,03%). Desordens dos tendões, toxidade severa do fígado, hipoglicemia e hiperglicemia são sintomas raros, assim como alterações cárdicas (prolongação do intervalo QT registrada em menos que 1 em 1 milhão de pacientes nos Estados Unidos).

Portanto, baseando-se nos estudos realizados, foram demonstradas a eficácia e segurança do levofloxacino no tratamento de diversas infecções incluindo as do trato respiratório superior e inferior, da pele e tecidos moles, do trato urinário e dos ossos.

Referências bibliográficas

1. Norrby et al, 1998; Croom & Goa, 2003; West et al, 2003; File JR. et al, 1997; Zhao et al, 2014.
2. Croom & Goa, 2003; Langtry & Lamb, 1998; Hurst et al, 2002.
3. Langtry & Lamb, 1998; Hurst et al,2002.
4. Croom & Goa, 2003; Klinberg et al, 1998; Richard et al, 1998; Anderson & Pierry, 2008.
5. Croom & Goa, 2003; TARSHIS et al, 2001.

Características Farmacológicas

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Comprimido

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação:

O Levofloxacino é um agente antibacteriano sintético de amplo espectro, para administração oral.

Quimicamente, o levofloxacino é o isômero levógiro (isômero-L) do racemato ofloxacina, um agente antibacteriano quinolônico. A atividade antibacteriana da ofloxacina deve-se basicamente ao isômero-L. O mecanismo de ação do levofloxacino e de outros antimicrobianos quinolônicos envolve a inibição da DNA-girase (topoisomerase bacteriana II), uma enzima necessária à replicação, transcrição, restauração e recombinação do DNA. Nesse sentido, o isômeroL produz mais ligações de hidrogênio e, portanto, complexos mais estáveis com a DNA-girase do que o isômero-D.

Microbiologicamente, isso se traduz numa atividade antibacteriana 25 a 40 vezes maior para o isômero-L, o levofloxacino, do que para o isômero-D. Os derivados quinolônicos inibem rápida e especificamente a síntese do DNA bacteriano.

Microbiologia:

O levofloxacino apresenta atividade in vitro contra um amplo espectro de bactérias aeróbicas e anaeróbicas grampositivas e gram-negativas.

A atividade bactericida do levofloxacino é rápida e frequentemente ocorre em níveis próximos da Concentração Inibitória Mínima (CIM).

O levofloxacino exibe atividade in vitro contra a maioria das cepas dos microrganismos citados a seguir:

Aeróbios Gram-positivos

• Enterococcus faecalis;
• Staphylococcus aureus methi-S;
• Staphylococcus epidermidis methi-S;
• Staphylococcus saprophyticus;
• Streptococcus pneumonia;
• Streptococcus pyogenes.

Aeróbios Gram-negativos

• Enterobacter cloacae;
• Escherichia coli;
• Haemophilus influenzae;
• Haemophilus parainfluenzae;
• Klebsiella pneumoniae;
• Legionella pneumophila;
• Moraxella catarrhalis;
• Proteus mirabilis*;
• Pseudomonas aeruginosa*;
• Serratia marcescens*.

Outros microrganismos

• Chlamydophila pneumoniae;
• Mycoplasma pneumoniae.

Para os micro-organismos abaixo dados in vitro estão disponíveis. Entretanto, a segurança e eficácia do tratamento de infecções clínicas causadas por estes micro organismos ainda não está bem estabelecida.

Aeróbios Gram-positivos

• Staphylococcus haemolyticus;
• Streptococcus β-haemolyticus (grupo C/F);
• Streptococcus β-haemolyticus (grupo G);
• Streptococcus agalactiae;
• Streptococcus milleri;
• Viridans group streptococci;
• Bacillus anthracis.

Aeróbios Gram-negativos

• Acinetobacter baumannii;
• Acinetobacter lwoffii;
• Bordetella pertussis;
• Citrobacter koseri;
• Citrobacter freundii;
• Enterobacter aerogenes;
• Enterobacter sakasakii;
• Klebsiella oxytoca;
• Morganella morganii;
• Pantoea agglomerans;
• Proteus vulgaris;
• Providencia rettgeri;
• Providencia stuartii;
• Pseudomonas fluorescens;
• Yersinia pestis.

Aeróbios Gram-positivos

• Clostridium perfringens.

O levofloxacino é ativo contra as cepas produtoras de beta-lactamase dos microrganismos listados anteriormente. O levofloxacino não é ativo contra Treponema pallidum.

Resistência ao levofloxacino devido à mutação espontânea in vitro é um fenômeno muito raro. Embora tenha sido observada resistência cruzada entre levofloxacino e outras fluorquinolonas, alguns microrganismos resistentes a outras quinolonas, como o ofloxacino, podem ser sensíveis ao levofloxacino. Na falta de um teste de sensibilidade ao levofloxacino, a sensibilidade do microrganismo ao ofloxacino pode ser utilizada para predizer a sensibilidade ao levofloxacino. Contudo, embora microrganismos sensíveis ao ofloxacino possam ser considerados sensíveis ao levofloxacino, o contrário nem sempre é verdadeiro.

Propriedades farmacocinéticas

O levofloxacino é rápido e quase completamente absorvido após a administração oral. O pico de concentração plasmática é obtido uma a duas horas após a ingestão. A biodisponibilidade absoluta de uma dose oral de 500 mg de levofloxacino é de aproximadamente 99%. A ingestão de alimentos não altera de maneira clinicamente significativa a absorção do levofloxacino.

A atividade do levofloxacino depende de sua concentração, e o preditor mais utilizado para medir sua eficácia clínica e microbiológica é a relação entre a área sob a curva de tempo da concentração plasmática (AUC) dividida pela concentração inibitória mínima (MIC). Uma razão AUC/MIC maior que 30 é utilizada em alguns estudos para prever a atividade in vivo, particularmente contra o pneumococo, mas uma razão mais elevada (>100) parece indicar um efeito bactericida, reduzindo o potencial de ocorrer mutação bacteriana. Em análises farmacodinâmicas simuladas com levofloxacino 750 mg, a probabilidade de uma relação AUC/MIC ≥ 30 ser obtida no plasma foi ≥ 97%. Após a administração oral, o levofloxacino é rapidamente absorvido e concentrações plasmáticas máximas são alcançadas em 1 a 2 horas.

As concentrações plasmáticas do levofloxacino após a administração intravenosa são semelhantes e comparáveis, em extensão (AUC), às obtidas após a administração oral, quando se utilizam doses equivalentes (mg/mg). Portanto, a via oral e a via intravenosa podem ser consideradas intercambiáveis. A farmacocinética do levofloxacino é linear e previsível após a administração de doses únicas e doses múltiplas de 50 a 600 mg. As concentrações plasmáticas aumentam proporcionalmente com o aumento das doses orais, numa faixa de 250 a 1.000mg. O estado de equilíbrio é atingido em período de 3 dias.

O volume médio de distribuição do levofloxacino varia, em geral, de 89 a 112 litros após doses únicas ou múltiplas de 500 mg, indicando ampla distribuição pelos tecidos.

As concentrações máximas do levofloxacino na mucosa brônquica e fluído epitelial após a administração de 500 mg foram de 8,3 mcg/g e 10,8 mcg/mL, respectivamente. Estas concentrações foram alcançadas em aproximadamente uma hora após a administração. A concentração nos tecidos pulmonares após a administração de 500 mg por via oral foi de aproximadamente 11,3 mcg/g e foi alcançada 4 a 6 horas após a administração. As concentrações nos pulmões constantemente excederam às do plasma. Nos fluídos vesicais as concentrações máximas de levofloxacino foram de 4,0 e 6,7 mcg/mL, 2 - 4 horas após a administração, após 3 dias com doses de 500 mg, uma ou duas vezes ao dia, respectivamente.

A penetração do levofloxacino na bile é rápida e completa. O levofloxacino também penetra rapidamente no tecido ósseo, tanto na cabeça do fêmur quanto na sua parte distal. Os picos de concentração tissular variam de 2,4 a 15 mcg/g e são obtidos cerca de 2 a 3 horas após a administração oral. A ligação do levofloxacino às proteínas séricas é de aproximadamente 30 a 40%.

O levofloxacino é esterioquimicamente estável no plasma e na urina e não se converte metabolicamente no seu enantiômero, a D-ofloxacina. A biotransformação do levofloxacino é limitada, uma vez que a droga é basicamente excretada inalterada na urina. Após a administração oral, aproximadamente 87% da dose administrada é recuperada inalterada, na urina, num período de 48 horas, enquanto que menos de 4% da dose é recuperada nas fezes, num período de 72 horas. As concentrações urinárias médias, 8 - 12 horas após a administração de uma dose oral única de 150 mg, 300 mg ou 500 mg de levofloxacino foram 44 mg/L, 91 mg/L e 200 mg/L, respectivamente. Menos de 5% da dose administrada é recuperada na urina como desmetil e N-óxido metabólitos, os únicos metabólitos identificados no homem. Estes metabólitos não apresentam atividade farmacológica relevante.

A meia-vida de eliminação plasmática terminal média do levofloxacino varia de 6 a 8 horas, após a administração de doses únicas ou de doses múltiplas.

A farmacocinética do levofloxacino fica alterada em pacientes com insuficiência renal, portanto é necessário o ajuste da dose.

Não há diferenças significativas na cinética do levofloxacino entre jovens e idosos, a não ser as diferenças associadas ao clearance de creatinina.

A análise separada de indivíduos do sexo feminino e masculino demonstrou diferenças variando de pequenas à não significativas da farmacocinética do levofloxacino com relação ao sexo. O significado clínico destas diferenças ainda não está claro.

Injetável

Mecanismo de ação

O levofloxacino é um agente antibacteriano sintético de amplo espectro, para administração intravenosa.

Quimicamente, o levofloxacino é o isômero levógiro (isômero-L) do racemato ofloxacino, um agente antibacteriano quinolônico. A atividade antibacteriana do ofloxacino deve-se basicamente ao isômero-L. O mecanismo de ação do levofloxacino e de outros antimicrobianos fluoroquinolônicos envolve a inibição da Topoisomerase IV bacteriana e da DNA-girase (ambas são Topoisomerase bacteriana tipo II), enzimas necessárias para a replicação, transcrição, restauração e recombinação do DNA. Nesse sentido, o isômero-L produz mais ligações de hidrogênio e, portanto, complexos mais estáveis com a DNA-girase do que o isômero-D. Microbiologicamente, isso se traduz numa atividade antibacteriana 25 a 40 vezes maior para o isômero-L, o levofloxacino, do que para o isômero-D. Os derivados quinolônicos inibem rápida e especificamente a síntese do DNA bacteriano.

Microbiologia:

O levofloxacino apresenta atividade in vitro contra um amplo espectro de bactérias aeróbicas e anaeróbicas gram-positivas e gram-negativas. A atividade bactericida do levofloxacino é rápida e frequentemente ocorre em níveis próximos da Concentração Inibitória Mínima (CIM).

O levofloxacino exibe atividade in vitro contra a maioria das cepas dos microrganismos citados a seguir:

Aeróbios Gram-positivos

• Enterococcus avium, Staphylococcus hominis, Streptococcus milleri, Enterococcus faecium, Streptococcus constellatus, Streptococcus sanguis, Staphylococcus aureus, Streptococcus, Streptococcus (Grupo Viridans); (Grupo C/F, D, G), Sthaphylococcus epidermidis.

Anaeróbios Gram-positivos

• Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Propionibacterium acnes, Clostridium spp., Peptostreptococcus Magnus.

Aeróbios Gram-negativos

• Acinetobacter anitratus, Legionella spp., Salmonella enteritidis, Acinetobacter baumannii, Morganella morganii, Salmonella spp, Acinetobacter lwoffii, Neisseria gonorrhoeae, Serratia liquefaciens, Aeromonas hydrophila, N. gonorrhoeae (produtora Serratia marcescens de penicilinase), Bordetella pertussis, Serratia spp, Campylobacter jejuni, Proteus vulgaris, Shigella spp, Citrobacter diversus, Providencia rettgeri, Stenotrophomonas maltophilia, Pantoea (Enterobacter) aerogenes, Providencia spp., Vibrio cholerae, Enterobacter agglomerans, Providencia stuartii, Vibrio parahaemolyticus, Enterobacter sakazakii, Pseudomonas fluorescens, Yersinia enterocolitica, Flavobacterium meningosepticum, Pseudomonas putida.

Anaeróbios Gram-negativos

• Bacteroides distasonis, Bacteroides intermedius, Veillonella parvula, Bacteroides fragilis.

Outros microrganismos:

• Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma hominis, Mycobacterium kansasii, Mycoplasma fermentans, Ureaplasma urealyticum, Mycobacterium marinum.

O levofloxacino é ativo contra as cepas produtoras de beta-lactamase dos microrganismos listados anteriormente. O levofloxacino não é ativo contra Treponema pallidum.

O levofloxacino tem se mostrado ativo contra a maioria das cepas susceptíveis dos seguintes microrganismos, tanto in vitro como em infecções clínicas:

Aeróbios Gram-positivos

• Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus epidermidis.

Aeróbios Gram-negativos

• Citrobacter freundii, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Enterobacter cloacae, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila.

Outros microrganismos

• Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

A resistência ao levofloxacino devida à mutação espontânea in vitro é um fenômeno muito raro. Embora tenha sido observada resistência cruzada entre levofloxacino e outras fluorquinolonas, alguns microrganismos resistentes a outras quinolonas, como o ofloxacino, podem ser sensíveis ao levofloxacino.

Na falta de um teste de sensibilidade ao levofloxacino, a sensibilidade do microrganismo ao ofloxacino pode ser utilizada para predizer a sensibilidade ao levofloxacino. Contudo, embora microrganismos sensíveis ao ofloxacino possam ser considerados sensíveis ao levofloxacino, o contrário nem sempre é verdadeiro.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do levofloxacino é linear e previsível após a administração de doses únicas e doses múltiplas. O estado de equilíbrio é atingido 48 horas após a administração de 500 mg em esquemas de uma dose e de duas doses diárias. O volume médio de distribuição do levofloxacino varia, em geral, de 74 a 112 litros após doses únicas ou múltiplas de 500 mg ou 750 mg, indicando ampla distribuição pelos tecidos. A penetração do levofloxacino na pele é rápida e completa. O levofloxacino também penetra rapidamente no tecido ósseo, tanto na cabeça do fêmur quanto na sua parte distal. A ligação do levofloxacino às proteínas séricas, in vitro, é de aproximadamente 24 a 38%, numa faixa de 1 a 10 mcg/mL; a ligação se faz principalmente com a albumina sérica.

O levofloxacino é esterioquimicamente estável no plasma e na urina e não se converte metabolicamente no seu enantiômero, o Dofloxacino. A biotransformação do levofloxacino é limitada, uma vez que o fármaco é basicamente excretado inalterado na urina. Menos de 5% da dose administrada é recuperada na urina como desmetil e N-óxido metabólitos, os únicos metabólitos identificados no homem. Estes metabólitos não apresentam atividade farmacológica relevante.

A meia-vida de eliminação plasmática terminal média do levofloxacino varia de 6 a 8 horas, após a administração de doses únicas ou de doses múltiplas. A depuração total aparente média e a depuração renal variam de 144 a 226 mL/min e 96 a 142 mL/min, respectivamente. A depuração renal além da taxa de filtração glomerular sugere que ocorre secreção tubular do levofloxacino adicionalmente à filtração glomerular. A administração concomitante de cimetidina ou probenecida resulta em aproximadamente 24% e 36% de redução na depuração renal do levofloxacino, indicando que a secreção de levofloxacino ocorre no túbulo renal proximal. Não foram encontrados cristais de levofloxacino em nenhuma das amostras de urina recém-coletadas de indivíduos recebendo levofloxacino.

Tamiram^® (levofloxacino hemi-hidratado) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15º e 30º C). Proteger da umidade.

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O produto apresenta-se como comprimido revestido, oblongo, biconvexo, rosa e sem vinco.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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