Tracox 200mg, caixa com 15 comprimidos revestidos

Você não deve utilizar Tracox^® se tiver alergia ao hemifumarato de quetiapina ou a qualquer um dos componentes do medicamento.

Tracox^® deve ser administrado por via oral, com ou sem alimentos.

Esquizofrenia, episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar

Tracox^® deve ser administrado duas vezes ao dia, por via oral, com ou sem alimentos. No entanto, para crianças e adolescentes, Tracox^® pode ser administrado três vezes ao dia dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente.

Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato

Tracox^® deve ser administrado duas vezes ao dia, por via oral, com ou sem alimentos.

Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar

Tracox^® deve ser administrado à noite, em dose única diária, por via oral, com ou sem alimentos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Posologia do Tracox

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Esquizofrenia

Adolescentes (13 a 17 anos de idade)

A dose total diária para os cinco dias iniciais do tratamento é de 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3), 300 mg (dia 4) e 400 mg (dia 5). Após o 5º dia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa de dose considerada eficaz de 400 a 800 mg/dia dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente. Ajustes de dose devem ser em incrementos não maiores que 100 mg/dia.

A segurança e eficácia de hemifumarato de quetiapina não foram estabelecidas em crianças com idade inferior a 13 anos de idade com esquizofrenia.

Adultos

A dose total diária para os quatro dias iniciais do tratamento é de 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3) e 300 mg (dia 4). Após o 4º dia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa considerada eficaz de 300 a 450 mg/dia. Entretanto, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, a dose pode ser ajustada na faixa de dose de 150 a 750 mg/dia.

Episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar

Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade)

A dose total diária para os cinco dias iniciais do tratamento é de 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3), 300 mg (dia 4) e 400 mg (dia 5). Após o 5º dia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa de dose considerada eficaz de 400 a 600 mg/dia dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente. Ajustes de dose podem ser em incrementos não maiores que 100 mg/dia.

A segurança e eficácia de hemifumarato de quetiapina não foram estabelecidas em crianças com idade inferior a 10 anos de idade com mania bipolar.

Adultos

A dose total diária para os quatro primeiros dias do tratamento é de 100 mg (dia 1), 200 mg (dia 2), 300 mg (dia 3) e 400 mg (dia 4). Outros ajustes de dose de até 800 mg/dia no 6° dia não devem ser maiores que 200 mg/dia. A dose pode ser ajustada dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, dentro do intervalo de dose de 200 a 800 mg/dia. A dose usual efetiva está na faixa de dose de 400 a 800 mg/dia.

Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar

A dose deve ser titulada como descrito a seguir:

50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3) e 300 mg (dia 4). Tracox^® pode ser titulado até 400 mg no dia 5 e até 600 mg no dia 8.

A eficácia antidepressiva foi demonstrada com hemifumarato de quetiapina com 300 mg e 600 mg, entretanto, benefícios adicionais não foram observados no grupo 600 mg durante tratamento de curto prazo.

Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato

Os pacientes que responderam ao Tracox^® na terapia combinada a um estabilizador de humor (lítio ou valproato) para o tratamento agudo de transtorno bipolar devem continuar com a terapia de Tracox^® na mesma dose.

A dose pode ser ajustada dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade individual de cada paciente. A eficácia foi demonstrada com hemifumarato de quetiapina (administrado duas vezes ao dia totalizando 400 a 800 mg/dia) como terapia de combinação a estabilizador de humor (lítio ou valproato).

Manutenção no transtorno bipolar em monoterapia

Pacientes que respondem a Tracox^® para tratamento agudo de transtorno bipolar devem continuar o tratamento na mesma dose, sendo que esta pode ser re-ajustada dependendo da resposta clínica e tolerabilidade individual de cada paciente, entre a faixa de 300 mg a 800 mg/ dia.

Tracox^® deve ser utilizado continuamente até que o médico defina quando deve ser interrompido o uso deste medicamento.

Crianças e adolescentes

A segurança e a eficácia de hemifumarato de quetiapina não foram avaliadas em crianças e adolescentes com depressão bipolar e no tratamento de manutenção do transtorno bipolar.

Insuficiência hepática

A quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado. Portanto, Tracox^® deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática conhecida, especialmente durante o período inicial.

Pacientes com insuficiência hepática devem iniciar o tratamento com 25 mg/dia. A dose pode ser aumentada em incrementos de 25 a 50 mg até atingir a dose eficaz, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose.

Idosos

Assim como com outros antipsicóticos, Tracox^® deve ser usado com cautela em pacientes idosos, especialmente durante o período inicial. Pode ser necessário ajustar a dose de Tracox^® lentamente e a dose terapêutica diária pode ser menor do que a usada por pacientes jovens, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente. A depuração plasmática média de quetiapina foi reduzida de 30% a 50% em pacientes idosos quando comparada com pacientes jovens. O tratamento deve ser iniciado com 25 mg/dia de Tracox^®, aumentando a dose diariamente em incrementos de 25 a 50 mg até atingir a dose eficaz, que provavelmente será menor que a dose para pacientes mais jovens.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso você se esqueça de tomar o comprimido de Tracox^® , deve tomá-lo assim que lembrar. Tome a próxima dose no horário habitual e não tome uma dose dobrada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tracox^® deve ser utilizado com cuidado nas seguintes situações:

• Em pacientes com sinais e/ou sintomas de infecção;
• Em pacientes diabéticos ou que apresentam risco de desenvolver diabetes;
• Em pacientes que apresentem alterações nos níveis de substâncias gordurosas no sangue (triglicérides e colesterol);
• Como em alguns pacientes foi observado o agravamento em mais de um dos fatores metabólicos de peso, glicemia e lipídeos, alterações nesses parâmetros devem ser clinicamente controladas;
• Em pacientes com doença cardíaca conhecida, doença vascular cerebral ou outras condições que os predisponham à queda da pressão arterial. Tracox^® pode induzir a queda de pressão arterial em pé, especialmente durante o período inicial do tratamento;
• Em pacientes com histórico ou com risco para apneia do sono e que estão recebendo concomitantemente depressivos do sistema nervoso central (SNC);
• Em pacientes com risco de pneumonia por aspiração;
• Em pacientes com história de convulsões;
• Em pacientes com sinais e/ou sintomas de alterações de movimento conhecidas por discinesia tardia. Caso isso ocorra, converse com seu médico, o qual poderá reduzir a dose ou descontinuar o tratamento com Tracox^®;
• Em pacientes com síndrome neuroléptica maligna (que apresentem sintomas como aumento da temperatura corporal [hipertermia], confusão mental, rigidez muscular, instabilidade da frequência respiratória, da função cardíaca e de outros sistemas involuntários [instabilidade autônoma] e alteração da função renal). Caso isso ocorra, procure seu médico imediatamente;
• Em pacientes com distúrbios cardiovasculares ou história familiar de prolongamento do intervalo QT;
• Com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QT e em concomitância com neurolépticos, especialmente para pacientes com risco aumentado de prolongamento do intervalo QT, como pacientes idosos, pacientes com síndrome congênita de intervalo QT longo, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocalemia ou hipomagnesemia;
• Em pacientes com diagnóstico atual ou histórico de retenção urinária, hipertrofia prostática clinicamente significativa, obstrução intestinal ou condições relacionadas, pressão intraocular elevada ou glaucoma de ângulo fechado;
• Em pacientes com histórico de abuso de drogas ou álcool. Tracox^® pode provocar algum aumento de peso, especialmente no início do tratamento, portanto, procure comer moderadamente neste período.

Cardiomiopatia (enfraquecimento do músculo do coração) e miocardite (inflamação do coração) foram relatadas em alguns pacientes, no entanto, não se sabe se o tratamento de Tracox^® está relacionado com estes problemas.

Reações Adversas de Pele Graves foram reportadas durante o uso de quetiapina. Estas reações são normalmente apresentadas com um ou mais dos seguintes sintomas:

• Lesões ou inflamações na pele, que podem ser pruriginosas (com coceira) ou associadas à pústulas (elevação da pele contendo liquido turvo ou purulento), febre, alteração no tamanho dos linfonodos e possível aumento na contagem de eosinófilos e neutrófilos (glóbulos brancos presentes no sangue). Caso você apresente esses sintomas, contate seu médico imediatamente, ele pode recomendar e orientar a interrupção do seu tratamento com quetiapina caso ocorram Reações Adversas de Pele Graves.

Informe seu médico o mais rápido possível se você tiver:

• Febre, sintomas semelhantes à gripe, dor de garganta, ou de qualquer outra infecção, uma vez que pode ser resultado da contagem de células brancas do sangue muito baixa, podendo exigir a interrupção do tratamento. É aconselhada a descontinuação gradual do tratamento com Tracox^® por um período de pelo menos uma a duas semanas, pois foram descritos sintomas de abstinência por descontinuação aguda (repentina) como insônia, náusea e vômitos após a interrupção abrupta do tratamento.

Tracox^® não está aprovado para o tratamento de pacientes idosos com psicose relacionada à demência.

A depressão bipolar e certos transtornos psiquiátricos são associados a aumento do risco de ideação suicida e comportamento suicida. Pacientes de todas as idades que são tratados com medicamentos para transtornos psiquiátricos devem ser monitorados e observados de perto quanto à piora clínica, tendência suicida ou alterações não usuais no comportamento. Familiares e cuidadores devem ser alertados sobre a necessidade de observação do paciente e comunicação com o médico.

Devido ao seu efeito primário no Sistema Nervoso Central (SNC), a quetiapina pode interferir com atividades que requeiram um maior alerta mental.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião–dentista.

Sintomas de abstinência podem ocorrer em recém-nascidos cujas mães tenham feito uso de Tracox^® durante a gravidez.

Mulheres que estiverem amamentando devem ser aconselhadas a evitar a amamentação enquanto fazem uso de Tracox^®.

A segurança e a eficácia de hemifumarato de quetiapina não foram avaliadas em crianças e adolescentes com depressão bipolar. E também não foram avaliadas em crianças com idade inferior a 13 anos com esquizofrenia e em crianças com idade inferior a 10 anos com mania bipolar.

Este medicamento contém lactose (5,175 mg/comprimido de 25 mg; 20,70 mg/comprimido de 100 mg; 41,40 mg/comprimido de 200 mg), portanto, deve ser usado com cautela por pacientes com intolerância a lactose.

Podem ocorrer as seguintes reações adversas:

• Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): boca seca, sintomas de abstinência por descontinuação (isto é, que surgem após a retirada abrupta do medicamento, como por exemplo: insônia, náusea, cefaleia, diarreia, vômito, tontura e irritabilidade), elevações dos níveis de triglicérides séricos, elevações do colesterol total, diminuição de HDL colesterol, ganho de peso, tontura, sonolência, diminuição da contagem de uma proteína do sangue chamada hemoglobina e sintomas extrapiramidais.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): leucopenia e neutropenia (redução do nível dos glóbulos brancos), taquicardia (batimento rápido do coração), palpitações, visão borrada, constipação (prisão de ventre), dispepsia (má digestão), vômito, astenia leve (fraqueza), edema periférico (inchaço nas extremidades), irritabilidade, pirexia (febre), elevações das alanina aminotransaminases séricas, aumento dos níveis de gama GT, aumento de eosinófilos (tipo de glóbulo branco), aumento da quantidade de açúcar (glicose), elevação da prolactina sérica, diminuição do hormônio tireoidiano T4 total, T4 livre e T3 total, aumento do hormônio tireoidiano TSH, disartria (dificuldade na fala), aumento do apetite, dispneia (falta de ar), hipotensão ortostática (queda da pressão arterial em pé), sonhos anormais e pesadelos.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): bradicardia (frequência cardíaca diminuída), disfagia (dificuldade de deglutição), reações alérgicas, aumento dos níveis da aspartato aminotransferase sérica (AST) no sangue, diminuição da contagem de plaquetas, diminuição do hormônio tireoidiano T3 livre, convulsão, síndrome das pernas inquietas, discinesia tardia, síncope (desmaio), rinite e retenção urinária.
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): síndrome neuroléptica maligna (hipertermia [aumento da temperatura corporal], confusão mental, rigidez muscular, instabilidade autônoma [instabilidade da frequência respiratória, da função cardíaca e de outros sistemas involuntários] e alteração da função renal), hipotermia (diminuição da temperatura do corpo), hepatite (inflamação do fígado) com ou sem icterícia (sinal clínico caracterizado pela coloração amarelada de pele e mucosas), elevação dos níveis de creatino fosfoquinase no sangue, agranulocitose (ausência ou número insuficiente de glóbulos brancos, granulócitos, no sangue), sonambulismo e outros eventos relacionados, priapismo (ereção dolorosa e de longa duração), galactorreia (eliminação de leite pelas mamas) e obstrução intestinal.
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): reações anafiláticas (reações alérgicas graves incluindo muita dificuldade para respirar e queda abrupta e significativa da pressão arterial).
• Desconhecida: descontinuação neonatal (síndrome de abstinência) e reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos [combinação de erupção cutânea generalizada (vermelhidão e/ou caroços e inchaço na pele), febre, anomalias no sangue (elevação das enzimas do fígado e aumento de um tipo de glóbulo branco que normalmente ocorre em reações alérgicas) e aumento dos gânglios linfáticos], aparecimento rápido de áreas de vermelhidão na pele com pequenas pústulas [pequenas bolhas ou elevação da pele, contendo fluido turvo, branco, amarelado ou purulento, chamadas de Pustulose Exantemática Generalizada Aguda (PELA)] e um tipo de erupção cutânea grave com manchas irregulares rosaavermelhadas que coçam [uma condição conhecida como Eritema Multiforme (EM)].

Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade)

As mesmas reações adversas acima descritas para adultos devem ser consideradas para crianças e adolescentes.

As reações adversas que ocorrem em maior frequência em crianças e adolescentes do que em adultos ou reações adversas que não foram identificadas em pacientes adultos são:

• Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): aumento do apetite, elevações da prolactina sérica, aumento na pressão arterial e vômito.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): rinite e síncope. Raramente, o aumento dos níveis de prolactina no sangue pode ocasionar inchaço dos seios e produção inesperada de leite em meninos e meninas. Meninas podem não ter ciclos menstruais ou ter ciclos irregulares.

Pancreatite

Pancreatite foi relatada nos estudos clínicos e durante a experiência pós-comercialização, no entanto, não foi estabelecida uma relação causal. Entre os relatos pós-comercialização, muitos pacientes apresentaram fatores conhecidos por estarem associados à pancreatite, tais como aumento das triglicérides, cálculos biliares e o consumo de álcool.

Constipação e obstrução intestinal

A constipação (prisão de ventre) representa um fator de risco para a obstrução (bloqueio) intestinal. Foram relatadas constipação e obstrução intestinal com o uso da quetiapina. Isto inclui relatos fatais em pacientes com alto risco de obstrução intestinal, incluindo aqueles que estavam recebendo múltiplas medicações concomitantes que reduzem a motilidade intestinal e/ou que podem não ter relatado sintomas de constipação.

Outros possíveis eventos

Outros possíveis eventos foram observados em ensaios clínicos com Tracox^®; porém, uma relação causal não foi estabelecida:

Agitação, ansiedade, faringite, prurido, dor abdominal, hipotensão postural, dor nas costas, febre, gastroenterite, hipertonia, espasmos, depressão, ambliopia, distúrbio da fala, hipotensão, corpo pesado, hipertensão, falta de coordenação, pensamentos anormais, ataxia, sinusite, sudorese, infecção do trato urinário, fadiga, letargia, congestão nasal, artralgia, parestesia, tosse, hipersonia, congestão nasal, doença do refluxo gastroesofágico, dor nas extremidades, perturbações do equilíbrio, hipoestesia, parkinsonismo, anorexia, abscesso no dente, epistaxe, agressão, rigidez musculoesquelética, superdosagem acidental, acne, palidez, desconforto no estômago, dor de ouvido, parestesia e sede.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante a comercialização de hemifumarato de quetiapina. Como estas reações são relatadas voluntariamente por população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar com segurança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento. As reações adversas relatadas desde a introdução no mercado, que foram temporalmente relacionados à terapia com quetiapina, incluem: reação anafilática, cardiomiopatia, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (HID), hiponatremia, miocardite, enurese noturna, pancreatite, amnésia retrógrada, rabdomiólise, síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético (SIADH), síndrome de StevensJohnson (SSJ), e necrólise epidérmica tóxica (NET).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Comprimido revestido - hemifumarato de quetiapina 25 mg

Embalagens com 15, 30 e 7 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico.

Comprimido revestido - hemifumarato de quetiapina 100 mg e 200 mg

Embalagens com 30 e 7 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico.

Cada comprimido revestido de 25 mg contém:

Hemifumarato de quetiapina 28,78 mg*.

*Equivalente a 25 mg de quetiapina.

Excipientes: povidona, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, opadry II orange (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, corante FD&C amarelo #6, corante FD&C vermelho #40, corante FD&C azul #2).

Cada comprimido revestido de 100 mg contém:

Hemifumarato de quetiapina 115,12 mg*.

*Equivalente a 100 mg de quetiapina.

Excipientes: povidona, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, opadry II yellow (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo).

Cada comprimido revestido de 200 mg contém:

Hemifumarato de quetiapina 230,24 mg*.

*Equivalente a 200 mg de quetiapina.

Excipientes: povidona, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, opadry II white (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco).

Sintomas

Sonolência e sedação, batimento rápido do coração e queda da pressão arterial. Foram relatados casos de prolongamento do intervalo QT com superdose.

Tratamento

Não há antídoto específico para a quetiapina. Em casos de intoxicação grave, a possibilidade do envolvimento de múltiplos fármacos deve ser considerada e recomenda-se procedimentos de terapia intensiva, incluindo estabelecimento e manutenção de vias aéreas desobstruídas, garantindo oxigenação e ventilação adequadas, e monitoração e suporte do sistema cardiovascular. Neste contexto, relatórios publicados descrevem uma reversão dos efeitos graves sobre o SNC, incluindo coma e delírio, com a administração de fisostigmina intravenosa (1-2 mg), com monitoramento contínuo do ECG.

Nos casos de hipotensão refratária a superdose de quetiapina deve ser tratada com medidas adequadas, tais como fluidos intravenosos e/ou agentes simpatomiméticos (epinefrina e dopamina devem ser evitadas, uma vez que a estimulação beta pode piorar a hipotensão devido ao bloqueio alfa induzido pela quetiapina).

Supervisão médica e monitoração cuidadosa devem ser mantidas até a recuperação do paciente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Você deve utilizar Tracox^® com cuidado nas seguintes situações:

Se estiver tomando bebidas alcoólicas e outras medicações que atuam no cérebro e no comportamento, em conjunto com outras medicações que são conhecidas por causar desequilíbrio eletrolítico ou por aumentar o intervalo QT; se estiver tomando outras medicações com efeitos anticolinérgicos (muscarínicos); se estiver tomando tioridazina, carbamazepina, fenitoína, cetoconazol, rifampicina, barbitúricos, antifúngicos azóis, antibióticos macrolídeos, inibidores da protease (medicamentos usados para o tratamento de pacientes portadores do HIV) e medicamentos que causam constipação.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Comprimido Revestido

Estudos clínicos demonstraram que Hemifumarato de Quetiapina é eficaz quando administrado 2 vezes ao dia, apesar do Hemifumarato de Quetiapina ter uma meia-vida farmacocinética de 7 horas. Isto é sustentado por dados de um estudo de tomografia com emissão de pósitrons (PET), que identificou que para o Hemifumarato de Quetiapina, a ocupação dos receptores 5HT2 e dos receptores de dopamina D₂ é mantida por até 12 horas.¹

A segurança e a eficácia de doses maiores que 800 mg/dia não foram avaliadas.

Esquizofrenia

Em estudos clínicos, Hemifumarato de Quetiapina mostrou ser eficaz no tratamento dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia. Em estudos comparativos Hemifumarato de Quetiapina demonstrou ser tão eficaz quanto os agentes antipsicóticos, tais como clorpromazina e haloperidol.²

Monoterapia ou adjuvante no tratamento de episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar

Em estudos clínicos, Hemifumarato de Quetiapina demonstrou ser efetivo como monoterapia ou em terapia adjuvante na redução dos sintomas de mania em pacientes com mania bipolar. A média de dose da última semana de Hemifumarato de Quetiapina em respondedores foi de aproximadamente 600 mg/dia e aproximadamente 85% dos respondedores estão dentro da faixa de dose de 400 a 800 mg/dia.³

Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar

Em quatro estudos clínicos, que incluíram pacientes com transtorno afetivo bipolar I, bipolar II e pacientes com ou sem ciclagem rápida, Hemifumarato de Quetiapina demonstrou ser efetivo em pacientes com depressão bipolar nas doses de 300 e 600 mg/dia, entretanto, não foi visto benefício adicional com doses de 600 mg durante tratamento de curto prazo.

Nestes quatro estudos, Hemifumarato de Quetiapina foi superior ao placebo na redução da escala total MADRS (Escala de Montgomery-Asberg para Depressão). O efeito antidepressivo de Hemifumarato de Quetiapina foi significativo no dia 8 (semana 1) e foi mantido até o final dos estudos (semana 8). O tratamento com Hemifumarato de Quetiapina 300 ou 600 mg à noite reduziu os sintomas de depressão e de ansiedade em pacientes com depressão bipolar. Houve menos episódios de mania emergente do tratamento com cada uma das doses de Hemifumarato de Quetiapina do que com placebo. Em três dos quatro estudos, para os grupos de dose 300 mg e 600 mg, foi observada uma melhora estatisticamente significativa em relação ao placebo na redução de pensamentos suicidas medido pelo item 10 da MADRS e em 2 dos 3 estudos, para o grupo de dose 300 mg, foi observada melhora da qualidade de vida e da satisfação relatada para várias áreas funcionais, medidas usando o Questionário de Satisfação e Qualidade de Vida (Q-LES-Q (SF)).

A manutenção da eficácia antidepressiva foi estabelecida em adultos em dois estudos clínicos de depressão bipolar com Hemifumarato de Quetiapina. Esses estudos incluíram uma fase aguda placebo-controlada de 8 semanas seguida por uma fase contínua placebo-controlada de pelo menos 26 semanas e de até 52 semanas de duração. Os pacientes tinham que estar estáveis no término da fase aguda para serem randomizados para a fase contínua. Em ambos os estudos, Hemifumarato de Quetiapina foi superior ao placebo aumentando o tempo até a recorrência de qualquer evento de humor (depressão, misto ou de mania). A redução de risco dos estudos agrupados foi de 49%. O risco de um evento de humor para Hemifumarato de Quetiapina versus placebo foi reduzido em 41% com a dose de 300 mg e em 55% com a dose de 600 mg.

Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato

A eficácia de Hemifumarato de Quetiapina no tratamento de manutenção do transtorno afetivo bipolar em combinação foi estabelecida em dois estudos clínicos placebo-controlados em 1326 pacientes, que estavam de acordo com os critérios DSM-IV para transtorno bipolar I. Os estudos incluíram pacientes cujo episódio de humor mais recente foi de mania, depressivo ou misto, com ou sem características psicóticas. Na fase aberta do estudo, foi exigido que os pacientes fossem estabilizados com Hemifumarato de Quetiapina em combinação com estabilizador de humor (lítio ou valproato) por um mínimo de 12 semanas para serem randomizados. Na fase de randomização, alguns pacientes continuaram o tratamento com Hemifumarato de Quetiapina (400 a 800mg/dia com uma dose média de 507 mg/dia) em combinação com estabilizador de humor (lítio ou valproato) e outros receberam placebo em combinação com estabilizador de humor (lítio ou valproato) por até 104 semanas.

No desfecho primário em cada estudo, Hemifumarato de Quetiapina foi superior ao placebo no aumento do tempo até a recorrência de qualquer evento de humor (de mania, misto ou depressivo). Nestes estudos em combinação, o risco de qualquer evento de humor foi reduzido em 70% com o tratamento de Hemifumarato de Quetiapina em comparação ao placebo. O período no qual 20% dos pacientes apresentaram recorrência de qualquer evento de humor foi de 220 dias para pacientes tratados com Hemifumarato de Quetiapina e de 29 dias para pacientes tratados com placebo, quando combinados com lítio ou valproato.

24% dos pacientes no grupo Hemifumarato de Quetiapina apresentaram um evento de humor antes da semana 28 versus 60% dos pacientes no grupo placebo neste mesmo período.

46% dos pacientes no grupo Hemifumarato de Quetiapina apresentaram um evento de humor antes da semana 52 versus 80% dos pacientes no grupo placebo neste mesmo período.

Monoterapia no tratamento de manutenção no transtorno bipolar

A eficácia de Hemifumarato de Quetiapina em monoterapia no tratamento de manutenção foi verificada em um estudo placebo-controlado com 1226 pacientes que preenchiam o critério DSM-IV para Transtorno Bipolar I. O estudo incluiu pacientes com episódios mais recentes de humor de mania, misto ou depressão, com ou sem características psicóticas. Na fase aberta, foi requerido pacientes estabilizados com Hemifumarato de Quetiapina por no mínimo de 4 semanas para serem randomizados. Na fase randomizada, alguns pacientes continuaram o tratamento com Hemifumarato de Quetiapina (300 mg a 800 mg/dia, dose média de 546 mg/dia), enquanto outros receberam lítio ou placebo por até 104 semanas. O resultado primário mostrou que Hemifumarato de Quetiapina foi superior ao placebo no aumento do tempo até recorrência de qualquer evento de humor (mania, misto ou depressão). A redução de risco foi de 74%, 73%, e 75% para eventos de humor, mania e depressivos, respectivamente.

Em um estudo de longo prazo (até dois anos de tratamento) avaliando a prevenção de recorrência em pacientes com mania, depressão ou episódios mistos de humor, Hemifumarato de Quetiapina foi superior ao placebo no aumento do tempo de recorrência de qualquer evento de humor (maníaco, depressivo ou misto), em pacientes com transtorno bipolar I. O número de pacientes com evento de humor foi de 91 (22,5%) no grupo de Hemifumarato de Quetiapina, 208 (51,5%) no grupo placebo e 95 (26,1%) nos grupos de tratamento com lítio, respectivamente. Em pacientes que responderam ao Hemifumarato de Quetiapina, quando se compara a continuação do tratamento com Hemifumarato de Quetiapina à mudança para o lítio, os resultados indicaram que a mudança para o tratamento com lítio não parece estar associada a um aumento do tempo de recorrência de evento de humor.

Ideação suicida e comportamento suicida ou piora clínica

Em estudos clínicos placebo-controlados de curto prazo abrangendo todas as indicações e idades, a incidência de comportamentos suicidas foi 0,8% tanto para Hemifumarato de Quetiapina (76/9327) como para placebo (37/4845).

Nos estudos de pacientes com esquizofrenia, a incidência de comportamentos suicidas foi de 1,4% (3/212) para o Hemifumarato de Quetiapina e 1,6% (1/62) para o placebo em pacientes com idades entre 18 e 24 anos, 0,8% (13/1663) para o Hemifumarato de Quetiapina e 1,1% (5/463) para o placebo em pacientes ≥ 25 anos de idade e 1,4% (2/147) para o Hemifumarato de Quetiapina e 1,3% (1/75) para o placebo em pacientes < 18 anos de idade.

Nos estudos de pacientes com mania bipolar, a incidência de comportamentos suicidas foi de 0% tanto para o Hemifumarato de Quetiapina (0/60) como para o placebo (0/58) em pacientes com idades entre 18 e 24 anos, 1,2% tanto para o Hemifumarato de Quetiapina (6/496) como para o placebo (6/503) em pacientes ≥ 25 anos de idade e 1,0% (2/193) para o Hemifumarato de Quetiapina e 0% (0/90) para o placebo em pacientes < 18 anos de idade.

Nos estudos de pacientes com depressão bipolar com episódios de depressão no transtorno afetivo bipolar tipo I, a incidência de comportamentos suicidas foi de 3,0% (7/233) para o Hemifumarato de Quetiapina e 0% (0/120) para o placebo em pacientes com idade entre 18 e 24 anos e 1,8% tanto para o Hemifumarato de Quetiapina (19/1616) como para o placebo (11/622) em pacientes ≥ 25 anos de idade. Não existem estudos conduzidos em pacientes com idade < 18 anos com depressão bipolar.

Cataratas / opacidade do cristalino

Em um estudo clínico para avaliar o potencial do Hemifumarato de Quetiapina versus risperidona de causar catarata no tratamento de longo prazo de pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, Hemifumarato de Quetiapina em doses de 200-800 mg/dia foi não-inferior para a taxa de eventos em 2 anos de aumento do grau de opacidade do cristalino (opalescência nuclear, e padrões subcapsular cortical e posterior do LOCS II) LOCS II (Sistema de Classificação de Opacidade do Cristalino II) em comparação com a risperidona em doses de 2 a 8 mg/dia em pacientes com pelo menos 21 meses de exposição.

Adolescentes (13 a 17 anos de idade)

Esquizofrenia:

A eficácia de Hemifumarato de Quetiapina no tratamento de esquizofrenia em adolescentes foi demonstrada em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado, de 6 semanas. Pacientes que preencheram o critério de diagnóstico DSM-IV para esquizofrenia foram randomizados em um dos três grupos de tratamento: Hemifumarato de Quetiapina 400 mg/dia (n= 73), Hemifumarato de Quetiapina 800 mg/dia (n= 74) ou placebo (n= 75). A medicação do estudo foi iniciada com 50 mg/dia e no Dia 2 aumentou para 100 mg/dia. Posteriormente, a dose foi titulada para uma dose alvo de 400 ou 800 mg com aumentos de 100 mg/dia, administrada duas ou três vezes ao dia. A variável primária de eficácia foi a mudança média a partir do basal na escala total da PANSS.

Os resultados do estudo demonstraram a eficácia de Hemifumarato de Quetiapina 400 mg/dia e 800 mg/dia em comparação ao placebo. A maior eficácia da dose de 800 mg em comparação com a dose de 400 mg não foi estabelecida.

Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade)

Episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar:

A eficácia de Hemifumarato de Quetiapina no tratamento de episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar em crianças e adolescentes foi demonstrada em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado de três semanas. Pacientes que preencheram o critério de diagnóstico DSM-IV para episódios de mania foram randomizados em um dos três grupos de tratamento - Hemifumarato de Quetiapina 400 mg/dia (n= 95), Hemifumarato de Quetiapina 600 mg/dia (n= 98) ou placebo (n= 91).

A medicação do estudo foi iniciada com 50 mg/dia e no Dia 2 aumentou para 100 mg/dia. Posteriormente, a dose foi titulada para uma dose alvo de 400 ou 600 mg com aumentos de 100 mg/dia, administrada duas ou três vezes ao dia. A variável primária de eficácia foi a mudança média a partir do basal no escore total da YMRS.

Os resultados do estudo demonstraram a eficácia superior de Hemifumarato de Quetiapina 400 mg/dia e 600 mg/dia em comparação ao placebo. A maior eficácia da dose de 600 mg em comparação com a dose de 400 mg não foi estabelecida.

Referências: 

1. (Gefvert O. et al. Psychopharmacology 1998; 135: 119-26).
2.(Peuskens J, Link CG. Acta Psychiatry Scand 1997; 96: 265-73; Copolov DL et al. Psychol Med 2000; 30: 95-106).
3. (Vieta E et al. Curr Med Res Opin 2005; 21(6): 923-34).

Comprimido de Liberação Prolongada

Esquizofrenia

A eficácia do o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada no tratamento da esquizofrenia foi demonstrada em um estudo clínico placebo-controlado de 6 semanas em pacientes que preencheram os critérios DSM-IV (Manual de Diagnóstico e Estatística de Transtornos Mentais) para esquizofrenia.

A variável primária de resultado no estudo clínico placebo-controlado foi a mudança do basal para avaliação final na escala total da PANSS (Escala de Síndrome Positiva e Negativa). o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada 400 mg/dia, 600 mg/dia e 800 mg/dia foi associado a uma melhora estatisticamente significativa dos sintomas psicóticos em comparação com o placebo. O efeito das doses de 600 mg e 800 mg foi maior do que o da dose de 400 mg¹.

Em um estudo de longo prazo em pacientes com esquizofrenia estável mantidos com o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada por 16 semanas, o o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada foi mais efetivo que o placebo na prevenção da recidiva. O risco estimado de recidiva após 6 meses de tratamento foi de 14,3% para o grupo de tratamento com o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada comparado com 68,2% para o placebo. A dose média foi de 669 mg².

Em monoterapia ou adjuvante no tratamento de episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar

Em um estudo clínico, o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada demonstrou ser efetivo como monoterapia na redução dos sintomas de mania em pacientes com mania bipolar em doses entre 400 e 800 mg/dia. O efeito do Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada foi significativo no dia 4 e foi mantido até o final do estudo (semana 3).

Em estudos clínicos, o Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido demonstrou ser efetivo como monoterapia ou em terapia adjuvante na redução dos sintomas de mania em pacientes com mania bipolar. A dose mediana do Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido na média da última semana nos respondedores foi de aproximadamente 600 mg/dia e aproximadamente 85% dos respondedores estavam dentro da faixa de doses de 400 a 800 mg/dia³.

Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar

Em um estudo clínico que incluiu pacientes com transtorno afetivo bipolar I, bipolar II e pacientes com e sem ciclagem rápida, o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada demonstrou ser efetivo em pacientes com depressão bipolar nas doses de 300 mg/dia. o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada foi superior ao placebo na redução da escala total MADRS (Escala de Montgomery-Asberg para Depressão). O efeito antidepressivo do Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada foi significativo no dia 8 (semana 1) e foi mantido até o final do estudo (semana 8).

Em dois estudos clínicos que incluíram pacientes com transtorno afetivo bipolar I, bipolar II e pacientes com e sem ciclagem rápida, o Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido demonstrou ser efetivo em pacientes com depressão bipolar nas doses de 300 e 600 mg/dia, entretanto, não foi observado benefício adicional com a dose de 600 mg durante tratamento de curto prazo.

Em ambos os estudos, o Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido foi superior ao placebo na redução da escala total MADRS. O efeito antidepressivo do Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido foi significativo no dia 8 (semana 1) e foi mantido até o final dos estudos (semana 8). O tratamento com o Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido 300 ou 600 mg à noite reduziu os sintomas de depressão e de ansiedade em pacientes com depressão bipolar. Houve menos episódios de mania emergente do tratamento com cada uma das doses do Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido do que com placebo. Para o grupo de dose 300 mg, foi observada uma melhora estatisticamente significativa em relação ao placebo na redução de pensamentos suicidas medidos pelo item 10 da MADRS e melhora da qualidade de vida e da satisfação relatada para várias áreas funcionais, medidas usando o Questionário de Satisfação e Qualidade de Vida (Q-LES-Q [SF]).

A manutenção da eficácia antidepressiva foi estabelecida em dois estudos clínicos de depressão bipolar com o Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido em adultos. Esses estudos incluíram uma fase aguda placebo-controlada de 8 semanas seguida por uma fase contínua placebo controlada de pelo menos 26 semanas e de até 52 semanas de duração. Os pacientes tinham que estar estáveis no término da fase aguda para serem randomizados para a fase contínua. Em ambos os estudos, o Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido foi superior ao placebo, aumentando o tempo até a recorrência de qualquer evento de humor (depressão, misto ou de mania). A redução de risco dos estudos agrupados foi de 49%. O risco de um evento de humor para o Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido versus placebo foi reduzido em 41% com a dose de 300 mg e em 55% com a dose de 600 mg.

Episódios de depressão maior em Transtorno Depressivo Maior (MDD) como terapia adjuvante

Nos estudos clínicos, o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada demonstrou ser eficaz como terapia adjuvante para o tratamento de pacientes que preencheram os critérios DSM-IV para transtorno depressivo maior.

Dois estudos de curta duração (6 semanas), incluíram 919 pacientes que já tinham apresentado uma resposta inadequada a pelo menos um antidepressivo e com uma pontuação média total de HAM-D de 24 na inclusão.

o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada, em doses de 150 mg e 300 mg, administrado como tratamento adjuvante à terapia antidepressiva em curso, demonstrou superioridade sobre o tratamento antidepressivo em monoterapia na redução dos sintomas depressivos medidos pela melhora da pontuação total (MADRS). Foi observada melhora estatisticamente significante dos sintomas do transtorno depressivo maior, medidos pela pontuação total da escala de MADRS na semana 1. o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada também demonstrou melhorar os sintomas de ansiedade medidos pela pontuação total da HAM-A.

Ideação suicida e comportamento suicida ou piora clínica

Em estudos clínicos placebo-controlados de curta duração abrangendo todas as indicações e idades, a incidência de comportamentos suicidas foi 0,8% tanto para Hemifumarato de Quetiapina (76/9327) como para placebo (37/4845).

Nos estudos de pacientes com esquizofrenia, a incidência de comportamentos suicidas foi de 1,4% (3/212) para o Hemifumarato de Quetiapina e 1,6% (1/62) para o placebo em pacientes com idades entre 18 e 24 anos, 0,8% (13/1663) para o Hemifumarato de Quetiapina e 1,1% (5/463) para o placebo em pacientes ≥ 25 anos de idade e 1,4% (2/147) para o Hemifumarato de Quetiapina e 1,3% (1/75) para o placebo em pacientes < 18 anos de idade.

Nos estudos de pacientes com mania bipolar, a incidência de comportamentos suicidas foi de 0% tanto para o Hemifumarato de Quetiapina (0/60) como para o placebo (0/58) em pacientes com idades entre 18 e 24 anos, 1,2% tanto para o Hemifumarato de Quetiapina (6/496) como para o placebo (6/503) em pacientes ≥ 25 anos de idade e 1,0% (2/193) para o Hemifumarato de Quetiapina e 0% (0/90) para o placebo em pacientes < 18 anos de idade.

Nos estudos de pacientes com depressão bipolar, a incidência de comportamentos suicidas foi de 3,0% (7/233) para o Hemifumarato de Quetiapina e 0% (0/120) para o placebo em pacientes com idade entre 18 e 24 anos e 1,8% tanto para o Hemifumarato de Quetiapina (19/1616) como para o placebo (11/622) em pacientes ≥ 25 anos de idade. Não existem estudos conduzidos em pacientes < 18 anos de idade com depressão bipolar.

Nos estudos de pacientes com transtorno depressivo maior, a incidência de comportamentos suicidas foi de 2,1% (3/144) para Hemifumarato de Quetiapina e 1,3% (1/75) para o placebo em pacientes com idades entre 18 e 24 anos e de 0,6% (11/1798) para o Hemifumarato de Quetiapina e 0,7% (7/1054) para o placebo em pacientes ≥ 25 anos de idade. Não existem estudos conduzidos em pacientes < 18 anos de idade, com transtorno depressivo maior.

Cataratas / opacidade do cristalino

Em um estudo clínico para avaliar o potencial do o Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido versus risperidona de causar catarata no tratamento de longo prazo de pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, o Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido em doses de 200-800 mg/dia foi não-inferior para a taxa de eventos em 2 anos de aumento do grau de opacidade do cristalino (opalescência nuclear, e padrões subcapsular cortical e posterior do LOCS II) LOCS II (Sistema de Classificação de Opacidade do Cristalino II) em comparação com a risperidona em doses de 2 a 8 mg/dia em pacientes com pelo menos 21 meses de exposição.

Referências:

1. Kahn R et al. Biological Psychiatry 2007; 61 (8 Suppl S):262S, Abs 845.
2. Peuskens J et al. European Psychiatry (Paris) 2007; 22 (Suppl 1): S132, P107.
3. Vieta E et al. Curr Med Res Opin 2005; 21(6): 923-34.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Hemifumarato de Quetiapina é um agente antipsicótico atípico. O Hemifumarato de Quetiapina e seu metabólito ativo no plasma humano, a norquetiapina, interagem com ampla gama de receptores de neurotransmissores. O Hemifumarato de Quetiapina e a norquetiapina exibem afinidade pelos receptores de serotonina (5HT₂) e pelos receptores de dopamina D₁ e D₂ no cérebro. Acredita-se que esta combinação de antagonismo ao receptor com alta seletividade para receptores 5HT₂ em relação ao receptor de dopamina D₂ é o que contribui para as propriedades antipsicóticas clínicas e reduz a suscetibilidade aos efeitos colaterais extrapiramidais (EPS) do Hemifumarato de Quetiapina em comparação com os antipsicóticos típicos. O Hemifumarato de Quetiapina não possui afinidade pelo transportador de norepinefrina (NET) e tem baixa afinidade pelo receptor de serotonina 5HT_1A, enquanto a norquetiapina tem alta afinidade por ambos. A inibição do NET e a ação agonista parcial do receptor 5HT^1A pela norquetiapina podem contribuir para a eficácia terapêutica do Hemifumarato de Quetiapina como um antidepressivo. O Hemifumarato de Quetiapina e a norquetiapina têm também alta afinidade pelos receptores histamínicos e alfa1-adrenérgicos, e afinidade moderada pelos receptores alfa2-adrenérgicos. O Hemifumarato de Quetiapina também possui baixa afinidade pelos receptores muscarínicos enquanto que a norquetiapina tem afinidade moderada à alta por vários subtipos de receptores muscarínicos, o que pode esclarecer os efeitos anticolinérgicos (muscarínicos).

Efeitos Farmacodinâmicos

O Hemifumarato de Quetiapina é ativa em testes de atividade antipsicótica, como condicionamento para evitar estímulos indesejáveis. O Hemifumarato de Quetiapina também reverte a ação dos agonistas de dopamina, que é medida tanto em termos comportamentais quanto eletrofisiológicos, e aumenta a concentração dos metabólitos de dopamina, que é uma indicação neuroquímica do bloqueio do receptor de dopamina D₂.

Em testes pré-clínicos preditivos de EPS, o Hemifumarato de Quetiapina é diferente dos antipsicóticos típicos e tem um perfil atípico. A quetiapina não produz supersensibilidade nos receptores de dopamina D₂ após administração crônica. O Hemifumarato de Quetiapina causa apenas catalepsia leve em doses eficazes de bloqueio do receptor de dopamina D₂. O Hemifumarato de Quetiapina demonstra seletividade para o sistema límbico por produzir bloqueio de despolarização nos neurônios mesolímbicos A10, mas não nos neurônios nigro-estriatais A9 que contêm dopamina após administração crônica. O Hemifumarato de Quetiapina exibe uma suscetibilidade mínima a causar distonia em macacos Cebus sensibilizados com haloperidol ou sem pré-sensibilização após administração aguda e crônica.

Propriedades Farmacocinéticas

Comprimido Revestido / Comprimido de Liberação Prolongada

O Hemifumarato de Quetiapina é bem absorvida e extensivamente metabolizada após administração oral.

Aproximadamente 83% do Hemifumarato de Quetiapina se liga a proteínas plasmáticas. No estado de equilíbrio, o pico de concentração molar do metabólito ativo norquetiapina é 35% do observado para o Hemifumarato de Quetiapina. A meia-vida de eliminação do Hemifumarato de Quetiapina e da norquetiapina são de aproximadamente 7 e 12 horas, respectivamente.

As farmacocinéticas do Hemifumarato de Quetiapina e da norquetiapina são lineares através da faixa de dose aprovada. A cinética do Hemifumarato de Quetiapina não difere entre homens e mulheres.

A depuração média do Hemifumarato de Quetiapina no idoso é aproximadamente 30% a 50% menor do que a observada em adultos com idade entre 18 e 65 anos.

A depuração plasmática média do Hemifumarato de Quetiapina foi reduzida em aproximadamente 25% em indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de creatinina menor que 30 mL/min/1,73 m²), mas os valores individuais de depuração estão dentro da faixa para indivíduos normais. A fração de dose molar média entre Hemifumarato de Quetiapina livre e o metabólito ativo norquetiapina no plasma humano é < 5% da dose livre excretada na urina.

Metabolismo

O Hemifumarato de Quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado, com a droga-mãe constituindo menos de 5% do material inalterado relacionado ao fármaco na urina ou nas fezes, após administração de Hemifumarato de Quetiapina marcada radioativamente. Aproximadamente 73% do Hemifumarato de Quetiapina radioativa é excretada na urina e 21% nas fezes. A depuração plasmática média do Hemifumarato de Quetiapina é reduzida em aproximadamente 25% em indivíduos com função hepática prejudicada (cirrose alcoólica estável).

Como o Hemifumarato de Quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado, altos níveis plasmáticos são esperados em indivíduos ou na população com insuficiência hepática e ajustes de dose podem ser necessários nesses pacientes.

Investigações in vitro estabeleceram que a CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo do Hemifumarato de Quetiapina mediado pelo citocromo P450. A norquetiapina é principalmente formada e eliminada via CYP3A4.

O Hemifumarato de Quetiapina e diversos de seus metabólitos (incluindo a norquetiapina) foram considerados inibidores fracos da atividade do citocromo humano P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 in vitro. A inibição in vitro da CYP é observada apenas em concentrações aproximadamente 5 a 50 vezes maiores que as observadas na faixa de dose eficaz usual de 300 a 800 mg/dia em humanos. Com base nesses resultados in vitro, é improvável que a coadministração de Hemifumarato de Quetiapina e outros fármacos resulte em inibição clinicamente significativa do metabolismo do outro fármaco mediado pelo citocromo P450.

Exclusivo Comprimido Revestido

A biodisponibilidade do Hemifumarato de Quetiapina não é afetada de forma significativa pela administração com alimentos.

Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade):

No estado de equilíbrio, a farmacocinética do Hemifumarato de Quetiapina em crianças e adolescentes foi semelhante à de adultos, enquanto que a AUC e a C_máx da norquetiapina foram maiores em crianças e adolescentes do que em adultos, 45% e 31%, respectivamente. No entanto quando ajustadas para o peso corporal, a AUC e a C_máx do Hemifumarato de Quetiapina em crianças e adolescentes foram menores do que em adultos, 41% e 39%, respectivamente, enquanto que a farmacocinética da norquetiapina foi semelhante.

Exclusivo Comprimido de Liberação Prolongada

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na depuração oral aparente (Cl/F) e na exposição do Hemifumarato de Quetiapina entre indivíduos com esquizofrenia e transtorno bipolar.

Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade aguda

O Hemifumarato de Quetiapina tem baixa toxicidade aguda. Os resultados encontrados em camundongos e ratos após administração oral (500 mg/kg) ou intraperitoneal (100 mg/kg) foram típicos de um agente neuroléptico efetivo e incluiram decréscimo da atividade motora, ptose, perda do reflexo para endireitar a postura, fluido ao redor da boca e convulsões.

Estudos de toxicidade de doses repetidas

Em estudos de doses múltiplas em ratos, cachorros e macacos, foram observados efeitos previstos de fármacos antipsicóticos no Sistema Nervoso Central (SNC) com Hemifumarato de Quetiapina (por exemplo, sedação em doses baixas e tremor, convulsões ou prostração em altas doses).

A hiperprolactinemia, induzida pela atividade antagonista do Hemifumarato de Quetiapina ou de seus metabólitos sobre o receptor de dopamina D₂, variou entre as espécies, mas foi mais acentuada em ratos, e foram observados diversos efeitos consequentes a isso em um estudo de 12 meses, incluindo hiperplasia mamária, aumento do peso da pituitária, diminuição do peso uterino e aumento do crescimento das fêmeas.

Alterações funcionais e morfológicas reversíveis no fígado, consistentes com indução das enzimas hepáticas, foram observadas em camundongos, ratos e macacos.

Hipertrofia de células foliculares da tireóide e alterações concomitantes nos níveis plasmáticos dos hormônios tireoidianos ocorreram em ratos e macacos.

A pigmentação de uma série de tecidos, particularmente a tireóide, não foi associada com qualquer efeito morfológico ou funcional.

Aumentos transitórios da frequência cardíaca, sem efeitos sobre a pressão arterial, ocorreram em cachorros.

Cataratas triangulares posteriores observadas em cachorros após 6 meses de tratamento em doses de 100 mg/kg/dia foram consistentes com a inibição da biossíntese de colesterol no cristalino. Não foi observada catarata em macacos Cynomolgus recebendo até 225 mg/kg/dia, nem em roedores. A monitoração em estudos clínicos não revelou opacidade de córnea relacionada ao fármaco em seres humanos.

Não foi observada evidência de redução de neutrófilos ou agranulocitose em qualquer dos estudos de toxicidade.

Estudos de carcinogenicidade

No estudo em ratos (doses de 0, 20, 75 e 250 mg/kg/dia), a incidência de adenocarcinomas mamários aumentou em todas as doses em ratas fêmeas, consequência da hiperprolactinemia prolongada.

Em ratos (250 mg/kg/dia) e camundongos (250 e 750 mg/kg/dia) machos, houve aumento da incidência de adenomas benignos de células foliculares tireoidianas, consistente com os mecanismos conhecidos específicos de roedores, resultantes da intensificação da depuração da tiroxina hepática.

Estudos de reprodução

Efeitos relacionados aos níveis de prolactina elevados (redução marginal da fertilidade em machos e pseudogravidez, períodos prolongados de cio, aumento do intervalo pré-coito e redução da taxa de gravidez) foram observados em ratos, embora estes achados não sejam diretamente relevantes para seres humanos, devido às diferenças entre espécies no controle hormonal da reprodução.

O Hemifumarato de Quetiapina não apresentou efeitos teratogênicos.

Estudos de mutagenicidade

Estudos de toxicidade genética com Hemifumarato de Quetiapina mostraram que ela não é mutagênica ou clastogênica.

Você deve conservar Tracox^® em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Tracox^® 25 mg: comprimidos redondos, biconvexos e de cor pêssego.
• Tracox^® 100 mg: comprimidos redondos, biconvexos e de cor amarela.
• Tracox^® 200 mg: comprimidos redondos, biconvexos e de cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: 1.0390.0194

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