Bula do AmBisome

O ingrediente ativo do AmBisome^® é a anfotericina B, um antibiótico antifúngico usado para tratar infecções graves causadas por fungos. AmBisome^® é usado para tratar infecções fúngicas severas oportunistas e/ou infecções fúngicas endêmicas e infecções fúngicas oportunistas sistêmicas.

Seu médico poderá prescrever AmBisome^® se achar que você contraiu uma infecção fúngica porque sua contagem de leucócitos no sangue está baixa. Neste caso, seu médico só prescreverá AmBisome^® se você continuar com febre após ter recebido antibióticos por quatro dias.

AmBisome^® também é indicado no tratamento de leishmaniose visceral, uma doença causada por um parasita.

AmBisome^® não é indicado no tratamento de infecções fúngicas comuns leves, como, por exemplo, infecções na unha.

Os lipossomas são esferas fechadas formadas por diversas substâncias, como fosfolipídios, um tipo de partícula de gordura. Os fosfolipídios se organizam em uma camada dupla (bicamada) quando colocados em soluções aquosas. Devido à sua estrutura, a anfotericina é atraída pelo componente de gordura que permite que o fármaco se integre à bicamada lipídica dos lipossomas.

A anfotericina B é fungistática (reduz a taxa de crescimento de fungos) ou fungicida (mata fungos) dependendo de sua concentração nos fluidos corporais e da suscetibilidade do fungo ao medicamento. Acredita-se que a ação do medicamento ocorra através da sua ligação com esteróis na membrana celular fúngica, alterando a parede celular e permitindo a passagem de vários tipos de moléculas pequenas. As membranas celulares de mamíferos também contêm esteróis, e foi sugerido que a anfotericina B pode danificar membranas de células humanas através do mesmo mecanismo pelo qual causa danos a células fúngicas.

Seu médico não lhe prescreverá AmBisome^® se:

• Você for alérgico (hipersensibilidade) à anfotericina B ou a qualquer outro ingrediente de AmBisome^®.
• Você já tiver tido uma reação anafilática ou anafilactoide grave ao AmBisome^® (uma reação alérgica imediata, com risco de morte e sintomas como vermelhidão, coceira, mal-estar, inchaço da face, boca, língua e vias respiratórias, que muitas vezes é grave o bastante para dificultar a respiração).

Este medicamento é contraindicado em pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glicose-galactose ou insuficiência de sacarose-isomaltase.

AmBisome^® é um pó (liofilizado) para solução para infusão. Cada frasco-ampola contém 50 mg do ingrediente ativo, anfotericina B.

AmBisome^® é de uso restrito a hospitais e deve ser administrado por um médico ou enfermeiro.

Antes de usar, AmBisome^® deve ser dissolvido em água para injeção estéril e então diluído em uma solução contendo dextrose. Ele deve ser administrado exclusivamente como infusão intravenosa. AmBisome^® não deve ser administrado por nenhum outro método. AmBisome^® não deve ser misturado a soluções salinas, outras drogas ou eletrólitos.

Instruções para Reconstituição e Diluição

Leia essa toda seção cuidadosamente antes de começar a reconstituição.

AmBisome^® não é equivalente a outros produtos que contêm anfotericina B.

AmBisome^® deve ser reconstituído utilizando água estéril para injeção (sem agente bacteriostático) e diluído em solução de dextrose (5%) destinada somente para infusão.

O uso de soluções não recomendadas ou contendo agentes bacteriostáticos (p.ex., álcool benzílico) pode causar a precipitação do AmBisome^®.

AmBisome^® é incompatível com solução salina e, portanto, não deve ser reconstituído ou diluído nesse tipo de solução ou administrado através de acessos venosos já utilizados para soro fisiológico, a menos que previamente irrigado com solução de dextrose (5%) para infusão. Se isso não for possível, AmBisome^® deve ser administrado através de um acesso venoso separado.

Não misture AmBisome^® a outros medicamentos ou eletrólitos.

O manuseio deve ser feito com técnica asséptica, pois AmBisome^® e o material especificado para a sua reconstituição e diluição não contêm conservantes ou agentes bacteriostáticos.

Frascos-ampola de AmBisome^® contendo 50 mg de anfotericina são preparados conforme se segue:

1. Adicione 12 mL de Água para Injeção a cada frasco-ampola de AmBisome^® a fim de obter uma preparação contendo 4 mg/mL de anfotericina B.
2. Imediatamente após adicionar água, agite vigorosamente o frasco-ampola por 30 segundos para dispersar AmBisome^® completamente. Após a reconstituição, o concentrado terá aspecto amarelo translúcido. Em seguida, observe se o frasco-ampola contém material particulado e continue agitando até dispersar todo o conteúdo. Não utilize se houver qualquer sinal de precipitação de material estranho.
3. Calcule a quantidade de AmBisome^® reconstituído (4 mg/mL) a ser rediluída.
4. A solução para infusão é obtida diluindo-se o AmBisome^® reconstituído em uma (1) a dezenove (19) partes de solução de dextrose (5%) para infusão, por volume, produzindo uma concentração final de anfotericina B no intervalo recomendado de 2,00 a 0,2 mg/mL na forma de AmBisome^®.
5. Retire o volume calculado de AmBisome^® reconstituído com uma seringa. Usando o filtro de 5 micra fornecido, instile a preparação de AmBisome^® em um recipiente estéril com a quantidade correta de solução de dextrose (5%) para infusão.

Pode-se usar um equipo com filtro de membrana para a infusão intravenosa do AmBisome^®.

No entanto, o diâmetro médio dos poros do filtro não deve ser menor que 1,0 mícron.

Exemplo de preparação de solução de AmBisome^® para infusão na dose de 3 mg/kg/dia em solução de dextrose 5% para infusão:

Peso (kg)	Número de frascos-ampola	Quantidade de AmBisome® (mg) a ser retirada para diluição complementar	Volume de AmBisome® reconstituído (mL)*	Para gerar uma concentração de 0,2 mg/mL (diluição 1 para 20)		Para gerar uma concentração de 2,0 mg/mL (diluição 1 para 2)
				Volume de dextrose 5% necessário (mL)	Volume total (mL; AmBisome® mais dextrose 5%)	Volume de dextrose 5% necessário (mL)	Volume total (mL; AmBisome® mais dextrose 5%)
10	1	30	7,5	142,5	150	7,5	15
25	2	75	18,75	356,25	375	18,75	37,5
40	3	120	30	570	600	30	60
55	4	165	41,25	783,75	825	41,25	82,5
70	5	210	52,5	997,5	1050	52,5	103
85	6	255	63,75	1211,25	1275	63,75	127,5

*Cada frasco-ampola de AmBisome^® (50 mg) é reconstituído com 12 mL de Água para Injeção a fim de produzir uma concentração de 4 mg/mL de anfotericina B.

Somente para uso único. Descarte todo conteúdo não utilizado.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Posologia e modo de usar

Seu médico poderá prescrever uma dose teste de 1 miligrama, administrada por infusão lenta de até 10 minutos de duração, após a qual você será monitorado por 30 minutos para verificar se a infusão de AmBisome^® causou reações adversas.

Adultos

A dose de AmBisome^® varia de acordo com o peso corporal e é ajustada para atender às necessidades de cada indivíduo.

Para tratar infecções fúngicas confirmadas, a terapia é iniciada com uma infusão de AmBisome^® de 3,0 miligramas por quilograma de peso corporal por dia durante 3 a 4 semanas.

Para tratar infecções fúngicas suspeitas em pacientes com febre alta e globulos brancos baixos, a dose é de 3 miligramas por quilograma de peso corporal por dia.

Para tratar leishmaniose visceral, AmBisome^® normalmente é administrado por infusão na concentração de 1,0 a 1,5 miligramas por quilograma de peso corporal por dia durante 21 dias ou 3,0 miligramas por quilograma de peso corporal por dia durante 10 dias.

As infusões normalmente levam de 30 a 60 minutos para serem administradas, mas as doses acima de 5 miligramas por quilograma de peso corporal por dia podem levar até 2 horas.

A concentração usual de AmBisome^® em infusões intravenosas é de 0,2 a 2,0 mg/mL.

Crianças

AmBisome^® foi usado para tratar crianças de 1 mês a 18 anos de idade. O cálculo da dose por quilograma de peso corporal é idêntico em crianças e em adultos. AmBisome^® não foi estudado em bebês com menos de 1 mês.

Idosos

Não é necessário modificar a dose ou a frequência de infusão em pacientes idosos.

Pacientes com função renal reduzida

AmBisome^® foi administrado a pacientes com função renal reduzida em doses entre 1 a 5 miligramas por quilograma de peso corporal por dia. Não é necessário alterar a dose ou a freqüência de infusão. Durante o tratamento com AmBisome^®, seu médico ou enfermeiro colherá seu sangue regularmente para fazer exames para detectar alterações da função renal.

Pacientes com função hepática reduzida

Não existem disponíveis resultados em que se possa basear uma recomendação de dose.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Seu médico terá cuidado especial ao usar AmBisome^®:

• Se você tiver uma reação anafilática grave. Neste caso, seu médico interromperá a infusão;
• Se você tiver outras reações que possam estar relacionadas com a infusão. Se isso acontecer, seu médico poderá reduzir a velocidade da infusão para que você receba AmBisome^® durante um período mais longo (aproximadamente 2 horas). Seu médico pode também receitar medicamentos como difenidramina (um anti-histamínico), paracetamol, petidina (para aliviar a dor) ou hidrocortisona (um anti-inflamatório que reduz a resposta imunológica) para prevenir ou tratar reações infusionais;
• Se você estiver tomando outros medicamentos que possam causar lesões nos rins. AmBisome^® pode causar lesões nos rins. Seu médico ou enfermeiro colherá seu sangue regularmente para fazer dosagens de creatinina (uma substância química do sangue que reflete a função renal) e eletrólitos (principalmente potássio e magnésio). Esses exames podem apresentar resultados anormais quando a função renal diminui. Isso é importante principalmente se você estiver tomando outros medicamentos que possam lesionar os rins. As coletas de sangue também servirão para exames de alterações da função do fígado e da capacidade do corpo produzir novas células sanguíneas e plaquetas;
• Se os resultados dos exames de sangue mostrarem níveis baixos de potássio. Se isso ocorrer, seu médico poderá prescrever um suplemento de potássio para você tomar enquanto se trata com AmBisome^®;
• Se os resultados dos exames de sangue mostrarem uma alteração da função dos rins ou outras alterações importantes. Se isso acontecer, seu médico poderá administrar uma dose mais baixa de AmBisome^® ou interromper o tratamento;
• Se você estiver recebendo ou tiver acabado de receber uma transfusão de leucócitos (células sanguíneas brancas). AmBisome^® pode causar problemas pulmonares repentinos e graves se infundido durante ou logo após uma transfusão de leucócitos; portanto, seu médico recomendará que essas infusões sejam feitas com intervalos, os mais longos possíveis, e cuidará para que a sua função pulmonar seja monitorada;
• Se você estiver fazendo hemodiálise ou hemofiltração para insuficiência renal. Seu médico poderá iniciar o tratamento com AmBisome^® depois que o procedimento tenha sido encerrado;
• Se você for diabético. Cada frasco-ampola de AmBisome^® contém aproximadamente 900 miligramas de sacarose (açúcar).

Contém açucar.

Algumas reações adversas ao AmBisome^® podem prejudicar a sua capacidade de dirigir ou de operar máquinas com segurança.

Gravidez e lactação

Antes de AmBisome^® ser administrado, informe ao seu médico se estiver planejando engravidar ou já estiver grávida ou amamentando.

Não se sabe se AmBisome^® é seguro em mulheres grávidas. Se você estiver grávida, seu médico só prescreverá AmBisome^® se achar que os benefícios do tratamento superam os possíveis riscos a você e ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como todos os medicamento, AmBisome^® pode causar reações adversas, embora estas não se manifestem em todos os pacientes.

A substância ativa do AmBisome^® é a anfotericina B, que pode causar vários efeitos indesejáveis. No entanto, devido a sua composição especial, AmBisome^® causa reações adversas menos graves e com menor frequência.

Durante a infusão, as reações relacionadas à infusão mais comuns são febre, calafrios e tremores. Reações menos frequentes relacionadas à infusão podem incluir aperto no peito, dor no peito, falta de ar, dificuldade de respirar (possivelmente com sibilos), rubor, frequência cardíaca acima da normal, e pressão arterial baixa e dor musculoesquelética (descrita como dor nas articulações, dor nas costas ou dos nos ossos). Esses sintomas desaparecem rapidamente quando a infusão é interrompida. Essas reações podem não tornar a ocorrer em infusões futuras de AmBisome^® ou se a velocidade de infusão for reduzida (acima de 2 horas).

Seu médico poderá prescrever outros medicamentos para evitar essas reações infusionais ou tratar os sintomas que vierem a ocorrer. Se você apresentar uma reação infusional grave, seu médico interromperá a infusão de AmBisome^® e você não receberá AmBisome^® novamente.

As seguintes reações adversas ocorreram durante o tratamento com AmBisome^®:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento (>1/10)):

• Cansaço, confusão mental, fraqueza muscular ou cãibras causadas por baixos níveis de potássio no sangue;
• Náuseas e vômitos;
• Febre, calafrios ou tremores.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento (>1/100 e < 1/10)):

• Cansaço, confusão mental, fraqueza muscular ou cãibras causadas por baixos níveis de magnésio, cálcio ou sódio no sangue;
• Níveis elevados de açúcar no sangue;
• Dor de cabeça;
• Frequência cardíaca acima da normal;
• Dilatação dos vasos sanguíneos, pressão arterial baixa e rubor;
• Falta de ar;
• Diarreia, dor abdominal;
• Resultados anormais da função hepática ou renal em exames de sangue ou urina;
• Erupção cutânea;
• Dor torácica ou nas costas.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento (≥1/1000 a < 1/100)):

• Sangramento debaixo da pele, hematoma sem causa evidente e sangramento prolongado após lesões;
• Reação anafilática;
• Convulsões (espasmos ou ataques);
• Dificuldade de respirar, com possível respiração ofegante.

As seguintes reações adversas também ocorreram durante o tratamento com AmBisome^®, embora não se saiba com que frequência:

• Anemia (redução da quantidade de glóbulos vermelhos no sangue com sintomas de cansaço excessivo, falta de ar após atividades leves e palidez);
• Reações anafiláticas e de hipersensibilidade;
• Ataque cardíaco e alterações do ritmo cardíaco;
• Insuficiência renal e redução da função renal;
• Inchaço grave da pele ao redor dos lábios, olhos ou língua;
• Esgotamento muscular;
• Dor nos ossos e articulações.

Interferência em dosagens de fósforo no sangue. A dosagem de fosfato sérico em amostras de pacientes tratados com AmBisome^® pelo ensaio PHOSm (p.ex., usado em analisadores Beckman Coulter, incluindo o Synchron LX20) pode apresentar elevações falsas.

Caso os seus exames mostrem níveis elevados de fosfato, poderão ser necessárias análises complementares, feitas em sistemas diferentes, para confirmar os resultados.

Eventos adversos menos comuns

Os seguintes eventos adversos tem sido reportados em 2% a 10% dos pacientes tratados com AmBisome^® que receberam quimioterapia ou transplante de medula óssea, ou em pacientes portadores do vírus HIV, em seis ensaios clínicos comparativos:

• Corpo como um todo: abdômen aumentado, reação alérgica, celulite, reação imunológica mediada por células, edema de face, doença de enxerto versus hospedeiro, mal-estar, dor no pescoço e complicação de procedimento;
• Sistema cardiovascular: arritmia, fibrilação atrial, bradicardia, parada cardíaca, cardiomegalia, hemorragia, hipotensão postural, doença cardíaca valvular, distúrbio vascular, vasodilatação (rubor);
• Sistema digestório: anorexia, constipação, boca/nariz secos, dispepsia, disfagia, eructação, incontinência fecal, flatulência, hemorróidas, hemorragia oral / gengiva, hematêmese, dano hepatocelular, hepatomegalia, exames da função hepática com resultados anormais, íleo paralítico, mucosite, distúrbio retal, estomatite, estomatite ulcerativa e doença hepática veno-oclusiva;
• Distúrbios do sangue e sistema linfático: anemia, distúrbio da coagulação, equimose, sobrecarga hídrica, petéquias, aumento ou diminuição da protrombina e trombocitopenia;
• Transtornos Metabólicos e Nutricionais: acidose, aumento da amilase, hipercloremia, hipercalemia, hipermagnesemia, hiperfosfatemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, aumento da lactato desidrogenase, aumento do nitrogênio não proteico (NNP) e alcalose respiratória;
• Sistema musculoesquelético: artralgia, dor óssea, distonia, mialgia e rigidez muscular;
• Sistema nervoso: agitação, coma, convulsão, tosse, depressão, disestesia, tontura, alucinações, nervosismo, parestesia, sonolência, pensamentos anormais e tremor;
• Sistema respiratório: asma, atelectasia, hemoptise, soluços, hiperventilação, sintomas semelhantes aos da gripe (“influenza-like”), edema pulmonar, faringite, pneumonia, insuficiência respiratória, parada respiratória e sinusite;
• Pele e Anexos: alopecia, pele seca, herpes simples, inflamação no local de injeção, erupção maculopapular, púrpura, descoloração da pele, desordens cutâneas, úlceras cutâneas, urticária e erupção vesiculo bolhosa;
• Distúrbios Oftalmológicos: conjuntivite, hemorragia ocular e olhos secos;
• Sistema Urogenital: função renal anormal, insuficiência aguda dos rins, insuficiência renal aguda, disúria, insuficiência renal, nefropatia tóxica, incontinência urinária e hemorragia vaginal.

Experiência pós-comercialização

• Além das reações adversas mencionadas acima, as seguintes reações foram relatadas (infrequentemente) na vigilância pós-comercialização: angioedema, eritema, urticária, broncoespasmo, cianose/hipoventilação, edema pulmonar, agranulocitose, cistite hemorrágica e rabdomiólise.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Pó para solução para infusão 50 mg/frasco

• Cada caixa contém dez frascos-ampola com 10 filtros de 5 micra estéreis descartáveis.

AmBisome^® Pó para Solução para Infusão é um produto liofilizado estéril para infusão intravenosa. É um pó estéril amarelo-vivo apresentado em frascos-ampola de vidro de 20 mL. Cada frasco-ampola contém, como ingrediente ativo, 50 mg de anfotericina B encapsulado em lipossomas. Após a reconstituição, o concentrado contém 4 mg/mL de anfotericina B.

Esse medicamento é de uso exclusivo hospitalar e deve ser utilizado de acordo com as instruções de uso contidas nesta bula.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico acima de 1 mês.

Ingredientes ativos

50 mg de anfotericina B (50.000 unidades).

Ingredientes inativos

Fosfatidilcolina hidrogenada de soja, colesterol, distearoil fosfatidilglicerol sódico, racealfatocoferol, sacarose, succinato dissódico hexaidratado, hidróxido de sódio e ácido clorídrico.

Em caso de superdosagem, interromper imediatamente a administração, e a função renal e hepática devem ser monitoradas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou dentista se você está fazendo ou recentemente fez uso de algum outro medicamento, inclusive medicamentos obtidos sem receita médica.

Os seguintes medicamentos são conhecidos por interagirem com a anfotericina B, e podem interagir com AmBisome^®.

Medicamentos que podem causar lesões renais, como os seguintes:

• Imunossupressores (medicamentos que reduzem as defesas naturais do organismo), tais como a ciclosporina;
• Antibióticos do grupo dos aminoglicosídeos, como gentamicina, neomicina e estreptomicina;
• A pentamidina, uma droga usada para tratar a pneumonia em pacientes imunocomprometidos e com leishmaniose.

Esses medicamentos podem causar lesões nos rins, que podem piorar com o uso de AmBisome^®. Se você estiver tomando medicamentos que possam causar lesões nos rins, seu médico ou enfermeiro colherá o seu sangue regularmente para fazer exames de alterações da função dos rins.

Medicamentos que podem baixar os níveis de potássio, incluindo:

• Corticosteroides, (drogas anti-inflamatórias que reduzem a resposta do sistema imune), e corticotropina (ACTH), um medicamento usado para controlar a taxa de produção natural de corticosteroides do corpo em resposta a condições de estresse;
• Diuréticos (medicamentos que aumentam o volume de urina), como a furosemida;
• Glicosídeos digitálicos, medicamentos produzidos a partir da planta dedaleira, usados para tratar a insuficiência cardíaca. AmBisome^® pode baixar os níveis de potássio no sangue, o que pode agravar as reações adversas causadas por medicamentos digitálicos (alterações no ritmo cardíaco);
• Relaxantes musculares esqueléticos (p.ex., tubocurarina). AmBisome^® pode aumentar o efeito relaxante muscular.

Outros medicamentos:

• Antifúngicos, tais como flucitosina. AmBisome^® pode agravar as reações adversas à flucitosina (alteração da capacidade do corpo de produzir novas células sanguíneas, que pode ser demonstrada em exames de sangue);
• Antineoplásicos (drogas anticâncer), como metotrexato, doxorrubicina, carmustina e ciclofosfamida. Tomar medicamentos desse tipo durante a infusão de AmBisome pode causar lesões nos rins, respiração ofegante ou dificuldade para respirar e pressão arterial baixa;
• Transfusões de leucócitos (células sanguíneas brancas). Alguns pacientes tratados com anfotericina B durante ou logo após transfusões de leucócitos apresentaram problemas pulmonares súbitos e graves. Recomenda-se que as infusões sejam separadas por um período, o mais longo possível, e que a função pulmonar seja monitorada;
• Estudos de combinação de fármacos in vitro e in vivo sugerem que imidazóis podem induzir resistência à anfotericina B. Terapia de combinação deve ser administrada com cautela, especialmente em pacientes imunocomprometidos.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Infecções Fúngicas

Duzentos e oitenta e dois pacientes refratários ou intolerantes à Anfotericina B convencional, ou para os quais esta mostrou-se nefrotóxica, portadores de aspergiloses (n=111), candidíases (n=87), zigomicoses (n=25), criptococoses (n=16), fusarioses (n=11) e outras infecções fúngicas, foram tratados com Anfotericina B em três estudos abertos. Os resultados destes estudos demonstraram a efetividade de Anfotericina B no tratamento de infecções fúngicas invasivas.

Efeitos sobre a função renal

Pacientes com aspergilose que iniciaram o tratamento com Anfotericina B com níveis de creatinina sérica acima de 2,5 mg/dL apresentaram declínio do nível deste parâmetro durante o tratamento (Figura 1). Em um estudo retrospectivo de controle os níveis de creatinina sérica de pacientes tratados com Anfotericina B apresentaram-se mais baixos quando comparados com os níveis dos pacientes tratados com Anfotericina B convencional (Figura 1).

Figura 1: Alterações do nível médio de creatinina sérica ao longo do tempo Pacientes com aspergilose e creatinina sérica > 2,5 mg/dL na condição basal

[ ] = Número de pacientes em cada ponto de tempo.

Nota: As curvas não representam a evolução clínica de um paciente, mas sim a evolução clínica de uma coorte de pacientes em um estudo aberto.

Figura 2: Alterações do nível médio de creatinina sérica ao longo do tempo Pacientes com infecções fúngicas e creatinina sérica > 2,5 mg/dL na condição basal

[ ] = Número de pacientes em cada ponto de tempo.

Nota: As curvas não representam a evolução clínica de um paciente, mas sim a evolução clínica de uma coorte de pacientes em um estudo aberto.

Em um estudo randomizado de Anfotericina B para o tratamento de candidíase invasiva em pacientes com função renal normal ao início do estudo, a incidência de nefrotoxicidade foi significativamente menor no grupo tratado com Anfotericina B na dose de 5 mg/kg/dia do que no grupo tratado com Anfotericina B convencional na dose de 0,7 mg/kg/dia.

Apesar de geralmente observar-se menor nefrotoxicidade de Anfotericina B na dose de 5 mg/kg/dia quando comparado com terapia com Anfotericina B convencional na dose de 0,6-1,0 mg/kg/dia, é possível, ainda assim, verificar-se toxicidade renal dose-limitante com Anfotericina B. A toxicidade renal de doses superiores a 5 mg/kg/dia de Anfotericina B não foi formalmente estudada.

Características Farmacológicas

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Grupo Farmacoterapêutico: Antimicóticos para Uso Sistêmico.
Código ATC: J02AA01.

Anfotericina B é uma suspensão estéril, apirogênica, para infusão intravenosa.

Anfotericina B consiste de Anfotericina B complexada com dois fosfolipídios em razão molar de fármaco-lipídio de 1:1. Os dois fosfolipídios, L-α-dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) e L-α-dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), estão presentes em razão molar de 7:3. Anfotericina B é uma suspensão amarela e opaca, com pH entre 5 e 7.

Nota: A encapsulação lipossomal ou a incorporação em um complexo lipídico pode afetar substancialmente as propriedades funcionais do fármaco, em comparação às propriedades do fármaco não encapsulado ou não complexado a lipídios. Adicionalmente, diferentes produtos lipossomais ou complexos lipídicos diferentes, com um mesmo princípio ativo, podem diferir na composição química e na forma física do componente lipídico. Tais diferenças podem afetar as propriedades funcionais dos medicamentos.

A Anfotericina B, um polieno, é um antibiótico antifúngico produzido por uma cepa de Streptomyces nodosus. É quimicamente designado como:

[1R-(1R*,3S*,5R*,6R*,9R*,11R*,15S*,16R*,17R*,18S*,19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E,33R*,35S*, 36R*,37S*)]-33-[(3-Amino-3,6-dideoxi-b-D-manopirasonil)oxi]-1,3,5,6,9,11,17,37-octahidroxi-15,16,18-trimetil-13-oxo-14,39- dioxabiciclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaeno-36-ácido carboxílico.

Apresenta peso molecular de 924,09 e fórmula molecular C₄₇H₇₃NO₁₇. Sua fórmula estrutural é:

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

Anfotericina B age através ligação aos esteroides da membrana celular de fungos suscetíveis, resultando em uma alteração da permeabilidade da membrana. As membranas celulares dos mamíferos também contêm esteroides, acreditando-se que os danos às células humanas ocorrem por intermédio do mesmo mecanismo de ação.

Atividade in vitro e in vivo

Anfotericina B mostrou atividade in vitro contra Aspergillus sp. (n=3) e Candida sp. (n=10), com CIMs geralmente < 1 µg/mL. Dependendo das espécies e cepas de Aspergillus e Candida testadas, diferenças significativas in vitro na suscetibilidade à Anfotericina B (CIMs variando de 0,1 a > 10 µg/ml) foram relatadas. Entretanto, não foram estabelecidas técnicas padronizadas para testes de suscetibilidade de agentes antifúngicos, e os resultados dos estudos de suscetibilidade necessariamente não se correlacionam com os resultados clínicos.

Anfotericina B é ativo em modelos animais contra Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. guillermondi, C. stellatoideae e C. tropicalis, Cryptococcus sp., Coccidioidomyces sp., Histoplasma sp. e Blastomyces sp., nos quais os objetivos foram a eliminação dos microrganismos do(s) órgão(s) alvo(s) e/ou o aumento da sobrevida dos animais infectados.

Propriedades Farmacocinéticas

O ensaio usado para dosar a Anfotericina B no sangue após a administração de Anfotericina B não distingue a Anfotericina B complexada com fosfolipídios, de Anfotericina B, da Anfotericina B não complexada.

A farmacocinética da Anfotericina B após a administração de Anfotericina B é não linear. O volume de distribuição e a depuração do sangue aumentam com o aumento da dose de Anfotericina B, resultando em aumentos não proporcionais das concentrações sanguíneas de Anfotericina B na faixa de doses de 0,6 - 5,0 mg/kg/dia.

Os parâmetros farmacocinéticos da Anfotericina B no sangue total após a administração de Anfotericina B e desoxicolato de Anfotericina B são:

Parâmetros farmacocinéticos da Anfotericina B no sangue total em pacientes aos quais se administraram doses múltiplas de Anfotericina B ou desoxicolato de Anfotericina B
Parâmetro farmacocinético	Anfotericina B 5,0 mg/kg/dia por 5-7 dias Média ± SD	Anfotericina B 0,6 mg/kg/dia por 42 dias 1 Média ± SD
Concentração máxima (μg/ml)	1,7 ± 0,8 (n=10) 2	1,1 ± 0,2 (n=5)
Concentração ao final do intervalo entre as doses (μg/ml)	0,6 ± 0,3 (n=10) 2	0,4 ± 0,2 (n=5)
Área sob a curva concentração sanguínea/tempo (AUC0-24h ) (µg*h/mL)	14 ± 7 (n=14) 2,3	17,1 ± 5 (n=5)
Depuração (mL/h*kg)	436 ± 188,5 (n=14) 2,3	38 ± 15 (n=5)
Volume de distribuição aparente (Vdárea ) (L/kg)	131 ± 57,7 (n=8) 3	5 ± 2,8 (n=5)
Meia-vida de eliminação terminal (h)	173,4 ± 78 (n=8) 3	91,1 ± 40,9 (n=5)
Quantidade excretada na urina nas 24 horas após a última dose (% da dose) 4	0,9 ± 0,4 (n=8) 3	9,6 ± 2,5 (n=8)

¹ Dados de pacientes com leishmaniose mucocutânea. Velocidade de infusão de 0,25 mg/kg/h.
² Dados de estudos em pacientes com câncer citologicamente comprovado sendo tratados com quimioterapia ou pacientes neutropênicos com infecção fúngica presumida ou comprovada. Velocidade de infusão de 2,5 mg/kg/h.
³ Dados de pacientes com leishmaniose mucocutânea. Velocidade de infusão de 4 mg/kg/h.
⁴ Percentagem da dose excretada em 24 horas após a última dose.

O grande volume de distribuição e a alta depuração sanguínea da Anfotericina B após administração de Anfotericina B provavelmente refletem captação pelos tecidos. A longa meia-vida de eliminação final provavelmente reflete uma lenta redistribuição dos tecidos. Embora a Anfotericina B seja excretada lentamente, existe uma pequena acumulação no sangue após administração de múltiplas doses. A AUC da Anfotericina B aumentou aproximadamente 34% a partir do dia 1 após a administração de Anfotericina B, na dose de 5 mg/kg/dia durante 7 dias. Os efeitos do gênero ou da raça sobre a farmacocinética de Anfotericina B não foram estudados.

As concentrações tissulares de Anfotericina B (descritas na tabela abaixo) foram obtidas da autópsia de um paciente submetido a transplante cardíaco que recebeu três doses de Anfotericina B de 5,3 mg/kg/dia:

Concentrações Tissulares
Órgão	Concentração Tissular de Anfotericina B (µg/g)
Baço	290
Pulmão	222
Fígado	196
Nódulos Linfáticos	7,6
Rim	6,9
Coração	5
Cérebro	1,6

Este padrão de distribuição é consistente com o observado em estudos pré-clínicos em cães, nos quais as maiores concentrações de Anfotericina B, após administração de Anfotericina B, foram observadas no fígado, baço e pulmão; entretanto, a relação entre as concentrações tissulares de Anfotericina B, quando administrada como Anfotericina B, e sua atividade biológica é desconhecida.

Populações Especiais

Insuficiência Hepática

O efeito da insuficiência hepática sobre a disponibilidade de Anfotericina B não é conhecido, porém observa-se em estudo que mesmo quando há comprometimento hepático por infecção fúngica invasiva, as enzimas hepáticas se mantiveram inalteradas na vigência do tratamento e a concentração hepática de Anfotericina B permaneceu alta.

Pacientes com insuficiência hepática devido à infecção, doença do enxerto contra o hospedeiro, outras doenças hepáticas ou administração concomitante de fármacos hepatotóxicos foram tratados com sucesso com Anfotericina B.

Insuficiência Renal

Estudos demonstram a segurança de Anfotericina B em pacientes com insuficiência renal, e mesmo em pacientes com tendência à disfunção renal. A dose ideal não foi estabelecida, mesmo assim, os estudos relatam que não existe dose limite para a nefrotoxicidade, mesmo sendo essa dose maior que 5 mg/kg/dia. Conclui-se ainda que os níveis séricos de creatinina devem ser monitorados durante o tratamento.

Sendo Anfotericina B uma droga potencialmente nefrotóxica, deve ser realizado um monitoramento da função renal antes de iniciar o tratamento em pacientes com doença renal pré-existente ou que já tiveram insuficiência renal e, regularmente, durante a terapia.

Anfotericina B pode ser administrado em pacientes durante a diálise renal ou hemofiltração. Os níveis séricos de potássio e magnésio séricos devem ser monitorados regularmente.

Hemodiálise ou diálise peritoneal não aumentam visivelmente a taxa de eliminação da Anfotericina B.

Pacientes Idosos

A farmacocinética e a farmacodinâmica em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) não foram estudadas, entretanto infecções fúngicas sistêmicas têm sido tratadas em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) em doses comparáveis à dose recomendada para o peso corporal.

Pacientes Pediátricos

Estudos em pacientes pediátricos indicam que a eficácia do tratamento foi mantida tanto nas doses mínimas como nas doses máximas. Além disso, a toxicidade foi diminuída nas doses menores. Anfotericina B foi estudado em neonatos e foi constatado que o medicamento é seguro e eficaz no tratamento nesta faixa etária com candidíase invasiva na dosagem de 2,5 mg/kg/dia à 5 mg/kg/dia. Os resultados deste estudo indicaram que não há diferença na disposição de Anfotericina B em neonatos e grupos de outras idades.

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AmBisome^® é um pó amarelo, liofilizado, estéril, de dose única, e sem conservantes, para ser dissolvido em água para injeção e diluído em uma solução de dextrose antes da infusão intravenosa.

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