Bula do Bulansi

Classe Terapêutica: Macrolideos E Similares

Revisado clinicamente por:Karime Halmenschlager Sleiman. Atualizado em: 5 de Outubro de 2023.

Bulansi, para o que é indicado e para o que serve?

Comprimido

Claritromicina é indicado para o tratamento de infecções das vias aéreas superiores e inferiores e de infecções de pele e tecidos moles, causadas por todos os micro-organismos sensíveis à claritromicina.

Injetável

Claritromicina é indicado para o tratamento de infecções de vias aéreas superiores e inferiores, infecções de pele e tecidos moles, causadas por todos os micro-organismos sensíveis à claritromicina. Também é indicado para o tratamento de infecções disseminadas ou localizadas causadas por Mycobacterium avium ou Mycobacterium intracellulare, e infecções localizadas causadas por Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum ou Mycobacterium kansasii.

Quais as contraindicações do Bulansi?

Comprimido / Injetável

Claritromicina é contraindicado para o uso por pacientes com conhecida hipersensibilidade aos antibióticos macrolídeos e a qualquer componente da fórmula.

A administração concomitante de claritromicina com astemizol, cisaprida, pimozida e terfenadina está contraindicada, pois pode resultar em prolongamento QT e arritmias cardíacas incluindo taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes.

A administração concomitante de claritromicina e alcaloides de ergot (ergotamina ou diidroergotamina) é contraindicada, pois pode resultar em toxicidade ao ergot.

A coadministração de claritromicina e midazolam oral é contraindicada.

A claritromicina não deve ser administrada a pacientes com histórico de prolongamento QT (congênito ou adquirido) ou arritmia ventricular cardíaca, incluindo torsades de pointes.

Claritromicina não deve ser indicada para pacientes com distúrbios eletrolíticos (hipocalemia ou hipomagnesemia, devido ao risco de prolongamento do intervalo QT).

Claritromicina não deve ser usada em pacientes que sofrem de insuficiência hepática grave em combinação com insuficiência renal.

A claritromicina não deve ser utilizada concomitantemente com inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas) que são extensivamente metabolizados pela CYP3A4 (lovastatina ou sinvastatina), devido a um aumento no risco de miopatia, incluindo rabdomiólise.

Claritromicina (e outros inibidores fortes de CYP3A4) não deve ser utilizada em combinação com colchicina.

A administração concomitante com ticagrelor ou ranolazina é contraindicada.

A administração concomitante de claritromicina e lomitapida é contraindicada.

Exclusivo comprimido

Como a dose de Claritromicina 500 mg por dia não pode ser reduzida com o uso de comprimidos de claritromicina de liberação prolongada Claritromicina, ela está contraindicada em pacientes com depuração de creatinina menor do que 30 mL/min.

Este medicamento contém lactose.

Pacientes com problema hereditário raro de intolerância a galactose, deficiência de Lapp lactose ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar esse medicamento.

Como usar o Bulansi?

Comprimido

A posologia habitual de Claritromicina para adultos é de 1 comprimido de liberação prolongada de 500 mg, via oral, uma vez ao dia com alimento.

Nas infecções mais graves, a posologia pode ser aumentada para 1000 mg (2 comprimidos de 500 mg), uma vez ao dia.

A duração habitual do tratamento é de 5 a 14 dias, exceto os tratamentos da pneumonia adquirida na comunidade e sinusites, que requerem de 6 a 14 dias de tratamento.

Insuficiência renal

Claritromicina não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência renal significante (depuração de creatinina menor do que 30 mL/min), pois a redução apropriada na dose de claritromicina não é possível para essa forma farmacêutica. Para pacientes com disfunção renal moderada (depuração de creatinina de 30 a 60 mL/min.), a dose deve ser reduzida em 50%, resultando na dose máxima de um comprimido de claritromicina de liberação prolongada Claritromicina ao dia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Injetável

Preparo da infusão

Preparar a solução inicial de Claritromicina Adicionando 10 mL de água estéril para injeção ao frasco-ampola com o pó liofilizado para solução injetável. Usar somente água estéril para injeção, pois outros diluentes podem causar precipitação durante a reconstituição. Não utilizar água destilada ou diluentes contendo conservantes ou sais inorgânicos. Quando o produto é reconstituído como indicado, a solução resultante contém um conservante antimicrobiano ativo e cada ml do produto reconstituído contém 50 mg de claritromicina IV. A solução deve ser agitada até a completa solubilização do produto.
Produto reconstituído: estudos químicos e físicos demonstraram estabilidade por 48 horas a 5ºC e por 24 horas a 25ºC. Do ponto de vista microbiológico, o produto reconstituído deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento até o uso do produto são de inteira responsabilidade do usuário, e não devem ser mais longos do que 24 horas em temperatura entre 2º a 8ºC, a menos que a reconstituição tenha sido feita em condições de assepsia controladas e validadas.
O produto reconstituído (500 mg em 10 mL de água estéril para injeção) deverá ser adicionado a um mínimo de 250 mL de uma das seguintes soluções, antes da administração:
- Solução de glicose 5% em Ringer lactato;
- Glicose 5%;
- Ringer lactato;
- Glicose 5% em cloreto de sódio 0,3%;
- Glicose 5% em cloreto de sódio 0,45%;
- Normosol-M em glicose 5%;
- Normosol-R em glicose 5%;
- Cloreto de sódio 0,9%
Produto diluído: estudos químicos e físicos demonstraram estabilidade por 48 horas a 5ºC e por 6 horas a 25ºC. Do ponto de vista microbiológico, o produto final diluído deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento até o uso do produto são de inteira responsabilidade do usuário, e não devem ser mais longos do que 24 horas em temperatura entre 2º a 8ºC, a menos que a reconstituição tenha sido feita em condições de assepsia controladas e validadas.

Nenhum medicamento ou agente químico deve ser adicionado à mistura de lactobionato de claritromicina injetável, a menos que seus efeitos na estabilidade física e/ou química da solução tenham sido anteriormente estabelecidos.

O modo de preparo de Claritromicina I.V. também encontra-se disponível em vídeo no site da empresa, através do link: http://www.abbottbrasil.com.br/nossas-bulas.html.

Dosagem

Adultos

A dose recomendada em adultos acima de 18 anos é 1,0 g ao dia, dividido em duas doses iguais, infundidas através de solução IV, durante pelo menos 60 minutos, após prévia diluição em diluente IV apropriado. A dose diária máxima do medicamento é de 1,0 g.

Claritromicina I.V. não deve ser administrado em bolus ou por via intramuscular. Administrar somente pela via intravenosa.

Até o momento, não há dados que suportem o uso de Claritromicina I.V. em pacientes abaixo de 18 anos.

Pacientes com infecção micobacteriana

Embora não haja informações sobre o uso de claritromicina IV em pacientes imunocomprometidos, há estudos sobre o uso de claritromicina oral em pacientes com HIV. O tratamento indicado para adultos com infecções disseminadas ou localizadas (M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii) requer doses de 1000 mg/dia, divididas em 2 doses.

A terapia endovenosa deve ser limitada a 2-5 dias para doentes graves e deve ser modificada para terapia oral tão logo seja possível, segundo julgamento médico.

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com função renal comprometida, com depuração da creatinina inferior a 30 mL/min, a dose deve ser reduzida à metade da dose normal recomendada.

Quais cuidados devo ter ao usar o Bulansi?

O uso prolongado deste medicamento, assim como com outros antibióticos, pode resultar na colonização por bactérias e fungos não sensíveis ao tratamento. Na ocorrência de superinfecção, uma terapia adequada deve ser estabelecida.

A claritromicina é metabolizada principalmente pelo fígado, devendo ser administrada com cautela a pacientes com função hepática alterada. Deve ser também administrada com precaução a pacientes com comprometimento moderado a grave da função renal.

Recomenda-se precaução a pacientes com insuficiência renal severa.

Disfunção hepática, incluindo aumento de enzimas hepáticas e hepatite hepatocelular e/ou colestática, com ou sem icterícia foram relatadas com claritromicina. Esta disfunção hepática pode ser severa e é comumente reversível. Em alguns casos, relatou-se falência hepática com desfechos fatais e geralmente foram associados com doenças subjacentes sérias e/ou medicações concomitantes. A claritromicina deve ser descontinuada, imediatamente, se sinais e sintomas de hepatite ocorrerem, tais como, anorexia, icterícia, urina escura, prurido ou sensibilidade abdominal.

Colite pseudomembranosa foi descrita para quase todos os agentes antibacterianos, incluindo macrolídeos, podendo sua gravidade variar de leve a risco de vida. Diarreia associada à Clostridioides difficile (CDAD) foi relatada com o uso de quase todos os agentes antibacterianos, incluindo claritromicina, podendo sua gravidade variar de diarreia leve a colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon, o que pode levar à proliferação de C. Difficile. CDAD deve ser considerada em todos os pacientes que apresentarem quadro de diarreia após o uso de antibiótico. Um minucioso histórico médico é necessário para o diagnóstico, já que a ocorrência de CDAD foi relatada ao longo de dois meses após a administração de agentes antibacterianos.

Colchicina

Há relatos pós-comercialização de toxicidade por colchicina quando administrada concomitantemente com claritromicina, especialmente em pacientes idosos e com insuficiência renal. Óbitos foram reportados em alguns destes pacientes. A administração de claritromicina e colchicina é contraindicada.

Recomenda-se precaução com relação à administração concomitante de claritromicina e triazolobenzodiazepínicos, tais como, o triazolam e o midazolam intravenoso ou midazolam bucal.

Eventos cardiovasculares

A repolarização cardíaca e intervalo QT prolongado, que confere risco no desenvolvimento de arritmia cardíaca e torsades de pointes, têm sido observados em pacientes em tratamento com macrolídeos incluindo Claritromicina.

Portanto, tal situação pode levar ao aumento da arritmia ventricular (incluindo torsades de pointes), com isso claritromicina deve ser utilizada com precaução nos seguintes pacientes:

Pacientes com doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca grave, distúrbios de condução ou bradicardia clinicamente relevante;
Claritromicina não deve ser utilizada em pacientes com hipocalemia ou hipomagnesemia;
Pacientes que utilizam concomitantemente outro medicamento associado com tempo de prolongamento do intervalo QT;
O uso concomitante de claritromicina com astemizol, cisaprida, pimozida e terfenadina é contraindicado;
Claritromicina não deve ser utilizada em pacientes com prolongamento do intervalo de QT congênito ou documentado, ou história de arritmia ventricular.

Considere cuidadosamente o equilíbrio entre benefícios e riscos antes de prescrever claritromicina para qualquer paciente que esteja tomando hidroxicloroquina ou cloroquina, devido ao potencial risco aumentado de eventos cardiovasculares e mortalidade cardiovascular.

Estudos epidemiológicos que investigam o risco de eventos cardiovasculares com macrolídeos mostraram resultados variáveis. Alguns estudos observacionais identificaram a curto prazo um risco raro de arritmia, infarto do miocardio e mortalidade cardiovascular associada a macrolídeos, incluindo claritromicina. A consideração desses achados deve ser equilibrada com os benefícios do tratamento quando prescrever claritromicina.

Pneumonia

Tendo em vista a resistência emergente de Streptococcus pneumoniae para macrolídeos, é importante que o teste de sensibilidade seja realizado quando a claritromicina for prescrita para pneumonia adquirida na comunidade. Em pneumonia adquirida em ambiente hospitalar, a claritromicina deve ser utilizada em combinação com antibióticos adicionais apropriados.

Infecções de pele e tecidos moles de severidade leve a moderada

Estas infecções são causadas mais frequentemente por Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, os quais, ambos podem ser resistentes aos macrolídeos. Por este motivo, é importante que o teste de sensibilidade seja realizado. Em casos onde antibióticos betalactâmicos não podem ser utilizados (ex. alergia), outros antibióticos, tais como a clindamicina, podem ser os fármacos de primeira escolha. Atualmente, considera-se que os macrolídeos somente desempenham ação em algumas infecções de pele e tecidos moles, tais como as causadas por Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris e erisipela e em situações em que o tratamento com penicilinas não pode ser utilizado.

No caso de reações de hipersensibilidade aguda severa, como anafilaxia, reação adversa cutânea severa (SCAR) (por exemplo, pustulose generalizada exantemática aguda - PGEA), síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e Síndrome DRESS (erupção cutânea associada ao fármaco com eosinofilia e sintomas sistêmicos), o tratamento com claritromicina deve ser descontinuado imediatamente e um tratamento apropriado deve ser urgentemente iniciado.

A claritromicina deve ser utilizada com cautela quando administrada concomitantemente com medicamentos indutores das enzimas do citocromo CYP3A4.

Deve-se considerar a possibilidade de resistência bacteriana cruzada entre a claritromicina e os outros macrolídeos, assim como para lincomicina e a clindamicina.

Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas)

O uso concomitante de claritromicina com lovastatina ou sinvastatina é contraindicado (ver Contraindicações). Precaução deve ser tomada quando a claritromicina for prescrita com outras estatinas. Foram recebidos relatos de rabdomiólise em pacientes que administraram claritromicina concomitantemente a estatinas. Os pacientes devem ser monitorados para sinais e sintomas de miopatia. Em situações onde o uso concomitante da claritromicina com estatinas não pode ser evitado, recomendase prescrever a menor dose registrada de estatina. O uso de estatinas que não são dependentes do metabolismo da CYP3A (ex. fluvastatina) pode ser considerado.

Agentes hipoglicêmicos orais/insulina

O uso concomitante de claritromicina com agentes hipoglicêmicos orais (como as sulfonilureias) e/ou insulina pode resultar em uma hipoglicemia significante. Recomenda-se monitoramento cuidadoso da glicose.

Anticoagulantes orais

Existe um risco de hemorragia grave e elevações significativas na RNI (Razão Normalizada Internacional; ou INR, em inglês) e tempo de protrombina quando claritromicina é coadministrada com varfarina. A RNI e os tempos de protrombina devem ser frequentemente monitorados quando pacientes estiverem recebendo concomitantemente claritromicina e anticoagulantes orais.

Deve-se ter precaução quando a claritromicina for administrada concomitantemente com anticoagulantes orais de ação direta, como dabigatrana, rivaroxabana e apixabana, particularmente em pacientes com alto risco de sangramento.

Cuidados e advertências para populações especiais

Uso na gravidez

A segurança do uso da claritromicina na gravidez não foi estabelecida. Com base em resultados variáveis obtidos em estudos em animais e experiência em humanos, a possibilidade de efeitos adversos no desenvolvimento embriofetal não pode ser excluída. Alguns estudos observacionais que avaliaram a exposição à claritromicina durante o primeiro e segundo trimestres relataram um risco aumentado de aborto espontâneo em comparação com o não uso de antibióticos ou uso de outros antibióticos durante o mesmo período. Os estudos epidemiológicos disponíveis sobre o risco de malformações congênitas maiores com o uso de macrolídeos, incluindo claritromicina durante a gravidez, fornecem resultados conflitantes. Dessa forma, os benefícios e os riscos da utilização de Claritromicina na mulher grávida devem ser ponderados pelo médico prescritor.

Categoria de Risco: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso na amamentação

A claritromicina é excretada no leite materno em pequenas quantidades. Estima-se que um lactente em aleitamento materno exclusivo receberia cerca de 1,7% da dose materna de claritromicina ajustada ao peso. A segurança do uso da claritromicina durante o aleitamento materno não foi estabelecida.

Fertilidade

Em ratos, os estudos de fertilidade não mostraram qualquer evidência de efeitos nocivos.

Uso em crianças

Até o momento, não há dados que suportem o uso de Claritromicina em pacientes na faixa etária pediátrica.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Não há informações sobre os efeitos da claritromicina na capacidade de dirigir ou operar máquinas. O potencial para tontura, vertigem, confusão e desorientação que podem ocorrer com o uso do medicamento deve ser levado em conta antes do paciente dirigir ou operar máquinas.

Exclusivo Comprimido: Este medicamento contém lactose. Pacientes com problema hereditário raro de intolerância a galactose, deficiência de Lapp lactose ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar esse medicamento. Claritromicina contém 15,3 mg de sódio por comprimido. Caso o paciente tome 2 comprimidos ao dia de Claritromicina a dose total ingerida de sódio será de 30,6 mg, este valor deve ser levado em consideração no caso de pacientes que possuem uma dieta controlada de sódio.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Bulansi?

As reações adversas mais comuns e frequentes relacionadas à terapia com claritromicina tanto na população adulta quanto pediátrica são: náuseas, vômito, dor abdominal, diarreia e paladar alterado. Estas reações adversas geralmente são de intensidade leve e são consistentes com o perfil de segurança conhecido dos antibióticos macrolídeos.

Não houve diferença significante na incidência destes efeitos gastrointestinais durante os estudos clínicos entre a população de pacientes com ou sem infecções micobacterianas pré-existentes.

Os dados abaixo são referentes às reações adversas reportadas nos estudos clínicos e em relatos pós-comercialização.

As reações consideradas possíveis de estarem relacionadas à claritromicina são classificadas da seguinte forma:

Muito comuns (≥ 1/10);
Comuns (≥ 1/100 a ≤ 1/10);
Incomuns ((≥ 1/1000 a < 1/100);
Frequência desconhecida (reações adversar relatadas pós-comercialização; não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de seriedade, quando a seriedade pôde ser avaliada.

Reações comuns (≥ 1/100 a < 1/10)

Distúrbios psiquiátricos: insônia.
Distúrbios de sistema nervoso: disgeusia e cefaleia.
Distúrbios gastrointestinais: diarreia, vômito, dispepsia, náusea e dor abdominal.
Distúrbios hepatobiliares: teste de função hepática anormal.
Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos: rash e hiperidrose.
Exclusivo Injetável: Ligadas ao local de administração: dor e inflamação no local da injeção.

Reações incomuns (≥ 1/1000 a < 1/100)

Infecções e infestações: candidíase, e infecção vaginal.
Sistema sanguíneo e linfático: leucopenia.
Distúrbios do sistema imunológico: hipersensibilidade, exclusivo Injetável: reação anafilactoide.
Distúrbios nutricionais e do metabolismo: anorexia e diminuição de apetite.
Distúrbios psiquiátricos: ansiedade.
Distúrbios do ouvido e labirinto: vertigem, deficiência auditiva e tinido.
Distúrbios cardíacos: eletrocardiograma QT prolongado e palpitações.
Distúrbios gastrointestinais: gastrite, estomatite, glossite, constipação, boca seca, eructação e flatulência.
Distúrbios hepatobiliares: alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase aumentadas.
Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos: prurido e urticária.
Distúrbios gerais: astenia.
Exclusivo Comprimido: Distúrbios de sistema nervoso: tontura, sonolência e tremor.
Exclusivo Injetável:
- Distúrbios de sistema nervoso: perda de consciência, discinesia, tontura, tremor e sonolência.
- Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: asma e embolia pulmonar.
- Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo: rigidez musculoesquelética.
- Distúrbios renais e urinários: creatinina e ureia sanguínea aumentadas.
- Investigacionais: relação albumina globulina anormal.

Reações de frequência desconhecida

Infecções e infestações: colite pseudomembranosa, erisipela.
Sistema sanguíneo e linfático: agranulocitose e trombocitopenia.
Distúrbios do sistema imunológico: reação anafilática, angioedema.
Distúrbios psiquiátricos: transtorno psicótico, estado de confusão, despersonalização, depressão, desorientação, alucinações, sonhos anormais e mania.
Distúrbios de sistema nervoso: convulsão, ageusia, parosmia, anosmia e parestesia.
Distúrbios do ouvido e labirinto: surdez.
Distúrbios cardíacos: torsades de pointes, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular.
Distúrbios vasculares: hemorragia.
Distúrbios gastrointestinais: pancreatite aguda, descoloração da língua e dos dentes.
Distúrbios hepatobiliares: disfunção hepática e icterícia hepatocelular.
Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos: reação adversa cutânea severa (SCAR) (por exemplo, pustulose generalizada exantemática aguda - PGEA), Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, rash com eosinofilia e sintomas sistêmicos (Síndrome DRESS), acne.
Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conectivos: miopatia.
Distúrbios renais e urinários: insuficiência renal e nefrite intersticial.
Investigacionais: INR aumentada, tempo de protrombina aumentado e cor de urina anormal.

Exclusivo Comprimido: É esperado que a frequência, o tipo e a gravidade das reações adversas em crianças sejam iguais nos adultos.

Pacientes imunocomprometidos

Em pacientes com AIDS ou outros pacientes imunocomprometidos tratados com doses mais elevadas de claritromicina durante períodos prolongados para infecções por micobactérias, é frequentemente difícil distinguir os eventos adversos possivelmente associados com a administração de claritromicina dos sinais da doença subjacente do HIV ou de uma doença intercorrente.

Em pacientes adultos, os eventos adversos relatados por pacientes tratados com doses totais diárias de 1000 mg de claritromicina foram:

Náusea e vômito, alteração do paladar, dor abdominal, diarreia, rash, flatulência, cefaleia, constipação, alterações da audição, elevação sérica das transaminases glutâmico oxalacética (TGO) e glutâmico pirúvica (TGP).
Eventos adicionais de baixa frequência incluíram: dispneia, insônia e boca seca.

Nesses pacientes imunocomprometidos, a avaliação dos exames laboratoriais foi realizada analisando-se os valores muito fora dos níveis normais (isto é, extremamente elevados ou abaixo do limite) para os testes especificados. Com base nesse critério, cerca de 2 a 3% dos pacientes que receberam 1000 mg de claritromicina ao dia apresentaram níveis intensamente anormais de TGO e TGP e contagem anormalmente baixa de plaquetas e leucócitos. Uma porcentagem menor de pacientes também apresentou níveis elevados de ureia nitrogenada sanguínea (BUN).

Em casos de eventos adversos, notifique à empresa e ao Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Exclusivo Injetável: Reações muito comuns (≥ 1/10): Ligadas ao local de administração: flebite no local da injeção.

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Bulansi maior do que a recomendada?

Sintomas

Relatos indicam que a ingestão de grandes quantidades de claritromicina produz sintomas gastrointestinais. Foi relatado um caso de paciente com histórico de transtorno bipolar que ingeriu oito gramas de claritromicina comprimidos e apresentou estado mental alterado, comportamento paranoico, hipocalemia e hipoxemia.

Tratamento

A superdose deve ser tratada com a imediata eliminação do produto não absorvido e com medidas de suporte. Da mesma forma que com outros macrolídeos, não há evidências de que a claritromicina possa ser eliminada por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Bulansi com outros remédios?

O uso dos seguintes medicamentos é estritamente contraindicado, devido à gravidade dos efeitos causados pelas possíveis interações medicamentosas:

Cisaprida, pimozida, astemizole e terfenadina

Foram relatados aumentos dos níveis de cisaprida em pacientes tratados concomitantemente com claritromicina e cisaprida. Isto pode resultar em prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas incluindo taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes. Efeitos semelhantes foram observados em pacientes tratados concomitantemente com claritromicina e pimozida.

Foi relatado que os macrolídeos alteram o metabolismo da terfenadina resultando no aumento do nível desta substância que, ocasionalmente, foi associado a arritmias cardíacas, tais como prolongamento do intervalo QT, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes. Em um estudo com 14 voluntários sadios, o uso concomitante de claritromicina e terfenadina resultou em um aumento de duas a três vezes nos níveis séricos do metabólito ácido da terfenadina e em prolongamento do intervalo QT, que não levou a qualquer efeito clínico detectável. Efeitos similares têm sido observados com o uso concomitante de astemizol e outros macrolídeos.

Alcaloides de ergot

Estudos de pós-comercialização indicaram que a coadministração de claritromicina com ergotamina ou diidroergotamina foi associada com toxicidade aguda de ergot, caracterizada por vasoespasmos e isquemia das extremidades e outros tecidos, inclusive sistema nervoso central. A administração concomitante de claritromicina com alcaloides de ergot é contraindicada.

Midazolam oral

Quando midazolam foi coadministrado com comprimidos de claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), a área sobre a curva (AUC) de midazolam sofreu um aumento de 7 vezes após a administração de midazolam. A administração concomitante de midazolam oral e claritromicina é contraindicada.

Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas)

O uso concomitante de claritromicina com lovastatina ou sinvastatina é contraindicado (ver Contraindicações), uma vez que estas estatinas são metabolizadas extensivamente pela CYP3A4 e o tratamento concomitante com claritromicina aumenta sua concentração plasmática, o que aumenta o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise. Foram recebidos relatos de rabdomiólise em pacientes que administraram claritromicina concomitantemente a estas estatinas. Se o tratamento com claritromicina não puder ser evitado, a terapia com lovastatina ou sinvastatina deve ser suspensa durante o tratamento.

Deve-se ter precaução quando houver prescrição de claritromicina com estatinas. Em situações onde o uso concomitante de claritromicina com estatinas não puder ser evitado, é recomendado que seja prescrito a menor dose registrada de estatina. O uso de estatina que não é dependente do metabolismo por CYP3A (ex: fluvastatina) pode ser considerado. Os pacientes devem ser monitorados por sinais e sintomas de miopatia.

Lomitapida

A administração concomitante de claritromicina com lomitapida está contraindicada devido ao potencial para transaminases marcadamente aumentadas.

Efeitos de outros medicamentos na terapia com claritromicina

Dados observacionais demonstraram que a coadministração de azitromicina com hidroxicloroquina em pacientes com artrite reumatoide está associada a um risco aumentado de eventos cardiovasculares e mortalidade cardiovascular. Devido ao potencial de risco semelhante com outros macrolídeos quando usados em combinação com hidroxicloroquina ou cloroquina, deve-se considerar cuidadosamente o equilíbrio entre benefícios e riscos antes de prescrever claritromicina / eritromicina para qualquer paciente que esteja tomando hidroxicloroquina ou cloroquina.

Fármacos indutores da CYP3A4 como, por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva de São João, podem induzir o metabolismo da claritromicina. Isto pode resultar em níveis subterapêuticos de claritromicina, levando à uma eficácia reduzida. Por isso, deve-se monitorar esses medicamentos na corrente sanguínea devido a um possível aumento dessas substâncias devido à inibição da CYP3A pela claritromicina. A administração concomitante de claritromicina e rifabutina resultou em um aumento de rifabutina e diminuição dos níveis sanguíneos de claritromicina juntamente com risco aumentado de uveíte.

Os seguintes medicamentos sabidamente alteram ou são suspeitos de alterar a concentração de claritromicina na circulação sanguínea. Ajustes posológicos da dose de claritromicina ou a adoção de tratamento alternativo devem ser considerados:

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina

Fortes indutores do metabolismo do citocromo P450, tais como efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina podem acelerar o metabolismo da claritromicina e, portanto, diminuir os níveis plasmáticos desta substância, e aumentar os níveis de 14(R) hidroxiclaritromicina (14-OH-claritromicina), um metabólito que também é biologicamente ativo. Uma vez que as atividades microbiológicas da claritromicina e da 14-OH-claritromicina são diferentes para diferentes bactérias, o efeito terapêutico pretendido pode ser prejudicado durante a administração concomitante de claritromicina e indutores enzimáticos.

Etravirina

Este fármaco diminuiu a exposição à claritromicina; no entanto, as concentrações do metabólito ativo, 14-OH-claritromicina foram aumentadas. Devido este metabólito ter atividade reduzida contra o Mycobacterium avium complex (MAC), a atividade em geral contra este patógeno pode estar alterada; portanto, para o tratamento do MAC, alternativas à claritromicina devem ser consideradas.

Fluconazol

A administração concomitante de fluconazol 200 mg diariamente e claritromicina 500 mg duas vezes por dia a 21 voluntários sadios conduziu a um aumento na concentração mínima média no “steady-state” de claritromicina (Cmin) e da área sob a curva (ASC), de 33% e 18%, respectivamente. As concentrações no “steadystate” do metabólito ativo 14-OH-claritromicina não foram significativamente afetadas pela administração concomitante de claritromicina e fluconazol. Não é necessário ajuste posológico da dose de claritromicina.

Ritonavir

Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de 200 mg de ritonavir a cada 8 horas e 500 mg de claritromicina a cada 12 horas resultou em acentuada inibição do metabolismo da claritromicina. O Cmax da claritromicina aumentou 31%, o Cmin aumentou 182% e ASC aumentou 77% com a administração concomitante de ritonavir. Foi observada uma completa inibição da formação do metabólito 14-OHclaritromicina. Devido à grande janela terapêutica da claritromicina, não é necessária redução de dose em pacientes com função renal normal.

Entretanto, em pacientes com disfunção renal, os seguintes ajustes deverão ser considerados:

Para pacientes com clearence de creatinina entre 30 e 60 mL/min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 50%. Para pacientes com CL_CR menor que 30 mL/min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 75%. Doses de claritromicina maiores que 1g/dia não devem ser administradas concomitantemente com ritonavir.

Ajustes similares de dose devem ser considerados em pacientes com redução da função renal quando ritonavir é utilizado como um potencializador farmacocinético com outros inibidores de protease, incluindo atazanavir e saquinavir.

Efeitos da claritromicina na terapia com outros medicamentos

Antiarrítmicos

Há relatos de pós-comercialização de casos de torsades de pointes, que ocorreram com o uso concomitante de claritromicina e quinidina ou disopiramida. Eletrocardiogramas devem ser monitorados para o prolongamento de QTc durante a coadministração de claritromicina e antiarrítmicos. Os níveis séricos destes medicamentos devem ser monitorados durante a terapia com claritromicina.

Há relatos pós-comercialização de hipoglicemia com administração concomitante de claritromicina e disopiramida.

Desta forma, os níveis de glicose no sangue devem ser monitorados durante a administração concomitante de claritromicina e disopiramida.

Agentes hipoglicêmicos orais/Insulina

Com certos medicamentos hipoglicêmicos como nateglinida e repaglinida pode ocorrer a inibição da enzima CYP3A pela claritromicina, causando hipoglicemia quando usados concomitantemente. O monitoramento cuidadoso da glicemia é recomendado.

Interações relacionadas à CYP3A4

A coadministração de claritromicina (inibidora da enzima CYP3A) e de um fármaco metabolizado principalmente por CYP3A pode estar associada à elevação da concentração do fármaco, podendo aumentar ou prolongar os efeitos terapêuticos e adversos do medicamento associado. A claritromicina deve ser usada com cuidado em pacientes recebendo tratamento com drogas conhecidas por serem substratos da enzima CYP3A, principalmente se este substrato possuir uma margem de segurança estreita (ex. carbamazepina) e/ou se o substrato for totalmente metabolizado por esta enzima. Ajustes de dose devem ser considerados, e quando possível, as concentrações séricas das drogas metabolizadas pela CYP3A devem ser cuidadosamente monitoradas em pacientes que estejam recebendo claritromicina concomitantemente.

As seguintes substâncias são sabidamente ou supostamente metabolizadas pela mesma isoenzima CYP3A. São exemplos, mas não se resume a: alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcalóides do ergot, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, omeprazol, anticoagulantes orais (ex: varfarina, rivaroxabana, apixabana), antipsicóticos atípicos (ex: quetiapina), pimozida, quinidina, rifabutina, sildenafila, sinvastatina, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina. Substâncias que interagem por mecanismos semelhantes através de outras isoenzimas dentro do sistema citocromo P450 incluem a fenitoína, teofilina e valproato.

Anticoagulantes orais de ação direta (DOACs)

O DOAC dabigatrana é um substrato para o transportador de efluxo P-gp. A rivaroxabana e a apixabana são metabolizadas via CYP3A4 e também são substratos da P-gp. Recomenda-se precaução quando a claritromicina é administrada concomitantemente com estes medicamentos, particularmente em pacientes com elevado risco de hemorragia.

Omeprazol

Claritromicina (500 mg a cada 8 horas) foi administrada concomitantemente com omeprazol (40 mg por dia) em indivíduos adultos sadios. No “steady state”, as concentrações plasmáticas de omeprazol aumentaram (Cmax, ASC_0-24e t_1/2 tiveram aumento de 30%, 89% e 34%, respectivamente) com a administração concomitante de claritromicina. A média do pH gástrico em 24 horas foi de 5,2 quando o omeprazol foi administrado isoladamente, e 5,7 quando foi coadministrado com claritromicina.

Sildenafila, tadalafila e vardenafila

Cada um destes inibidores da fosfodiesterase é metabolizado, pelo menos em parte, pela CYP3A, que pode ser inibida pela administração concomitante de claritromicina. A coadministração de claritromicina com sildenafila, vardenafila ou tadalafila pode resultar no aumento da exposição de inibidores da fosfodiesterase. Uma redução na dose de sildenafila, vardenafila ou tadalafila deve ser considerada quando estas são administradas concomitantemente com claritromicina.

Teofilina, carbamazepina

Resultados de estudos clínicos revelaram que existe um aumento discreto, mas estatisticamente significativo (p < 0,05), nos níveis circulantes de teofilina ou de carbamazepina, quando algum desses medicamentos é administrado concomitantemente com a claritromicina.

Tolterodina

A principal rota metabólica da tolterodina é via isoforma 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). No entanto, em uma amostra da população desprovida de CYP2D6, o metabolismo da tolterodina é através da CYP3A. Nesta população, a inibição da CYP3A resulta em um aumento significativo da concentração sérica de tolterodina. Uma redução na dose de tolterodina pode ser necessária na presença de inibidores de CYP3A, assim como a redução nas doses de claritromicina em populações com deficiência no metabolismo da CYP2D6.

Benzodiazepínicos (ex. alprazolam, midazolam, triazolam)

Quando midazolam é coadministrado via oral ou intravenosa com claritromicina comprimidos (500 mg duas vezes por dia), a ASC do midazolam apresenta um aumento de 2,7 vezes após a administração de midazolam intravenoso. Se midazolam via intravenosa for administrado concomitantemente com claritromicina, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado para permitir um ajuste de dose adequado. A administração de midazolam via bucal, que ultrapasse a eliminação présistêmica da droga provavelmente resultará em uma interação semelhante à observada após a administração de midazolam intravenoso, ao invés de midazolam oral. As mesmas precauções devem ser tomadas para outros benzodiazepínicos metabolizados pela CYP3A, incluindo triazolam e alprazolam. Para benzodiazepínicos, cuja eliminação não depende da CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), a ocorrência de interação medicamentosa é improvável. Há relatos pós-comercialização de interações medicamentosas e de efeitos no sistema nervoso central (ex. sonolência e confusão) devido ao uso concomitante de claritromicina e triazolam. Sugere-se monitorar pacientes que apresentarem aumento dos efeitos farmacológicos no sistema nervoso central.

Outras interações medicamentosas

Colchicina

A colchicina é um substrato para CYP3A e para o transportador de efluxo, P-glicoproteína (Pgp). A claritromicina e outros macrolídeos são inibidores conhecidos da CYP3A e Pgp. Quando claritromicina e colchicina são administradas concomitantemente, a inibição da Pgp e/ou da CYP3A pela claritromicina pode levar a um aumento da exposição à colchicina. O uso concomitante de claritromicina e colchicina é contraindicado.

Digoxina

Acredita-se que a digoxina seja um substrato da proteína transportadora de efluxo, P-glicoproteína (Pgp). A claritromicina é um inibidor conhecido de Pgp. Quando claritromicina e digoxina são administradas concomitantemente, a inibição de Pgp pela claritromicina pode elevar a exposição à digoxina. Em estudos póscomercialização foram relatadas concentrações séricas elevadas de digoxina em pacientes recebendo claritromicina e digoxina concomitantemente. Alguns pacientes apresentaram fortes sinais de intoxicação por digoxina, incluindo arritmias potencialmente fatais. As concentrações séricas de digoxina devem ser atentamente monitoradas quando pacientes estão recebendo digoxina e claritromicina simultaneamente.

Zidovudina

A administração simultânea de comprimidos de claritromicina e zidovudina a pacientes adultos infectados pelo HIV pode resultar na diminuição das concentrações de zidovudina no “steady-state”. Devido a aparente interferência da claritromicina com a absorção de zidovudina administrada via oral, esta interação pode ser amplamente evitada através do escalonamento das doses de claritromicina e zidovudina em um intervalo de 4 horas entre cada medicamento. Esta interação não parece ocorrer em pacientes pediátricos infectados pelo HIV, tratados concomitantemente com claritromicina suspensão e zidovudina ou dideoxiinosina. Esta interação é improvável quando claritromicina é administrada via infusão intravenosa.

Fenitoína e valproato

Há relatos publicados ou espontâneos de interações entre inibidores da CYP3A4, incluindo a claritromicina, com medicamentos que não são sabidamente metabolizadas pela CYP3A4 (ex. fenitoína e valproato). Quando esses fármacos são administrados juntamente com a claritromicina, é recomendada a determinação dos níveis sanguíneos destes medicamentos. Foi relatado aumento nestes níveis.

Interações medicamentosas bidirecionais

Atazanavir

Tanto a claritromicina quanto o atazanavir são substratos e inibidores da CYP3A, e há evidência de interação medicamentosa bidirecional entre tais medicamentos. A coadministração de claritromicina (500 mg - duas vezes ao dia) com atazanavir (400 mg uma vez por dia) resultou em aumento de duas vezes na exposição à claritromicina, decréscimo de 70% na exposição à 14-OH-claritromicina e aumento de 28% na ASC do atazanavir.

Devido à ampla janela terapêutica da claritromicina, pacientes com função renal normal não necessitam reduzir a dose desta medicação. Para pacientes com função renal moderada (clearance de creatinina entre 30 e 60 mL/min), a dose de claritromicina deverá ser reduzida em 50%. Para pacientes com clearance da creatinina <30 mL/min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 75%, formulação adequada deve ser utilizada. Doses de claritromicina superiores a 1000 mg por dia não devem ser administradas concomitantemente com inibidores de protease.

Bloqueadores de canais de cálcio

Deve-se ter precaução ao administrar concomitantemente claritromicina e bloqueadores de canais de cálcio metabolizados por CYP3A4 (ex. verapamil, amlodipino, diltiazem) devido ao risco de hipotensão. As concentrações plasmáticas de claritromicina e dos bloqueadores de canais de cálcio podem aumentar devido à interação. Hipotensão, bradiarritmia e acidose lática têm sido observadas em pacientes tomando claritromicina e verapamil concomitantemente.

Itraconazol

Tanto a claritromicina quanto o itraconazol são substratos e inibidores da CYP3A, levando a uma interação medicamentosa bidirecional. A claritromicina pode levar ao aumento nos níveis plasmáticos de itraconazol, enquanto o itraconazol pode aumentar os níveis plasmáticos da claritromicina. Pacientes utilizando concomitantemente itraconazol e claritromicina devem ser monitorados cuidadosamente quanto a sinais ou sintomas de aumento ou prolongamento dos efeitos farmacológicos.

Saquinavir

Tanto a claritromicina quanto o saquinavir são substratos e inibidores da CYP3A, e há evidência de interação medicamentosa bidirecional entre tais medicamentos. A administração concomitante de claritromicina (500 mg 2x/dia) e saquinavir (cápsulas gelatinosas moles, 1200 mg três vezes ao dia) a 12 voluntários sadios resultou em valores de ASC e Cmax de saquinavir, no “steady-state”, de 177% e 187%, respectivamente, superiores aos valores observados com a administração de saquinavir isoladamente. Os valores de ASC e Cmax de claritromicina foram aproximadamente 40% maiores do que os valores observados quando claritromicina é administrada isoladamente. Não é necessário ajuste de dose quando os dois medicamentos, nas doses e nas formulações estudadas, são coadministrados por um período limitado de tempo. Os dados obtidos nos estudos de interações medicamentosas utilizando-se cápsula gelatinosa mole podem não representar os efeitos decorrentes da utilização de cápsula gelatinosa dura. Os dados obtidos nos estudos de interações medicamentosas utilizando-se saquinavir isoladamente podem não representar os efeitos decorrentes da terapia conjunta de saquinavir/ritonavir.

Quando saquinavir é coadministrado com ritonavir, recomenda-se atenção para os potenciais efeitos do ritonavir na terapia com claritromicina.

Qual a ação da substância do Bulansi?

Resultados de Eficácia

Comprimido

A revisão de estudos randomizados cegos prospectivos evidenciaram a eficácia clínica da claritromicina. A claritromicina de liberação prolongada Claritromicina foi avaliada como medicação comparativa em vários estudos no tratamento das infecções de vias aéreas.

Pneumonia adquirida na comunidade

Foram publicados vários estudos da eficácia de claritromicina na pneumonia adquirida na comunidade. Os dois estudos da Tabela 1 referem-se à claritromicina de liberação prolongada Claritromicina. Nestes estudos a claritromicina foi comparada às quinolonas, e apresentou eficácias clínica e bacteriológica semelhantes aos comparadores.

Doença pulmonar obstrutiva crônica

Existem seis estudos na Tabela 1 que compararam claritromicina de liberação prolongada Claritromicina na exacerbação de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica versus claritromicina de liberação imediata (LI)/ou prolongada (LP) e amoxicilina/clavulanato. Nestes estudos, a claritromicina de LI ou LP apresentou altas taxas de eficácia. As eficácias clínica e bacteriológica foram semelhantes aos comparadores. A eficácia clínica variou 85 a 98% e a bacteriológica 74 a 92%.

Sinusite aguda e faringoamigdalite por Streptococcus

A claritromicina LP apresenta eficácia similar quando comparada a claritromicina de LI no tratamento da sinusite aguda assim como da penicilina V no tratamento da faringoamigdalite por Streptoccocus.

Em relação à tolerabilidade da claritromicina de LP os estudos evidenciaram uma descontinuação de tratamento significativamente menor e diminuição da gravidade dos eventos adversos quando comparados com amoxicilina/clavulanato ou claritromicina LI. A análise agrupada dos dados, incluindo 1934 e 621 pacientes tratados com a claritromicina LP e LI, respectivamente, os pacientes que ingeriram a formulação da LP apresentaram menos eventos adversos gastrointestinais graves (p=0,018) e menor descontinuação prematura de terapia devido aos efeitos adversos gastrointestinais ou paladar anormal (0,8% vs 1,9%, p=0,022).

Tabela 1: Estudos de eficácia da claritromicina de liberação prolongada Claritromicina nas infecções de vias aéreas.

Patologia	Referência	Grupos de tratamento	Cura ou sucesso clínico		Erradicação bacteriológica
Patologia	Referência	Grupos de tratamento	Claritromicina (%)	Comparador (%)	Claritromicina (%)	Comparador (%)
Pneumonia	Gotfried et al. (2002)	Claritromicina LP 1000 mg por 7 dias ( n= 128) vs levofloxacino 500 mg 1 vez ao dia por 7 dias (n=124)	88	86	86	88
Pneumonia	Sokol et al. (2002)	Claritromicina LP 1g 1 x/dia por 7 dias ( n= 85) vs trovafloxacino 500 mg 1 vez ao dia por 7 dias (n=66)	87	95	89	96
Exacerbação bacteriana de bronquite crônica	Allin et al (2001)	Claritromicina LI 500 mg 2 x/dia por 7-14 dias ( n= 78) vs claritrocina LP 1 g 1 vez ao dia por 7-14 dias (n=82)	85	90	(-)	(-)
	Adler et al (2000)	Claritromicina LI 500 mg 2 vezes ao dia (n=82) vs claritromicina LP 1g 1 vez ao dia por 7 dias(n=100)	82	(-)	88	(-)
	-	-	83	(-)	86	(-)
	Adam et al.(2000)	Claritromicina LI 250 mg 2 vezes ao dia por 5 dias (n=124) vs claritromicina LP 500 mg 1 vez ao dia por 5 dias(n=120)	97	98	92	95
	Anzueto et al.( 2001)	Claritromicina LP 1g 1 vezes ao dia por 7 dias (n=137) vs amoxicilina clavulanato 875 mg duas vezes ao dia por 10 dias(n=133)	85	87	88	89
	Martinot et al. (2001)	Claritromicina LP 500 mg 1 x/dia por 7 dias ( n= 113) vs amoxicilina clavulanato 500/125 mg 2 vez ao dia por 7 dias (n=106)	93	90	74	80
	Nalepa et al.(2003)	Claritromicina LI 250 mg 2 vezes ao dia por 5 dias (n=351) vs claritromicina LP 500 mg 1 vez ao dia por 5 dias(n=352)	98	(-)	90	(-)
	-	-	97	(-)	90	(-)
Sinusite aguda	Murray et al.(2000)	Claritromicina LI 500 mg 2 vezes ao dia por 14 dias (n=123) vs claritromicina LP 1g 1 vez ao dia por 14 dias	79	85	-	-
Faringoamigdalite por Streptococcus	Takker et al. (2003)	Claritromicina LP 500 mg 1 vez ao dia (n=270) vs penicilina V 500 mg 2 vezes ao dia por 10 dias (n=267)	98	94	89	90

Referências Bibliográficas

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Injetável

A claritromicina apresenta eficácia similar aos betalactâmicos e outros macrolídeos no tratamento de infecções de vias aéreas altas e baixas adquiridas na comunidade e hospitalares.

Em um estudo aberto, controlado, 129 pacientes hospitalizados para tratamento de pneumonia adquirida na comunidade foram randomizados 2:1 para receber levofloxacino (500 mg 2 x/dia) ou antibioticoterapia intravenosa seguida de oral consistindo em ceftriaxona (2 g a cada 24 horas) com ou sem claritromicina (500 mg a cada 12 horas) seguido por antibioticoterapia oral (um betalactâmico na maioria dos pacientes). A pneumonia adquirida na comunidade resolveu em 91,1% dos pacientes do grupo levofloxacino e 91,9% dos pacientes no grupo terapia sequencial intravenosa para oral.

Outro estudo avaliou a eficácia da formulação intravenosa de claritromicina, permitindo a terapia sequencial intravenosa para oral. Duzentos e noventa pacientes foram tratados com claritromicina 500 mg duas vezes ao dia, seguida por 4-5 dias da mesma posologia por via oral. Cento e setenta e dois pacientes foram internados devido a falha terapêutica (122 cefalosporinas e 48 por penicilinas) e 203 apresentavam comorbidades (principalmente cardiovasculares). O trabalho evidenciou uma melhora clínica e radiológica em 90% dos pacientes em 10-15 dias.

Os resultados indicaram que a claritromicina intravenosa é uma terapia efetiva e segura.

Referências bibliográficas

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Características Farmacológicas

Comprimido

Microbiologia

A claritromicina exerce sua ação antibacteriana através de sua ligação às subunidades ribossômicas 50S dos agentes patogênicos sensíveis, suprimindo-lhes a síntese proteica.

A claritromicina apresenta excelente atividade in vitro tanto contra cepas bacterianas padrões quanto contra bactérias isoladas na clínica. A claritromicina é altamente potente contra uma grande variedade de organismos Gram-positivos e Gram-negativos, aeróbios e anaeróbios. As concentrações inibitórias mínimas (CIMs) da claritromicina, geralmente são uma diluição log2 mais potentes do que as CIMs da eritromicina.

Os dados in vitro também indicam que a claritromicina apresenta uma excelente atividade contra Legionella pneumophila e Mycoplasma pneumoniae e Helicobacter pylori. Esta atividade é maior em pH neutro do que em pH ácido. Dados in vitro e in vivo mostram que este antibiótico apresenta atividade contra espécies de micobactérias clinicamente significantes. Os dados in vitro indicam que espécies de Enterobacteriaceae e de pseudomonas e outros bacilos Gram-negativos não fermentadores de lactose não são sensíveis à claritromicina.

A claritromicina tem se mostrado ativa contra a maioria das cepas dos seguintes micro-organismos, tanto in vitro quanto em infecções clínicas:

Micro-organismos Gram-positivos aeróbios: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
Micro-organismos Gram-negativos aeróbios: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.
Outros micro-organismos: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
Micobactérias: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) consistindo de: Mycobacterium avium e Mycobacterium intracellulare.

A produção de betalactamase não deve apresentar efeitos sobre a atividade da claritromicina.

Nota: a maioria das cepas de estafilococos resistentes à meticilina e à oxacilina são resistentes à claritromicina.

Helicobacter: Helicobacter pylori: em culturas realizadas antes do tratamento, o H. pylori foi isolado e as CIMs da claritromicina foram determinadas em 104 pacientes. Destes, quatro pacientes apresentavam cepas resistentes, dois apresentavam cepas com sensibilidade intermediária e 98 apresentavam cepas sensíveis.

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas seu significado clínico é desconhecido. A claritromicina apresenta atividade in vitro contra a maioria das cepas dos seguintes micro-organismos; entretanto, a segurança e eficácia da claritromicina no tratamento de infecções clínicas causadas por esses micro-organismos ainda não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados.

Micro-organismos Gram-positivos aeróbios: Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grupos C, F e G), Streptococcus viridans.
Micro-organismos Gram-negativos aeróbios: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
Micro-organismos Gram-positivos anaeróbios: Propionibacterium acnes, Clostridium perfringens, Peptococcus niger.
Micro-organismos Gram-negativos anaeróbios: Bacteroides melaninogenicus.
Espiroquetas: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
Campilobacter: Campylobacter jejuni.

O principal metabólito da claritromicina em humanos, e em outros primatas, é o metabólito biologicamente ativo 14-OH-claritromicina. Este metabólito é tão ativo quanto, ou 1 ou 2 vezes menos ativo do que a substância mãe para a maioria dos micro-organismos, exceto para o H. influenzae, para o qual é duas vezes mais ativo. A substância mãe e o metabólito 14-OH exercem tanto atividade aditiva quanto efeito sinérgico sobre o H. influenzae, in vitro ou in vivo, dependendo da cepa bacteriana.

A claritromicina se mostrou duas a dez vezes mais ativa do que a eritromicina em vários modelos experimentais em animais. Foi demonstrado, por exemplo, que ela é mais ativa do que eritromicina em infecções sistêmicas, em abscessos cutâneos e infecções do trato respiratório em camundongos, causados por S. pneumoniae, S.aureus, S.pyogenes e H.influenzae. Em cobaias com infecção por Legionella, este efeito foi mais pronunciado; uma dose intraperitoneal de 1,6 mg/kg/dia de claritromicina foi mais efetiva do que 50 mg/kg/dia de eritromicina.

Testes de Sensibilidade

Os métodos quantitativos que requerem medida dos diâmetros das zonas fornecem estimativas mais precisas da sensibilidade antibiótica. Um procedimento recomendado utiliza discos impregnados com 15 mcg de claritromicina para testar a sensibilidade (teste de difusão de Kirby-Bauer); as interpretações correlacionam o diâmetro das zonas do disco de teste com os valores das CIMs para a claritromicina. As CIMs são determinadas pelo método de diluição em caldo ou ágar. Com este procedimento, um relatório do laboratório de “sensível” indica que o organismo infectante provavelmente responderá ao tratamento. Um relatório de “resistente” indica que o organismo infectante provavelmente não responderá ao tratamento. Um relatório de “sensibilidade intermediária” sugere que o efeito terapêutico da substância pode ser duvidoso ou que o organismo poderia ser sensível se fossem utilizadas doses maiores (sensibilidade intermediária também é referida como “moderadamente sensível”).

Farmacocinética

Absorção

A cinética dos comprimidos de claritromicina de liberação prolongada Claritromicina, administrados por via oral, foi estudada em humanos adultos e comparada com a de comprimidos de claritromicina 250 e 500 mg de liberação imediata. A extensão da absorção foi equivalente quando doses iguais diárias foram administradas com Claritromicina ingerido com alimentos. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 50%. Pouco ou nenhum acúmulo foi observado e a disposição metabólica não foi alterada em humanos após doses múltiplas. Baseado nos achados de liberação equivalente de absorção, os dados in vitro e in vivo a seguir são aplicáveis para a formulação de liberação prolongada. A ingestão concomitante de alimentos aumenta a exposição à claritromicina. Portanto, os comprimidos de Claritromicina devem ser ingeridos com alimentos.

Distribuição, Biotransformação e Eliminação

In vitro

Estudos in vitro mostraram que a ligação proteica da claritromicina no plasma humano ficou em torno de 70% nas concentrações de 0,45 mcg/mL a 4,5 mcg/mL. Uma diminuição da ligação para 41% com 45,0 mcg/mL sugeriu que os locais de ligação podem se tornar saturados, mas isto ocorreu apenas em concentrações muito acima daquelas obtidas com os níveis terapêuticos.

In vivo

Resultados de estudos em animais mostraram que os níveis de claritromicina em todos os tecidos, exceto no sistema nervoso central, foram muitas vezes maiores que os níveis da droga circulante. As mais altas concentrações teciduais da claritromicina foram usualmente encontradas no fígado e no pulmão, onde a relação tecido/plasma (T/P) alcançaram valores iguais a 10-20.

Indivíduos sadios

Em indivíduos sadios que receberam comprimidos de claritromicina 500 mg de liberação prolongada Claritromicina uma vez ao dia, os picos de concentrações plasmáticas de claritromicina e de 14-OHclaritromicina foram de 1,3 e 0,48 mcg/mL, respectivamente. A meia vida de eliminação da droga original e do seu metabólito foi de aproximadamente 5,3 h e 7,7 h, respectivamente. Quando a claritromicina de liberação prolongada Claritromicina foi administrada na dose de 1000 mg uma vez ao dia (2x 500 mg), a Cmax no “steadystate” para a claritromicina e seu metabólito hidroxilado atingiu a média de 2,4 mcg/mL e 0,67 mcg/mL, respectivamente. A meia-vida da substância-mãe, em níveis de dose de 1000 mg, foi aproximadamente 5,8 horas, enquanto a da 14-OH-claritromicina foi de aproximadamente 8,9 horas. O Tmax para as doses de 500 mg e 1000 mg foi de aproximadamente 6 horas. No “steady-state”, os níveis de 14-OH-claritromicina não aumentaram proporcionalmente com a dose de claritromicina e as meias-vidas aparentes, tanto da claritromicina quanto do seu metabólito hidroxilado, apresentaram tendência a serem mais longos com as doses maiores. Este comportamento farmacocinético não linear da claritromicina, juntamente com a diminuição global na formação dos produtos da 14-hidroxilação e N-desmetilação com as doses elevadas, indicam que o metabolismo não linear da claritromicina se torna mais pronunciado com as doses elevadas.

Aproximadamente 40% da dose de claritromicina é excretada pela urina. A eliminação fecal é de aproximadamente 30%.

Pacientes

A claritromicina e seu metabólito 14-OH distribuem-se rapidamente nos tecidos e fluidos corporais em pacientes.

Dados limitados de um pequeno número de pacientes sugerem que a claritromicina não atinge níveis significantes no fluido cerebroespinhal após doses orais (isto é, somente 1 a 2% do nível sérico no fluído cerebroespinhal em pacientes com barreira hematoencefálica normal). As concentrações nos tecidos são usualmente muitas vezes maiores que as concentrações séricas.

Insuficiência hepática

Em um estudo comparando um grupo de indivíduos sadios e um grupo de indivíduos com insuficiência hepática que receberam 250 mg de claritromicina comprimidos de liberação imediata, duas vezes ao dia, por dois dias e uma dose única de 250 mg no terceiro dia, não houve diferença significativa nos níveis plasmáticos no “steadystate” e na depuração sistêmica da claritromicina entre esses dois grupos. Em contraste, as concentrações do metabólito 14-OH no “steady-state” foram acentuadamente menores no grupo de indivíduos com insuficiência hepática. Esta diminuição da depuração dos metabólitos 14-hidroxilados foi parcialmente compensada por um aumento na depuração renal do fármaco inalterado, resultando em níveis comparáveis no “steady-state” entre indivíduos com insuficiência hepática e indivíduos saudáveis. Resultados de estudos indicam que ajustes de doses não são necessários para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, que apresentem função renal normal.

Insuficiência renal

Um estudo foi conduzido para avaliar e comparar o perfil farmacocinético de doses orais múltiplas de 500 mg de claritromicina de liberação imediata, em indivíduos saudáveis e com função renal diminuída. Em pacientes com insuficiência renal, os níveis plasmáticos, a meia-vida, Cmax e Cmin, tanto para claritromicina como para seu metabólito 14-OH, elevam-se e a excreção urinária diminui. A alteração destes parâmetros está correlacionada com o grau de insuficiência renal, ou seja, quanto maior a insuficiência renal, maior a alteração destes parâmetros.

Uso em idosos

Um estudo foi conduzido para avaliar e comparar a segurança e o perfil farmacocinético de doses múltiplas de 500 mg de claritromicina de liberação imediata em mulheres e homens idosos saudáveis com homens adultos saudáveis.

No grupo de idosos, os níveis plasmáticos circulantes do fármaco inalterado e do metabólito 14-OH foram maiores e a depuração destas substâncias mais lenta do que no grupo de adultos. Entretanto, não houve diferença entre os dois grupos quando a depuração renal foi correlacionada com a depuração de creatinina. É concluído, a partir destes resultados, que qualquer efeito no uso da claritromicina está relacionado com a função renal e não com a idade.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda, subcrônica e crônica

Estudos foram realizados em camundongos, ratos, cães e/ou macacos, com a administração oral de claritromicina, desde uma única dose oral até a administração oral diária por 6 meses consecutivos.

Em estudos de toxicidade aguda em camundongos e ratos, um rato, mas nenhum camundongo morreu após uma única gavagem de 5 g/Kg de peso corpóreo. Entretanto, a mediana da dose letal, foi maior que 5 g/kg, e muito mais alta do que a dose praticável para administração.

Nenhum efeito adverso foi atribuído à claritromicina em primatas expostos a 100 mg/Kg/dia por 14 dias consecutivos ou a 35 mg/Kg/dia por um mês. Similarmente, nenhum efeito adverso foi observado em ratos expostos às doses de 75 mg/Kg/dia por um mês, 35 mg/Kg/dia por três meses ou 8 mg/Kg/dia por 6 meses. Os cães foram mais sensíveis à claritromicina, tolerando doses de 50 mg/Kg/dia por 14 dias, 10 mg/Kg/dia por um e três meses e 4 mg/Kg/dia por 6 meses, sem efeitos adversos.

Os principais sinais clínicos com o emprego de doses tóxicas observadas nos estudos acima descritos incluem vômitos, fraqueza, consumo de alimentos e ganho de peso diminuído, salivação, desidratação e hiperatividade.

Dois de dez macacos recebendo 400 mg/kg/dia morreram no dia oito do tratamento; fezes amareladas foram eliminadas em algumas ocasiões por alguns macacos, 2 de 10, que receberam uma dose de 400 mg/kg/dia durante 28 dias.

Nesses estudos com doses tóxicas em animais, o fígado foi o principal órgão-alvo. O desenvolvimento de hepatotoxicidade em todas as espécies foi detectado pela precoce elevação das concentrações séricas de fosfatase alcalina, aspartato e alanina aminotransferases, gama-glutamiltransferase e/ou desidrogenase lática. A descontinuação do uso do medicamento geralmente resulta no retorno desses parâmetros específicos aos valores normais.

O estômago, o timo e outros tecidos linfoides e os rins foram menos afetados em diversos estudos com doses tóxicas. Edema conjuntival e lacrimejamento, seguindo-se a posologias próximas às terapêuticas, ocorreram em cães. Utilizando-se uma posologia de 400 mg/kg/dia, alguns cães e macacos desenvolveram opacidade e/ou edema corneal.

Fertilidade, Reprodução e Teratogenicidade

Estudos de fertilidade e reprodução em ratos fêmeas mostraram que doses de 150 mg/kg/dia (dose mais alta testada) não causaram eventos adversos no ciclo fértil, fertilidade, parto e no número e viabilidade da prole. Em ratos machos, não houve evidência de toxicidade adversa na fertilidade até 250 mg/kg. Estudos de teratogenicidade realizados em ratos, coelhos e macacos não demonstraram qualquer efeito teratogênico com o uso de claritromicina. Apenas em um estudo adicional em Sprague-Dawley com ratos, dose similar e condições essencialmente similares, houve incidência baixa, estatisticamente insignificante (aproximadamente 6%) de anormalidades cardiovasculares. Essas anormalidades pareceram ser devido a expressão espontânea de alterações genéticas dentro da colônia. Dois estudos realizados em camundongos revelaram uma incidência variável da fenda palatina (3 a 30%) em doses 70 vezes acima da dose habitual diária utilizada em humanos (500 mg 2x/dia), mas não mais que 35 vezes a dose máxima diária sugerindo toxicidade materna e fetal, mas não teratogenicidade.

Doses de claritromicina, aproximadamente dez vezes maiores que a dose habitual máxima utilizada em humanos, administradas em macacos a partir do 20° dia de gestação, produziram perda embrionária. Esse efeito foi atribuído à toxicidade maternal da droga em altas doses. Um estudo adicional em macacas prenhes utilizando doses aproximadamente 2,5 a 5,0 vezes maiores que a dose habitual (500 mg 2x/dia) não demonstraram nenhum risco ao embrião.

O teste letal dominante em camundongos utilizando 1000 mg/kg/dia (aproximadamente 70 vezes da dose máxima diária em humanos de 2x/dia) foi claramente negativo para qualquer atividade mutagênica e, em um estudo com ratos tratados com 500 mg/kg/dia (aproximadamente 35 vezes da dose máxima diária em humanos de 500 2x/dia) por 80 dias não evidenciaram riscos funcionais na fertilidade masculina em exposição à longo prazo com doses muito altas de claritromicina.

Mutagenicidade

Foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico de claritromicina, através de sistemas de testes com microssomas hepáticos ativados e não ativados de ratos (Teste de Ames). Resultados desses estudos não evidenciaram potencial mutagênico para concentrações iguais ou menores a 25 mcg de claritromicina, por placas de Petri. Numa concentração de 50 mcg, a droga foi tóxica para todas as cepas testadas.

Injetável

Claritromicina é um antibiótico macrolídeo semissintético obtido pela substituição do grupo CH3O pelo hidroxilo (OH) na posição 6 do anel lactônico da eritromicina. Especialmente para a claritromicina é a 6-O-metil-eritromicina. A claritromicina é um pó branco ou esbranquiçado, amargo e praticamente sem cheiro, levemente solúvel em metanol, etanol e acetonitrila, e praticamente insolúvel em água. O peso molecular é 747,96.

Microbiologia

A claritromicina exerce sua ação antibacteriana através de sua ligação às subunidades ribossômicas 50S dos agentes patogênicos sensíveis, suprimindo-lhes a síntese proteica.

Os dados in vitro também indicam que a claritromicina apresenta uma excelente atividade contra Legionella pneumophila e Mycoplasma pneumoniae e Helicobacter pylori. Esta atividade é maior em pH neutro do que em pH ácido. Dados in vitro e in vivo mostram que este antibiótico apresenta atividade contra espécies de micobactérias clinicamente significantes. Os dados in vitro indicam que espécies de Enterobacteriaceae e de pseudomonas e outros bacilos Gram-negativos não fermentadores de lactose não são sensíveis à claritromicina.

A claritromicina tem se mostrado ativa contra a maioria das cepas dos seguintes micro-organismos, tanto in vitro quanto em infecções clínicas:

Micro-organismos Gram-positivos aeróbios: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
Micro-organismos Gram-negativos aeróbios: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.
Outros micro-organismos: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
Micobactérias: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) consistindo de: Mycobacterium avium e Mycobacterium intracellulare.

A produção de betalactamase não deve apresentar efeitos sobre a atividade da claritromicina.

Nota: a maioria das cepas de estafilococos resistentes à meticilina e à oxacilina são resistentes à claritromicina.

Helicobacter: Helicobacter pylori: em culturas realizadas antes do tratamento, o H. pylori foi isolado e as CIMs da claritromicina foram determinadas em 104 pacientes. Destes, quatro pacientes apresentavam cepas resistentes, dois apresentavam cepas com sensibilidade intermediária e 98 apresentavam cepas sensíveis.

Micro-organismos Gram-positivos aeróbios: Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grupos C, F e G), Streptococcus viridans.
Micro-organismos Gram-negativos aeróbios: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
Micro-organismos Gram-positivos anaeróbios: Propionibacterium acnes, Clostridium perfringens, Peptococcus niger.
Micro-organismos Gram-negativos anaeróbios: Bacteroides melaninogenicus.
Espiroquetas: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
Campilobacter: Campylobacter jejuni.

Testes de Sensibilidade

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição, Biotransformação e Eliminação

Em um estudo clínico de dose única em voluntários, a claritromicina foi administrada por via intravenosa nas doses de 75 mg, 125 mg, 250 mg e 500 mg, em volumes de 100 mL infundidos durante 30 minutos, e 500 mg, 750 mg ou 1000 mg, em volumes de 250 mL infundidos durante 60 minutos. Os picos de concentração média (Cmax) da substância-mãe variaram de 5,16 mcg/mL após 500 mg, a 9,40 mcg/mL após 1000 mg (60 minutos de infusão). O pico da concentração média (Cmax) do metabólito 14-OH-claritromicina variou de 0,66 mcg/mL após a dose de 500 mg até 1,06 mcg/mL após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos).

A meia-vida sérica média, na fase terminal, da substância-mãe foi dose-dependente, variando de 3,8 horas após 500 mg a 4,5 horas após 1000 mg (60 minutos de infusão). A meia-vida plasmática média estimada para o metabólito 14-hidroxilado apresentou alguns aumentos dependentes da dose com as doses mais elevadas e variou de 7,3 horas após a dose de 500 mg até 9,3 horas após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos). A média da área sob a curva concentração vs tempo (ASC) apresentou um aumento não linear dependente da dose para a substância-mãe de 22,29 h.mcg/mL após a dose de 500 mg, para 53,26 h.mcg/mL após a dose de 1000 mg. A média da área sob a curva concentração vs tempo (ASC) para o metabólito 14-hidroxilado variou de 8,16 h.mcg/mL após a dose de 500 mg para 14,76 h.mcg/mL após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos).

Em um estudo clínico de doses múltiplas no período de 7 dias, pacientes receberam infusões de 125 mg e 250 mg de claritromicina por via intravenosa, em volumes de 100 mL durante 30 minutos, ou 500 mg e 750 mg, em volumes de 250 mL durante 60 minutos; as doses foram administradas com intervalos de 12 horas.

Nesse estudo, os picos médios de concentração de claritromicina (Cmax) no “steady-state” aumentaram de 5,5 mcg/mL com doses de 500 mg para 8,6 mcg/mL com doses de 750 mg. A meia-vida aparente terminal foi de 5,3 horas após a infusão da dose de 500 mg durante 60 minutos e 4,8 horas após a infusão da dose de 750 mg durante 60 minutos.

A Cmax no “steady-state” observada para o metabólito 14-hidroxi aumentou de 1,02 mcg/mL com a dose de 500 mg para 1,37 mcg/mL com a dose de 750 mg. As meias-vidas da fase terminal para este metabólito foram de 7,9 horas e 5,4 horas para os grupos das doses de 500 mg e 750 mg, respectivamente. Não se evidenciou nenhuma tendência relacionada com a dose.

A claritromicina administrada em doses orais de 250 mg a cada 12 horas, apresenta picos de concentração plasmática em 2 a 3 dias com média de 1 mcg/mL de claritromicina e 0,6 mcg/mL para o seu metabólito 14-OHclaritromicina, enquanto que a meia-vida de eliminação foi de 3 a 4 horas para a claritromicina e 5 a 6 horas para o seu metabólito 14-OH. Quando a administração é em doses de 500 mg a cada 12 horas, a Cmax no steady-state da claritromicina e seu metabólito hidroxilado foi atingida a partir da quinta dose. Após a quinta e sétima doses, a Cmax no “steady-state” alcançada foi de 2,7 e 2,9 mcg/mL; seu metabólito hidroxilado atingiu 0,88 e 0,83 mcg/mL, respectivamente. A meia-vida da claritromicina na dose de 500 mg é de 4,5 a 4,8 horas e a do seu metabólito 14- OH é de 6,9 a 8,7 horas. A concentração de 14-OH-claritromicina não aumenta proporcionalmente com a dose de claritromicina, e aparentemente a meia-vida das duas substâncias tendem a ser mais longas com doses maiores.

Esse comportamento farmacocinético não linear da claritromicina, associado com o decréscimo global na formação dos produtos 14-hidroxilados e N-dimetilados com doses maiores, indicam que o metabolismo da claritromicina aproxima-se da saturação com altas doses.

O principal metabólito encontrado no plasma humano é a 14-OH-claritromicina, com níveis de pico de 0,5 mcg/mL e 1,2 mcg/mL após doses orais de 250 mg e 1200 mg, respectivamente. Em humanos recebendo doses orais únicas de 250 mg ou 1200 mg de claritromicina, a excreção urinária atingiu 37,9% da menor dose e 46,0% da dose mais elevada. A eliminação fecal contribuiu com 40,2% e 29,1% (esta incluiu um indivíduo com apenas uma amostra de fezes contendo 14,1%) dessas respectivas doses.

Pacientes

A claritromicina e seu metabólito 14-OH são facilmente distribuídos nos tecidos e fluidos corporais. A concentração nos tecidos é normalmente maior que a concentração sérica.

Exemplos de concentrações séricas nos tecidos e fluídos corporais são apresentados abaixo:

Concentração (após 250 mg a cada 12 horas)
Tipo do tecido	Concentração no tecido (mcg/g)	Concentração sérica (mcg/mL)
Tonsila palatina	1,6	0,8
Pulmão	8,8	1,7

Pacientes com infecções por micobactérias

Apesar de não haver dados disponíveis relacionados ao uso de claritromicina por via intravenosa em infecções por micobactérias, há dados farmacocinéticos do uso de claritromicina comprimidos nessas infecções.

As concentrações no “steady-state” da claritromicina e da 14-OH-claritromicina observadas após administração das doses usuais de claritromicina a pacientes adultos infectados pelo HIV foram semelhantes àquelas observadas em indivíduos normais. Entretanto, com as doses mais elevadas que podem ser requeridas para tratar infecções por micobactérias, as concentrações de claritromicina foram muito superiores àquelas observadas com as doses usuais.

As meias-vidas de eliminação pareceram ser aumentadas nestas doses elevadas, quando comparadas com aquelas observadas com as doses usuais em indivíduos normais. As concentrações maiores de claritromicina e as vidas médias de eliminação da substância observadas com essas doses são consistentes com a conhecida não linearidade da farmacocinética da claritromicina.

Dados pré-clínicos de segurança

Toxicidade aguda

Claritromicina foi administrada por via intravenosa em camundongos, em dois estudos separados, e a DL₅₀ encontrada foi de 184 mg/kg e 227 mg/kg. Estes valores são várias vezes maiores que a DL₅₀ encontrada em ratos (64 mg base/kg) e são menores que os obtidos após administração em camundongos por outras vias. Os sinais de toxicidade em ambas as espécies foram: diminuição da atividade e do reflexo, ataxia, tremores, dispneia e convulsões.

A autópsia e os exames histopatológicos realizados nos camundongos sobreviventes do estudo cuja DL₅₀ encontrada foi de 184 mg/kg não mostraram alterações associadas à administração intravenosa da claritromicina. Entretanto, no outro estudo com camundongos e no estudo com ratos foram encontrados nos animais que tiveram morte aguda, alterações sugestivas de edema pulmonar, juntamente com pequenas áreas de descoloração vermelhoescuras difusas dos lóbulos dos pulmões. Embora similares, os efeitos produzidos foram mais tóxicos em ratos do que em camundongos. O modo exato de toxicidade não foi determinado. Embora os sinais de toxicidade aguda tenham sugerido efeitos sobre o sistema nervoso central, as necropsias revelaram alterações pulmonares em alguns camundongos e ratos.

A toxicidade intravenosa aguda dos vários metabólitos foi avaliada em ratos e está resumida abaixo:

Componente	DL₅₀ (mg/kg)
Composto original	184 e 227
Metabólito M¹ (desmetil)	200
Metabólito M⁴ (descladinosil)	256
Metabólito M⁵ (isohidroxi)	337

Sinais de toxicidade incluem inibição do movimento, dificuldade respiratória e convulsão clônica. É aparente que a toxicidade destes metabólitos é comparável à da claritromicina em qualidade e grau.

Irritação venosa aguda

As soluções intravenosas de claritromicina foram avaliadas para irritação na veia periférica da orelha de coelhos. Esse estudo demonstrou que administração de dose única em altas concentrações (7,5 mg a 30 mg/mL) apresentou irritação discreta.

Toxicidade subaguda

Os estudos tiveram a duração de um mês, empregando-se doses de 15, 50 e 160 mg/kg/dia em ratos e 5, 15 e 40 mg/kg/dia em macacos. As doses mais elevadas testadas na determinação da dose em ratos (entre 20 e 640 mg/kg/dia) e em macacos (entre 5 e 80 mg/kg/dia) se mostraram tóxicas para o fígado, sistema biliar e rins, o que foi coerente com os encontrados em órgãos alvos em estudos com administração oral de claritromicina.

A ocorrência de irritação venosa grave nos estudos com duração de um mês, com as doses de 160 mg/kg/dia e 40 mg/kg/dia em ratos e macacos, respectivamente, impediram o estudo de doses elevadas para demonstrar a toxicidade nos órgãos alvo. Isso ocorreu apesar dos esforços para maximizar a dose, aumentando o volume de infusão e diminuindo o ritmo de infusão.

As doses sem efeito em ratos e macacos determinadas por estudos subagudos de um mês, foram de 50 e 15 mg/kg/dia, respectivamente, devido a irritação venosa com as doses mais elevadas.

Embriotoxicidade em ratos

Foram administradas doses de 15, 50 e 160 mg base/kg/dia de claritromicina intravenosa na veia da cauda de ratos. Significantes sinais de toxicidade materna foram manifestados na dose de 160 mg/Kg/dia (diminuição do consumo de alimentos e do ganho de peso) e 50 mg/kg/dia (diminuição do consumo de alimentos). Efeitos locais no local de aplicação da dose dos animais, tais como inchaço, ferida e necrose para as doses elevadas. Não foram notados efeitos sobre a incidência média de efeitos nos locais de aplicação ou reabsorção. Nenhuma alteração visceral ou esquelética foi notada devido a aplicação de claritromicina, exceto de uma tendência relacionada com a dose na proporção de fetos do sexo masculino com a ausência de um testículo. Apesar da toxicidade materna significante manifestada como irritação das veias, diminuição do consumo de alimentos e ganho de peso, não há evidência de embriotoxicidade ou teratoxicidade em ambas as doses.

Embriotoxicidade em coelhos

Foram administradas doses de 3, 10 e 30 mg base/kg/dia de claritromicina intravenosa em grupos de coelhos. Uma coelha prenha tratada com 3 mg/kg/dia morreu no dia 29 da gestação. Irritação venosa foi observada tanto no grupo controle quanto no grupo tratado com a droga. A incidência e severidade da irritação estiveram diretamente relacionadas à concentração da droga na formulação. Sinais de toxicidade materna foram observados com 30 mg/kg/dia (redução do peso e do consumo de alimentos). A incidência de aborto no grupo tratado com 30 mg/kg/dia foi significante maior quando comparado ao grupo controle, mas todos os fetos abortados eram normais, quando grosseiramente analisados. Nenhum efeito nos níveis maternos e de toxicidade fetal quando 10 e 30 mg/kg/dia foram administrados, respectivamente.

Embriotoxicidade em macacos

Claritromicina mostrou produzir menor perda embrionária em macacos quando administrada em doses até 10 vezes maiores que a maior estipulada (500 mg duas vezes ao dia) diariamente para humanos, iniciando no dia 20 da gestação. Estes efeitos foram atribuídos à toxicidade materna da droga em doses muito altas. Um estudo adicional em macacos gestantes com dosagem de aproximadamente 2,5 a 5 vezes maiores que a dose usualmente utilizada (500 mg duas vezes ao dia) não produziram perigo exclusivo para o feto.

Mutagenicidade

Foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico de claritromicina através de sistemas de testes com microssomas hepáticos ativados e não ativados de ratos (teste de Ames). Resultados desses estudos não evidenciaram potencial mutagênico para concentrações iguais ou menores que 25 mcg de claritromicina, por placas de Petri. Numa concentração de 50 mcg, a droga foi tóxica para todas as cepas testadas.

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Consulta também a Bula do Claritromicina

O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica do(a) farmacêutica responsável: Karime Halmenschlager Sleiman (CRF-PR 39421). Última atualização: 5 de Outubro de 2023.

Revisado clinicamente por:Karime Halmenschlager Sleiman. Atualizado em: 5 de Outubro de 2023.

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Bulansi 500mg, caixa com 7 comprimidos de liberação prolongada

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