Resultados de Eficácia
Estudos duplos-cegos (placebo-controlados) demonstraram que Cilostazol aumenta a distância caminhada sem dor em pacientes com claudicação intermitente estável em cerca de três a quatro semanas. A capacidade do Cilostazol em aumentar a distância caminhada sem dor em pacientes com claudicação intermitente estável foi estudada em oito estudos clínicos, randomizados, placebo-controlados, duplos-cegos, com 12-24 semanas de duração, utilizando dosagens de 50-100 mg/d via oral (n = 303); 200 mg/d via oral (n = 998) e placebo (n = 973). A eficácia foi determinada principalmente pela mudança na distância máxima caminhada em relação ao basal (comparada à alteração com placebo) em um dos vários testes padrão de exercício em esteira rolante. Comparados aos pacientes tratados com placebo, os pacientes tratados com o Cilostazol 50 mg ou 100 mg duas vezes ao dia por via oral apresentaram aumento estatisticamente significante na distância caminhada tanto antes do início da dor de claudicação (distancia caminhada livre de dor) quanto da distância antes dos sintomas limitantes do esforço sobrevirem (distância máxima caminhada). O efeito do Cilostazol na distância caminhada foi observado já no primeiro ponto de observação da terapia de duas a quatro semanas após o início da análise. Por meio de oito ensaios clínicos, a taxa de aumento da distância máxima caminhada pelos pacientes tratados com Cilostazol, expressos como porcentagem média em relação ao basal foi de 28% a 100%. As alterações correspondentes no grupo placebo foram de -10% a 41%; segundo Beebe et al.(1999ª), Dawson et al. (1989ª).
Características Farmacológicas
Cilostazol tem como substância ativa o Cilostazol, derivado quinolinônico inibidor da fosfodiesterase celular (mais especificamente da fosfodiesterase tipo III). Sua fórmula empírica é C20H27N5O2 e seu peso molecular, 369,46. O Cilostazol é 6-[4-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)butoxi]-3,4-diidro-2(1H)-quinolinona. O Cilostazol apresenta-se na forma de cristais brancos a quase brancos ou pó cristalino facilmente solúvel em etanol e metanol e praticamente insolúvel em água, ácido clorídrico 0,1 N e hidróxido de sódio.
Seu mecanismo de ação se dá pela inibição da ação da fosfodiesterase III e supressão da degradação da adenosina monofosfato (AMP) cíclico, com o consequente aumento de sua concentração nas plaquetas e vasos sanguíneos, produzindo inibição da agregação plaquetária e vasodilatação. O Cilostazol inibe reversivelmente a agregação plaquetária induzida por uma variedade de estímulos, incluindo trombina, adenosina difosfato (ADP), colágeno, ácido aracdônico, epinefrina, e estresse de cisalhamento.
Os efeitos do Cilostazol sobre os níveis lipídicos do sangue foram analisados nos pacientes que tomaram a medicação tanto nos estudos gerais como em ensaios específicos. Após 12 semanas, em comparação ao placebo, o Cilostazol promoveu redução nos triglicérides de 29,3 mg/dL (15%) e aumento de 4,0 mg/dL (cerca de 10%) na lipoproteína de alta densidade (HDL-colesterol), após uma dose oral diária de 200 mg de Cilostazol.
O Cilostazol tem influência na função cardiovascular. Produz dilatação dos leitos vasculares de forma não homogênea, com maior dilatação na artéria femoral do que na vertebral e na carótida ou mesentérica superior. As artérias renais não foram responsivas aos efeitos do Cilostazol.
Foi observado que, em cachorros e macacos, essa substância aumentou os batimentos cardíacos, a força contrátil miocárdica e o fluxo sanguíneo coronário, bem como a automaticidade ventricular. A contratilidade ventricular esquerda foi aumentada nas doses requeridas para inibir a agregação plaquetária. A condução atrioventricular (AV) foi acelerada. Nos humanos, os batimentos cardíacos aumentaram proporcionalmente às doses em uma média de 5,1 a 7,4 batimentos/min em pacientes tratados com doses orais de 50 mg e 100 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Em 264 pacientes avaliados com monitoração por Holter, mais pacientes tratados com Cilostazol tiveram aumento de extrassístoles ventriculares e de episódios de taquicardia ventricular não sustentada, comparados ao grupo placebo. Esse aumento não foi relacionado às doses utilizadas.
O Cilostazol tem boa absorção após a administração oral. A presença de alimentos gordurosos aumenta sua absorção, com aumento aproximado de 90% na Cmáx e 25% na ASC. Sua biodisponibilidade absoluta não é conhecida. Ele é extensivamente metabolizado pelas enzimas hepáticas do citocromo P450, principalmente a CYP3A4, e em extensão menor pela CYP2C19, com os metabólitos basicamente excretados pela urina. Dois metabólitos são ativos, com um metabólito apresentando mínimo de 50% da atividade farmacológica após administração do Cilostazol. Seu perfil farmacocinético é aproximadamente dose-proporcional. O Cilostazol e seus metabólitos ativos têm meia-vida aparente de eliminação de 11-13 horas. O Cilostazol e seus metabólitos ativos se acumulam cerca de duas vezes com a administração crônica e alcançam níveis sanguíneos de estado de equilíbrio dentro de poucos dias. A farmacocinética do Cilostazol e de seus metabólitos ativos principais foi similar em indivíduos saudáveis e em pacientes com claudicação intermitente devido à doença periférica arterial. A ligação do Cilostazol às proteínas plasmáticas é de 95%- 98%, predominantemente à albumina. A média porcentual de ligação para 3,4-deidro-Cilostazol é de 97,4% e para o 4’- trans-hidroxi-Cilostazol, de 66%. Insuficiência hepática leve não altera a ligação proteica.
A fração livre de Cilostazol foi 27% maior nos indivíduos com comprometimento da função renal do que em indivíduos normais. Seu deslocamento das proteínas plasmáticas pela eritromicina, quinidina, varfarina e omeprazol não foi clinicamente significante.
O Cilostazol é eliminado predominantemente por metabolismo e subsequente excreção urinária de seus metabólitos.
Estudos in vitro demonstraram que as principais isoenzimas envolvidas no metabolismo do Cilostazol foram do sistema CYP3A4 e, em menor extensão, do CYP2C19. A enzima responsável pelo metabolismo do 3,4-deidro-Cilostazol, o mais ativo dos metabólicos, não é conhecida. Após administração oral de 100 mg de Cilostazol radiomarcado, 56% dos componentes encontrados no plasma foram o próprio Cilostazol, sendo 15% como 3,4-deidro-Cilostazol (4-7 vezes como ativo do Cilostazol) e 4% como 4’-trans-hidroxi-Cilostazol (um quinto como metabólito ativo). A principal via de eliminação foi pela urina (74%), com o remanescente excretado nas fezes (20%). Nenhuma quantidade mensurável de Cilostazol inalterado foi excretada na urina, e menos de 2% da dose foi excretada como 3,4-deidro-Cilostazol. Cerca de 30% da dose foi excretada na urina como 4’-trans-hidroxi-Cilostazol. O remanescente foi excretado como outros metabólitos, nenhum deles excedendo 5%. Não houve evidência de indução de microenzimas hepáticas.
Idade e gênero
Não foram identificadas diferenças significativas nos clearances orais do Cilostazol e seus metabólitos, ajustados de acordo com o peso corpóreo, com relação à idade e/ou gênero nos pacientes na faixa etária de 50-80 anos.
Tabagistas
A análise farmacocinética populacional sugere que os fumantes apresentam redução de cerca de 20% da exposição ao Cilostazol.
Insuficiência hepática
A farmacocinética do Cilostazol e de seus metabólitos foi similar em indivíduos com doença hepática leve em relação aos saudáveis. Pacientes com comprometimento hepático moderado a grave não foram avaliados.
Insuficiência renal
A atividade farmacológica total do Cilostazol e de seus metabólitos foi similar em indivíduos com insuficiência renal leve e moderada e em indivíduos normais. Na insuficiência renal avançada, ocorrem aumento dos níveis metabólicos e alteração da ligação proteica do composto principal e de seus metabólitos. A atividade farmacológica esperada, no entanto, baseada nas concentrações plasmáticas e na potência inibitória relativa do fármaco principal e de seus metabólitos mostrou-se pouco alterada. Pacientes em diálise não foram estudados, mas é improvável que o Cilostazol possa ser removido eficientemente por diálise devido à sua alta ligação às proteínas plasmáticas (95%- 98%).
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