Cloridrato de Raloxifeno Blanver S.A.

Cloridrato de raloxifeno é contraindicado em mulheres que estão ou podem ficar grávidas. O tratamento com cloridrato de raloxifeno durante a gravidez aumenta o risco de problemas no desenvolvimento do feto.

Cloridrato de raloxifeno é contraindicado para pacientes que têm ou já tiveram eventos tromboembólicos venosos (sangue coagulado no interior da veia), incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar (entupimento de um vaso no pulmão) e trombose de veia retineana.

Cloridrato de raloxifeno é contraindicado a pacientes com alergia ao cloridrato de raloxifeno ou a qualquer ingrediente da formulação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

A dose recomendada é um comprimido de 60 mg de cloridrato de raloxifeno, administrado uma vez ao dia, por via oral, podendo ser tomado a qualquer hora do dia, independente das refeições.

Não é necessário o ajuste de dose para pacientes idosos.

Em mulheres com uma dieta baixa em cálcio e vitamina D, recomenda-se administrar suplementos dessas substâncias.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.

Não administrar mais que a quantidade total de cloridrato de raloxifeno recomendada pelo médico para períodos de 24 horas. Caso se esqueça de tomar uma dose, deverá tomá-la assim que lembrar. Não tome mais de 1 comprimido em um mesmo dia.

Em caso de dúvidas, procure a orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Deve-se ter cuidado ao se prescrever cloridrato de raloxifeno a pacientes na pós-menopausa com histórico de derrame ou outros fatores de risco significantes de derrame.

Deve-se levar em conta a relação risco/benefício em todas as pacientes com risco de eventos tromboembólicos venosos (sangue coagulado no interior da veia) de qualquer origem.

O uso de cloridrato de raloxifeno não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática (mau funcionamento do fígado) ou com insuficiência renal (mau funcionamento dos rins) grave. Em pacientes com insuficiência renal moderada e leve, seu uso deve ser feito com cautela.

O uso de cloridrato de raloxifeno não é indicado para homens ou mulheres na pré-menopausa.

O uso de cloridrato de raloxifeno e estrógeno sistêmico (medicamento utilizado para reposição hormonal) não é recomendado. Em pacientes com uma história de hipertrigliceridemia (aumento da taxa de gordura no sangue) induzida por estrógeno oral (medicamento utilizado para reposição hormonal) devem ser monitoradas quanto aos triglicérides séricos (triglicerídeo no sangue) quando estiverem usando cloridrato de raloxifeno.

Caso você apresente algum sangramento uterino/vaginal inesperado durante a terapia com cloridrato de raloxifeno, procure seu médico.

Cloridrato de raloxifeno também não é indicado para redução do câncer de mama não invasivo, tratamento do câncer de mama invasivo ou redução do risco de recorrência.

Cloridrato de raloxifeno não deve ser tomado por mulheres que possam engravidar ou que estejam amamentando, pois pode afetar o desenvolvimento do bebê.

A segurança e eficácia de cloridrato de raloxifeno não foi estabelecida em pacientes menores de 18 anos. Cloridrato de raloxifeno tem pouca ou nenhuma influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Este medicamento pode causar doping.

Este medicamento contém lactose. Portanto, deve ser usado com cautela em pacientes que apresentem intolerância à lactose.

A maioria das reações adversas foi leve e não foi necessária a descontinuação do tratamento.

Assim, as reações adversas durante os estudos clínicos com cloridrato de raloxifeno foram:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): vasodilatação/fogachos (rubores, calores ou ondas de calor).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): colelitíase (formação de cálculos nas vias biliares), edema periférico (inchaço das mãos, pés e pernas) e cãibras/espasmos musculares.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): tromboflebite superficial (trombose com reação inflamatória da parede da veia e dos tecidos vizinhos) e tromboembolismo venoso (formação de coágulos nas veias), que inclui trombose venosa profunda (obstrução da veia por coágulo) e embolia pulmonar (entupimento de um vaso no pulmão).

No acompanhamento após o lançamento de cloridrato de raloxifeno, os seguintes eventos adversos foram relatados:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): vasodilatação/fogachos (rubores, calores ou ondas de calor), sintomas gastrointestinais tais como náusea (enjoo), vômito, dor abdominal, dispepsia (indigestão gástrica), leves sintomas das mamas tais como dor, aumento e sensibilidade, síndrome da gripe e aumento da pressão sanguínea.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça, incluindo enxaqueca, erupção da pele (lesões na pele), cãibras nas pernas e edema periférico (inchaço nas mãos, pés e pernas).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): trombocitopenia (diminuição das plaquetas do sangue), acidente vascular cerebral (derrame cerebral) fatal, tromboembolismo venoso (formação de coágulos nas veias), incluindo trombose venosa profunda (obstrução da veia por coágulo), embolia pulmonar (entupimento de um vaso do pulmão), trombose da veia retineana (formação de coágulo na veia da retina), tromboflebite venosa superficial (trombose com reação inflamatória da parede da veia e dos tecidos vizinhos) e reações tromboembólicas arteriais (obstrução da artéria por coágulo).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999.

Comprimidos revestidos 60 mg

Embalagens contendo 14, 28 e 350 comprimidos revestidos.

Exclusivamente para uso oral.

Uso adulto acima de 18 anos.

Cada comprimido contém:

60 mg de cloridrato de raloxifeno equivalente a 56 mg de raloxifeno em base livre.

Excipientes: lactose monoidratada, crospovidona. povidona, polissorbato 80, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.

Em estudos clínicos, não foram relatados superdose com raloxifeno.

Não foram relatadas fatalidades associadas à superdose. Em adultos, sintomas relatados por pacientes que tomaram mais que 120 mg como ingestão única, incluíram cãibra nas pernas e tontura. Em alguns casos, não foram relatados eventos adversos como resultados de superdose. Em superdose acidental em crianças com menos de 2 anos de idade, a dose máxima relatada foi de 180 mg.

Em crianças, os sintomas relatados incluem:

• Ataxia (falta de coordenação motora), tontura, vômito, erupção cutânea (lesão na pele), diarreia, tremor e vermelhidão, assim como, elevação da fosfatase alcalina, uma enzima do sangue.

Não há um antídoto específico para cloridrato de raloxifeno. Em caso de suspeita de superdose, procurar imediatamente o serviço de saúde mais próximo. Não tente dar qualquer medicamento para o paciente intoxicado, pois isso pode piorar o quadro.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Cloridrato de raloxifeno não deve ser administrado junto à colestiramina, uma resina de troca aniônica que reduz significativamente sua absorção. Embora não tenha sido especificamente estudado, antecipa-se que qualquer outra resina de troca aniônica terá um efeito similar.

A administração concomitante de ampicilina reduz as concentrações máximas de raloxifeno.

Durante o tratamento com cloridrato de raloxifeno, comumente são observadas as seguintes alterações séricas:

• Aumento da subfração HDL-2 do colesterol e da apolipoproteína A1 e redução do colesterol total, do colesterol LDL, fibrinogênio, apolipoproteína B e lipoproteína (a). Cloridrato de raloxifeno aumenta discretamente a concentração de globulinas, logo leva um aumento da concentração total de hormônios que normalmente estão ligados às globulinas. Essas alterações não afetam as concentrações dos hormônios livres correspondentes.

Nenhum estudo clínico foi conduzido com o propósito de investigar a possível interação entre cloridrato de raloxifeno e fitoterápicos, nicotina, álcool, exames laboratoriais e não laboratoriais.

Não existe interação entre cloridrato de raloxifeno e alimentos. Portanto, pode ser administrado independente das refeições.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Não existe interação entre Cloridrato de Raloxifeno e alimentos. Portanto, pode ser administrado independente das refeições.

Resultados de Eficácia

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Efeitos sobre o esqueleto

A diminuição na disponibilidade de estrógeno, que ocorre na menopausa, leva a um aumento marcante da reabsorção óssea, diminuição da massa óssea e risco de fratura. A diminuição da massa óssea é particularmente rápida durante os primeiros dez anos da menopausa, quando o aumento compensatório na formação óssea não é suficiente para restabelecer as perdas por reabsorção. Outros fatores de risco que podem causar osteoporose são a menopausa precoce, osteopenia (pelo menos um desvio-padrão abaixo do pico de massa óssea), baixo peso, origem étnica caucasiana ou asiática e história familiar de osteoporose. Os tratamentos de reposição geralmente revertem a reabsorção óssea excessiva. Em mulheres na pós-menopausa, Cloridrato de Raloxifeno reduz a incidência de fraturas, preserva a massa óssea e aumenta a densidade mineral óssea (DMO).

Incidência de fraturas

Cloridrato de Raloxifeno reduziu a incidência de fraturas vertebrais em mulheres na pós-menopausa com osteoporose (com ou sem fraturas vertebrais iniciais). Em um estudo com 7.705 mulheres na pós-menopausa com idade média de 66 anos e com osteoporose ou osteoporose com uma fratura vertebral preexistente, o tratamento com Cloridrato de Raloxifeno por 3 anos reduziu a incidência de fraturas vertebrais em 47% [risco relativo (RR) 0,53; intervalo de confiança (IC) 0,35-0,79; p<0,001] e em 31% (RR 0,69; IC 0,56-0,86; p<0,001) respectivamente. Quarenta e cinco mulheres com osteoporose ou 15 mulheres com osteoporose com uma fratura existente precisariam ser tratadas com Cloridrato de Raloxifeno por 3 anos para evitar uma ou mais fraturas vertebrais. O tratamento com Cloridrato de Raloxifeno por 4 anos reduziu a incidência de fraturas vertebrais em 46% (RR 0,54; IC 0,38-0,75) e 32% (RR 0,68; IC 0,56-0,83) em pacientes com osteoporose ou com existência de fratura, respectivamente. Apenas no quarto ano, Cloridrato de Raloxifeno reduziu o risco de novas fraturas vertebrais em 39% (RR 0,61; IC 0,43-0,88). Durante o quarto ano, foi permitido em pacientes o uso concomitante de bifosfonato, calcitonina e fluoretos. Não foi demonstrado um efeito em fraturas não vertebrais. Todas as pacientes neste estudo receberam suplemento de cálcio e vitamina D.

Embora não estatisticamente significante, a incidência de fraturas não vertebrais diminuiu com o aumento da duração da exposição ao Cloridrato de Raloxifeno comparada ao placebo.

Densidade mineral óssea (DMO)

A eficácia de Cloridrato de Raloxifeno, administrado diariamente em mulheres na pós-menopausa de até 60 anos, com ou sem útero, foi estabelecida em um período de tratamento de 24 meses nos estudos de prevenção e de 36 meses nos estudos de tratamento.

Essas mulheres estavam na menopausa de 2 a 8 anos. Foram realizados três estudos clínicos com 1.764 mulheres na pós-menopausa as quais foi administrado Cloridrato de Raloxifeno ou placebo. Em um dos estudos, as mulheres haviam sido previamente histerectomizadas. Cloridrato de Raloxifeno proporcionou aumentos significativos na densidade mineral óssea do quadril, da coluna e do corpo inteiro em comparação ao placebo. Nos estudos clínicos, todos os indivíduos receberam cálcio suplementar com ou sem vitamina D. Esse aumento da DMO foi, geralmente, de 2%, em comparação ao placebo. Um aumento de DMO semelhante foi observado na população em tratamento. Em estudos de prevenção, a porcentagem de mulheres que experimentaram aumentos ou diminuições na DMO durante a terapia com Cloridrato de Raloxifeno foi a seguinte: na coluna vertebral houve uma diminuição em 37% e um aumento de 63%; no quadril houve uma diminuição em 29% e um aumento de 71%.

Farmacocinética do cálcio

Cloridrato de Raloxifeno e os estrógenos afetam de forma semelhante a remodelação óssea e o metabolismo do cálcio. Cloridrato de Raloxifeno está associado a uma redução da reabsorção óssea e a um balanço positivo de cálcio de 60 mg/dia, fundamentalmente devido à redução das perdas urinárias de cálcio.

Marcadores de remodelação óssea

Cloridrato de Raloxifeno diminuiu a taxa de remodelação óssea como evidenciado pelos marcadores bioquímicos de reabsorção e formação óssea.

Efeitos no metabolismo dos lipídios e riscos cardiovasculares

Os estudos clínicos demonstraram que uma dose diária de 60 mg de Cloridrato de Raloxifeno diminui significantemente o colesterol total (3 a 6%) e o LDL-colesterol (4 a 10%). Mulheres com as maiores concentrações basais de colesterol tiveram as maiores reduções. As concentrações de HDL-colesterol e de triglicérides não se modificaram significativamente. Cloridrato de Raloxifeno aumentou significativamente a subfração de HDL-2 colesterol sérico e diminuiu significativamente o fibrinogênio sérico (6,71% após 3 anos de terapia com Cloridrato de Raloxifeno) e a lipoproteína (a). No estudo de tratamento de osteoporose, menos pacientes tratadas com Cloridrato de Raloxifeno requereram, de forma significante, início de terapia hipolipidêmica comparado ao placebo.

O tratamento com Cloridrato de Raloxifeno por 8 anos não afetou significantemente o risco de eventos cardiovasculares em pacientes participantes do estudo de tratamento de osteoporose.

O risco relativo de episódios tromboembólicos venosos, observado durante o tratamento com Cloridrato de Raloxifeno, foi de 1,60 (IC 0,95-2,71) em comparação com o placebo e de 1,0 (IC 0,3-6,2) em comparação com estrógenos ou com terapia de reposição hormonal. O risco de um evento tromboembólico foi maior nos primeiros 4 meses de terapia.

Efeitos no endométrio e assoalho pélvico

Nos estudos clínicos, Cloridrato de Raloxifeno não estimulou o endométrio de mulheres na pós-menopausa. Comparado ao placebo, Cloridrato de Raloxifeno não foi associado com sangramento ou hemorragia uterina/vaginal, ou um risco de câncer endometrial aumentado.

Foram avaliadas cerca de 3.000 ultrassonografias transvaginais realizadas em 831 mulheres com diferentes doses e observou-se que não existiam diferenças na espessura endometrial das mulheres tratadas com Cloridrato de Raloxifeno em comparação às tratadas com placebo. Depois de 3 anos de tratamento observou-se, mediante ultrassonografia transvaginal, um aumento na espessura endometrial igual ou superior a 5 mm em 1,9% das 211 mulheres tratadas com 60 mg/dia de Cloridrato de Raloxifeno, em comparação com 1,8% das 219 mulheres que receberam placebo. Tampouco houve diferença na incidência de sangramento uterino entre os grupos tratados com Cloridrato de Raloxifeno ou placebo.

As biópsias do endométrio efetuadas após 6 meses de tratamento com 60 mg/dia de Cloridrato de Raloxifeno, demonstraram que não ocorreu proliferação endometrial em nenhuma das pacientes. Além do mais, em um estudo no qual se administrou 2,5 vezes a dose diária recomendada de Cloridrato de Raloxifeno não se observou nem proliferação endometrial nem aumento no volume uterino.

No estudo de tratamento de osteoporose, a espessura endometrial foi avaliada anualmente numa parte da população estudada (1.644 pacientes) por 4 anos. As medidas da espessura endometrial nas mulheres tratadas com Cloridrato de Raloxifeno não foram diferentes da medida inicial após 4 anos de terapia. Não houve diferença entre as mulheres tratadas com Cloridrato de Raloxifeno e placebo nas incidências de sangramento ou secreção vaginal. Menos mulheres tratadas com Cloridrato de Raloxifeno que as tratadas com placebo precisaram de intervenção cirúrgica para prolapso uterino. Informações de segurança após 3 anos de tratamento com Cloridrato de Raloxifeno sugerem que o tratamento com Cloridrato de Raloxifeno não aumenta o relaxamento da cirurgia do assoalho pélvico.

Depois de quatro anos, Cloridrato de Raloxifeno não aumentou o risco de câncer de endométrio ou de ovários.

Em mulheres na pós-menopausa que receberam tratamento com Cloridrato de Raloxifeno por 4 anos, pólipos endometriais benignos foram relatados em 0,9% comparado com 0,3% em mulheres que receberam placebo.

Efeitos no tecido mamário

Cloridrato de Raloxifeno não tem efeito proliferativo no tecido mamário. Entre todos os estudos placebo-controlados, Cloridrato de Raloxifeno foi indistinguível do placebo com relação à frequência e gravidade de sintomas nas mamas (nenhum inchaço, sensibilidade e dor na mama).

Nos estudos clínicos, observou-se uma redução na incidência do câncer de mama invasivo com tratamento com Raloxifeno.

Ao longo de 4 anos do estudo de tratamento de osteoporose (envolvendo 7.705 pacientes), o tratamento com Cloridrato de Raloxifeno comparado ao placebo reduziu o risco total de câncer de mama em 62% (RR 0,38; IC 0,21–0,69), o risco de câncer de mama invasivo em 71% (RR 0,29; IC 0,13– 0,58) e o risco de câncer de mama invasivo positivo para receptor de estrógeno (ER) em 79% (RR 0,21; IC 0,07–0,50). Cloridrato de Raloxifeno não tem efeito no risco de câncer de mama ER negativo.

Estas observações suportam a conclusão que o Cloridrato de Raloxifeno não tem atividade agonista estrogênica intrínseca no tecido mamário.

Efeitos na função cognitiva

Não foram observados eventos adversos na função cognitiva.

Características Farmacológicas 

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Descrição

Cloridrato de Raloxifeno é um derivado benzotiofeno, que age como um Modulador Seletivo do Receptor Estrogênico (SERM).

Propriedades farmacodinâmicas

Como Modulador Seletivo do Receptor Estrogênico (SERM), o Raloxifeno tem atividade seletiva agonista ou antagonista sobre os tecidos que respondem ao estrógeno. Atua como agonista no osso e sobre o metabolismo do colesterol (redução do colesterol total e do LDL-colesterol), porém age como antagonista sobre os tecidos uterino e mamário.

Como os estrógenos, os efeitos biológicos do Raloxifeno são mediados por sua ligação de alta afinidade aos receptores estrogênicos e pela regulação da expressão gênica. Esta ligação provoca a expressão diferencial de múltiplos genes regulados por estrógenos em diferentes tecidos. Dados sugerem que o receptor estrogênico possa regular a expressão gênica por, no mínimo, duas vias diferentes que são: ligante-tecido e/ou gene-específicos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O Raloxifeno é absorvido rapidamente após administração oral. Aproximadamente 60% de uma dose oral é absorvida. A biodisponibilidade absoluta é de 2%. A glucuronidação pré-sistêmica é ampla. O tempo para alcançar a concentração plasmática máxima e a biodisponibilidade depende da interconversão sistêmica e do ciclo entero-hepático do Raloxifeno e de seus metabólitos glucuronizados.

Distribuição

O Raloxifeno é amplamente distribuído no organismo. O volume de distribuição não é dose-dependente. O Raloxifeno e os conjugados monoglucuronídeos são altamente ligados às proteínas plasmáticas (98-99%), incluindo tanto a albumina quanto a glicoproteína α-1 ácida.

Metabolismo

O Raloxifeno sofre amplo metabolismo na primeira passagem hepática com formação de conjugados glucuronídeos: Raloxifeno-4’-glucuronídeo, Raloxifeno-6-glucuronídeo e Raloxifeno-6-4’-diglucuronídeo. Não foram detectados outros metabólitos. Raloxifeno e seus conjugados glucuronídeos são interconversíveis pelo metabolismo sistêmico reversível e ciclo entero-hepático, prolongando sua meia-vida para 27,7 horas após administração oral. Cloridrato de Raloxifeno apresenta menos de 1% da soma das concentrações de Raloxifeno e de seus metabólitos glucuronizados. Os resultados de doses orais únicas de Cloridrato de Raloxifeno predizem a farmacocinética de doses múltiplas. Os aumentos das doses de Cloridrato de Raloxifeno resultam em aumento proporcional pouco menor, na área sob a curva da concentração no plasma x tempo (AUC).

Excreção

A maior parte da dose de Raloxifeno e seus metabólitos glucuronizados são excretados principalmente nas fezes, dentro dos 5 dias seguintes; menos de 6% da dose é excretada na urina como conjugados glucuronídeos.

Situações especiais

Insuficiência renal

Menos de 6% da dose total é eliminada pela urina. Em um estudo farmacocinético foi observada uma redução de 47% no clearance de creatinina ajustado à massa corporal sem gordura, resultando em uma redução de 17% no clearance do Raloxifeno e de 15% do clearance dos conjugados de Raloxifeno.

Insuficiência hepática

Cloridrato de Raloxifeno foi estudado como dose única em pacientes com cirrose e com bilirrubina sérica total entre 0,6 e 2,0 mg/dL. As concentrações plasmáticas do Raloxifeno foram aproximadamente 2,5 vezes superiores às dos controles e se correlacionaram com as concentrações de bilirrubina. A segurança e a eficácia não foram avaliadas em pacientes com insuficiência hepática.

Cloridrato de raloxifeno deve ser guardado em temperatura ambiente de 15 a 30ºC e protegido da luz e umidade. O prazo de validade nessas condições é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Cloridrato de raloxifeno é apresentado como comprimido revestido, circular, biconvexo liso e de coloração branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.1524.0009

Farm. Resp.:
Adriano Costa Leite
CRF-SP nº 38.716

Registrado por:
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Fabricado e Embalado por:
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Venda sob prescrição médica ou uso sob prescrição médica - proibida a venda.