Bula do Coversyl Plus

Coversyl Plus^TM é indicado no tratamento da hipertensão arterial essencial.

Coversyl Plus^TM age no controle da pressão arterial, com sua manutenção dentro dos limites fisiológicos. A atividade anti-hipertensiva de Coversyl Plus^TM é máxima entre a 4ª e 6ª hora após a administração de uma dose única e é mantida por no mínimo 24 horas.

O perindopril pertence a uma classe de medicamentos chamados inibidores da ECA. Estes funcionam ampliando os vasos sanguíneos, o que torna mais fácil para seu coração bombear o sangue através deles. A indapamida é um diurético. Os diuréticos aumentam a quantidade de urina produzida pelos rins. No entanto, a indapamida é diferente de outros diuréticos, uma vez que só provoca um ligeiro aumento na quantidade de urina produzida. Cada um dos ingredientes ativos reduz a pressão arterial e eles trabalham juntos para controlar sua pressão sanguínea.

Coversyl Plus^TM não deve ser utilizado nas seguintes situações:

• Se você é alérgico ao perindopril ou qualquer outro inibidor da ECA, a indapamida e as sulfamidas ou a qualquer um dos componentes da fórmula;
• Se você sofreu sintomas como chiado, inchaço do rosto ou língua, prurido intenso ou erupções cutâneas graves com tratamento prévio com inibidores da ECA ou se você ou um membro da sua família tiveram esses sintomas em outras circunstâncias (uma condição chamada angioedema);
• Se você tem diabetes ou insuficiência renal e usa ao mesmo tempo um medicamento para redução da pressão arterial contendo alisquireno;
• Se você tem insuficiência hepática severa ou sofre de uma condição chamada de encefalopatia hepática (doença degenerativa do cérebro);
• Se você tem insuficiência renal grave por redução do suprimento de sangue para seus rins (estenose da artéria renal);
• Se está fazendo diálise ou qualquer outro tipo de filtração do sangue. Dependendo da máquina que é usada, Coversyl Plus^TM não deve ser adequado para você;
• Se você tem baixos níveis de potássio no sangue;
• Se você tem suspeita de insuficiência cardíaca descompensada não tratada (retenção de água grave, dificuldade em respirar);
• Se você tiver com mais de 3 meses de gravidez (também é melhor evitar Coversyl Plus^TM no início da gravidez;
• Se você estiver amamentando;
• Se você está administrando sacubitril/valsartana, um medicamento usado para tratar a insuficiência cardíaca.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Coversyl Plus^TM é administrado, por via oral, sempre em uma dose única diária (1 comprimido ao dia), de preferência antes do café da manhã.

Informe ao seu médico se você sofre de insuficiência renal.

Como o tratamento da hipertensão arterial é um tratamento que pode durar muito tempo, você deverá usar Coversyl Plus^TM pelo tempo que seu médico determinar.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

É importante tomar o seu medicamento todos os dias, pois o tratamento regular é mais eficaz. No entanto, se você esquecer de tomar uma dose de Coversyl Plus^TM, tome a próxima dose no horário habitual. Não tome o medicamento duas vezes para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Você deve informar seu médico antes de tomar Coversyl Plus^TM:

• Se você tiver estenose aórtica (estreitamento do vaso sanguíneo principal que conduz o sangue a partir do coração) ou com cardiomiopatia hipertrófica (doença do músculo cardíaco) ou estenose da artéria renal (estreitamento da artéria que fornece sangue ao rim);
• Se você tem insuficiência cardíaca ou qualquer outro problema cardíaco;
• Se você tem problemas renais ou se você está fazendo diálise;
• Se você sentir uma diminuição na visão ou dor nos olhos. Estes podem ser sintomas de acúmulo de fluido na camada vascular do olho (efusão coroidal) ou aumento da pressão ocular e podem acontecer de horas a semanas após tomar Coversyl Plus^TM. Isso pode levar à perda permanente da visão, se não for tratada. Se você já teve alergia à penicilina ou sulfonamida, você pode ter maior risco de desenvolver isso;
• Se você tem distúrbios musculares incluindo dores musculares, sensibilidade, fraqueza ou câimbras;
• Se você tiver aumento anormal nos níveis do hormônio aldosterona no sangue (aldosteronismo primário);
• Se você tem problemas de fígado;
• Se você sofre de doença do colágeno (doença de pele), como lúpus eritematoso sistêmico ou esclerodermia;
• Se você tem aterosclerose (endurecimento das artérias);
• Se você sofre de hiperparatireoidismo (glândula paratireoide hiperativa);
• Se você sofre de gota;
• Se você tem diabetes;
• Se você tem dieta restrita de sal ou faz uso de substitutos do sal que contenham potássio;
• Se você toma lítio ou medicamentos poupadores de potássio (espironolactona, triantereno) ou suplementos de potássio, pois seu uso com Coversyl Plus^TM deve ser evitado; 
• Se você é idoso;
• Se você teve reações de fotossensibilidade;
• Se você tem uma reação alérgica grave com inchaço do rosto, lábios, boca, língua ou garganta, o que pode causar dificuldade em engolir ou respirar (angioedema). Isso pode ocorrer em qualquer momento durante o tratamento. Se você desenvolver esses sintomas, você deve parar de tomar o tratamento e consultar um médico imediatamente;
• Se você está tomando algum dos seguintes medicamentos usados para tratar a pressão arterial elevada:
  • Um "bloqueador do receptor de angiotensina II" (BRAs) (também chamado de sartanas como por exemplo, valsartana, telmisartana, irbesartana), em particular, se você tem problemas renais relacionados ao diabetes;
  • Alisquireno.
    O seu médico pode verificar a sua função renal, pressão sanguínea e a quantidade de eletrólitos (por exemplo, potássio) em seu sangue em intervalos regulares.
• Se você é de origem negra, pois você pode ter um maior risco de angioedema e este medicamento pode ser menos eficaz na redução da pressão arterial do que em pacientes não-negros;
• Se você é paciente de hemodiálise dialisado com membranas de alto fluxo;
• Se você está tomando algum dos seguintes medicamentos, o risco de angioedema é aumentado:
  • Racecadotril (usado para tratar diarreia);
  • Sirolimus, everolimus, temsirolimus e outros medicamentos pertencentes à classe dos chamados inibidores mTor (utilizados para evitar a rejeição de órgãos transplantados);
  • Sacubitril (disponível em combinação com valsartana), usado no tratamento da insuficiência cardíaca de longo prazo.

Angioedema

• O angioedema (reação alérgica grave com inchaço do rosto, lábios, língua ou garganta com dificuldade em engolir ou respirar) foi relatado em pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo Coversyl Plus^TM. Isso pode ocorrer em qualquer momento durante o tratamento. Se você desenvolver tais sintomas, você deve parar de tomar Coversyl Plus^TM e consultar um médico imediatamente.

Você deve informar seu médico se você acha que está (ou pode estar) grávida. Coversyl Plus^TM não é recomendado no início da gravidez e não deve ser tomado se estiver com mais de 3 meses de gravidez, pois pode causar sérios danos ao seu bebê se usado nessa fase.

Quando você estiver tomando Coversyl Plus^TM, você também deve informar o seu médico:

• Se você for submetido à anestesia e /ou cirurgia;
• Se você sofreu recentemente de diarreia ou vômito, ou está desidratado;
• Se for submetido à diálise ou aféresis de LDL (que é a remoção de colesterol de seu sangue por uma máquina);
• Se você vai realizar tratamento de dessensibilização para reduzir os efeitos de uma alergia a picadas de abelhas ou vespas;
• Se você for submeter-se a um exame médico que requer injeção de um agente de contraste iodado (uma substância que torna os órgãos como rim ou estômago visíveis em um raio-X);
• Se você tem mudanças em sua visão ou dor em um ou ambos os seus olhos enquanto toma Coversyl Plus^TM. Isso pode ser um sinal de que você está desenvolvendo glaucoma, aumento da pressão no(s) seu(s) olho(s).

Você deve interromper o tratamento com Coversyl Plus^TM e procurar atendimento médico.

Crianças e adolescentes

Coversyl Plus^TM não deve ser tomado por crianças e adolescentes.

Condução de veículos e operação de máquinas

Coversyl Plus^TM geralmente não afeta o estado de alerta, mas podem ocorrer diferentes reações em alguns pacientes como tontura ou fraqueza em relação à diminuição da pressão arterial. Se for afetado, sua capacidade de conduzir ou operar máquinas pode ser prejudicada.

Gravidez e amamentação

Se estiver grávida ou amamentando, pensando que está grávida ou planejando ter um bebê, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.

Gravidez

Você deve informar ao seu médico se pensa que está (ou por vir a estar) grávida.

O seu médico normalmente irá aconselhá-la a parar de tomar Coversyl Plus^TM antes de engravidar ou assim que você souber que está grávida e irá aconselhá-la a tomar outro medicamento ao invés de Coversyl Plus^TM. Coversyl Plus^TM não é recomendado no início da gravidez e não deve ser tomado com mais de 3 meses de gravidez, pois pode ser gravemente prejudicial para o bebê se utilizado a partir do terceiro mês de gestação.

Amamentação

Não deve tomar Coversyl Plus^TM se estiver amamentando.

O seu médico pode escolher outro tratamento para você, se desejar amamentar, principalmente se o bebê for recém-nascido ou tiver nascido prematuramente.

Consulte seu médico imediatamente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Atletas

Deve-se atentar para o fato de que Coversyl Plus^TM contém indapamida, um princípio ativo que pode induzir uma reação positiva nos testes realizados durante o controle antidoping.

Lactose

Se o seu médico lhe disser que tem intolerância a alguns açúcares, contate-o antes de tomar este medicamento.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Como o tratamento da pressão arterial alta geralmente dura a vida toda, você deve discutir com seu médico antes de interromper este medicamento.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento pode causar doping.

Como todos os medicamentos, Coversyl Plus^TM pode causar reações adversas, no entanto estas não se manifestam em todos os pacientes.

Pare de tomar o medicamento e consulte um médico imediatamente, se você tiver algum dos seguintes efeitos colaterais que podem ser graves:

• Tonturas ou desmaios graves devido à baixa pressão arterial (Comum - ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Broncoespasmo (aperto do tórax, chiado e falta de ar (Incomum - ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Inchaço do rosto, lábios, boca, língua ou garganta, dificuldade em respirar (angioedema) (Incomum - ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reações cutâneas graves, incluindo eritema multiforme (uma erupção cutânea que geralmente começa com manchas vermelhas com coceira no rosto, braços ou pernas) ou erupção cutânea intensa, urticária, vermelhidão da pele em todo o corpo, coceira intensa, bolhas, descamação e inchaço severos da pele, inflamação das membranas mucosas (síndrome de Stevens Johnson) ou outras reações alérgicas (Muito raro - ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Doenças cardiovasculares (batimento cardíaco irregular, angina pectoris (dores no peito, mandíbula e costas provocadas pelo esforço físico), ataque cardíaco) (Muito raro - ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Fraqueza de braços ou pernas, ou problemas de fala, o que pode ser um sinal de possível acidente vascular cerebral (Muito raro - ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Pâncreas inflamado que pode causar dor abdominal e nas costas acompanhada de sensação de indisposição (Muito raro - ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Amarelamento da pele ou dos olhos (icterícia) que pode ser um sinal de hepatite (Muito raro - ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Batimento cardíaco irregular que pode gerar risco de vida. (Desconhecido);
• Problemas cerebrais causados por de insuficiência hepática (encefalopatia hepática) (Desconhecido);
• Fraqueza muscular, câimbras, sensibilidade ou dor e em particular, se ao mesmo tempo não se sentir bem ou tiver febre, pode ser causada por uma ruptura muscular anormal (Desconhecido).

Essas reações adversas incluem:

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Reações cutâneas em indivíduos predispostos a reações alérgicas e asmáticas, dor de cabeça, sensação de tontura, vertigem, sensação de formigamento (dormência), distúrbios da visão, zumbido (sensação de ruídos nos ouvidos), tosse, falta de ar (dispneia), distúrbios gastrointestinais (náuseas, vômitos, dor abdominal, alterações do paladar, dispepsia ou dificuldade de digestão, diarreia, constipação), reações alérgicas (como erupções cutâneas, coceira), câimbras, sensação de cansaço.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Variações de humor, depressão, distúrbios do sono, urticária, púrpura (manchas vermelhas na pele), bolhas, problemas renais, impotência (incapacidade de obter ou manter uma ereção), transpiração, excesso de eosinófilos (um tipo de glóbulos brancos), alteração nos parâmetros laboratoriais: aumento dos níveis de potássio reversível na descontinuação, diminuição nos níveis de sódio que pode levar a desidratação e pressão arterial baixa,, sonolência, desmaio, palpitações (percepção do batimento cardíaco), taquicardia (batimentos cardíacos acelerados), hipoglicemia (níveis muito baixos de açúcar no sangue) em pacientes diabéticos, vasculite (inflamação dos vasos sanguíneos), boca seca, reações de fotossensibilidade (aumento da sensibilidade da pele ao sol), artralgia (dor nas articulações), mialgia (dor muscular), dor no peito, mal-estar, edema periférico, febre, aumento dos níveis de ureia no sangue, aumento dos níveis de creatinina no sangue, queda.
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Piora da psoríase, alterações nos parâmetros laboratoriais: baixo teor de cloreto no sangue, baixo magnésio no sangue, aumento do nível de enzimas hepáticas, alto nível de bilirrubina sérica, cansaço, rubor (vermelhidão na face), diminuição ou ausência de produção de urina, insuficiência renal aguda. Urina escura, sentir-se doente (náuseas) ou estar doente (vômitos), cãibras musculares, confusão e convulsões. Estes podem ser sintomas de uma condição chamada SIADH (secreção inapropriadas de hormônio antidiurético).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): Confusão, pneumonia eosinofílica (um tipo de pneumonia rara), rinite (entupimento ou corrimento nasal), problemas renais graves, alterações nos valores sanguíneos como menor número de glóbulos brancos e vermelhos, baixa hemoglobina, menor número de plaquetas sanguíneas, alto nível de cálcio no sangue, problemas da função hepática.
• Frequência desconhecida (a frequência não pode ser estimada com os dados disponíveis): Traçado eletrocardiográfico anormal do ECG, alterações nos parâmetros laboratoriais: altos níveis de ácido úrico e altos níveis de açúcar no sangue, miopia (visão curta), visão turva, problemas visuais, diminuição da visão ou dor no olhos devido à alta pressão (possíveis sinais de acúmulo de fluido na camada vascular do olho (efusão coroidal) ou glaucoma agudo de ângulo fechado), descoloração, dormência e dor nos dedos das mãos ou dos pés (fenômeno de Raynaud). Se você sofre de lúpus eritematoso sistêmico (um tipo de doença do colágeno), isso pode piorar.

Podem ocorrer alterações no sangue, rins, fígado ou pâncreas e alterações nos parâmetros laboratoriais (exames de sangue). O seu médico poderá solicitar exames de sangue para monitorar sua condição.

Se você tem esses sintomas, entre em contato com seu médico o mais rápido possível.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos simples 4 mg + 1,25 mg

Comprimidos simples em embalagem com 30 comprimidos, contendo 4,00mg/1,25mg de perindopril erbumina/indapamida.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido de Coversyl Plus^TM contém:

Perindopril erbumina	4,00 mg (correspondente a 3,338 mg de perindopril)
Indapamida	1,25 mg
Excipientes q.s.p	1 comprimido

Excipientes: celulose microcristalina, lactose, dióxido de silício, estearato de magnésio.

Em caso de superdose, entre em contato com seu médico ou a emergência do hospital mais próximo imediatamente. O efeito mais provável em caso de superdosagem é a baixa pressão arterial (hipotensão arterial). Se ocorrer uma baixa pressão arterial (associada a náuseas, vômitos, câimbras, tonturas, sonolência, confusão mental, alterações na quantidade de urina produzida pelos rins), deitar-se com as pernas levantadas pode ajudar.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure imediatamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Converse com o seu médico ou farmacêutico se você está tomando, tomou recentemente ou pode vir a tomar outros medicamentos.

Você deve evitar fazer uso de Coversyl Plus^TM com:

• Lítio (usado no tratamento da mania e da depressão);
• Alisquireno (medicamento usado para tratar a hipertensão) se você não tem diabetes mellitus ou problemas renais;
• Diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, triantereno, amilorida, etc.), sais de potássio, outras drogas que podem aumentar o potássio no seu corpo (tal como, heparina e cotrimoxazol também conhecido como sulfametoxazol/trimetroprima);
• Estramustina (utilizada na terapia do câncer);
• Outros medicamentos utilizados para tratar a pressão arterial elevada: inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina.

O tratamento com Coversyl Plus^TM pode ser afetado por outros medicamentos. O seu médico pode precisar alterar a sua dose e/ou tomar outras precauções.

Certifique-se de informar o seu médico se estiver tomando algum dos seguintes medicamentos, uma vez que podem ser necessários cuidados especiais:

• Outros medicamentos para o tratamento da pressão arterial elevada, incluindo bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRAs) ou alisquireno ou diuréticos (medicamentos que aumentam a quantidade de urina produzida pelos rins);
• Medicamentos poupadores de potássio utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca: eplerenona e espironolactona em doses entre 12,5 mg a 50 mg por dia;
• Medicamentos que são mais frequentemente utilizados para tratar a diarreia (racecadotril) ou para evitar a rejeição de órgãos transplantados (sirolimus, everolimus, temsirolimus e outros medicamentos pertencentes à classe dos chamados inibidores mTor);
• Sacubitril/valsartana (usado no tratamento da insuficiência cardíaca de longo prazo);
• Medicamentos anestésicos;
• Agente de contraste iodado;
• Antibióticos utilizados no tratamento de infecções bacterianas (por exemplo: moxifloxacino, esparfloxacino, eritromicina injetável);
• Metadona (usada para tratar dependência);
• Procainamida (para o tratamento de batimentos cardíacos irregulares);
• Alopurinol (para o tratamento da gota);
• Anti-histamínicos utilizados no tratamento de reações alérgicas, com a febre do feno (por exemplo: mizolastina, terfenadina, astemizol;
• Corticosteróides utilizados para tratar várias condições, incluindo asma grave e artrite reumatoide;
• Imunossupressores utilizados para o tratamento de distúrbios autoimunes ou após cirurgia de transplante, para evitar a rejeição (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus);
• Halofantrina (usada para tratar certos tipos de malária);
• Pentamidina (usada para tratar pneumonia);
• Sais de ouro injetável (usado para tratar a poliartrite reumatoide);
• Vincamina (usado para tratar distúrbios cognitivos sintomáticos em idosos, incluindo perda de memória);
• Bepridil (usado para tratar a angina pectoris);
• Medicamentos utilizados para problemas do ritmo cardíaco (por exemplo: quinidina, hidroquinidina, disopiramida, amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida, digitálicos, bretílio);
• Cisaprida, difemanila (usado para tratar problemas gástricos e digestivos);
• Digoxina ou outros glicosídeos cardíacos (para o tratamento de problemas cardíacos);
• Baclofeno (para tratar a rigidez muscular que ocorre em doenças como a esclerose múltipla);
• Medicamentos para tratar diabetes, como: insulina, metformina ou gliptinas;
• Cálcio incluindo suplementos de cálcio;
• Laxantes estimulantes (por exemplo: sene);
• Anti-inflamatórios não esteroidais (por exemplo: ibuprofeno) ou salicilatos em doses elevadas (por exemplo: aspirina);
•  Anfotericina B injetável (para tratar doenças graves relacionadas a fungos);
• Medicamentos utilizados para tratar transtornos mentais tais como depressão, ansiedade, esquizofrenia, etc (por exemplo: antidepressivos tricíclicos, neurolépticos (amissulprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida, haloperidol, droperidol));
• Tetracosactida (para tratar a doença de Crohn);
• Trimetoprima (para o tratamento de infecções);
• Vasodilatadores, incluindo derivados de nitratos (produtos que tornam os vasos sanguíneos mais amplos);
• Medicamentos utilizados para o tratamento da pressão arterial baixa, choque ou asma (por exemplo, efedrina, noradrenalina ou adrenalina).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Farmacologia clínica

Os estudos em duplo-cego utilizando métodos que permitem objetivar e quantificar a atividade de Perindopril + Indapamida sobre a inibição da enzima de conversão da angiotensina, promovendo a melhora da hipertensão arterial, confirmaram as propriedades farmacológicas deste medicamento no homem.

Clínica

Os estudos realizados em duplo-cego colocam em evidência a atividade terapêutica de Perindopril + Indapamida no tratamento da hipertensão arterial:

• A dose habitual e eficaz na hipertensão arterial de leve a moderada é de 4mg por dia, administrados em tomada única;
• A eficácia mantém-se durante todo o nictêmero. O pico de efeito anti-hipertensivo é obtido 4 a 6 horas após uma tomada única de perindopril;
• A baixa da pressão, com a administração diária de 4mg ocorre, nos pacientes que respondem, da seguinte forma: 65 % do efeito máximo sobre a pressão diastólica é obtido em 11 dias; o efeito máximo se obtém após 1 a 2 meses de tratamento, mantendo-se a seguir sem perda de eficácia;
• A parada do tratamento não é acompanhada de efeito rebote;
• As propriedades vasodilatadoras e restauradoras da elasticidade dos grandes troncos arteriais, tanto quanto a redução da hipertrofia ventricular esquerda, estão confirmadas no homem;
• A associação com um diurético potencializa o efeito anti-hipertensivo.

Em pacientes com doença cerebrovascular

Um estudo multicêntrico, internacional, duplo cego, randomizado e controlado com placebo (PROGRESS) avaliou o impacto de um esquema terapêutico de 4 anos (perindopril, sozinho ou em combinação com o diurético indapamida) sobre o risco de recorrência do AVC (acidente vascular cerebral) em pacientes com história de doença cerebrovascular.

O desfecho primário foi AVC.

Após um período de “run in” inicial com Perindopril + Indapamida 2mg durante duas semanas uma vez ao dia, 4mg foram administrados por mais duas semanas quando necessário, a dose poderia ser ampliada para até 8mg. Em seguida, 6105 pacientes foram randomizados para placebo (n=3054) ou Perindopril + Indapamida sozinho ou associado a indapamida (n=3051). Indapamida foi associada exceto quando o paciente tinha uma indicação formal ou contra-indicação para o uso de diurético.

Estes tratamentos eram prescritos em adição às terapias convencionais já em uso para tratamento do AVC e/ou hipertensão ou qualquer outra patologia associada.

Todos os pacientes randomizados tinham uma história pregressa de doença cerebrovascular (AVC ou Ataque Isquêmico Transitório) nos últimos 5 anos. Não havia critério para inclusão baseado em cifras tensionais: 2916 pacientes eram hipertensos e 3189 eram normotensos.

Após uma média de acompanhamento de 3,9 anos, houve uma redução da pressão arterial (sistólica e diastólica) em média de 9,0/4,0 mmHg e uma redução significativa de 28% (95% CI [17;38], p<0.0001) no risco de recorrência do AVC (tanto isquêmico quanto hemorrágico) foi observada no grupo de pacientes tratados em comparação com o grupo placebo (10,1% vs 13,8%).

Além disso, ainda foram observadas reduções significativas no risco de:

• AVC fatal ou incapacitante (4,0% vs 5,9% correspondendo a 33% de redução de risco);
• Eventos cardiovasculares totais, definidos como morte vascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal (15,0% vs 19,8% correspondendo a 26% de redução de risco);
• Demência relacionada ao AVC (1,4% vs 2,1% correspondendo a uma redução de risco de 34%) e declínio cognitivo severo relacionado ao AVC (1,6% vs 2,8% correspondendo a 45% de redução de risco).

Estes benefícios terapêuticos foram observados independente do fato do paciente ser hipertenso ou não, independente da idade, sexo, subtipo do AVC ou presença de diabetes.

Os resultados do PROGRESS demonstram que esta terapia por cinco anos resultaria em se evitar um AVC para cada 23 pacientes tratados e um evento cardiovascular maior a cada 18 pacientes tratados.

Referências Bibliográficas:

PROGRESS Collaborative Group. Effects of a perindopril-based blood pressure lowering regimen on cardiac outcomes among patients with cerebrovascular disease. European Heart Journal 2003; 24: 475-484.

Características Farmacológica

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Propriedades Farmacodinâmicas

Perindopril + Indapamida é a associação do perindopril erbumina, um inibidor da enzima conversora de angiotensina, e indapamida, um diurético clorosulfamoilado. Suas propriedades farmacológicas são resultado das propriedades de cada um dos compostos considerados separadamente, além daqueles decorrentes da ação sinérgica aditiva dos dois produtos quando combinados.

Mecanismo da ação

Ligado ao Perindopril + Indapamida

Perindopril + Indapamida produz uma sinergia aditiva dos efeitos anti-hipertensivos dos dois componentes.

Ligado ao perindopril

O perindopril é um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) que converte a angiotensina I em angiotensina II, uma substância vasoconstritora; além disso a enzima estimula a secreção de aldosterona pelo córtex adrenal e estimula a degradação da bradicinina, uma substância vasodilatadora, em heptapeptídeos inativos.

Isto resulta em:

• Uma diminuição da secreção de aldosterona;
• Uma elevação da atividade renina plasmática, uma vez que a aldosterona não exerce nenhum tipo de feedback negativo;
• Uma redução das resistências periféricas totais com uma ação preferencial sobre os plexos vasculares dos músculos e dos rins, sem que esta redução seja acompanhada de retenção de água e sal e nem de taquicardia reflexa, em tratamento crônico.

A ação anti-hipertensiva do perindopril se manifesta igualmente nos pacientes portadores de concentrações de renina baixas ou normais.

O perindopril age por intermédio de seu metabólito ativo, o perindoprilato. Os outros metabólitos são inativos.

O perindopril reduz o trabalho cardíaco

• Por efeito vasodilatador nas veias, possivelmente devido a uma modificação do metabolismo das prostaglandinas: redução da pré-carga;
• Por diminuição das resistências periféricas totais: redução da pós-carga.

Estudos em pacientes com insuficiência cardíaca têm demonstrado:

• Uma diminuição das pressões de enchimento ventriculares esquerdo e direito;
• Uma diminuição da resistência vascular periférica total;
• Um aumento do débito cardíaco e uma melhora do índice cardíaco;
• Um aumento dos débitos sanguíneos regionais musculares.

As provas de esforço são igualmente melhoradas.

Ligado à indapamida

A indapamida é um derivado sulfonamídico contendo um núcleo indólico, farmacologicamente semelhante aos diuréticos tiazídicos. Indapamida inibe a reabsorção do sódio ao nível do segmento cortical de diluição. Ela aumenta a excreção urinária de sódio e cloretos e, em menor escala, a excreção de potássio e magnésio, aumentando a diurese e exercendo uma ação anti-hipertensiva.

Efeitos farmacodinâmicos

Ligados ao Perindopril + Indapamida

Nos pacientes hipertensos, independente da idade, Perindopril + Indapamida exerce um efeito anti-hipertensivo dose-dependente sobre as pressões arteriais diastólica e sistólica, tanto no paciente em posição supina ou em pé.

PICXEL, um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, via ecocardiograma, demonstrou os efeitos da combinação perindopril/indapamida em monoterapia de HVE versus enalapril.

No estudo PICXEL, pacientes hipertensos com HVE (definido pelo índice de massa ventricular esquerda (IMVE) >120 g/m² em homens e >100 g/m² em mulheres) foram randomizados durante um ano de tratamento:

• Perindopril 2mg/ indapamida 0,625mg ou enalapril 10mg, em uma administração diária. A dose pode ser ajustada de acordo com o controle da pressão sanguínea até perindopril 8mg/ indapamida 2,5mg ou enalapril 40mg em uma administração diária. Somente 34% dos pacientes foram tratados com perindopril 2mg/ indapamida 0,625mg (versus 20% com enalapril 10mg).

No final do tratamento, IMVE foi significativamente reduzido no grupo perindopril/indapamida (-10,1 g/m² ) do que no grupo enalapril (-1,1 g/m² ) na população total dos pacientes randomizados. A diferença na variação de IMVE entre os dois grupos foi de -8,3 g/m² (CI 95% (-11,5, -5,0), p<0,0001). Um efeito mais expressivo no IMVE foi atingido com a dose de 8 mg de perindopril e 5 mg de indapamida.

Considerando a pressão sanguínea, a média estimada de diferenças entre os dois grupos em população randomizada foi de respectivamente -5,8 mmHg (CI 95% (-7,9, -3,7), p<0,0001) para pressão sanguínea sistólica e -2,3 mmHg (CI 95% (-3,6, -0,9), p=0,0004) para pressão sanguínea diastólica, em favor do grupo perindopril/indapamida.

Ligadas ao perindopril

O perindopril é ativo em todos os estágios da hipertensão arterial:

Leve, moderada ou grave. A redução nas pressões arteriais sistólica e diastólica é observada tanto no paciente deitado quanto em pé.

A atividade anti-hipertensiva é máxima entre a 4a e a 6a hora após a administração de uma dose única e é mantida por no mínimo 24 horas.

Há um elevado nível de inibição residual da enzima conversora de angiotensina após 24 horas, aproximadamente 80%. Nos pacientes que respondem ao tratamento, a normalização da pressão arterial é alcançada após 1 mês de tratamento e é mantida sem desenvolvimento de tolerância.

A interrupção do tratamento não causa hipertensão de rebote.

O perindopril possui propriedades vasodilatadoras, restaura a elasticidade das artérias de grande calibre, corrige as alterações histomorfométricas do sistema arterial e reduz a hipertrofia do ventrículo esquerdo.

Quando necessária, a combinação de um inibidor da ECA com um diurético tiazídico resulta em uma sinergia de tipo aditiva. Esta associação também pode diminuir o risco de hipocalemia relacionada à administração do diurético isoladamente.

Ligadas à indapamida

A indapamida, em monoterapia, possui um efeito anti-hipertensivo que se prolonga por 24 horas em doses onde suas propriedades diuréticas são mínimas.

Sua atividade anti-hipertensiva é demonstrada por uma melhoria do tônus arterial e uma diminuição das resistências periféricas totais e arteriolares. A indapamida reduz a hipertrofia do ventrículo esquerdo.

Existe um platô para o efeito anti-hipertensivo dos diuréticos tiazídicos e relacionados com a tiazida em uma determinada dose. A partir deste platô, quando a dose do diurético tiazídico é aumentada, o efeito anti-hipertensivo permanece estável, enquanto que os efeitos adversos continuam a aumentar. Se o tratamento não for eficaz, a dose não deve ser aumentada.

Por outro lado, foi demonstrado a curto, médio e longo prazo no paciente hipertenso, que a indapamida:

• Não altera o metabolismo lipídico: triglicerídeos, LDL-colesterol e HDL-colesterol;
• Não altera o metabolismo glicídico, mesmo no paciente diabético hipertenso.

Dados de estudos clínicos do duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Dois grandes estudos randomizados controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) examinaram o uso da combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador do receptor de angiotensina II.

ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com histórico de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhadas de evidência de lesão de órgãos-alvo. VA Nephron-D foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não demonstraram qualquer efeito benéfico significativo na função renal e/ou resultados cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um aumento do risco de hipercalemia, lesão renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com a monoterapia.

Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados também são relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina II.

Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem, portanto, serem utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) foi um estudo destinado a testar o benefício da adição de alisquireno a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença crônica renal, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi interrompido precocemente devido a um risco aumentado de eventos adversos. Morte cardiovascular e acidente vascular cerebral foram numericamente mais frequentes no grupo de alisquireno do que no grupo placebo e os eventos adversos e os eventos adversos de interesse sérios (hipercalemia, hipotensão e disfunção renal) foram notificados mais frequentemente no grupo de alisquireno do que no grupo placebo.

Uso pediátrico

Nenhum dado está disponível em crianças.

Propriedades farmacocinéticas

Ligadas ao Perindopril + Indapamida

A administração conjunta de perindopril e indapamida não modifica seus parâmetros farmacocinéticos em relação às suas tomadas isoladas.

Ligadas ao perindopril

Absorção e biodisponibilidade

O perindopril é rapidamente absorvido por via oral e o pico de concentração é atingido em 1 hora. O tempo de meia-vida do perindopril é de 1 hora.

A ingestão de alimentos diminui a transformação em perindoprilato, e consequentemente sua biodisponibilidade, por isso o perindopril erbumina deve ser administrado por via oral, em dose diária única pela manhã antes da refeição.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 0,2 l/Kg da forma livre de perindoprilato. A ligação do perindoprilato às proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à ECA, mas é concentração-dependente.

Biotransformação

Perindopril é um pró-fármaco. Apenas 27% do perindopril administrado alcança a circulação sanguínea como o metabólito ativo, perindropilato. Além do perindoprilato, o perindopril dá origem a outros cinco metabólitos, todos inativos. O pico da concentração plasmática do perindoprilato é atingido em 3 a 4 horas.

Eliminação

O perindoprilato é eliminado pela via urinária e a meia-vida terminal da fração não-ligada é de cerca de 17 horas, resultando em estado estacionário dentro de 4 dias.

Linearidade/não-linearidade

Uma relação linear entre a dose de perindopril administrada e sua exposição no plasma foi demostrada.

Idosos

A eliminação de perindoprilato é diminuída em idosos, e também em pacientes nos portadores de insuficiência cardíaca ou renal.

Insuficiência renal

O ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal é aconselhável dependendo do grau de insuficiência do paciente (clearance de creatinina).

Em caso de diálise

O clearance de diálise do perindopril é de 70 mL/min.

Cirrose

No paciente cirrótico, a cinética do perindopril é modificada:

O clearance hepático do perindopril é reduzido à metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e por essa razão não há necessidade de se fazer um ajuste na posologia.

Ligadas à indapamida

Absorção

A indapamida é rápida e totalmente absorvida no trato digestivo.

O pico plasmático máximo é atingido no ser humano em torno da 1a hora após a administração oral do produto.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é de 79%.

Biotransformação e eliminação

A meia-vida de eliminação está compreendida entre 14 e 24 horas (em média 18 horas). As administrações repetidas não provocam acúmulo. A eliminação é essencialmente urinária (70% da dose) e fecal (22% da dose) sob a forma de metabólitos inativos.

Populações especiais

Insuficiência renal

Os parâmetros farmacocinéticos não se modificam no paciente com insuficiência renal.

Dados de segurança pré-clínicos

Perindopril + Indapamida possui uma toxicidade ligeiramente mais elevada que seus componentes isolados. Em ratos, não foi demonstrada uma potencialização das manifestações renais. Entretanto, a associação demonstrou uma toxicidade gastro-intestinal em cães e efeitos maternotóxicos aumentados em ratos (quando comparado ao perindopril). Contudo, esses efeitos adversos ocorrem ao nível de doses muito superiores àquelas que são utilizadas na terapêutica.

Estudos pré-clínicos realizados separadamente com perindopril e indapamida não demonstraram nenhum potencial genotóxico, ou cancerígeno. Os estudos de toxicologia de reprodução não mostraram embriotoxicidade ou teratogenicidade e a fertilidade não foi prejudicada.

Coversyl Plus^TM deve ser guardado na sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da luz e umidade. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 36 (trinta e seis) meses, a partir da data de fabricação.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas 

Coversyl Plus^TM é apresentado sob a forma de comprimidos brancos, em forma de bastonetes.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS Nº 1.1278.0056

Farm. Responsável:
Patrícia Kasesky de Avellar
CRF-RJ n.º 6350

Fabricado por:
Les Laboratoires Servier Industrie
45520 Gidy - França

Embalado por:
Laboratórios Servier do Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, nº 4211 - Jacarepaguá
22775-113 - Rio de Janeiro - RJ
C.N.P.J. 42.374.207/0001 – 76
Indústria Brasileira.

Registrado e importado por:
Laboratórios Servier do Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, nº 4211 - Jacarepaguá
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Venda sob prescrição médica.