Resultados de Eficácia
Diclofenaco Colestiramina é um produto bem estabelecido.
O diclofenaco sódico é efetivo na supressão dos sinais de inflamação pós-operatória. O diclofenaco tem efeito positivo especialmente na dor relativa à inflamação tecidual. Dores decorrentes de tumores são amenizadas ou suprimidas pela administração de diclofenaco. Doses de 50 mg a cada 8 horas foram efetivas no controle da dor de pacientes com câncer não terminal.
Três doses diárias de diclofenaco, 50 mg, aliviaram as dores de diversos tipos de danos teciduais quando comparadas ao placebo em um estudo multicêntrico, duplo-cego com 229 pacientes.
Dores na coluna vertebral têm sua intensidade diminuída quando tratadas com diclofenaco, como demonstrou um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego entre 227 pacientes.
Formas degenerativas e inflamatórias de reumatismo podem ser tratadas por diclofenaco. Estudos controlados por placebo demonstraram que o diclofenaco é efetivo no tratamento de artrite reumatoide com doses diárias de 75 a 200 mg.
No tratamento de osteoartrite, segundo revisão da literatura internacional (n=15000), observa-se eficácia na utilização de diclofenaco.
Na espondilite anquilosante observa-se eficácia do tratamento agudo e crônico com diclofenaco para o alívio dos sintomas, sendo ele o agente mais bem tolerado pelos pacientes.
Condições ginecológicas dolorosas, principalmente dismenorreia, são aliviadas pela administração de diclofenaco entre 75 e 150 mg diários.
No tratamento de crises de gota entre 57 pacientes observou-se alívio da dor após 48 horas de tratamento com diclofenaco.
A administração de 75 mg de diclofenaco via oral foi efetiva no tratamento de 91% dos pacientes com cólica renal aguda após uma hora, em um estudo randomizado prospectivo. O alívio foi observado até 3 horas após a administração.
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Características Farmacológicas
Grupo farmacoterapêutico: produtos anti-inflamatórios e antirreumáticos, não esteroides, derivados do ácido acético e substâncias relacionadas (AINEs) (código ATC: M01AB05).
Mecanismo de ação
O diclofenaco, substância ativa do Diclofenaco Colestiramina, é um composto não esteroide com acentuadas propriedades antirreumática, anti-inflamatória, analgésica e antipirética.
A inibição da biossíntese de prostaglandina, que foi demonstrada em experimentos, é considerada fundamental no seu mecanismo de ação. As prostaglandinas desempenham um importante papel na causa da inflamação, da dor e da febre.
O diclofenaco in vitro não suprime a biossíntese de proteoglicanos na cartilagem, em concentrações equivalentes às concentrações atingidas no homem. A colestiramina (resinato) é uma base de troca iônica, na qual o diclofenaco está ligado como ânion. A porção resinato do Diclofenaco Colestiramina não é absorvida no trato gastrintestinal e é eliminada através das fezes.
A dose de resinato por cápsula de Diclofenaco Colestiramina é aproximadamente 100 a 200 vezes mais baixa que a dose recomendada para a terapia de várias formas de lipodistrofia.
Farmacodinâmica
Em doenças reumáticas, as propriedades anti-inflamatória e analgésica do diclofenaco fazem com que haja resposta clínica, caracterizada por acentuado alívio de sinais e sintomas, como dor em repouso, dor ao movimento, rigidez matinal e inchaço das articulações, bem como melhora funcional.
Em condições inflamatórias pós-operatórias e pós-traumáticas, Diclofenaco Colestiramina alivia rapidamente tanto a dor espontânea quanto a relacionada ao movimento e diminui o inchaço inflamatório e o edema do ferimento.
Adicionalmente, na dismenorreia primária, a substância ativa é capaz de aliviar a dor e reduzir a extensão do sangramento.
Farmacocinética
Absorção
A formulação característica de Diclofenaco Colestiramina resulta em um início rápido bem como uma liberação de longa duração do diclofenaco do complexo diclofenaco-colestiramina (resinato).
Vinte minutos após a administração de uma cápsula única de Diclofenaco Colestiramina já se pode detectar concentrações plasmáticas de diclofenaco (média 0,3 mcg/mL [0,96 mcmol/L]). A concentração plasmática máxima (Cmax) de 0,7 ± 0,22 mcg/mL (2,2 ± 0,7 mcmol/L) é alcançada em cerca de 1,25 horas (DP 0,33 a 2 horas) e cerca de 1/3 das concentrações alcançadas após administração de Voltaren® comprimidos revestidos.
Os níveis plasmáticos podem ser detectados até 12 horas após a administração de Diclofenaco Colestiramina.
Em comparação às doses equivalentes de Voltaren® comprimidos revestidos, Diclofenaco Colestiramina apresenta uma absorção mais rápida da substância ativa, pico da concentração plasmática menor, níveis plasmáticos mensuráveis por tempo mais longo, assim como menores diferenças interindividuais do pico da concentração plasmática e área sob a curva de concentração.
A comparação das concentrações plasmáticas após administração i.v. e oral do diclofenaco com marcação radioativa demonstrou que após a administração oral a dose total da substância é disponível sistemicamente. Desse total, aproximadamente 54% consistem na substância ativa inalterada e o restante em metabólitos parcialmente ativos (metabolismo de primeira passagem).
Em comparação com o Voltaren® comprimidos revestidos 50 mg, a biodisponibilidade do diclofenaco a partir do Diclofenaco Colestiramina atinge um valor médio de 78 ± 18% (DP: 62 a 117%).
O comportamento farmacocinético não se altera após administrações repetidas. Não ocorre acúmulo desde que sejam observados os intervalos de dosagem recomendados.
Vinte minutos após a administração de uma cápsula de Diclofenaco Colestiramina já se pode detectar concentrações do fármaco no sangue.
A concentração máxima é alcançada em cerca de 1,25 horas.
Distribuição
99,7% do diclofenaco liga-se às proteínas séricas, predominantemente à albumina (99,4%). O volume de distribuição aparente calculado é de 0,12-0,17 L/kg.
O diclofenaco penetra no fluido sinovial, onde as concentrações máximas são medidas de 2-4 horas após os valores de pico plasmático serem atingidos. A meia-vida aparente de eliminação do fluido sinovial é de 3-6 horas.
Duas horas após atingir os valores de pico plasmático, as concentrações da substância ativa já são mais altas no fluido sinovial que no plasma, permanecendo mais altas por até 12 horas.
O diclofenaco foi detectado em baixa concentração (100 ng/mL) no leite materno em uma lactante. A quantidade estimada ingerida por uma criança que consome leite materno é equivalente a 0,03 mg/kg/dia de dose.
Biotransformação / metabolismo
A biotransformação do diclofenaco é rápida e quase completa. Os metabólitos são conhecidos.
A biotransformação do diclofenaco ocorre parcialmente por glicuronidação da molécula intacta, mas principalmente por hidroxilação simples e múltipla, resultando em vários metabólitos fenólicos (3’-hidroxi-, 4’-hidroxi-, 5-hidroxi-, 4’,5-dihidroxi- e 3’-hidroxi-4’-metoxi-diclofenaco), a maioria dos quais são convertidos a conjugados glicurônicos. Dois desses metabólitos fenólicos são biologicamente ativos, mas em extensão muito menor que o diclofenaco.
Eliminação
O clearance (depuração) sistêmico total do diclofenaco do plasma é de 263 ± 56 mL/min (valor médio ± DP).
A meia-vida terminal no plasma é de 1-2 horas. Quatro dos metabólitos, incluindo os dois ativos, também têm meiavida plasmática curta de 1-3 horas. O metabólito 3’-hidroxi-4’-metoxi-diclofenaco, tem meia-vida plasmática mais longa. Entretanto, esse metabólito é virtualmente inativo.
Cerca de 60% da dose absorvida é excretada na urina como um conjugado glicuronídeo da molécula inalterada e como metabólitos, a maior parte das quais são convertidas em conjugados glicuronídeos.
Menos de 1% é excretado como substância inalterada.
O restante da dose é eliminado como metabólitos através da bile nas fezes.
Linearidade / não linearidade
A Cmax e a área sob a curva de concentração (AUC) são linearmente relacionadas à dose administrada.
Populações especiais
Pacientes geriátricos:
Não foram observadas diferenças idade-dependente relevantes na absorção, metabolismo ou excreção do fármaco.
Insuficiência renal:
Estudos realizados em pacientes com insuficiência renal demonstraram que é improvável o acúmulo da substância ativa inalterada a partir da administração de uma dose única i.v. Entretanto, baseado nos resultados destes estudos, níveis plasmáticos elevados de hidroxi metabólitos após doses múltiplas podem ser encontrados em pacientes com insuficiência renal grave, porém, de acordo com os conhecimentos adquiridos até o momento, não há relevância clínica.
Insuficiência hepática:
Em pacientes com hepatite crônica ou cirrose não descompensada, a cinética e metabolismo do diclofenaco são os mesmos apresentados pelos pacientes sem doença hepática.
Dados de segurança pré-clínicos
Dados pré-clínicos de estudos de toxicidade com doses agudas ou repetidas, bem como estudos de genotoxicidade, mutagenicidade, carcinogenicidade com diclofenaco revelaram que diclofenaco nas doses terapêuticas recomendadas não causa nenhum dano específico para humanos. Em estudos pré-clínicos padrão não houve nenhuma evidência de que diclofenaco tenha potencial teratogênico em camundongos, ratos ou coelhos.
O diclofenaco não influencia a fertilidade das matrizes (ratos). Exceto pelos efeitos fetais em doses maternais tóxicas, o desenvolvimento pré, peri e pós-natal da prole não foi afetado.
A administração de AINEs (incluindo diclofenaco) inibiu a ovulação de coelho e implantação e placentação em ratos e levou a um fechamento prematuro do canal arterial em ratas grávidas. Doses maternais tóxicas de diclofenaco foram associadas com distocia, gestação prolongada, diminuição da sobrevida fetal e retardo do crescimento intrauterino em ratos. Os leves efeitos do diclofenaco sobre os parâmetros de reprodução e parto, bem como a constrição do canal arterial no útero são consequências farmacológicas desta classe de inibidores da síntese de prostaglandinas.
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