Bula do Exforge HCT

O Exforge HCT^® é usado para o tratamento da pressão alta em pacientes cuja pressão sanguínea não é adequadamente controlada com uma combinação dupla de medicamentos que reduzem a pressão, ou para pacientes que fazem uso associado dos anti-hipertensivos em comprimidos isolados e queiram tomar apenas um comprimido com todos os três componentes. Caso a pressão alta persista por um período prolongado, isso pode prejudicar os vasos do cérebro, coração e rins, podendo ocasionar acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, insuficiência renal ou causar danos à retina dos olhos. A pressão alta aumenta o risco de ataques cardíacos. O controle da pressão elevada proporciona redução dos riscos de se desenvolver essas doenças.

Seu medicamento chama-se Exforge HCT^® e está disponível como um comprimido revestido.

O Exforge HCT^® contém três princípios ativos:

• O anlodipino, um medicamento que pertence à classe dos antagonistas do cálcio e atua no relaxamento arterial; a valsartana, que pertence à classe denominada bloqueadores do receptor de angiotensina II, substância responsável pela constrição dos vasos e consequente aumento da pressão arterial; a hidroclorotiazida, um diurético que pertence às sulfonamidas, responsável pela redução da quantidade de sal e água através do aumento do fluxo urinário Em conjunto auxiliam de diferentes maneiras no controle da pressão arterial sanguínea.

Após a administração oral de Exforge HCT^® em adultos sadios normais, os picos das concentrações plasmáticas de anlodipino, valsartana e hidroclorotiazida são alcançados em 6-8 horas, 3 horas e 2 horas, respectivamente.

Se você tiver qualquer dúvida sobre como Exforge HCT^® funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você, converse com o seu médico.

Não tome Exforge HCT^®:

• Se você for alérgico (hipersensível) ao anlodipino, di-hidropiridinas (classe de medicamentos a que pertence o anlodipino), valsartana, hidroclorotiazida, às sulfonamidas ou a qualquer outro componente deste produto listado no começo desta bula;
• Se você estiver grávida ou pretende engravidar;
• Se você tiver dificuldade de produzir urina (anúria);
• Não utilize o medicamento se você tem alto nível de açúcar no sangue e tem diabetes mellitus tipo 2 e está tomando alisquireno, um medicamento utilizado para diminuir a pressão arterial.

Se qualquer um desses casos se aplica a você, informe ao seu médico antes de tomar Exforge HCT^®.

Se você acha que pode ser alérgico, solicite informações ao seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Siga corretamente as orientações do seu médico. Não exceda a dose recomendada.

O Exforge HCT^® é somente de uso oral.

Você pode tomar Exforge HCT^® com ou sem alimentos. Engula os comprimidos com um copo de água.

Quanto tomar de Exforge HCT^®

Seu médico informará exatamente quantos comprimidos de Exforge HCT^® você deve tomar.

Dependendo da sua resposta ao tratamento, seu médico pode sugerir uma dose maior ou menor.

A dose recomendada de Exforge HCT^® é de um comprimido revestido por dia.

A dose máxima recomendada de Exforge HCT^® é 320/25/10 mg (valsartana/hidroclorotiazida/anlodipino).

Quando tomar Exforge HCT^®

Tomar Exforge HCT^® no mesmo horário todos os dias, ajudará você a se lembrar de quando você deve tomar o medicamento.

Por quanto tempo tomar Exforge HCT^®

Continue a tomar Exforge HCT^® conforme orientado pelo seu médico.

Se você tiver dúvidas sobre por quanto tempo deve tomar o medicamento, converse com seu médico ou farmacêutico.

Se você parar de tomar Exforge HCT^®

Parar o tratamento com Exforge HCT^® pode fazer com que sua doença piore. Não pare de tomar este medicamento a menos que seja orientado por seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Recomenda-se tomar seu medicamento no mesmo horário todos os dias, de preferência pela manhã. Caso você se esqueça de tomar Exforge HCT^®, tome-o assim que lembrar e depois tome a próxima dose no horário usual. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, não tome a dose esquecida. Não tome uma dose dobrada para compensar uma dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga cuidadosamente todas as orientações de seu médico. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Seu médico pode querer que você realize testes sanguíneos antes e em intervalos regulares durante o tratamento para avaliar os valores de potássio, magnésio, cálcio, sódio, açúcar, colesterol, ácido úrico e a quantidade de células vermelhas e brancas, assim como de plaquetas. Seu médico pode também monitorar sua função renal.

Cuidado e precaução:

• Se você sofre de distúrbios renais ou hepáticos;
• Se você já estiver tomando um diurético (um medicamento para aumentar a quantidade de urina que você produz);
• Se você tiver febre, erupção cutânea facial e dor nas juntas, que podem ser possíveis sinais de lúpus eritematoso (ou um histórico dessa doença);
• Se você tiver diabetes (nível alto de açúcar no seu sangue);
• Se você foi informado que tem altos níveis de colesterol ou triglicérides no sangue;
• Se você foi informado que tem baixos níveis de potássio ou magnésio no sangue (com ou sem sintomas, como fraqueza muscular, espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal);
• Se seu médico disse que você tem baixos níveis de sódio no seu sangue (com ou sem sintomas, como cansaço, confusão, câimbras musculares, convulsões);
• Se você foi informado que tem altos níveis de cálcio no sangue (com ou sem sintomas, como náusea, vômitos, constipação, dor no estômago, micção frequente, sede, fraqueza muscular e câimbras musculares);
• Se seu médico disse que você tem altos níveis de ácido úrico no seu sangue;
• Se você está sofrendo de alergia ou asma;
• Se você sofre de insuficiência renal ou se tem um estreitamento ou bloqueio das artérias que fornecem sangue aos seus rins;
• Se estiver sofrendo de vários episódios de vômitos ou diarreia;
• Se estivar tomando outros medicamentos ou substâncias que aumentam os níveis de potássio no sangue (como alguns tipos de diuréticos, suplementos de potássio, etc.);
• Se você estiver amamentando;
• Se seu médico diagnosticou que você está sofrendo de um estreitamento das válvulas cardíacas (conhecido como estenose aórtica ou mitral), ou espessamento anormal e estreitamento do músculo cardíaco (conhecido como cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica);
• Se você sofre de insuficiência cardíaca de origem não isquêmica (ou seja, que não está relacionada a um fluxo sanguíneo reduzido);
• Se você já teve inchaço principalmente na face e na garganta quando tomou outros medicamentos (incluindo inibidores da ECA). Se você tem estes sintomas, pare de tomar Exforge HCT^® e contate seu médico. Você nunca deve tomar Exforge HCT^® novamente;
• Se você está com insuficiência cardíaca ou tem história de infarto do miocárdio (ataque cardíaco). Siga as instruções do seu médico para iniciar cuidadosamente o seu tratamento. Seu médico também pode verificar a sua função renal;
• Se você faz tratamento com inibidor da ECA ou alisquireno;
• Se já tiver algum dia apresentado câncer de pele ou se desenvolver uma lesão cutânea inesperada durante o tratamento. O tratamento a longo prazo com hidroclorotiazida pode aumentar o risco de câncer de pele não-melanoma, provavelmente pelo aumento da sensibilidade da pele à radiação UV. Proteja a sua pele da exposição solar excessiva enquanto estiver tomando o Exforge HCT^®. Verifique regularmente a sua pele para detectar quaisquer novas lesões e informe imediatamente seu médico sobre quaisquer lesões cutâneas suspeitas.

Se qualquer um desses casos se aplica a você, informe seu médico antes de tomar Exforge HCT^®.

• Se tiver tontura ou desmaio durante o tratamento com Exforge HCT^®;
• Se você teve uma diminuição da visão ou dor no olho. Estes podem ser sintomas de um aumento da pressão no seu olho e podem acontecer dentro de algumas horas a semanas tomando Exforge HCT^®. Isto pode levar a danos permanentes da visão se não for tratado.

Se você apresentar qualquer um desses sintomas, informe imediatamente seu médico.

Idosos (com 65 anos ou mais)

Não há recomendações de doses especiais para pacientes de 65 anos ou mais. Seu médico irá decidir se Exforge HCT^® é recomendado para você.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos)

Não é recomendado o uso de Exforge HCT^® em crianças e adolescentes.

Gravidez e amamentação

Não tome Exforge HCT^® se estiver grávida ou planeja engravidar. O uso durante a gravidez pode causar danos graves ao feto. Desta forma, é importante verificar com seu médico imediatamente se você estiver pensando que pode estar grávida ou planeja engravidar.

Seu médico discutirá com você o risco potencial de se tomar Exforge HCT^® durante a gravidez.

É relatado que o anlodipino é excretado no leite humano. Tratamento com Exforge HCT^® não é recomendado durante o período de amamentação. Informe seu médico se você está amamentando.

Dirigir e operar máquinas

Assim como outros medicamentos usados para tratar a pressão alta, Exforge HCT^® pode em casos raros causar tontura ou afetar a habilidade de concentração. Então, antes de dirigir um veículo, usar alguma máquina ou realizar outras atividades que requeiram concentração, assegure-se de que você sabe como reagir aos efeitos de Exforge HCT^®.

Este medicamento pode causar doping.

Como qualquer medicamento, Exforge HCT^® pode causar reações adversas em algumas pessoas.

Anlodipino

Alguns efeitos colaterais podem ser graves. Se você tiver:

• Erupção cutânea com ou sem dificuldades em respirar (possíveis sinais de reações alérgicas);
• Sangramento espontâneo ou equimoses (possíveis sintomas de trombocitopenia);
• Febre, garganta irritada ou úlcera na boca devido a infecções (possíveis sintomas de leucocitopenia);
• Sensação de dormência ou formigamento nos dedos das mãos e dos pés (possíveis sintomas de neuropatia periférica);
• Batimentos cardíacos irregulares (possíveis sintomas de fibrilação atrial);
• Batimento cardíaco lento (possíveis sintomas de bradicardia);
• Dor súbita e opressiva no peito (possíveis sintomas de infarto do miocárdio);
• Erupção cutânea, manchas vermelhas arroxeadas, febre, coceira (possíveis sintomas de vasculite);
• Forte dor na parte superior do estômago (possíveis sintomas de pancreatite);
• Pele e olhos amarelos, náuseas, perda de apetite, urina de coloração escura (possíveis sintomas de hepatite);
• Inchaço principalmente na face e garganta (possíveis sintomas de angioedema);
• Erupção cutânea, vermelhidão da pele, formação de bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele (possíveis sintomas de eritema multiforme);
• Erupção, pele vermelhada, formação de bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele, febre (possíveis sintomas da síndrome de Stevens-Johnson);

Se tiver algum destes sintomas, informe ao seu médico imediatamente.

Alguns efeitos são comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Palpitações;
• Fogachos (rubor);
• Dor abdominal;
• Náuseas;
• Inchaço (edema);
• Cansaço (fadiga).

Alguns efeitos colaterais são incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Insônia;
• Alterações de humor, incluindo ansiedade.
• Tremor;
• Diminuição da sensibilidade da pele (hipoestesia);
• Alteração do paladar (disgeusia);
• Sensação de formigamento ou dormência (parestesia);
• Perda súbita de consciência (síncope);
• Distúrbios visuais (comprometimento visual);
• Visão dupla (diplopia);
• Ruídos nos ouvidos (zumbido);
• Tonturas, leve dor de cabeça (hipotensão);
• Falta de ar, dispneia;
• Nariz escorrendo ou entupido, espirros (rinite);
• Vômitos;
• Desconforto gástrico após a refeição (dispepsia);
• Boca seca;
• Constipação;
• Diarreia;
• Perda de cabelo (alopecia);
• Transpiração excessiva (hiperidrose);
• Coceira (prurido);
• Erupção cutânea;
• Manchas roxas na pele (púrpura);
• Descoloração da pele;
• Aumento da sensibilidade da pele ao sol (fotossensibilidade);
• Dor nas costas;
• Espasmos musculares;
• Dor muscular (mialgia);
• Dor nas articulações (artralgia);
• Distúrbios da micção;
• Necessidade de se levantar de noite para urinar (noctúria);
• Micção frequente (polaciúria);
• Aumento das mamas em homens (ginecomastia);
• Incapacidade de atingir ou manter a ereção (disfunção eréctil);
• Fraqueza (astenia);
• Dor;
• Mal estar geral;
• Dor no peito;
• Diminuição do peso;
• Aumento de peso.

Alguns efeitos colaterais são muito raros (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Alto nível de açúcar no sangue (hiperglicemia);
• Pobre controle de movimento (hipertonia);
• Batimentos cardíacos irregulares (arritmias);
• Batimento cardíaco acelerado (taquicardia ventricular);
• Tosse;
• Dor de estômago, náuseas (gastrite);
• Sangramento, gengivas sensíveis ou alargada (hiperplasia gengival);
• Pele ou olhos amarelados (icterícia);
• Aumento das enzimas hepáticas (a maioria compatível com colestase).

Se algum destes efeitos o afetar gravemente, informe imediatamente ao seu médico.

Valsartana

Alguns efeitos colaterais podem ser graves (frequência desconhecida: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Você pode sentir sintomas de angioedema (uma reação alérgica), tais como:
  • Inchaço da face, língua ou garganta;
  • Dificuldade em engolir;
  • Urticária e dificuldade em respirar.

Se tiver algum destes sintomas, informe ao seu médico imediatamente.

Alguns efeitos colaterais são incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sensação de tontura (vertigem);
• Tosse;
• Dor abdominal;
• Cansaço.

Também relatados (frequência desconhecida: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Reação alérgica com sintomas como erupção cutânea, coceira, tonturas, inchaço da face ou lábios ou língua ou garganta, dificuldade em respirar ou engolir (possíveis sintomas de angioedema);
• Diminuição da função renal (possíveis sintomas de insuficiência renal) e diminuição grave da diurese (possíveis sintomas de insuficiência renal aguda);
• Bolhas na pele (sinal de dermatite bolhosa);
• Erupção cutânea, prurido, juntamente com alguns dos seguintes sinais ou sintomas: febre, dor nas articulações, dor muscular, inchaço dos gânglios linfáticos e/ou sintomas de gripe (possíveis sintomas da doença do soro);
• Manchas vermelho-arroxeadas, febre, coceira (possíveis sintomas de inflamação dos vasos sanguíneos também chamada de vasculite);
• Hemorragias ou hematomas anormais (possíveis sintomas da trombocitopenia);
• Dores musculares (mialgia);
• Febre, garganta irritada ou úlceras na boca devido a infecções (possíveis sintomas de baixo nível de glóbulos brancos também denominado neutropenia);
• Diminuição do nível de hemoglobina e diminuição da percentagem de glóbulos vermelhos no sangue (o que pode, em casos graves, levar à anemia);
• Elevação dos valores da função hepática (o que pode indicar lesões no fígado) incluindo um aumento de bilirrubina no sangue (que pode, em casos graves, provocar pele e olhos amarelados);
• Aumento da concentração de creatinina sérica (o que pode indicar função renal anormal);
• Aumento da concentração de potássio no sangue (o qual pode, em casos graves, provocar espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal).

Os seguintes efeitos também foram observados durante os ensaios clínicos com valsartana sem possibilidade de determinar se eles são causados pelo medicamento ou apresentam outras causas:

• Dor nas costas, alteração da libido, sinusite, insônia, dor nas articulações, faringite, nariz escorrendo ou entupido, mãos, tornozelos ou pés inchados, infecções do trato respiratório, infecções virais.

Se algum destes efeitos o afetar gravemente, informe o seu médico.

Hidroclorotiazida

Alguns efeitos colaterais podem ser graves. Se você tiver:

• Erupção cutânea com ou sem dificuldades em respirar (possíveis sinais de reações de hipersensibilidade);
• Erupção cutânea facial, dor nas articulações, distúrbios musculares, febre (possíveis sinais de lúpus eritematoso sistêmico);
• Erupção cutânea, pele avermelhada, formação de bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele, febre (possíveis sinais de necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme);
• Erupção cutânea, manchas vermelho-arroxeadas, febre, coceira (possíveis sinais de vasculite necrosante);
• Cansaço ou fraqueza incomuns, espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal (possíveis sinais de hipocalemia);
• Cansaço anormal, confusão, espasmos musculares ou convulsões (possíveis sinais de hiponatremia);
• Confusão, cansaço, contrações musculares e espasmos, respiração rápida (possíveis sinais de alcalose hipoclorêmica);
• Distúrbios gastrointestinais, como náuseas, vômitos, constipação, dor de estômago, micção frequente, sede, fraqueza muscular e espasmos (possíveis sinais de hipercalcemia);
• Forte dor na parte superior do estômago (possíveis sinais de pancreatite);
• Vômitos ou diarreia graves ou persistentes;
• Batimentos cardíacos irregulares (possíveis sinais de arritmia);
• Manchas roxas na pele (possíveis sinais de trombocitopenia, púrpura);
• Febre, dor de garganta, infecções mais frequentes (possíveis sinais de agranulocitose);
• Febre, garganta irritada ou úlceras na boca devido a infecções (possíveis sinais de leucopenia);
• Fraqueza, infecções e hematomas frequentes (possíveis sinais de pancitopenia, depressão da medula óssea);
• Palidez, cansaço, falta de ar, urina escura (possíveis sinais de anemia hemolítica);
• Produção de urina gravemente reduzida (possíveis sinais de doença renal ou insuficiência renal);
• Diminuição da visão ou dor em seus olhos devido à alta pressão (possíveis sinais de glaucoma agudo de ângulo fechado);
• Câncer de pele não-melanoma (aparência de um caroço ou nódulo descolorido na pele que persiste após algumas semanas e progride lentamente durante meses ou às vezes anos; ou nódulos cancerosos que são vermelhos/rosados e firmes e às vezes se transformam em úlceras, enquanto as manchas cancerosas são geralmente planas e escamosas, geralmente se desenvolvem em áreas da pele regularmente expostas ao sol, como face, orelhas, mãos, ombros, parte superior do tórax e costas.

Se tiver algum destes sintomas, informe ao seu médico imediatamente.

Alguns efeitos colaterais são muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Altas concentrações de lipídios no sangue (hiperlipidemia).

Se algum destes efeitos o afetar gravemente, informe ao seu médico.

Alguns efeitos colaterais são comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Baixas concentrações de magnésio no sangue (hipomagnesemia);
• Altas concentrações de ácido úrico no sangue (hiperuricemia);
• Erupção cutânea com coceira ou outras formas de erupção cutânea (urticária);
• Diminuição do apetite, náuseas leves e vômitos;
• Tonturas, desmaios ao levantar-se (hipotensão ortostática);
• Incapacidade de obter ou manter uma ereção (impotência).

Se algum destes efeitos o afetar gravemente, informe ao seu médico.

Alguns efeitos colaterais são raros (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Altas concentrações de açúcar no seu sangue ou na urina (hiperglicemia, glicosúria);
• Aumento da sensibilidade da pele ao sol (fotossensibilidade);
• Desconforto abdominal, constipação ou diarreia;
• Olhos e pele amarelos (colestase ou icterícia);
• Dor de cabeça;
• Tonturas;
• Distúrbio do sono;
• Depressão;
• Sensação de formigamento ou dormência (parestesia);
• Desordem visual (deficiência visual).

Se algum destes efeitos o afetar gravemente, informe ao seu médico.

Outros efeitos colaterais de notificação espontânea

• Espasmo muscular;
• Febre (pirexia);
• Fraqueza (astenia).

Se algum destes efeitos o afetar gravemente, informe ao seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos revestidos

• 160/12,5/5 mg ou 320/25/10 mg: embalagens contendo 14 ou 28 comprimidos revestidos.
• 160/12,5/10 mg, 160/25/5 mg ou 160/25/10 mg: embalagens contendo 28 comprimidos revestidos.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Exforge HCT^® 160/12,5/5 mg contém:

Valsartana	160 mg
Hidroclorotiazida	12,5 mg
Besilato de anlodipino (equivalente a 5 mg de anlodipino)	6,94 mg

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio (somente os comprimidos de 160/12,5/5 mg, 160/12,5/10 mg e 160/25/5 mg), óxido de ferro vermelho (somente os comprimidos de 160/12,5/10 mg), óxido de ferro amarelo (exceto os comprimidos de 160/12,5/5 mg).

Cada comprimido revestido de Exforge HCT^® 160/12,5/10 mg contém:

Valsartana	160 mg
Hidroclorotiazida	12,5 mg
Besilato de anlodipino (equivalente a 10 mg de anlodipino)	13,87 mg

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio (somente os comprimidos de 160/12,5/5 mg, 160/12,5/10 mg e 160/25/5 mg), óxido de ferro vermelho (somente os comprimidos de 160/12,5/10 mg), óxido de ferro amarelo (exceto os comprimidos de 160/12,5/5 mg).

Cada comprimido revestido de Exforge HCT^® 160/25/5 mg mg contém:

Valsartana	160 mg
Hidroclorotiazida	25 mg
Besilato de anlodipino (equivalente a 5 mg de anlodipino)	6,94 mg

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio (somente os comprimidos de 160/12,5/5 mg, 160/12,5/10 mg e 160/25/5 mg), óxido de ferro vermelho (somente os comprimidos de 160/12,5/10 mg), óxido de ferro amarelo (exceto os comprimidos de 160/12,5/5 mg).

Cada comprimido revestido de Exforge HCT^® 160/25/10 mg mg contém:

Valsartana	160 mg
Hidroclorotiazida	25 mg
Besilato de anlodipino (equivalente a 10 mg de anlodipino)	13,87 mg

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio (somente os comprimidos de 160/12,5/5 mg, 160/12,5/10 mg e 160/25/5 mg), óxido de ferro vermelho (somente os comprimidos de 160/12,5/10 mg), óxido de ferro amarelo (exceto os comprimidos de 160/12,5/5 mg).

Cada comprimido revestido de Exforge HCT^® 320/25/10 mg contém:

Valsartana	320 mg
Hidroclorotiazida	25 mg
Besilato de anlodipino (equivalente a 10 mg de anlodipino)	13,87 mg

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio (somente os comprimidos de 160/12,5/5 mg, 160/12,5/10 mg e 160/25/5 mg), óxido de ferro vermelho (somente os comprimidos de 160/12,5/10 mg), óxido de ferro amarelo (exceto os comprimidos de 160/12,5/5 mg).

Não há experiência de superdose com Exforge HCT^®. O principal sintoma de superdose com valsartana é provavelmente hipotensão, clinicamente manifestada por tontura. A superdose com anlodipino pode resultar em vasodilatação periférica excessiva e em taquicardia reflexa. Foi relatada hipotensão sistêmica acentuada e prolongada, incluindo choque com resultado fatal.

Se a ingestão for recente, pode-se considerar a indução de vômito ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado a voluntários sadios imediatamente ou até 2 horas após a administração de anlodipino demonstrou uma diminuição significativa na absorção do anlodipino.

Uma hipotensão clinicamente significativa devido à superdose com Exforge HCT^® requer medida ativa de suporte cardiovascular, incluindo monitoração frequente das funções cardíaca e respiratória, elevação das extremidades, atenção para o volume de fluido circulante e eliminação urinária. Um vasoconstritor pode ser útil na recuperação do tônus vascular e pressão sanguínea, desde que o uso do mesmo não seja contraindicado. O gluconato de cálcio intravenoso pode ser benéfico na reversão dos efeitos dos bloqueadores do canal de cálcio.

É pouco provável que a valsartana e o anlodipino sejam removidos por hemodiálise, ao passo que o clearance (depuração) do HCT pode ser alcançado por diálise.

Caso você tome acidentalmente muito mais comprimidos de Exforge HCT^® que o necessário, procure imediatamente auxílio médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico ou farmacêutico se está fazendo uso ou fez uso de algum outro medicamento recentemente, inclusive aqueles obtidos sem prescrição médica. Isso inclui em particular:

• Medicamentos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros medicamentos que possam aumentar os níveis de potássio. Seu médico pode verificar a quantidade de potássio no seu sangue periodicamente;
• Anfotericina, penicilina G (medicamentos utilizados para tratar infecções);
• Carbenoxolona (medicamento utilizado para úlcera e inflamação esofágicas);
• Outros medicamentos usados para abaixar a pressão, especialmente inibidores da ECA ou alisquireno;
• Lítio, antidepressivos, antipsicóticos, medicamentos utilizados para tratar algumas condições psicológicas;
• Antiepilépticos, como a carbamazepina (medicamentos utilizados para tratar convulsões);
• Medicamentos usados para aliviar a dor ou inflamações, especialmente os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs); incluindo os inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2 (inibidores da COX-2); seu médico também poderá verificar sua função renal;
• Medicamentos a base de cortisona, esteroidais;
• Antiarrítmicos (medicamentos utilizados para tratar problemas cardíacos);
• Digoxina ou outros glicosídeos digitálicos (medicamentos utilizados para tratar problemas cardíacos);
• Medicamentos relaxantes musculares (medicamentos utilizados durante cirurgias);
• Alopurinol (medicamento utilizado para tratamento de gota);
• Amantadina (terapia antiparkinsoniana, também utilizada para tratar ou prevenir certas doenças causadas por vírus);
• Certos medicamentos para câncer;
• Agentes anticolinérgicos (medicamentos utilizados para tratar uma variedade de distúrbios, como espasmo gastrintestinal, espasmo na bexiga urinária, asma, cinetose (enjoo), espasmos musculares, doença de Parkinson e como auxiliar para anestesia);
• Ciclosporina (um medicamento utilizado em transplantes para prevenir rejeição do órgão ou para outras condições, como por exemplo: artrite reumatoide ou dermatite atópica);
• Insulina ou medicamentos antidiabéticos tomados por via oral (medicamentos utilizados para tratar as altas concentrações de açúcar no sangue);
• Colestiramina, colestipol ou outras resinas (medicamentos utilizados principalmente para tratar altas concentrações de lipídios no sangue);
• Vitamina D e sais de cálcio;
• Aminas pressoras, como a noradrenalina (substâncias que aumentam a pressão sanguínea);
• Barbitúricos, narcóticos (medicamentos com propriedades de indução do sono) e álcool.

Fale com seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer medicamento que pode alterar a quantidade de anlodipino no seu corpo, especialmente:

• Medicamentos usados para prevenir e tratar infecções fúngicas na pele (tais como cetoconazol e itraconazol);
• Medicamentos usados para tratar AIDS ou infecção por HIV (tais como ritonavir e indinavir);
• Medicamentos usados para tratar infecções bacterianas (tais como claritromicina, talitromicina e rifampicina);
• Sinvastatina (medicamento usado para controlar o colesterol elevado);
• Medicamentos usados para tratar depressão (tais como erva de São João, Hypericum perforatum).

Fale com seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer medicamento que pode alterar a quantidade de valsartana no seu corpo, especialmente:

• Alguns antibióticos (grupo da rifampicina), um medicamento usado para proteger contra rejeição em transplantes (ciclosporina) ou um medicamento antirretroviral usado para tratar a HIV/AIDS (ritonavir). Estes medicamentos podem aumentar o efeito da valsartana.

Tomando Exforge HCT^® com alimentos ou bebidas

Você pode tomar Exforge HCT^® com ou sem alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Anlodipino

As seguintes potenciais interações medicamentosas podem ocorrer devido ao componente anlodipino de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino:

• Suco de toranja: a exposição do anlodipino pode ser aumentada quando coadministrado com suco de toranja devido a inibição da CYP3A4. No entanto, a coadministração de 240 mL de suco de toranja com uma dose oral única de 10 mg de anlodipino em 20 voluntários saudáveis, não demonstrou qualquer efeito significativo na farmacocinética do anlodipino.

Resultados de Eficácia

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Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino foi avaliado em um estudo duplo-cego, ativo, controlado em pacientes hipertensos. Um total de 2.271 pacientes com hipertensão moderada a grave (pressão sistólica/diastólica média inicial de 170/107 mmHg) receberam tratamentos com anlodipino/valsartana/HCT 10/320/25 mg, valsartana/HCT 320/25 mg, anlodipino/valsartana 10/320 mg ou HCT/anlodipino 25/10 mg. No início do estudo, os pacientes receberam doses mais baixas do seu tratamento combinado e foram titulados até sua dose completa até a semana 2. Um total de 55% dos pacientes eram homens, 14% com mais de 65 anos de idade, 72% caucasianos e 17% negros.

Na semana 8, as reduções na pressão sistólica/diastólica média foram 39,7/24,7 mmHg com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (n=571), 32,0/19,7 mmHg com valsartana/HCT (n=553), 33,5/21,5 mmHg com anlodipino/valsartana (n=558) e 31,5/19,5 mmHg com anlodipino/HCT (n=554). A terapia tripla combinada foi estatisticamente superior a cada uma das três combinações duplas na redução da pressão sanguínea diastólica e sistólica. As reduções na pressão sistólica/diastólica com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino foram 7,6/5,0 mmHg maiores que com valsartana/HCT, 6,2/3,3 mmHg maiores que com anlodipino/valsartana e 8,2/5,3 mmHg maiores que com anlodipino/HCT. O efeito total da redução da pressão sanguínea foi alcançado em duas semanas após o tratamento sob a dose máxima de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino. Uma proporção estatisticamente significativa de pacientes alcançaram o controle da pressão (< 140/90 mmHg) com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (71%) comparado com cada uma das três terapias duplas combinadas (45-54%).

Um subgrupo de 268 pacientes foi avaliado com monitoramento ambulatorial da pressão sanguínea. Em 24 horas, foram observadas reduções clinica e estatisticamente superiores da pressão sistólica e diastólica com a combinação tripla quando comparado com valsartana/HCT, valsartana/anlodipino e HCT/anlodipino¹.

Em estudo duplo-cego controlado, idade, sexo e raça não influenciaram significativamente na resposta ao Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino.

Referências bibliográficas:

1. An 8-week, multicenter, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of the combination of valsartan/HCTZ/amlodipine compared to valsartan/HCTZ, valsartan/amlodipine, and HCTZ/amlodipine in patients with moderate to severe hypertension. A2302. Novartis Pharma AG. 1-May-08 [54].

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: antagonista de angiotensina II (valsartana), combinações com derivados de di-hidropiridina (anlodipino) e diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida), código ATC: C09DX01.

Farmacodinâmica

Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino é uma associação de três compostos anti-hipertensivos com mecanismos de controle da pressão sanguínea complementares em pacientes com hipertensão arterial:

• O anlodipino pertence à classe dos medicamentos bloqueadores dos canais de cálcio, a valsartana, à classe de antagonistas de angiotensina II (Ang II) e a hidroclorotiazida, à classe dos diuréticos tiazídicos. A combinação dessas três substâncias possui um efeito anti-hipertensivo aditivo, reduzindo a pressão sanguínea em um nível maior do que quando comparado aos componentes isolados.

Anlodipino

O anlodipino presente em Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino inibe o influxo transmembrana dos íons cálcio para o interior da musculatura lisa vascular e cardíaca. O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura vascular lisa, que causa uma redução da resistência vascular periférica e da pressão sanguínea. Dados experimentais sugerem que o anlodipino se liga tanto aos sítios de ligação de di-hidropiridina e de não di-hidropiridina. O processo de contração da musculatura lisa vascular e cardíaca depende da entrada dos íons cálcio extracelulares nessas células, por canais iônicos específicos.

Após a administração de doses terapêuticas a pacientes com hipertensão, o anlodipino produz vasodilatação, que resulta em uma redução da pressão arterial em posição supina ou ereta. Em doses crônicas, essas reduções da pressão sanguínea não são acompanhadas por uma alteração significativa da frequência cardíaca ou dos níveis plasmáticos de catecolaminas.

Há uma correlação entre as concentrações plasmáticas e o efeito, tanto em pacientes jovens como em idosos.

Em pacientes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de anlodipino resultam em uma redução da resistência vascular renal e em um aumento da taxa de filtração glomerular e do fluxo plasmático renal efetivo sem alteração da fração de filtração ou da proteinúria.

Assim como para outros bloqueadores de canal de cálcio, as medições hemodinâmicas da função cardíaca quando em descanso e durante o exercício ou atividade física em pacientes com função ventricular normal tratados com anlodipino têm geralmente demonstrado um pequeno aumento no índice cardíaco sem significativa influência em dP/dt ou na pressão e volume diastólicos finais do ventrículo esquerdo. Em estudos hemodinâmicos, o anlodipino não foi associado a um efeito inotrópico negativo, quando administrado na faixa de dose terapêutica em animais e humanos sadios, mesmo quando coadministrado com betabloqueadores em humanos.

O anlodipino não altera a função do nó sinoatrial ou a condução atrioventricular em animais e humanossadios. Em estudos clínicos, nos quais o anlodipino foi administrado em combinação com betabloqueadores em pacientes com hipertensão ou angina, não foram observados efeitos adversos nos parâmetros eletrocardiográficos.

O anlodipino demonstrou ter efeitos clínicos benéficos em pacientes com angina crônica estável, angina vasoespástica e doença da artéria coronariana documentada angiograficamente.

Valsartana

A valsartana é um antagonista dos receptores de angiotensina II potente e específico, ativo por via oral. Atua seletivamente no receptor subtipo AT₁, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos elevados da Ang II após bloqueio dos receptores AT₁ com valsartana podem estimular o receptor AT₂ não bloqueado, que aparentemente contrabalanceia o efeito do receptor AT₁. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT₁ e apresenta afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) com receptores AT₁ do que com receptores AT₂.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte angiotensina I em angiotensina II e degrada a bradicinina. Tendo em vista que os antagonistas de angiotensina II não têm efeito sobre a ECA e não potencializam os efeitos da bradicinina ou da substância P, é pouco provável que estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada com inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (p < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% contra 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% dos que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparativamente a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (p < 0,05). A valsartana não se liga nem bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons importantes na regulação cardiovascular.

A administração de valsartana a pacientes com hipertensão reduz a pressão sanguínea, sem afetar a frequência cardíaca. Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose única oral, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de duas horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 – 4 semanas e se mantém durante a terapia de longo prazo.

A interrupção abrupta da valsartana não está associada com hipertensão de rebote ou outros efeitos adversos clínicos. A valsartana demonstrou reduzir significativamente as hospitalizações de pacientes com insuficiência cardíaca crônica (NYHA, classes II-IV). Os benefícios foram maiores em pacientes que não estavam recebendo inibidores de ECA ou betabloqueadores. A valsartana também reduziu a mortalidade cardiovascular em pacientes clinicamente estáveis com insuficiência cardíaca ou disfunção ventricular esquerda após infarto do miocárdio.

Hidroclorotiazida

O sítio de ação dos diuréticos tiazídicos é principalmente no túbulo contorcido distal dos rins. Está demonstrado que existe uma alta afinidade por receptores no córtex renal, como o principal sítio de ligação para a ação dos diuréticos tiazídicos através da inibição do transporte de NaCl no túbulo contorcido distal. O mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos é a inibição do transporte dos íons Na+ e Cl-, provavelmente por competição pelo sítio de ligação para Cl-, o que afeta os mecanismos de reabsorção de eletrólitos nos rins. Assim, ocorre uma excreção aumentada de sódio e cloro em quantidades aproximadamente iguais. Indiretamente, a ação diurética reduz o volume plasmático, com consequente aumento da atividade da renina plasmática, aumento da secreção de aldosterona, levando ao aumento na perda urinária de potássio e redução do potássio plasmático.

Câncer de pele não-melanoma (CPNM)

Com base nos dados disponíveis de estudos epidemiológicos, foi observada associação dose-dependente cumulativa entre HCTZ e CPNM. Um estudo incluiu uma população composta por 71.533 casos de carcinoma basocelular (CBC) e de 8.629 casos de carcinoma de célula escamosa (CCE) pareados a 1.430.833 e 172.462 controles populacionais, respectivamente. O uso elevado de HCTZ (≥50.000 mg cumulativo) foi associado a um odds ratio (OR) ajustado de 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) para CBC e 3,98 (IC95%: 3,68-4,31) para CCE. Uma relação dose-resposta cumulativa clara foi observada tanto para o CBC como para o CCE. Outro estudo mostrou uma possível associação entre câncer de lábio (CCE) e exposição à HCTZ: 633 casos de câncer de lábio foram pareados com 63.067 controles de população, usando uma estratégia de amostragem de risco. Uma clara relação dose-resposta cumulativa foi demonstrada com um OR ajustado 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6) aumentando para OR 3,9 (3,0-4,9) para alta utilização (~ 25.000 mg) e OR 7,7 (5,7-10,5) para a maior dose cumulativa (~ 100.000 mg). Por exemplo: Uma dose cumulativa de 100.000 mg corresponde a mais de 10 anos de uso diário com uma dose diária definida de 25 mg.

Farmacocinética

Linearidade

O anlodipino, a valsartana e a hidroclorotiazida apresentam farmacocinéticas lineares.

Anlodipino

Absorção

Após administração oral de doses terapêuticas de anlodipino isolado, o pico das concentrações plasmáticas é atingido entre 6 e 12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64% e 80%. A biodisponibilidade não é alterada pela ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 21 L/Kg. Estudos in vitro com anlodipino mostraram que aproximadamente 97,5% do fármaco circulante está ligado às proteínas. Anlodipino ultrapassa barreira placentária e é excretado no leite materno.

Biotransformação/ Metabolismo

O anlodipino é amplamente metabolizado no fígado (aproximadamente 90%) em metabólitos inativos.

Eliminação

A eliminação do anlodipino do plasma é bifásica com a meia-vida de eliminação terminal de cerca de 30 a 50 horas. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio (steady-state) são obtidos após 7-8 dias de doses consecutivas. Dez por cento do anlodipino inalterado e 60% dos metabólitos de anlodipino são excretados na urina.

Valsartana

Absorção

Após administração oral de valsartana isolada, o pico das concentrações plasmáticas é atingido em 2-4 horas. A biodisponibilidade absoluta média para a valsartana é de 23%. O alimento reduz a exposição à valsartana (medido pela ASC) em cerca de 40% e o pico de concentração plasmática (Cmáx) em cerca de 50%, embora cerca de 8 horas após a administração, as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. A redução da ASC, entretanto, não é acompanhada de redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos, e a valsartana pode portanto, ser utilizada com ou sem alimento.

Distribuição

O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) de valsartana após administração intravenosa é cerca de 17 litros, indicando que a valsartana não se distribui amplamente para os tecidos. A valsartana apresenta alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação/Metabolismo

A valsartana não é extensivamente transformada, sendo apenas 20% da dose recuperada como metábolitos. Um hidroxi metabólito farmacologicamente inativo foi identificado no plasma em baixas concentrações (menos que 10% da ASC de valsartana).

Eliminação

A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 α < 1h e t1/2 β cerca de 9 h). A valsartana é principalmente eliminada pelas fezes (cerca de 83% da dose) e pela urina (cerca de 13% da dose) na sua forma inalterada. Após administração intravenosa, o clearance (depuração) plasmático da valsartana é cerca de 2 L/h e seu clearance (depuração) renal é de 0,62 L/h (cerca de 30% do clearance – depuração – total). A meia-vida da valsartana é de 6 horas.

Hidroclorotiazida

Absorção

A absorção da hidroclorotiazida, após dose oral, é rápida (tmáx em torno de 2 h). O aumento da ASC média é linear e dose-proporcional na faixa terapêutica. A administração concomitante com alimentos pode tanto diminuir como aumentar a disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida, comparando-se com a administração em jejum. A magnitude desse efeito é pequena e tem pouca importância clínica. A biodisponibilidade absoluta da hidroclorotiazida é de 70% após administração oral.

Distribuição

As cinéticas de distribuição e de eliminação são descritas, geralmente, por uma função de decaimento biexponencial. O volume de distribuição aparente é de 4-8 L/Kg. A hidroclorotiazida circulante está ligada às proteínas séricas (40-70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula em eritrócitos em aproximadamente 3 vezes o nível no plasma.

Biotransformação/ Metabolismo

A hidroclorotiazida é eliminada predominantemente como fármaco inalterado.

Eliminação

A hidroclorotiazida é eliminada do plasma com uma meia-vida média de 6 a 15 horas na fase final de eliminação. Não ocorrem alterações na cinética da hidroclorotiazida em administrações repetidas e o acúmulo é mínimo quando administrada em dose única diária. Mais de 95% da dose absorvida é excretada como composto inalterado na urina.

Anlodipino/ valsartana/ hidroclorotiazida

Após administração oral de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino em adultos sadios normais, os picos das concentrações plasmáticas de anlodipino, valsartana e HCT são alcançados em 6-8 horas, 3 horas e 2 horas, respectivamente. A taxa e a extensão da absorção do anlodipino, valsartana e HCT de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino são as mesmas de quando administrados como formas farmacêuticas isoladas.

Populações de pacientes especiais

Crianças

Não há disponível dados de farmacocinética em pacientes pediátricos com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino.

Pacientes geriátricos

O tempo para se atingir o pico da concentração plasmática do anlodipino é similar em pacientes jovens e idosos. Em pacientes idosos, o clearance (depuração) do anlodipino tende a reduzir, levando a um aumento da ASC e da meia-vida de eliminação.

Observou-se uma exposição sistêmica à valsartana um pouco maior em indivíduos idosos do que em indivíduos jovens; entretanto, isso demonstrou não ter qualquer significado clínico.

Dados limitados sugerem que o clearance (depuração) sistêmico da hidroclorotiazida está reduzido tanto em idosos sadios como em idosos hipertensos, quando comparados a voluntários jovens sadios.

Pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética do anlodipino não é significativamente influenciada pela insuficiência renal.

Não há correlação aparente entre função renal (medida pela TFG) e exposição à valsartana (medida pela ASC) em pacientes com diferentes graus de insuficiência renal. Pacientes com insuficiência renal leve ou moderada podem, portanto, receber a dose inicial usual.

Na presença de insuficiência renal, o pico médio dos níveis plasmáticos e valores de ASC de hidroclorotiazida são aumentados e a taxa de excreção urinária é reduzida. Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, a meia-vida de eliminação é quase dobrada. O clearance (depuração) renal da hidroclorotiazida também é reduzido em grande escala quando comparado com o clearance (depuração) renal de 300 mL/min de pacientes com função renal normal. Portanto, Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min).

Pacientes com insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática têm clearance (depuração) reduzido do anlodipino, com consequente aumento da ASC de aproximadamente 40-60%. Na média, a exposição à valsartana é duas vezes mais elevada em pacientes com doença hepática crônica leve a moderada (medida por valores de ASC) do que em voluntários sadios (combinados por idade, sexo e peso). Distúrbios hepáticos não afetam significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida, não sendo necessário qualquer redução na dose. No entanto, Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino deverá ser utilizado com cautela especial em pacientes com distúrbios biliares obstrutivos e insuficiência hepática grave.

Dados de segurança pré-clínicos

Anlodipino/ valsartana/ hidroclorotiazida

Em diversos estudos de segurança pré-clínicos, realizados com várias espécies de animais, com anlodipino/valsartana/hidroclorotiazida (Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino), não foram encontrados achados relevantes que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino em humanos.

Foram conduzidos estudos de segurança pré-clínicos com anlodipino/valsartana/hidroclorotiazida em ratos, com duração de até 13 semanas e determinou-se a dose que não se observa efeito adverso (NOAEL) como sendo 0,5/8/1,25 mg/Kg/dia. Doses mais elevadas desta combinação (≥ 2/32/5 mg/Kg/dia) resultaram em uma redução esperada da massa de células vermelhas do sangue (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito e reticulócitos), aumento da ureia, creatinina e potássio plasmáticos, hiperplasia justaglomerular no rim e erosões focais no estômago glandular em ratos. Todas essas alterações foram reversíveis após um período de recuperação de 4 semanas, sendo os efeitos farmacológicos considerados exagerados.

A combinação de anlodipino/valsartana/hidroclorotiazida não foi testada para mutagenicidade, carcinogenicidade, clastogenicidade e desempenho reprodutivo e não há evidências de interação entre esses três fármacos, os quais já estão no mercado há algum tempo.

Anlodipino

Os dados de segurança para o anlodipino são bem estabelecidos tanto clinicamente quanto não clinicamente. Nenhum achado relevante foi observado em estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade.

Não houve efeitos na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas 14 dias antes do acasalamento) nas doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes a dose máxima recomendada para humanos de 10 mg em uma base de mg/m² , baseada em pacientes com peso de 50 kg).

O anlodipino foi testado individualmente para mutagenicidade, clastogenicidade, desempenho reprodutivo e carcinogenicidade com resultados negativos.

Valsartana

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos na fertilidade.

Segurança farmacológica e toxicidade de longo prazo

Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínicos, conduzidos em diversas espécies de animais, não houve achados que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de valsartana em humanos. Nos estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg/dia de peso corporal) causaram em ratos, uma redução nos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e evidência de alterações na hemodinâmica renal (nitrogênio na ureia levemente aumentado no sangue e hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos). Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose máxima recomendada para humanos em uma base de mg/m² (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg). Em macacos saguis, em doses comparáveis, as alterações foram semelhantes, embora mais graves particularmente nos rins, onde as alterações evoluíram para nefropatia que incluiu aumento no sangue de nitrogênio na ureia e creatinina. Hipertrofia das células justaglomerulares renais também foi observada em ambas as espécies. Todas as alterações foramconsideradas como sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana, que produz hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter nenhuma relevância.

Toxicidade reprodutiva

Em um estudo de fertilidade em ratos, a valsartana não apresentou reações adversas sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos ou fêmeas em doses orais de até 200 mg/kg/dia. Aproximadamente 6 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m² (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia em um paciente de 60kg).

Mutagenicidade

A valsartana foi isenta de potencial mutagênico em estudos de genotoxicidade, quer ao nível do gene ou cromossomo, quando investigada em vários padrões in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade

Não houve evidência de carcinogenicidade quando a valsartana foi administrada na dieta a camundongos e ratos por 2 anos em doses de até 160 e 200 mg/kg/dia, respectivamente.

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida foi testada individualmente para mutagenicidade, clastogenicidade, desempenho reprodutivo e carcinogenicidade, com resultados negativos.

De acordo com os dados experimentais disponíveis, a hidroclorotiazida não revelou evidência de atividade carcinogênica em ratos e camundongos (tumores hepatocelulares foram observados apenas em camundongos machos altamente dosados; a incidência não excedeu os níveis historicamente encontrados em controles). O potencial mutagênico foi avaliado em uma série de sistemas de teste in vitro e in vivo. Embora alguns resultados positivos tenham sido obtidos in vitro, todos os estudos in vivo forneceram resultados negativos. A hidroclorotiazida melhorou a formação de dímeros de pirimidina induzida por UVA in vitro e na pele de camundongos após tratamento oral. Conclui-se, portanto, que não há potencial mutagênico relevante in vivo, embora a hidroclorotiazida possa potencializar os efeitos genotóxicos da luz UVA.

Valsartana e hidroclorotiazida

Em diversos estudos pré-clínicos de segurança, realizados com várias espécies de animais, não houve achados que exclua o uso de doses terapêuticas da valsartana e hidroclorotiazida em humanos. Altas doses de valsartana:hidroclorotiazida (100:31,25 a 600:187,5 mg/kg de peso corpóreo) causaram em ratos, redução nos parâmetros das células vermelhas do sangue (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e demonstraram evidências de alterações na hemodinâmica renal (aumento moderado a grave da ureia plasmática, aumento do potássio e do magnésio plasmáticos, aumento leve do volume urinário dos eletrólitos, basofilia tubular de mínima a discreta e hipertrofia da arteríola aferente com a maior dose). Em macacos saguis (doses de 30:9,375 a 400:125 mg/kg), as alterações foram similares, porém, mais acentuadas, particularmente com a maior dose, e principalmente nos rins, onde as alterações evoluíram para uma nefropatia com ureia e creatinina elevadas. Macacos saguis também tiveram alterações na mucosa gastrointestinal em 30:9,373 a 400:125 mg/kg.

Observou-se, também, em ratos e macacos saguis, hipertrofia das células justaglomerulares renais. Considerou-se que todas as alterações foram causadas pela ação farmacológica da valsartana:hidroclorotiazida que é sinérgica (potencialização do efeito cerca de 10 vezes, quando comparado com o da valsartana isolada) ao invés de aditiva, produzindo hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana:hidroclorotiazida, em seres humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter qualquer relevância. Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica dos compostos, que parecem agir sinergicamente, sem qualquer evidência de interação entre os dois compostos. Na clínica, a ação dos dois compostos é aditiva e os achados pré-clínicos não demonstram ter qualquer significado clínico.

A combinação valsartana:hidroclorotiazida não foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade, desempenho reprodutivo e carcinogenicidade, visto que não há evidências para qualquer interação entre os dois compostos.

Valsartana e anlodipino

Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínicos conduzidos em muitas espécies de animais com valsartana/anlodipino, não foram encontrados achados que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de valsartana/anlodipino em humanos. Estudos em animais com duração de 13 semanas foram conduzidos com essa combinação em ratos e macacos saguis, assim como estudos em ratos para investigar o desenvolvimento de toxicidade embrionária e fetal.

Em um estudo de 13 semanas de duração de toxicidade oral em ratos, inflamação do estômago glandular relacionada à valsartana/anlodipino foi observada em machos em doses ≥ 48/3 mg/kg/dia e em fêmeas em doses de ≥ 7,5/120 mg/kg/dia. Nenhum efeito foi observado no estudo de 13 semanas em macacos saguis em nenhuma dose, embora inflamações do intestino grosso foram observadas em doses elevadas em macacos saguis apenas (nenhum efeito em doses ≤ 80/5 mg/kg/dia). As reações adversas gastrintestinais observadas em estudos clínicos com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino, não foram mais frequentes com a combinação do que com as respectivas monoterapias.

A combinação de valsartana/anlodipino não foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade, carcinogenicidade e desempenho reprodutivo já que não havia evidência de qualquer interação entre os dois compostos.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C). Proteger da umidade.

Não use nenhuma embalagem de Exforge HCT^® se estiver danificada ou que mostre algum sinal de adulteração.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Exforge HCT^® está disponível em comprimidos revestidos em 5 concentrações.

Exforge HCT^® (160/12,5/5 mg)

Comprimido branco, ovaloide, biconvexo.

Exforge HCT^® (160/12,5/10 mg)

Comprimido amarelo claro, ovaloide, biconvexo.

Exforge HCT^® (160/25/5 mg)

Comprimido amarelo, ovaloide, biconvexo.

Exforge HCT^® (160/25/10 mg)

Comprimido amarelo-acastanhado, ovaloide, biconvexo.

Exforge HCT^® (320/25/10 mg)

Comprimido amarelo-acastanhado, ovaloide, biconvexo.

Exforge HCT^® comprimido revestido não são divisíveis e não podem ser repartidos em doses iguais.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0068.1082

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer 
CRF-SP 18.150

Importado por:
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Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo – SP
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Indústria Brasileira

Fabricado por:
Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça ou Siegfried Barbera S.L., Barberà del Vallès, Espanha (vide cartucho).

^® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição médica.