Bula do Fludalibbs

Fludalibbs^® é indicado para o tratamento de:

• Leucemia linfocítica crônica de células B (LLC) sem tratamento anterior;
• Leucemia linfocítica crônica de células B se um tratamento anterior com pelo menos um tratamento padrão para câncer (contendo os chamados agentes alquilantes) não tiver funcionado;
• Leucemia linfocítica crônica de células B cuja doença progrediu durante ou após o tratamento com pelo menos um tratamento padrão para câncer (contendo os chamados agentes alquilantes).

Fludalibbs^® é um medicamento que impede o crescimento de novas células cancerosas. Todas as células do corpo produzem novas células, idênticas às originais, ao se dividirem. Para fazer isso, o material genético das células (DNA) deve ser copiado e reproduzido. Fludalibbs^® é absorvido pelas células cancerosas e impede a produção de novo DNA.

Em cânceres de glóbulos brancos (tais como leucemia linfocítica crônica), o corpo produz muitos glóbulos brancos (linfócitos) anormais e nódulos linfáticos começam a crescer em várias partes do corpo.

Os glóbulos brancos anormais não podem desempenhar suas funções normais de combate à doença, e podem impedir as funções das células sanguíneas saudáveis. Isso pode resultar em infecções, número diminuído de glóbulos vermelhos (anemia), hematomas, sangramento grave ou até falência de órgãos.

Não use Fludalibbs^®:

• Se você for alérgico (hipersensível) ao fosfato de fludarabina ou a qualquer um dos componentes do produto;
• Se a contagem de suas células sanguíneas vermelhas estiver baixa (anemia hemolítica descompensada);
• Se você for portador de problemas renais graves (depuração de creatinina < 30 mL/min).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes portadores de problemas renais graves (depuração de creatinina < 30 mL/min).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Fludalibbs^® não deve ser manuseado por gestantes.

Fludalibbs^® deve ser administrado sob a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de terapia de câncer. A dose que você recebe depende de sua área de superfície corporal, que é medida em metros quadrados (m²), e é calculada pelo médico a partir de sua altura e seu peso.

Fludalibbs^® deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa. Embora não tenha sido relatado nenhum caso no qual a administração paravascular (fora da veia) de fosfato de fludarabina tenha ocasionado reações adversas locais graves, deve-se evitar a administração paravascular não intencional deste produto.

Não se deve adicionar outros medicamentos à solução para uso intravenoso.

A dose recomendada de Fludalibbs^® é de 25 mg de fosfato de fludarabina/m² de área de superfície corpórea administrada diariamente durante 5 dias consecutivos, a cada 28 dias, por via intravenosa. O produto deve ser reconstituído pela adição de 2 mL de água para injetáveis. Cada mL da solução resultante contém 25 mg de fosfato de fludarabina.

A dose necessária (calculada baseando-se na área de superfície corpórea do paciente) deve ser retirada com auxílio de uma seringa. Para injeção intravenosa em bolus, esta dose deve ser posteriormente diluída em 10 mL de solução de cloreto de sódio 0,9%. Alternativamente, para infusão, a dose necessária retirada com auxílio de uma seringa pode ser diluída em 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% e infundida por aproximadamente 30 minutos.

Quanto tempo dura o tratamento

A duração do tratamento dependerá do sucesso de seu tratamento e de sua tolerância ao medicamento.

Você receberá a dose calculada por seu médico diariamente, durante 5 dias consecutivos.

Para o tratamento de leucemia linfocítica crônica (LLC), esse ciclo de tratamento de 5 dias será repetido a cada 28 dias até que seu médico decida que o melhor efeito foi alcançado (geralmente após 6 ciclos).

Instruções especiais para preparação para uso intravenoso

Fludalibbs^® deve ser preparado para uso parenteral por adição de água estéril para injetáveis, em condições assépticas. Quando reconstituído com 2 mL de água estéril para injetáveis, o liofilizado deve dissolver-se completamente no máximo em 15 segundos. Cada mL da solução resultante contém 25 mg de fosfato de fludarabina, 25 mg de manitol e hidróxido de sódio para ajuste do pH a 7,7. A faixa de pH para o produto final é 7,2 a 8,2. Em estudos clínicos, o fosfato de fludarabina foi diluído em 100 ou 125 mL de solução de glicose 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9%.

Após reconstituição, Fludalibbs^® deve ser utilizado no prazo máximo de 8 horas se for mantido a temperatura ambiente, pois não contém agente conservante.

Medidas adequadas devem ser tomadas para assegurar a esterilidade da solução reconstituída.

Deve-se ter cautela no manuseio e preparação da solução de Fludalibbs^®. O uso de luvas de látex e óculos de segurança é recomendado para se evitar exposição, em caso de quebra do frasco ou derramamento acidental. Se a solução entrar em contato com a pele ou mucosas, a área deve ser lavada cuidadosamente com água e sabão. No caso de contato com os olhos, enxaguá-los cuidadosamente com bastante água.

Exposição por inalação deve ser evitada.

Devem ser adotados os procedimentos e medidas pertinentes para adequado manuseio e descarte, observando-se as diretrizes empregadas para medicamentos citotóxicos. Qualquer quantidade não utilizada deve ser descartada por incineração.

Uso em pacientes com comprometimento renal

As doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal reduzida. Se a depuração de creatinina estiver entre 30 e 70 mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e a toxicidade avaliada por rigoroso controle hematológico. Para informações adicionais, ver item subitem “Quais cuidados devo ter ao usar o Fludalibbs?”.

O tratamento com Fludalibbs^® é contraindicado se a depuração de creatinina for < 30 mL/min.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O tratamento deve ser realizado durante cinco dias consecutivos. Caso você não possa comparecer ao hospital para receber a medicação conforme recomendado, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tome cuidados especiais ao usar Fludalibbs^®

Neurotoxicidade

Utilizado em doses mais altas nos estudos de seleção de dose em pacientes com leucemia aguda, fosfato de fludarabina foi associado com efeitos neurológicos graves, incluindo cegueira (perda da visão), coma e óbito. Os sintomas apareceram 21 a 60 dias após a última dose. Esta toxicidade grave para o sistema nervoso central ocorreu em 36% dos pacientes que receberam doses por via intravenosa (veia), aproximadamente 4 vezes maiores (96mg/m2 /dia por 5 a 7 dias) que a dose recomendada. Nos pacientes tratados com as doses recomendadas para LLC, efeitos tóxicos graves para o sistema nervoso central ocorreram raramente (coma, convulsões e agitação) ou com pouca frequência (confusão).

A experiência pós-comercialização tem mostrado que pode ocorrer neurotoxicidade mais precocemente ou mais tardiamente do que ocorre nos estudos clínicos. O efeito da administração de forma crônica (contínua) de fosfato de fludarabina sobre o sistema nervoso central é desconhecido. Entretanto, os pacientes mostraram tolerância à dose recomendada em alguns estudos por períodos de tratamento relativamente prolongados (até 26 ciclos de terapia).

Seu médico deverá acompanhá-lo quanto a sinais de efeitos neurológicos.

Administração de Fludalibbs^® pode estar associada com alterações neurológicas (sistema nervoso central) denominadas:

Leucoencefalopatia (grupo de doenças do sistema nervoso central caracterizadas por comprometimento da mielina - substância presente em algumas células nervosas que facilita a rápida comunicação entre as mesmas - LEMP), leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível).

Estas podem ocorrer:

• Na dose recomendada:
  • Quando Fludalibbs^® é administrado em seguida, ou em combinação com medicamentos conhecidos por estar associados a LE, LETA ou LEPR;
  • Ou quando Fludalibbs^® é administrado em pacientes com outros fatores de risco, tais como irradiação corporal total ou craniana (tratamento com radioterapia no corpo ou crânio), transplante de células hematopoiéticas (transplante de células-tronco), doença do enxerto contra hospedeiro (síndrome sistêmica que ocorre em pacientes que recebem linfócitos funcionantes de um doador), insuficiência renal (diminuição da capacidade dos rins para eliminar substâncias tóxicas do sangue) ou encefalopatia hepática (complicação de doenças do fígado onde há deterioração da função do cérebro devido ao aumento de substâncias tóxicas no sangue que o fígado deveria ter eliminado em situações normais) em doses mais elevadas do que a dose recomendada.

Os sintomas de LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível podem incluir dores de cabeça, náuseas e vômitos, convulsões, distúrbios visuais tais como perda de visão, sensório alterado e deficiências neurológicas focais. Efeitos adicionais podem incluir neurite óptica e papilite (inflamações oculares), confusão, sonolência, agitação, paraparesia (perda de força das pernas)/quadriparesia (perda de força dos braços e pernas), espasticidade muscular (aumento do tônus e dos reflexos musculares) e incontinência (dificuldade em controlar a urina).

LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível podem ser irreversíveis, com risco de morte, ou fatais. Sempre que houver suspeita, o tratamento com fludarabina deve ser interrompido. Os pacientes devem ser acompanhados e devem ser submetidos a exames de imagem do cérebro, preferencialmente utilizando imagem por ressonância magnética. Se o diagnóstico for confirmado, a terapia com fludarabina deve ser interrompida de forma permanente.

Condições gerais de saúde alterada

Em pacientes com alteração do estado de saúde, Fludalibbs^® deve ser administrado com cautela e após criteriosa avaliação da relação risco/benefício. Isto se aplica especialmente no caso de pacientes com grave alteração da função da medula óssea [trombocitopenia anemia e/ou granulocitopenia (diminuição dos glóbulos brancos)], imunodeficiência (deficiência do sistema imunológico para combater infecções) ou com antecedentes de infecção oportunista (doenças que se aproveitam da fraqueza do sistema imunológico). Tratamento profilático (prevenção) deve ser considerado em pacientes com risco aumentado de desenvolvimento de infecção oportunista.

Mielossupressão (grupo de complicações metabólicas que podem ocorrer após o tratamento de um câncer por destruição das células tumorais)

Supressão grave de medula óssea, especialmente anemia, trombocitopenia (redução do número de plaquetas) e neutropenia (redução do número de glóbulos brancos), tem sido relatada em pacientes tratados com fosfato de fludarabina.

Em um estudo Fase I em pacientes adultos com tumor sólido, a mediana do tempo para contagem mais baixa foi de 13 dias (3 a 25 dias) para granulócitos e de 16 dias (2 a 32 dias) para plaquetas. A maioria dos pacientes apresentava alteração dos valores hematológicos iniciais como resultado da doença ou como resultado de terapia mielossupressora prévia. Pode haver mielossupressão cumulativa. Embora a mielossupressão induzida por quimioterapia seja geralmente reversível, a administração de fosfato de fludarabina requer cuidadoso controle hematológico (referente ao sangue).

Foram relatados, em pacientes adultos, diversos exemplos de hipoplasia (diminuição da produção de células do sangue pela medula óssea) ou de aplasia (doença caracterizada por deficiência da produção de células do sangue pela medula óssea) das três linhagens de medula óssea tendo como resultado a pancitopenia (diminuição global de elementos celulares do sangue - glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas), às vezes resultando em óbito. A duração da citopenia clinicamente significativa nos casos relatados foi de aproximadamente 2 meses a 1 ano.

Estes episódios ocorreram em pacientes previamente tratados e em pacientes não tratados.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Progressão da doença

A progressão e transformação da doença [por exemplo: síndrome de Richter (transformação da leucemia linfoide crônica para linfoma não-Hodgkin (linfoma difuso de células B)] tem sido relatada frequentemente em pacientes portadores de LLC.

Reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão

A reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão (reação dos linfócitos funcionantes transfundidos ao hospedeiro) foi observada após transfusão de sangue não irradiado em pacientes tratados com fosfato de fludarabina.

Graves complicações e até mesmo morte têm ocorrido devido à essa reação. Portanto, para diminuir o risco de reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão, pacientes que precisem de transfusão de sangue e estejam sendo ou tenham sido tratados com fosfato de fludarabina devem receber apenas produtos sanguíneos irradiados. Se você precisar de uma transfusão de sangue e estiver sendo (ou tiver sido) tratado (a) com Fludalibbs^®, avise seu médico.

Câncer de pele

Piora ou exacerbação de lesões preexistentes de câncer de pele, assim como início de câncer de pele, foram relatados em pacientes durante ou após a terapia com fosfato de fludarabina.

Síndrome da lise tumoral (grupo de complicações decorrentes de alterações metabólicas secundária a tratamento do câncer)

Foi relatada síndrome da lise tumoral em pacientes com grandes volumes tumorais. Uma vez que fosfato de fludarabina pode induzir uma resposta já na primeira semana de tratamento, devem ser adotadas precauções nos pacientes que apresentem risco de desenvolvimento desta complicação.

Fenômeno autoimune

Durante ou após tratamento com fosfato de fludarabina foi relatada a ocorrência de fenômenos autoimunes com risco para a vida do paciente, sendo fatal em certos casos.

A maioria dos pacientes que apresentaram anemia hemolítica (anemia por destruição de glóbulos vermelhos) desenvolveu recorrência do quadro hemolítico quando expostos novamente ao tratamento com fosfato de fludarabina.

Os pacientes em tratamento com fosfato de fludarabina devem ser mantidos sob cuidadosa vigilância com relação a sinais de hemólise (destruição dos glóbulos vermelhos, o que pode levar à anemia).

Recomenda-se a interrupção do tratamento com Fludalibbs^® em caso de hemólise.

Insuficiência renal

Os dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina < 70 mL/min) são limitados.

Fludalibbs^® deve ser administrado cuidadosamente em pacientes com insuficiência renal.

As doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal reduzida. Se a depuração de creatinina estiver entre 30 e 70 mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e a toxicidade avaliada por rigoroso controle hematológico.

O tratamento com Fludalibbs^® é contraindicado se a depuração de creatinina for < 30 mL/min.

Insuficiência hepática

Não há dados disponíveis sobre o uso de fosfato de fludarabina em pacientes com comprometimento do fígado.

Pacientes Idosos

Se você tiver 65 anos de idade ou mais, o funcionamento de seus rins será avaliado antes do início do tratamento.

Como há dados limitados disponíveis em pacientes com 75 anos de idade ou mais, esses pacientes serão especialmente acompanhados pelo médico.

Crianças

Fludalibbs^® não é recomendado para crianças com menos de 18 anos, pois sua segurança e eficácia não foram estabelecidas nesta faixa etária.

Efeito na capacidade de dirigir ou operar máquinas

Fludalibbs^® pode reduzir a capacidade de dirigir ou operar máquinas, uma vez que foram observados, por exemplo, fadiga (cansaço), fraqueza, distúrbios (alterações) visuais, confusão, agitação e convulsões (contrações súbitas e involuntárias dos músculos secundárias a descargas elétricas cerebrais).

Gravidez

Existem dados muito limitados sobre o uso de fosfato de fludarabina em mulheres no primeiro trimestre de gestação. Foram relatados possíveis riscos de anormalidades no feto, como aborto no início da gravidez ou parto prematuro. Fludalibbs^® não deve ser utilizado durante a gestação, exceto se absolutamente necessário (por exemplo: situação com risco para a vida da paciente, ausência de alternativa mais segura de tratamento disponível, sem comprometimento do benefício terapêutico, ou quando não se pode evitar o tratamento). Não pode ser descartado que Fludalibbs^® pode prejudicar o feto.

Seu médico avaliará cuidadosamente o benefício de seu tratamento contra um possível risco para o feto e, se você estiver grávida, ele somente prescreverá Fludalibbs^® se claramente necessário.

As mulheres devem evitar engravidar durante o tratamento com Fludalibbs^®.

Mulheres em idade fértil devem estar cientes do risco potencial ao feto.

Contracepção

Homens e mulheres que são férteis devem usar métodos de contracepção eficazes durante o tratamento e por, pelo menos, 6 meses após seu término.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Você não deve iniciar a amamentação ou continuar amamentando enquanto estiver em tratamento com Fludalibbs^®. Não se sabe se este medicamento passa para o leite de mulheres tratadas com Fludalibbs^®. Entretanto, existem evidências de que, o princípio ativo de Fludalibbs^®, fosfato de fludarabina, e/ou seus metabólitos transferem-se do sangue para o leite materno.

Vacinação

Durante e após tratamento com Fludalibbs^®, deve-se evitar o emprego de vacina com organismos vivos.

Opções de retratamento após tratamento inicial com Fludalibbs^®

Pacientes que inicialmente respondem ao tratamento com Fludalibbs^® têm uma boa chance de apresentar novamente resposta à terapia com Fludalibbs^® usado isoladamente. Uma troca de tratamento inicial de Fludalibbs^® para clorambucila para os pacientes que não responderam ao tratamento com Fludalibbs^® deve ser evitada porque muitos pacientes que foram resistentes ao tratamento com fosfato de fludarabina têm apresentado resistência à clorambucila.

Como todos os medicamentos, Fludalibbs^® pode causar efeitos colaterais, embora nem todos apresentem esses efeitos. Se você não tiver certeza o que são os efeitos colaterais abaixo, converse com seu médico.

Alguns efeitos colaterais podem ser fatais. Informe seu médico imediatamente caso você apresente os sintomas a seguir:

• Dificuldade para respirar, tosse ou dor no peito (com ou sem febre). Esses podem ser sinais de problemas no pulmão.
• Palpitações (ficar consciente das batidas de seu coração) ou dores no peito. Esses podem ser sinais de problemas cardíacos.
• Hematoma incomum, sangramento excessivo após ferimentos, ou se você estiver contraindo muitas infecções. Esses sintomas podem ser causados por um número reduzido de células sanguíneas. Isso também pode levar a um risco aumentado de infecções (graves), causadas por organismos que geralmente não causam doenças em pessoas saudáveis (infecções oportunistas) incluindo uma reativação tardia de vírus, por exemplo, herpes zoster.
• Dor nas costas, sangue na urina, ou quantidade reduzida de urina. Esses podem ser sinais de síndrome de lise tumoral. Quando a doença é grave, seu corpo pode não ser capaz de livrar-se de todos os produtos resultantes das células destruídas por Fludalibbs^®. Isso é chamado de síndrome de lise tumoral e pode causar falência renal e problemas cardíacos, desde a primeira semana de tratamento. Seu médico estará atento para este fato e pode administrar a você outros medicamentos para ajudar a evitar que isso aconteça.
• Urina de cor vermelha a marrom, erupção cutânea ou bolhas na pele. Durante ou após o tratamento com Fludalibbs^®, o seu sistema imunológico também pode atacar partes diferentes do seu corpo (o que é chamado de “fenômeno autoimune”), ou seus glóbulos vermelhos (o que é chamado de “hemólise autoimune”). Essas condições podem ser fatais. Se isto ocorrer, seu médico interromperá o tratamento. A maioria dos pacientes que apresentam hemólise autoimune irá apresentá-la novamente quando Fludalibbs^® for administrado em outra ocasião.
• Qualquer sintoma incomum do seu sistema nervoso tal como visão alterada. Se Fludalibbs^® for usado na dose recomendada, vários sintomas graves de distúrbio do sistema nervoso, tais como coma, convulsões e agitação podem ocorrer em casos raros. Pode ocorrer confusão, mas ela não é comum. Se Fludalibbs^® for usado por um período de tempo longo (mais de 6 ciclos de tratamento), seus efeitos a longo prazo sobre o sistema nervoso central não são conhecidos. Entretanto, pacientes tratados com a dose recomendada por até 26 ciclos de tratamento foram capazes de tolerá-lo. Em pacientes recebendo doses quatro vezes a dose recomendada, vários eventos incluindo cegueira, coma e morte foram relatados. Alguns desses sintomas apareceram tardiamente, até 60 dias ou mais após a interrupção do tratamento. Você será acompanhado de perto no que se refere a sintomas anormais do sistema nervoso.
• Qualquer mudança em sua pele enquanto estiver recebendo este medicamento ou após ter terminado o tratamento. Se você tem ou teve câncer de pele, ele pode piorar ou surgir de novo enquanto você tomar Fludalibbs^® ou depois disso. Você pode também desenvolver câncer de pele durante ou após a terapia com Fludalibbs^®, uma vez que ela reduz o mecanismo de defesa de seu corpo.
• Qualquer reação na pele ou mucosas com vermelhidão, inflamação, bolhas e erosão. Estes podem ser sinais de uma reação alérgica grave (síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson).

Abaixo são listados possíveis efeitos colaterais de acordo com sua incidência:

Os efeitos colaterais raros (incidência menor do que 1 a cada 1000 pacientes) foram identificados, principalmente, a partir da experiência pós-comercialização.

Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções (algumas graves);
• Infecções oportunistas (infecções em decorrência da depressão do sistema imunológico); por reativação viral latente, por exemplo, vírus herpes zoster, vírus Epstein-Barr, leucoencefalopatia multifocal progressiva;
• Pneumonia (infecções dos pulmões);
• Trombocitopenia (redução do número de plaquetas) com a possibilidade de hematomas e sangramentos;
• Neutropenia (redução do número de glóbulos brancos);
• Anemia (redução do número de glóbulos vermelhos);
• Tosse;
• Vômitos, diarreia, náusea (sensação de enjoo);
• Febre;
• Fadiga (sensação de cansaço);
• Astenia (fraqueza).

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Síndrome mielodisplástica, leucemia mieloide aguda (outros cânceres relacionados ao sangue). A maior parte dos pacientes com essas doenças foi tratada anteriormente ou ao mesmo tempo ou tratada mais tarde com outros medicamentos para câncer (agentes alquilantes, inibidores da topoisomerase) ou terapia com radiação;
• Mielossupressão (depressão da medula óssea);
• Anorexia (perda de apetite grave levando à perda de peso);
• Neuropatia periférica (dormência ou fraqueza nos membros);
• Distúrbios visuais (visão atrapalhada);
• Estomatite (inflamação da parte interior da boca);
• Erupções cutâneas (lesões de pele com vermelhidão);
• Calafrios;
• Mal-estar (geralmente sentir-se indisposto);
• Edema (inchaço devido à retenção excessiva de líquido);
• Mucosite (inflamação das membranas mucosas do sistema digestivo da boca ao ânus).

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Doença autoimune incluindo:
  • Anemia hemolítica autoimune (aumento da destruição de glóbulos vermelhos pelo próprio sistema imune do paciente);
  • Púrpura trombocitopênica (aparecimento de descoloração roxa ou púrpura na pele causada pelo sangramento sob a pele associado com redução do número de plaquetas na circulação);
  • Pênfigo (um grupo de doenças autoimunes bolhosas que afetam a pele e as membranas mucosas);
  • Síndrome de Evans (um transtorno autoimune no qual o corpo produz anticorpos que destroem os glóbulos vermelhos e as plaquetas);
  • Hemofilia adquirida [um distúrbio do sangramento com potencial risco de vida causado pelo desenvolvimento de anticorpos direcionados contra os fatores de coagulação, mais frequentemente o fator VIII (FVIII)];
• Síndrome de lise tumoral [incluindo insuficiência renal (redução da função dos rins), hipercalemia (aumento dos níveis de potássio no sangue), acidose metabólica, hematúria (sangue na urina), cristalúria de urato, hiperuricemia (aumento da concentração do ácido úrico no sangue), hiperfosfatemia (aumento da concentração de fósforo no sangue), hipocalcemia (redução nos níveis de cálcio no sangue)];
• Confusão;
• Toxicidade pulmonar: fibrose pulmonar (tecido cicatricial por todo o pulmão), pneumonite (inflamação dos pulmões), dispneia (fôlego curto);
• Hemorragia gastrintestinal (sangramento no estômago ou nos intestinos);
• Níveis anormais das enzimas do pâncreas ou do fígado.

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Doença linfoproliferativa associada a EBV (doenças do sistema linfático devido à infecção viral);
• Agitação;
• Convulsões (contrações súbitas e involuntárias dos músculos secundárias a descargas elétricas cerebrais);
• Coma;
• Neurite óptica e neuropatia óptica (inflamação ou dano do nervo óptico);
• Cegueira;
• Insuficiência cardíaca (condição em que o coração é incapaz de bombear sangue suficiente para satisfazer as necessidades do corpo);
• Arritmia (batimentos cardíacos irregulares);
• Câncer de pele;
• Síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson (reação da membrana mucosa e/ou pele com vermelhidão, inflamação, formação de bolhas e erosão);
• Necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, onde uma grande extensão de pele começa a apresentar bolhas e evolui com áreas avermelhadas semelhante a uma grande queimadura) tipo Lyell.

Experiência pós-comercialização com frequência desconhecida

Distúrbios do sistema nervoso

• Leucoencefalopatia.
• Leucoencefalopatia tóxica aguda.
• Síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível - LEPR.

Distúrbios vasculares

• Hemorragia [incluindo hemorragia cerebral (sangramento devido à ruptura de um vaso sanguíneo no cérebro); hemorragia pulmonar (sangramento pulmonar); cistite hemorrágica (inflamação da bexiga)]. Progressão e transformação da doença (por exemplo, síndrome de Richter) têm sido frequentemente relatadas em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através de seu serviço de atendimento.

Pó liófilo injetável com 50 mg de fosfato de fludarabina em embalagem contendo 5 frascos-ampola.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

50 mg de fosfato de fludarabina (equivalente a 39,05 mg de fludarabina base) em cada frasco-ampola.

Excipientes: manitol e hidróxido de sódio.

Após reconstituição em 2 mL de água para injetáveis, cada 1 mL da solução resultante contém 25 mg de fosfato de fludarabina, apresentando uma faixa de pH de 7,2 a 8,2.

Altas doses podem causar leucoencefalopatia, leucoencefalopatia tóxica aguda, ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (LEPR). Os sintomas podem incluir dor de cabeça, náuseas e vômitos, convulsões, distúrbios visuais, como perda de visão, sensório alterado, e deficiências neurológicas focais. Efeitos adicionais podem incluir neurite óptica, e papilite (inflamação do nervo óptico), confusão, sonolência, agitação, paraparesia/quadriparesia, espasticidade muscular, incontinência, dano irreversível do sistema nervoso central, com sintomas de cegueira tardia, coma e até morte.

Altas doses também são associadas com trombocitopenia (redução do número de plaquetas) e neutropenia (redução do número de glóbulos brancos) graves devido à supressão da medula óssea.

Não se conhece qualquer antídoto específico para uso de uma dose maior que a preconizada de Fludalibbs^®. O tratamento consiste em interrupção do medicamento e tratamento das alterações apresentadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

É especialmente importante avisar seu médico sobre o uso dos seguintes medicamentos:

• Pentostatina (deoxicoformicina), também usada para tratar a leucemia linfocítica crônica de células B. Tomar estes dois medicamentos juntos pode levar a complicações pulmonares graves. Portanto, o uso de Fludalibbs^® em combinação com pentostatina não é recomendado.
• Dipiridamol, usado para evitar coágulo sanguíneo excessivo, ou outros medicamentos similares. Eles podem reduzir a eficácia de Fludalibbs^®.
• Citarabina (ARA-C) usada para tratar leucemia linfática crônica. Se Fludalibbs^® for combinado com citarabina, os níveis da forma ativa de Fludalibbs^® em células leucêmicas podem aumentar. Entretanto, os níveis totais no sangue e sua eliminação do sangue não demonstraram ter se modificado.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Leucemia Linfocítica Crônica (LLC)

Foram realizados estudos randomizados comparativos sobre o uso de fosfato de Fosfato de Fludarabina injetável com esquema de tratamento de 25 mg/m² intravenoso, por cinco dias, a cada quatro semanas, por seis ciclos. (Tabela 1)

Tabela 1: Comparação dos índices de remissão completa e resposta global dos quatro estudos randomizados:

¹= População de eficácia: pacientes que receberam tratamento.
²= Avaliação após 6 ciclos.
³= Melhor resposta alcançada durante o tratamento (para remissão completa).
⁴ = Remissão clínica sem resposta de medula óssea (para remissão completa).
⁵ = Avaliação no final do tratamento (para resposta global).
F = Fosfato de Fludarabina.
Clb = clorambucila.
CAP = ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona.
CHOP = ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona.
n.f.= Não fornecido.

Para avaliação de eficácia de fosfato de fludarabina comprimidos, foram realizados cinco estudos (incluindo comparação da biodisponibilidade i.v./oral e um estudo de Fase II de segurança/eficácia), que demonstraram que o emprego da formulação oral em doses de 40 mg/m² /dia durante cinco dias, a cada 28 dias, apresentou resultados de eficácia semelhantes aos obtidos com a dose i.v. padrão de 25 mg/m² /dia durante 5 dias, a cada 28 dias, em pacientes previamente tratados.

Referências:

1. Binet JL et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981; 48: 198 - 206.
2. French Cooperative Group on CLL. Is the CHOP regimen a good treatment for advanced CLL? Results from two randomized clinical trials. Leuk Lymph 1994; 13: 449 - 456.
3. French Cooperative Group on CLL, Johnson S, Smith AG, Löffler H, Julliusson G, et al. Multicenter prospective randomized trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (CAP) for treatment of advanced-stage chronic lymphocitc leukemia. Lancet, 1996;347:1432-1438.
4. Leporrier M et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP and ChOP in 938 previously untreated stage B and C Chronic Lymphocytic Leukemia patients. Blood 2001; 98 (8): 2319 - 2325.
5. Spriano M, Leoni P, Liso V, et al. Multicenter prospective randomized trial of fludarabine versus chlorambucil and prednisone in previously untreated patients with active B-chronic lymphocitic leukemia (B-CLL): final report. Haematologica 1999;84(suppl 9):37-38. [Study Report A00545. Dated June 19, 2001].
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7. Study Report A03105. Dated July 16, 2001. Independent analysis conducted by Schering AG of data obtained during “Rai KR. et al. A Phase III comparison of Fludarabine Phosphate vs. Chlorambucil vs. Fludarabine Phosphate + Chlorambucil in previously untreated B-cell Chronic Lymphatic Leukemia (Protocol CALBG 9011). Pub. Ref. Rai KR et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocitic leukemia. N Engl J Med 2000;343(24):1750-1757.”
8. Study Report A03156. Dated July 20, 2001. Fludarabine phosphate (Fludara) in the treatment of chronic Iymphocytic leukemia (CLL). Complete subgroup analysis of previously untreated patients from protocol CLL 101 -Follow-up. Data on File.

Características Farmacológicas

Propriedades farmodinâmicas

Fosfato de Fludarabina contém Fosfato de Fludarabina , um nucleotídeo fluorado análogo ao agente antiviral vidarabina, 9-ß-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que é relativamente resistente à desaminação por adenosina desaminase.

O Fosfato de Fludarabina é rapidamente desfosforilado a 2F-ara-A, o qual é captado pelas células e então fosforilado intracelularmente por desoxicitidina quinase ao trifosfato ativo, 2F-ara-ATP. Este metabólito mostrou inibir ribonucleotídeo redutase, DNA polimerase alfa/delta e épsilon, DNA primase e DNA ligase, inibindo assim a síntese de DNA. Além disso, ocorre inibição parcial da RNA polimerase II e consequente redução na síntese de proteína.

Propriedades farmacocinéticas

Embora alguns aspectos do mecanismo de ação de 2F-ara-ATP ainda não estejam completamente esclarecidos, assume-se que efeitos na síntese de DNA, RNA e proteína contribuem para a inibição do crescimento celular, sendo a inibição da síntese de DNA o fator dominante. Além disso, estudos in vitro demonstraram que a exposição de linfócitos de LLC a 2F-ara-A promove ampla fragmentação de DNA e morte celular característica de apoptose.

Farmacocinética de Fosfato de Fludarabina (2F-ara-A) no plasma e urina

A farmacocinética da Fosfato de Fludarabina (2F-ara-A) foi estudada após administração intravenosa de Fosfato de Fludarabina (2F-ara-AMP) em injeção rápida em bolus, em infusão de curta duração e infusão contínua, assim como por administração oral. Não se verificou uma correlação clara entre a farmacocinética de 2F-ara-A e a eficácia terapêutica em pacientes portadores de câncer. Entretanto, a ocorrência de neutropenia e alterações no hematócrito indicaram que a citotoxicidade do Fosfato de Fludarabina inibe a hematopoiese de forma dose-dependente.

Distribuição e metabolismo

O 2F-ara-AMP é um pró-fármaco hidrossolúvel de Fosfato de Fludarabina (2F-ara-A), que é desfosforilado no organismo humano, rápida e completamente, ao nucleosídeo 2F-ara-A. Outro metabólito, 2F-ara-hipoxantina, que representa o principal metabólito no cão, foi detectado em seres humanos, porém em menor proporção. Após infusão de dose única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m² em pacientes com LLC, durante 30 minutos, o 2F-ara-A alcançou concentrações plasmáticas máximas médias de 3,5 a 3,7 mcM no término da infusão. Os níveis correspondentes de 2F-ara-A após a quinta dose mostraram acúmulo moderado, com níveis máximos médios de 4,4 a 4,8 mcM no final da infusão.

Durante um esquema de tratamento de 5 dias, os níveis plasmáticos de 2F-ara-A aumentaram em um fator de aproximadamente 2. A possibilidade de acúmulo de 2F-ara-A após vários ciclos de tratamento pode ser excluída. Após atingir o pico máximo, os níveis plasmáticos diminuíram seguindo uma cinética de disposição trifásica com uma meia-vida inicial de cerca de cinco minutos, uma meia-vida intermediária de 1 a 2 horas e uma meia-vida terminal de aproximadamente 20 horas. Uma comparação interestudos da farmacocinética do 2F-ara-A resultou em uma depuração plasmática total média (CL) de 79 mL/min/m² (2,2 mL/min/kg) e um volume médio de distribuição (Vss) de 83 L/m² (2,4 L/kg). Os dados apresentaram uma variabilidade interindividual elevada. Após administração intravenosa e oral de Fosfato de Fludarabina , os níveis plasmáticos de 2F-ara-A e as áreas sob a curva de tempo versus nível plasmático aumentaram linearmente com a dose; no entanto, as meias-vidas, a depuração plasmática e os volumes de distribuição permaneceram constantes independentes da dose, indicando um comportamento dose-linear. Após administração de dose de Fosfato de Fludarabina por via oral, os níveis plasmáticos máximos de 2F-ara-A alcançaram aproximadamente 20 a 30% dos níveis correspondentes à administração por via intravenosa no final da infusão e ocorreram 1 a 2 h após a administração da dose. A disponibilidade sistêmica média de 2F-ara-A ficou no intervalo de 50 a 65% após doses únicas e repetidas e foi similar após a ingestão de uma solução ou comprimido de liberação imediata. Depois da administração de uma dose oral de 2F-ara-AMP com ingestão concomitante de alimentos observou-se um discreto aumento (<10%) da disponibilidade sistêmica (AUC), uma leve redução dos níveis plasmáticos máximos (C_máx) de 2F-ara-A e um atraso no tempo para atingir C_máx; as meias-vidas terminais não foram afetadas.

Eliminação

A eliminação de 2F-ara-A ocorre predominantemente por excreção renal. Da dose administrada por via i.v., 40% a 60% são excretados na urina. Estudos de balanço de massa em animais de laboratório, com ³H-2F-ara-AMP, mostraram uma recuperação completa das substâncias radiomarcadas na urina.

Características em pacientes

Pacientes com alteração da função renal mostraram uma depuração corporal total reduzida, indicando a necessidade de redução da dose. As investigações in vitro com proteínas plasmáticas humanas não revelaram tendência acentuada de ligação de 2F-ara-A às proteínas.

Lactação

A partir de dados pré-clínicos, há evidências de que após administração intravenosa em ratos, Fosfato de Fludarabina e/ou seus metabólitos são transferidos do sangue materno para o leite. Em um estudo de toxicidade no desenvolvimento peri/pós-natal, Fosfato de Fludarabina foi administrado por via intravenosa a ratos no último período de gestação e durante a lactação, em doses de 1, 10 e 40 mg/kg/dia. Os nascidos no grupo de dose elevada mostraram diminuição no ganho de peso corporal e na viabilidade e atraso na maturação do esqueleto no 4º dia após o nascimento. No entanto, deve-se considerar que o período de administração também abrangeu a última fase do desenvolvimento pré-natal.

Farmacocinética celular do trifosfato Fludarabina

O 2F-ara-A é transportado ativamente para dentro das células leucêmicas, onde é fosforilado novamente formando o monofosfato e, subsequentemente, o difosfato e trifosfato. O trifosfato 2F-ara-ATP é o principal metabólito intracelular e o único conhecido com atividade citotóxica. Os níveis máximos de 2F-ara-ATP em linfócitos leucêmicos de pacientes com LLC foram observados em uma mediana de 4 horas e exibiram variação considerável, com mediana da concentração máxima de aproximadamente 20 mcM. Os níveis de 2F-ara-ATP em células leucêmicas foram sempre consideravelmente maiores que os níveis máximos de 2F-ara-A no plasma, indicando um acúmulo nos sítios-alvo. Incubação in vitro de linfócitos leucêmicos demonstrou uma relação linear entre a exposição extracelular ao 2F-ara-A (produto de concentração de 2F-ara-A e duração da incubação) e aumento de 2F-ara-ATP intracelular. A eliminação de 2F-ara-ATP das células-alvo apresentou valores médios de meia-vida de 15 e 23 horas.

Antes da reconstituição, Fludalibbs^® deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após reconstituição, Fludalibbs^® deve ser utilizado no prazo máximo de oito horas (em temperatura ambiente), pois não contém agentes conservantes.

Características do medicamento

Fludalibbs^® tem o aspecto de pó na forma de pastilha branca, a ser reconstituído com água para injetáveis.

Após reconstituição, a solução é incolor a levemente amarelada, isenta de partículas visíveis. A dose requerida é, então, extraída e diluída em uma solução de cloreto de sódio.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS nº. 1.0033.0150

Farmacêutica Responsável:
Cintia Delphino de Andrade
CRF-SP nº. 25.125

Registrado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Josef Kryss, 250 – São Paulo – SP
CNPJ: 61.230.314/0001-75

Fabricado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Alberto Correia Francfort, 88 – Embu das Artes – SP
Indústria Brasileira

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.