Resultados de eficácia
Dados de Segurança Pré Clínica
A toxicidade observada em estudos com animais com dipropionato de beclometasona e formoterol, administrados em combinação ou separadamente, foram decorrentes de efeitos associados à atividade farmacológica aumentada. Eles estão relacionados à atividade imunossupressora de dipropionato de beclometasona e aos efeitos cardiovasculares conhecidos do formoterol, evidentes principalmente em cães. Não foram observadas elevações da toxicidade ou ocorrência de achados inesperados.
Estudos da reprodução de ratos (0,2; 2,0 e 20 mg/kg/dia) apresentaram efeitos dependentes da dose. Não foram observados efeitos na fertilidade de machos, ao passo que o NOAEL (maior nível em que não se observou efeito adverso) em fêmeas e no desenvolvimento fetal foi de 2 mg/kg/dia. Em doses mais altas (20 mg/kg/dia), Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol induziu dificuldades no parto e sinais de toxicidade materna (taxa de implantação reduzida, peso reduzido da placenta) e fetal (distúrbios da ossificação, peso reduzido). Sabe-se que a administração de corticosteroides em doses altas a animais prenhes pode causar anormalidades no desenvolvimento fetal incluindo fissura palatal e retardo do crescimento intra-uterino. A ação tocolítica de agentes simpatomiméticos β-2 pode influenciar o parto.
Dados não clínicos dos componentes individuais de Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol não mostraram perigo para humanos, baseado nos estudos convencionais de segurança farmacológica e de toxicidade de dose repetida. O perfil de toxicidade da combinação refletiu os de toxicidade dos componentes separados sem aumento na toxicidade ou de achados inesperados.
Estudos sobre a reprodução de ratos mostrou efeitos dependentes de dose. A presença de altas doses de dipropionato de beclometasona foi associada com a redução na fertilidade das fêmeas, diminuição no número de implantações e toxicidade embriofetal.
Sabe-se que altas doses de corticosteroides em animais prenhos causam anormalidades no desenvolvimento fetal incluindo fenda palatal e crescimento intrauterino diminuído, e é provável que os efeitos observados com o uso da combinação dipropionato de beclometasona/formoterol sejam em função do dipropionato de beclometasona. Estes efeitos foram observados apenas com exposição sistêmica elevada ao metabólito ativo B-17-MP (beclometasona 17-monopropionato), mais de 200 vezes dos níveis séricos esperados em pacientes. Além disso, aumento na duração da gestação e do parto, atribuído ao efeito tocolítico do β-2-simpatomimético foi visto em estudos com animais. Estes efeitos foram observados quando o nível sérico materno de formoterol era menor que o nível esperado em pacientes tratados com Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol.
Não foram realizados estudos de oncogenicidade com Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol. Contudo, não foi evidenciado potencial de mutagenicidade com a combinação, e os dados relatados por indivíduos não sugerem qualquer risco potencial de oncogenicidade em homens.
Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol (aerossol)
Eficácia clínica pata a terapia de manutenção
A eficácia da combinação fixa de beclometasona e formoterol (BDP/F - Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol) foi avaliada em um estudo randomizado, controlado, durante 3 meses, em pacientes com asma moderada que permaneciam sintomáticos apesar de receberem baixa dose de corticoide inalatório, até 500 mcg/dia de beclometasona (BDP) ou equivalente.
Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol foi aplicado, por inalação, duas vezes ao dia, provando ser mais eficaz na melhora da função pulmonar que uma dose dupla equipotente de BDP não extrafina.
Uma segunda investigação foi realizada em pacientes com asma mais severa, caracterizada por sintomas recorrentes e insuficiência respiratória, apesar do tratamento com até 1000 mcg/dia de BDP ou equivalente. Nesse contexto, BDP/formoterol, administrado 2 vezes ao dia durante seis meses, mostrou uma melhoria no pico do fluxo expiratório (PFE) e volume expiratório forçado (FEV1), comparável com a de um regime equipotente, não extrafino, de aplicação de beclometasona e formoterol administrado através de dispositivoes separados, e provou ser mais eficaz do que 1000 mcg/dia de beclometasona não extrafina.
Além disso, a combinação fixa de beclometasona/formoterol foi superior a monoterapia com beclometasona e formoterol inalados separadamente ou com a monoterapia utilizando-se beclometasona apenas, em termos percentuais de medidas necessárias para o controle clínico da asma, sugerindo que os pacientes que recebem a combinação extrafina de beclometasona e formoterol podem apresentar benefícios adicionais que são estendidos a melhora da função pulmonar.
O percentual de pacientes com exacerbações de asma que requerem esteroides por via oral (percentagem referida como pacientes com exacerbações graves) foi menor no grupo tratado com a combinação fixa de beclometasona e formoterol (6,0%) do que aqueles que recebem beclometasona e formoterol separadamente (12,1%) ou beclometasona isoladamente (14,1%).
A medida dos níveis de cortisol sérico na semana 24 foi significativamente maior no grupo que recebeu a combinação fixa de beclometasona e formoterol em relação aos valores basais, enquanto que nenhuma alteração foi observada nos outros dois grupos, sugerindo que a combinação do Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol produziu uma menor inibição do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal comparado com os outros tratamentos.
Estes resultados estão de acordo com a baixa ingestão de esteroides, que caracteriza a formulação do Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol. Finalmente, nenhuma anormalidade clinicamente significativa foi observada em relação ao potássio sérico e glicose.
Em dois estudos clínicos “head-to-head” (comparação direta), foram avaliadas a eficácia e tolerabilidade da beclometasona e formoterol (BDP/F (Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol)) vs budesonida/ formoterol (BUD/F) e propionato de fluticasona/salmeterol (FP/S). Os dois estudos partilharam um desenho de estudo semelhante. O critério de inclusão dos pacientes no estudo foram sintomas da asma e função pulmonar (VEF1) < 80% do previsto, apesar de receberem até 1000 mcg / dia BDP ou equivalente.
No primeiro estudo, os pacientes que receberam 2 inalações duas vezes ao dia de Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol apresentaram melhora na função pulmonar, medida pela avaliação do (PEF), antes da administração do medicamento pela manhã, que era comparável com a de um regime equipotentes de 2 aplicações duas vezes ao dia de BUD/F 200/6 mcg.
Notadamente, quando a velocidade de broncodilatação que foi avaliada como a mudança no VEF1 nos primeiros 60 min após a dose de manhã, no primeiro e no último dia do tratamento, Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol (BDP / F) demonstrou um início de ação equivalente à dos BUD/F. Ambos os tratamentos foram igualmente eficazes na melhora dos sintomas da asma e aumento da percentagem de dias sem o uso de medicação de resgate. No segundo ensaio (Papi et al 2007b), BDP/F foi comparada com propionato de fluticosana / salmeterol (FP/S) 125/25 mcg, os dois administrados em 2 doses 2 vezes ao dia.
BDP/F mostraram melhora no PFE e VEF1 comparável aos efeitos da PF/S quando a função pulmonar foi medida na pré-dose. O início da broncodilatação, avaliada como uma mudança no VEF1 nos primeiros 60 minutos após a dose de manhã, no primeiro e no último dia de tratamento, foi significantemente mais rápida com o Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol (BDP / F) do que com FP / S, devido principalmente às propriedades farmacodinâmicas do formoterol.
Eficácia Clínica para a terapia de manutenção e alívio
Em um estudo paralelo de 48 semanas envolvendo 1701 pacientes com asma, a eficácia de Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol administrado como terapia de manutenção (1 dose, duas vezes ao dia) e alívio (até um total de 8 puffs ao dia) foi comparada ao Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol administrado como terapia de manutenção (1 dose, duas vezes ao dia) mais salbutamol quando necessário em pacientes adultos com asma moderada ou severa não controlada e >80% dos pacientes utilizando beta2-agonistas de longa ação ao início do estudo. O objetivo primário do estudo foi demonstrar a superioridade de Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol utilizado como manutenção e alívio em termos de tempo para a primeira exacerbação severa da asma.
O resultado confirmou que Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol utilizado como terapia de manutenção e alívio prolongou significativamente o tempo para a primeira exacerbação severa quando comparado com Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol administrado como manutenção mais salbutamol quando necessário (p< 0,001 para ambos população ITT e PP) e reduziu o risco de ocorrer uma exacerbação severa da asma em 36% (IC: 18% - 51%) versus salbutamol quando necessário. Exacerbações que requerem corticoesteróides orais e hospitalizações ou visitas ao serviço de emergência foram significativamente menores no grupo utilizando Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol como terapia de manutenção e alívio.
Pacientes utilizando Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol como terapia de manutenção e alívio alcançaram uma melhora significativa no controle da asma.
CT07 Resultados Secundários
P<0,001 Dipropionato de beclometasona/fumarato de Formoterol + Dipropionato de Beclometasona/fumarato de Formoterolquando necessário versus Dipropionato de Beclometasona/fumarato de Formoterol + salbutamol quando necessário.
Em outro estudo clínico, uma dose simples de Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol 100/6 mcg provocou um efeito broncodilatador acelerado e um alívio rápido dos sintomas de dispneia similar ao do salbutamol 200 mcg/dose em pacientes asmáticos quando desafio com metacolina é utilizado para induzir a broncoconstrição.
Avaliar o efeito da beclometasona + formoterol versus budesonida + formoterol (não inferioridade) e em comparação com o formoterol (superioridade), em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica grave estável (DPOC)
Um estudo duplo-cego, double-dummy, randomizado, controlado com ativo, de grupos paralelos foi realizado em pacientes com DPOC de severa intensidade, durante 48 semanas.
Após 4 semanas de run-in com o ipratrópio + salbutamol (40/200 mcg, três vezes ao dia), os pacientes foram randomizados para receber beclometasona + formoterol (200/12 mcg em inalador pressurizados dosimetrados), budesonida + formoterol (400/12 mg com inalador de pó seco) ou formoterol (12 mg inalador de pó seco), administrados duas vezes ao dia, durante 48 semanas. Co-variáveis de eficácia primária foi a mudança dos valores basais do FEV1 após 48 semanas de tratamento e a taxa média das exacerbações da DPOC.
Resultados
Dos 718 pacientes randomizados, 703 (232 beclometasona + formoterol, 238 com budesonida + formoterol e 233 com formoterol) foram avaliados na análise ITT. Melhora na pré-dose do VEF1 matinal foi de 0,077 L, 0,080 L e 0,026 L com beclometasona / formoterol, budesonida / formoterol e formoterol, respectivamente (LS médio do modelo ANCOVA). Beclometasona / formoterol não foi inferior ao de budesonida / formoterol (95% IC da diferença 0,052, 0,048) e superior com o formoterol (p = 0,046). A taxa geral de exacerbações de COPD / paciente / ano foi semelhantes e não significativamente estatisticamente diferente entre os tratamentos (beclometasona / formoterol 0,414, budesonida / formoterol 0,423 e formoterol 0,431). Qualidade de vida e sintomas da DPOC melhoraram em todos os grupos e uso de medicação de emergência diminuiu.
Perfis de segurança foram como esperado e os tratamentos, bem tolerado.
Conclusões
Beclometasona / formoterol (400/24 mcg) durante 48 semanas, melhorou a função pulmonar, reduziu os sintomas em comparação com o formoterol, foi seguro e bem tolerado em pacientes com DPOC estável grave.
Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol Pó para Inalação
A eficácia dos dois componentes de Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol pó para inalação foi avaliada em dois estudos separados em comparação com 100 microgramas/6 microgramas solução inalatória pressurizada em pacientes sintomáticos com asma moderada a grave.
No primeiro estudo, o objetivo inicial era avaliar a eficácia do componente corticoide inalatório sobre a broncodilatação (FEV1 pré-dose). Uma melhora clínica significativa na pré-dose FEV1 foi observada em 696 pacientes sintomáticos com asma moderada a grave ao final do terceiro mês de tratamento, em comparação com os valores basais, com uma inalação duas vezes ao dia ou com duas inalações, duas vezes ao dia para ambas as formulações. Foi observado um aumento médio de pelo menos 250 mL. Não há diferenças clínicas relevantes na FEV1 pré-dose entre Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol pó para inalação e a solução inalatória pressurizada em ambas as dosagens.
Medidas de controle da asma como sintomas da asma matinais e noturnos e porcentagem de dias sem sintomas melhoraram significativamente do basal para o final do tratamento, particularmente para as duas maiores doses de ambas as formulações. Nenhuma diferença foi encontrada entre as duas formulações em ambas as dosagens.
Em um segundo estudo, o objetivo primário era avaliar a eficácia do agonista β-2 adrenérgico de longa ação, componente do Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol Pó para Inalação. Neste estudo, o início de ação broncodilatadora e até 12 horas após a administração de doses únicas foi mensurada através de avaliações espirométricas de FEV1 (FEV1 AUC de pelo menos 80% da duração de ação do formoterol). Em comparação ao placebo, Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol Pó para Inalação uma inalação e quatro inalações de ambos os ativos melhora significativamente o FEV1 AUC0-12.
Ambas as doses de Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol pó para inalação foram não inferiores a dose correspondente da formulação solução inalatória pressurizada. Uma dose resposta estatisticamente significativa foi encontrada com ambas as formulações entre a menor e a maior dose.
Outro estudo aberto, realizado com placebo, foi conduzido a fim de verificar se o fluxo inspiratório que pode ser gerado através do dispositivo Next Pó para inalação não é influenciado pela idade do paciente, doença e severidade da doença e, portanto, a ativação e a biodisponibilidade do fármaco a partir do aparelho podem ser atingidas por todos os pacientes.
O desfecho primário foi a porcentagem de pacientes capazes de ativar o dispositivo de acordo com a faixa etária e com o estágio da doença. Oitenta e nove pacientes, na faixa etária de 5-84 anos, incluindo asmáticos moderados a graves (FEV1 > 60% e ≤ 60% previsível, respectivamente), e pacientes com DPOC moderada e grave (FEV1 ≥ 50% e < 50% previsível, respectivamente) participaram do estudo clínico.
Todos os pacientes independentemente da idade, doença, ou severidade da doença, foram capazes de gerar um fluxo inspiratório suficiente para ativar o dispositivo Next Pó para inalação.
Características farmacológicas
Mecanismos de Ação e Efeitos Farmacodinâmicos
Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol na forma de aerossol (solução pressurizada contendo o gás HFA) ou na forma de pó para inalação, liberando partículas extrafinas com uma média de diâmetro aerodinâmico de massa de 1.4-1.5 micrômetros e uma deposição pulmonar alta e homogênea. As partículas extrafinas são em média muito menores que as partículas de formulações não extrafinas.
Um estudo de deposição do fármaco marcado com radioisótopos, em adultos asmáticos, mostrou que a maioria do fármaco (55% da dose emitida) se depositou nos pulmões e uma quantidade limitada (43% da dose emitida) teve deposição extratorácica. Estas características de liberação permitem uma baixa dose de corticosteroide com melhores efeitos farmacodinâmicos, os quais mostraram ser equivalentes a uma dose correspondente de solução pressurizada para inalação.
Os mecanismos de ação das duas substâncias são discutidos a seguir.
O dipropionato de beclometasona, administrado por inalação e em doses recomendadas, apresenta ação anti-inflamatória, resultando em redução dos sintomas e exacerbações da asma, com menos efeitos adversos do que quando corticosteroides são administrados por via sistêmica.
Formoterol é um agonista β-2-adrenérgico seletivo que produz relaxamento do músculo liso brônquico em pacientes com obstrução reversível das vias aéreas. O efeito broncodilatador surge rapidamente, em 1-3 minutos após a inalação, e dura 12 horas após uma única administração.
Propriedades Farmacocinéticas
A exposição sistêmica aos princípios ativos dipropionato de beclometasona e formoterol na combinação fixa do medicamento foi comparada à exposição sistêmica dos componentes isolados, em estudo clínico.
Para o dipropionato de beclometasona, a AUC do seu principal metabólito ativo Beclometasona 17-monopropionato (B-17-MP) e sua concentração plasmática máxima foram inferiores após a administração da combinação fixa, porém, a taxa de absorção foi mais rápida em comparação à administração de beclometasona isolada.
Para o formoterol, a concentração plasmática máxima foi semelhante após a administração da combinação fixa ou dos componentes isolados e a exposição sistêmica foi ligeiramente superior após administração de Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol.
Não houve evidência de interações farmacocinética ou farmacodinâmica entre dipropionato de beclometasona e formoterol.
Em um estudo realizado em voluntários sadios, o uso de Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol aerossol com o espaçador Aerochamber Plus aumentou a deposição de dipropionato de beclometasona e formoterol no pulmão sem aumentar a exposição sistêmica total em comparação ao uso do dispositivo de aplicação padrão (bocal em L).
Dipropionato de beclometasona
O dipropionato de beclometasona é uma pró-droga com fraca afinidade de ligação com o receptor de glicocorticoide que é hidrolisado via enzimas esterase para um metabólito ativo que é a beclometasona-17-monopropionato (B-17-MP), o qual tem uma atividade anti-inflamatória tópica mais potente se comparado à pró-droga (dipropionato de beclometasona).
Absorção e distribuição
O dipropionato de beclometasona inalado é rapidamente absorvido pelos pulmões; antes da absorção há uma vasta conversão de dipropionato de beclometasona em seu metabólito ativo B-17-MP.
A biodisponibilidade do dipropionato de beclometasona deglutido é insignificante, mas a conversão pré-sistêmica para B-17-MP resulta em 41% de absorção como B-17-MP. Há um aumento aproximadamente linear na exposição sistêmica com o aumento da dose inalada.
A biodisponibilidade absoluta após a inalação é de aproximadamente 2% e 62% da dose nominal para o dipropionato de beclometasona inalterado e B-17-MP, respectivamente.
Após a administração intravenosa, a disposição de dipropionato de beclometasona e B-17-MP se caracteriza por alta depuração plasmática (150 e 120L/h respectivamente), com pequeno volume de distribuição em estado de equilíbrio para dipropionato de beclometasona (20L) e ampla distribuição tecidual para B-17-MP (424L). A disposição metabólica do dipropionato de beclometasona resulta principalmente em seu metabólito ativo (B-17-MP). A ligação proteica plasmática é moderadamente elevada (87%).
Metabolismo
O dipropionato de beclometasona é depurado muito rapidamente da circulação sistêmica, pelo metabolismo mediado via enzimas esterases que são encontradas na maioria dos tecidos. O principal produto do metabolismo é o metabólito ativo (B-17-MP). Metabólitos secundários inativos, 21-monopropionato de beclometasona (B-21-MP) e beclometasona (BOH) também são formados, mas eles contribuem pouco com a exposição sistêmica.
Excreção
A excreção fecal é a principal via de eliminação de dipropionato de beclometasona, principalmente como metabólitos polares. A excreção renal de dipropionato de beclometasona e seus metabólitos são desprezíveis. As meias-vidas de eliminação terminal são 0,5h e 2,7 h para dipropionato de beclometasona e B17MP, respectivamente.
Populações especiais
Uma vez que o dipropionato de beclometasona é submetido a um metabolismo muito rápido via enzimas esterases (presentes no líquido intestinal, soro, pulmões e fígado,) para originar produtos mais polares (B-21-MP, B-17-MP e BOH), é pouco provável que o comprometimento hepático modifique o perfil de segurança e a farmacocinética do dipropionato de beclometasona. A farmacocinética do dipropionato de beclometasona em pacientes com comprometimento renal não foi estudada.
Não é esperado que a insuficiência hepática modifique a farmacocinética e o perfil de segurança do dipropionato de beclometasona. Uma vez que o dipropionato de beclometasona ou seus metabólitos não foram observados na urina, uma elevação na exposição sistêmica não foi verificada em pacientes com comprometimento renal.
Formoterol
Absorção e distribuição
Após a inalação, o formoterol é absorvido a partir dos pulmões e do trato gastrointestinal. A fração de dose inalada que é engolida depende do tipo de dispositivo usado e da técnica de inalação: com um MDI (aerossol) pode chegar a 90%, portanto, os dados relacionados à administração oral são relevantes para a via inalatória. No mínimo 65% de uma dose oral de formoterol foi absorvido a partir do trato gastrointestinal, embora 70% tenha sido submetido ao metabolismo pré-sistêmico.
As concentrações plasmáticas de pico do medicamento inalterado ocorreu em 0,5 a 1 hora da administração oral. A ligação proteica plasmática de formoterol foi 61-64% com 34% de ligação com albumina. Não houve saturação de ligação na faixa de concentração atingida com doses terapêuticas.
A meia-vida de eliminação determinada após a administração oral foi de 2-3 horas. A absorção de formoterol foi linear após a inalação de 12 a 96 μg de fumarato de formoterol.
Metabolismo
O formoterol é amplamente metabolizado e a via proeminente envolve conjugação direta no grupo hidroxila fenólico. O conjugado ácido glicuronídeo é inativo. A segunda principal via envolve a O-desmetilação seguida por conjugação no grupo 2’-hidroxila fenólico. Isoenzimas do Citocromo P450 CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9 estão envolvidas na O-desmetilação de formoterol. O fígado parece ser o local primário de metabolismo. O formoterol não inibe as enzimas CYP450 em concentrações terapeuticamente relevantes.
Excreção
A excreção urinária cumulativa de formoterol após inalação única de um Pó para inalação (pó inalatório) aumentou linearmente na faixa de dose 12 – 96 μg. Em média, 8% e 25% da dose foi excretada como formoterol inalterado e total, respectivamente. Com base nas concentrações plasmáticas medidas após a inalação de uma dose única de 120 μg em 12 voluntários saudáveis, a meia-vida de eliminação terminal média foi determinada como sendo 10 horas.
Os enantiômeros (R,R) e (S,S) representaram cerca de 40% e 60% do medicamento inalterado excretado na urina, respectivamente.
A proporção relativa dos dois enantiômeros permaneceu constante na faixa de dose estudada e não houve evidência de acúmulo relativo de um enantiômero sobre o outro após a administração repetida.
Após a administração oral (40 a 80 μg), 6% a 10% da dose foi recuperado na urina como medicamento inalterado em sujeitos de pesquisa saudáveis; até 8% da dose foi recuperada como glicuronídeo. Um total de 67% de uma dose oral de formoterol é excretado na urina (principalmente como metabólitos) e o restante nas fezes. A depuração renal de formoterol é de 150 mL/min.
Populações especiais
A farmacocinética de formoterol, até o momento, não foi estuda em pacientes com insuficiência renal e hepática.
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