Bula do Intelence

Adultos

Intelence^®, em associação com inibidores de protease potencializados (inibidores de protease com ritonavir) e outros medicamentos antirretrovirais, é indicado para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (HIV-1) em pacientes adultos com experiência no tratamento antirretroviral, com evidência de replicação viral e que apresentem resistência a inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNNs) e resistência a inibidores da protease (IPs).

O histórico do tratamento e, quando disponível, o teste de resistência, deve orientar o uso de Intelence^®.

Intelence^® não é recomendado para uso em combinações contendo apenas ITRNs em pacientes que apresentaram falha virológica com um regime contendo um inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo (ITRNN) e inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo/nucleotídeo (ITRN).

A etravirina é um novo fármaco, da classe de inibidores da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo (ITRNN) que inibe a replicação do vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (HIV-1) bloqueando a ação da enzima viral transcriptase reversa, essencial para o ciclo vital do HIV-1.

O tempo médio para início da queda na carga viral com o uso de Intelence^® é de 1 a 2 dias, baseando-se nos primeiros estudos clínicos de Intelence^®.

Você não deve tomar Intelence^® se tiver hipersensibilidade à etravirina ou a qualquer um dos excipientes do medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Intelence^® deve ser sempre administrado em associação a outros medicamentos antirretrovirais.

Os comprimidos de Intelence^® devem ser tomados por via oral, duas vezes ao dia, após uma refeição. Os pacientes devem ser informados para engolir os comprimidos inteiros com líquidos, por exemplo, a água. Os pacientes incapazes de engolir os comprimidos de Intelence^® inteiros podem dissolvê-los em um copo de água. Uma vez dissolvidos os comprimidos, os pacientes devem agitar bem o conteúdo e bebê-lo imediatamente. Deve-se adicionar água ao copo várias vezes, e logo após, deve-se ingerir todo o conteúdo para assegurar que toda a dose seja consumida.

O uso de bebidas carbonatadas (por exemplo, refrigerantes) ou aquecidas (>40°C) deve ser evitado.

Dosagem

Adultos

A dose recomendada de Intelence^® é de 200 mg (um comprimido de 200 mg ou dois comprimidos de 100 mg) administrados por via oral duas vezes por dia (2x/dia), após uma refeição.

Crianças (menos de 12 anos) e adolescentes (12 a 17 anos)

Não se recomenda o tratamento com Intelence^® em crianças e adolescentes. A segurança e a eficácia de Intelence^® nessas populações ainda estão em estudo.

Idosos

Estão disponíveis poucas informações nessa população.

Gravidez

Nenhum ajuste de dose é necessário durante a gravidez e o pós-parto. Dado o aumento da exposição de etravirina durante a gravidez, cuidados devem ser tomados caso você necessite de medicações concomitantes ou apresente comorbidades que podem aumentar ainda mais a exposição à etravirina.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. A farmacocinética de Intelence^® ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal

Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer de tomar uma dose de Intelence^® em até 6 horas do horário que geralmente deveria ter sido tomado, você deve tomar Intelence^® após uma refeição e depois, assim que possível, tomar a dose seguinte no horário habitual. Se esquecer de tomar Intelence^® e tiver passado mais de 6 horas depois do horário que geralmente deveria ter sido tomado, você não deve tomar a dose esquecida. Simplesmente retorne ao esquema de administração habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Os pacientes devem ser avisados de que a terapia antirretroviral atual não cura o HIV. As precauções adequadas devem continuar a ser utilizadas para prevenir a transmissão do HIV.

Intelence^® ainda não é indicado no tratamento de pacientes menores de 18 anos. Estão sendo conduzidos estudos clínicos em crianças e adolescentes infectadas pelo HIV-1 na faixa etária entre 6 e 17 anos.

Estão sendo conduzidos estudos clínicos em crianças com idade abaixo de 6 anos infectadas pelo HIV-1.

Reações cutâneas e de hipersensibilidade graves

Foram relatadas reações cutâneas graves, fatais e potencialmente fatais com o uso de Intelence^®. Os relatos de Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (dois exemplos de doenças graves da pele e das mucosas) foram raros (< 0,1%). Reações de hipersensibilidade (alergias), incluindo erupção cutânea ao medicamento com eosinofilia (aumento de células do sangue chamadas eosinófilos) e sintomas sistêmicos, também foram relatadas e caracterizadas como sendo erupção cutânea, sintomas constitucionais e, em menor frequência, disfunção orgânica, incluindo falência hepática. Procure orientação médica logo que apareçam alterações na pele.

Interrompa o tratamento com Intelence^® imediatamente, se sinais ou sintomas de reações cutâneas graves ou reações de hipersensibilidade se desenvolverem (incluindo, mas não limitado, a erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar generalizado, fadiga, dores musculares ou nas articulações, bolhas, lesões orais, conjuntivite, hepatite e eosinofilia). A avaliação clínica, incluindo transaminases hepáticas, deve ser efetuada e o tratamento apropriado instituído. A demora na interrupção do tratamento com Intelence^® após o início da reação cutânea grave pode resultar em reações que colocam a vida do paciente em risco.

Erupção Cutânea

Tem sido relatada erupção cutânea com uso de Intelence^®. Mais frequentemente, a erupção cutânea foi de grau leve a moderado, ocorrendo na segunda semana de tratamento, sendo pouco frequente após a quarta semana. Na maioria das vezes a erupção cutânea foi autolimitada e, em geral, apresentou resolução dentro de 1 a 2 semanas de tratamento contínuo. A incidência da erupção cutânea foi maior em mulheres.

Idosos

A experiência em pacientes geriátricos é limitada. O tipo e a incidência de eventos adversos nos pacientes acima de 55 anos foram semelhantes aos observados nos pacientes mais jovens.

Pacientes com condições coexistentes

Doença hepática

Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.

A farmacocinética do Intelence^® ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave.

Doença renal

Como a depuração renal da etravirina é insignificante (< 1,2%), não é de se esperar a ocorrência de uma redução da depuração corpórea total em pacientes com insuficiência renal. Não são necessárias precauções especiais nem ajustes da dose em pacientes com insuficiência renal. Como a etravirina apresenta alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas, é improvável que seja significativamente removida por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Redistribuição da Gordura

A terapia antirretroviral combinada vem sendo associada à redistribuição da gordura do corpo (lipodistrofia) nos pacientes infectados pelo HIV. As consequências em longo prazo desses eventos são desconhecidas no momento. Um maior risco de lipodistrofia está associado a fatores individuais, tais como idade avançada, e fatores relacionados ao medicamento, como duração mais prolongada do tratamento antirretroviral e distúrbios metabólicos associados. O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais físicos da redistribuição da gordura.

Síndrome da reconstituição imunológica

Nos pacientes infectados com o HIV que apresentam deficiência imunológica grave na ocasião da instituição da terapia antirretroviral combinada, pode ocorrer uma reação inflamatória a patógenos oportunistas assintomáticos ou residuais (síndrome de reconstituição imune, que é a piora inicial como resposta a agentes causadores de doença que já se encontram infectando o paciente), que pode causar condições clínicas graves ou piora dos sintomas. Caracteristicamente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses do início da terapia antirretroviral combinada. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções por micobactérias generalizadas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis jirovecii. Todos os sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento deve ser instituído quando necessário. Doenças autoimunes, tais como a doença de Grave (doença na glândula tireoide) e hepatite autoimune, também têm sido relatadas durante a reconstituição imunológica. No entanto, o tempo de aparecimento é mais variável, e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas

Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos de Intelence^® sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não há evidências de que o Intelence^® altere a capacidade do paciente de dirigir veículos e operar máquinas, no entanto, o perfil de reações adversas de Intelence^® deve ser levado em consideração.

Gravidez e Amamentação

Gravidez

Informe o seu médico se você estiver grávida.

Não há estudos adequados e bem-controlados com a etravirina em mulheres grávidas.

Amamentação

Não se sabe se a etravirina é excretada no leite humano. Devido ao potencial de transmissão do HIV e ao potencial de eventos adversos nos lactentes, as mães devem ser orientadas a não amamentar se estiverem tomando Intelence^®.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados do efeito da etravirina sobre a fertilidade em humanos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Reações Adversas ocorridas em adultos

As reações adversas medicamentosas relatadas com maior frequência de gravidade foram erupção cutânea, diarreia, hipertrigliceridemia e náusea.

Mais frequentemente, erupção cutânea foi de grau leve a moderado, geralmente macular (com manchas) a maculopapular (manchas com saliências na pele) ou eritematosa (vermelhidão extensa), e ocorreu principalmente na segunda semana de tratamento e foi infrequente após a quarta semana. A erupção cutânea foi principalmente autolimitada e, em geral, resolvida dentro de 1-2 semanas de tratamento contínuo.

Consulte seu médico imediatamente se sinais ou sintomas de reações cutâneas graves ou reações de hipersensibilidade (alergia na pele) se desenvolverem (incluindo, mas não limitado à erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar generalizado, fadiga, dores musculares ou nas articulações, bolhas, lesões orais, conjuntivite, hepatite e eosinofilia). Ele irá orientá-lo como proceder se algum desses sintomas aparecerem e se será necessário interromper Intelence^®. A avaliação clínica, incluindo transaminases hepáticas, deve ser efetuada e o tratamento apropriado instituído. A demora na interrupção do tratamento com Intelence^® após o início da reação cutânea grave pode resultar em reações que colocam a vida do paciente em risco.

A incidência de erupção cutânea (surgimento de problemas na pele) foi maior em mulheres que em homens no grupo Intelence^® nos estudos clínicos. Nos pacientes com história de erupção cutânea relacionada aos ITRNN, não houve aumento do risco aparente de desenvolvimento de erupção cutânea relacionada ao Intelence^® em comparação aos pacientes sem histórico de erupção cutânea relacionada à ITRNN.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizaram este medicamento)

• Distúrbios cardíacos: infarto do miocárdio;
• Distúrbios no sangue e no sistema linfático: anemia, trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue);
• Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia periférica e cefaleia (dor de cabeça);
• Distúrbios gastrintestinais: diarreia, náusea, dor abdominal, vômitos, doença do refluxo gastroesofágico, flatulência e gastrite;
• Distúrbios renais e urinários: insuficiência renal;
• Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: erupção cutânea, lipohipertrofia (aumento de depósito de gordura) e sudorese noturna;
• Distúrbios metabólicos e nutricionais: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperglicemia e diabetes mellitus;
• Distúrbios vasculares: hipertensão;
• Distúrbios gerais e condições no local da administração: fadiga;
• Transtornos psiquiátricos: insônia e ansiedade.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizaram este medicamento)

• Distúrbios cardíacos: angina pectoris, fibrilação atrial (alteração do ritmo do coração);
• Distúrbios do sistema nervoso: parestesia (formigamentos), sonolência, convulsão, hipoestesia (perda de sensibilidade), amnésia, síncope (desmaio), distúrbio na atenção, hipersonia (sono exagerado), tremor;
• Distúrbios oculares: visão turva (embaçada);
• Distúrbios do ouvido e do labirinto: vertigem;
• Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: dispneia (falta de ar) aos esforços, broncoespasmo;
• Distúrbios gastrintestinais: distensão abdominal, pancreatite, constipação, boca seca, hematêmese (vômito de sangue), vômito, estomatite;
• Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: coceira, hiperidrose (suor excessivo), pele seca, inchaço facial;
• Distúrbios metabólicos e nutricionais: anorexia (distúrbio alimentar caracterizado pela perda de apetite resultando em diminuição excessiva de peso), dislipidemia (alteração dos níveis de gordura no sangue);
• Distúrbios gerais e condições no local da administração: letargia (fraqueza generalizada);
• Distúrbios do sistema imunológico: hipersensibilidade a medicamento, síndrome da reconstituição imunológica;
• Distúrbios do fígado e vias biliares: hepatomegalia, hepatite citolítica, esteatose hepática (gordura no fígado), hepatite;
• Distúrbios do sistema reprodutor e nas mamas: ginecomastia (aumento das mamas em homens);
• Transtornos psiquiátricos: distúrbios do sono, sonhos anormais, estado confusional, desorientação, nervosismo, pesadelos.

Outras reações adversas medicamentosas de intensidade no mínimo moderada observadas em outros estudos foram lipodistrofia adquirida, edema angioneurótico, eritema multiforme e AVC hemorrágico (derrame hemorrágico), cada uma relatada em mais de 0,5% dos pacientes. A Síndrome de Stevens-Johnson foi relatada raramente (< 0,1%) e a necrólise epidérmica tóxica foi relatada muito raramente (< 0,01%) durante o desenvolvimento clínico de Intelence^®.

Anormalidades laboratoriais

As anormalidades laboratoriais de graus 3 a 4 ocorridas durante o tratamento relatadas em > 2% dos pacientes foram alterações dos parâmetros laboratoriais, tais como, a amilase pancreática, creatinina, lipase, contagem de células sanguíneas brancas, colesterol total, lipoproteína de baixa densidade, triglicerídeos, glicose e transaminases e neutrofilia.

Lipodistrofia

A terapia antirretroviral combinada é associada à redistribuição da gordura corpórea (lipodistrofia) nos pacientes infectados pelo HIV, incluindo perda da gordura subcutânea periférica e facial, aumento da gordura intra-abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acúmulo de gordura dorso-cervical (giba).

Síndrome de Reconstituição Imunológica

Nos pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave na ocasião do início da terapia antirretroviral combinada, pode ocorrer reação inflamatória às infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (síndrome de reconstituição imunológica). Doenças autoimunes, tais como a doença de Grave e hepatite autoimune, também têm sido relatadas no contexto da Síndrome de Reconstituição Imunológica.

Informações adicionais sobre as populações especiais

Pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite B e/ou da hepatite C

A monitoração clínica padrão dos pacientes com hepatite crônica é considerada adequada.

Reações Adversas ocorridas durante a experiência Pós-comercialização com Intelence^®

Distúrbios do Sistema Imune

Reações de hipersensibilidade, incluindo DRESS (erupção cutânea ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos) foram relatadas e caracterizadas por erupção cutânea, sintomas constitucionais e, menos frequentemente, disfunções orgânicas, incluindo falência hepática (incidência desconhecida).

Distúrbios do Tecido Conectivo e Musculoesquelético

Rabdomiólise (destruição das células musculares, dor nos músculos e fraqueza) (incidência desconhecida).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos de 100 mg

Frasco com 120 comprimidos.

Comprimidos de 200 mg

Frasco com 60 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Intelence^® 100 mg

Cada comprimido contém 100 mg de etravirina.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, hipromelose, lactose monoidratada.

Intelence^® 200 mg

Cada comprimido contém 200 mg de etravirina.

Excipientes: celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, hipromelose.

Caso você tenha tomado uma grande quantidade de medicamento de uma só vez, procure o médico imediatamente.

Não há antídoto específico para a superdose de Intelence^®. O conhecimento de superdosagem com Intelence^® em humanos é limitada. O tratamento de superdose de Intelence^® consiste de condutas gerais de suporte, incluindo monitoramento dos sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Como a etravirina apresenta alta taxa de ligação a proteínas, é improvável que a diálise resulte na remoção significativa da substância ativa.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Intelence^® pode interagir com outros medicamentos. Converse com seu médico se você estiver usando ou tiver usado recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos sem prescrição médica.

Na maioria dos casos, Intelence^® pode ser combinado com outros medicamentos anti-HIV de qualquer outra classe. Entretanto, algumas combinações ou associações não são recomendadas. Em alguns casos, será necessário maior controle e/ou mudança na dose. Assim, sempre informe seu médico quais são os outros medicamentos anti-HIV que você está utilizando. Siga corretamente as instruções de seu médico sobre quais medicamentos podem ser associados.

Não é recomendado utilizar Intelence^® com os seguintes medicamentos:

• Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína (medicamentos para a prevenção de convulsão);
• Rifampicina e rifapentina (medicamentos para tratar algumas infecções como tuberculose);
• Produtos que contenham Erva de São-João (Hypericum perfolatum) (um medicamento fitoterápico utilizado para depressão);
• Elbasvir/grazoprevir, simeprevir (medicamentos para tratar infecção de Hepatite C).

Se você estiver utilizando qualquer um desses medicamentos, por favor, converse com o seu médico.

Os efeitos de Intelence^® ou de outros medicamentos podem ser influenciados se você utilizá-los concomitantemente.

Informe seu médico se você estiver utilizando qualquer um dos seguintes medicamentos:

• Amiodarona, bepridil, digoxina, disopiramida, flecainida, lidocaína, mexiletina, propafenona ou quinidina (medicamentos para tratar certos distúrbios do coração, exemplo, batimento cardíaco anormal);
• Varfarina (um medicamento usado para reduzir a coagulação sanguínea). Seu médico deverá avaliar seu sangue;
• Itraconazol, cetoconazol ou posaconazol (medicamentos para tratar infecções fúngicas);
• Claritromicina (um antibiótico);
• Artemisina/lumefantrina (antimalárico);
• Rifabutina (medicamento para tratar algumas infecções como tuberculose);
• Diazepam (medicamento para tratar problemas de insônia e/ou ansiedade);
• Dexametasona (um corticosteroide utilizado em várias condições como inflamação e reações alérgicas);
• Daclatasvir (medicamentos para tratar infecção de Hepatite C);
• Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, rosuvastatina ou sinvastatina (medicamentos para reduzir o colesterol);
• Ciclosporina, sirolimo, tacrolimo (imunossupressores);
• Sildenafila, vardenafila ou tadalafila (medicamentos para tratar a disfunção erétil e/ou hipertensão arterial pulmonar);
• Clopidogrel (um medicamento para prevenir a coagulação do sangue);
• Dolutegravir (um medicamento para tratamento da AIDS). Dolutegravir só deve ser usado com Intelence^® quando coadministrado com atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou lopinavir/ritonavir.

Interações com álcool

A interação entre etravirina e álcool não foi avaliada.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Experiência clínica

Pacientes adultos previamente expostos a tratamento

As evidências de eficácia de Etravirina baseiam-se nas análises dos dados de 48 semanas de dois estudos em andamento de Fase 3 randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo (DUET-1 e DUET-2). Esses estudos tiveram desenhos idênticos e foi observada eficácia semelhante de Etravirina em cada estudo. Os resultados a seguir são os dados agrupados dos dois estudos.

Os pacientes infectados pelo HIV-1, previamente expostos a tratamento que apresentavam no plasma carga viral > 5000 cópias/mL e tinham uma ou mais mutações associadas à resistência a ITRNN na triagem ou em uma genotipagem prévia (ou seja, resistência arquivada) foram admitidos. Esses pacientes também apresentavam três ou mais das seguintes mutações primárias de IP: D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S ou L90M na triagem e recebiam um esquema antirretroviral estável por pelo menos oito semanas. A randomização foi estratificada pelo possível uso da enfuvirtida (ENF) no esquema de base (EB), uso prévio de darunavir/ritonavir e pela carga viral na triagem. Essa análise incluiu 612 pacientes no DUET-1 e 591 no DUET-2 que haviam completado 48 semanas de tratamento ou descontinuado previamente.

Na semana 48, a taxa de resposta virológica foi avaliada em pacientes que receberam Etravirina (200 mg 2x/dia) adicionada ao esquema de base versus pacientes que receberam placebo adicionado ao esquema de base. O esquema de base consistiu de darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x/dia e, no mínimo, dois outros agentes antirretrovirais selecionados pelo investigador (ITRN com ou sem a ENF). 45,6% dos pacientes no grupo Etravirina e 46,9% dos pacientes no grupo placebo utilizaram a ENF na terapia antirretroviral de base. 25,5% dos pacientes no grupo Etravirina utilizaram a ENF pela primeira vez (de novo) em comparação a 26,5% dos pacientes no grupo placebo. 20,0% dos pacientes no grupo Etravirina reutilizaram a ENF em comparação a 20,4% dos pacientes no grupo placebo. A resposta virológica foi definida como a obtenção de carga viral indetectável confirmada (carga viral <50 cópias/mL).

A tabela a seguir mostra os resultados de eficácia em 48 semanas dos pacientes no grupo Etravirina e dos pacientes no grupo placebo dos estudos agrupados DUET-1 e DUET-2:

EB: esquema de base.
¹ Imputações de acordo com o algoritmo TLOVR.
² Não completador é falha de imputação (NC = F): pacientes que descontinuaram prematuramente são imputados com uma alteração igual a zero em todos os pontos de tempo após a descontinuação.
³ As diferenças de tratamento baseiam-se nas médias dos Mínimos Quadrados de um modelo de ANCOVA incluindo os fatores de estratificação, valor de P < 0,0001 para redução média da carga viral; valor de P=0,0006 para alteração média da contagem de células CD4.
⁴ Intervalo de confiança em torno da diferença observada de taxas de resposta; valor de P < 0,0001 do modelo de regressão logística, incluindo fatores de estratificação.
⁵ Intervalo de confiança em torno da diferença observada de taxas de resposta, valor de P=0,0408.

Como houve um efeito de interação significativo entre o tratamento e a ENF, a análise primária foi realizada para dois estratos de ENF (pacientes em reuso ou não usando a ENF versus pacientes usando a ENF de novo).

Os resultados na análise agrupada do DUET-1 e do DUET-2 na semana 48 demonstraram que o grupo Etravirina foi superior ao grupo placebo independentemente se a ENF foi usada pela primeira vez ou não. Na população de pacientes em reuso ou não usando a ENF, a proporção de pacientes com carga viral < 50 cópias/mL foi de 57,0% no grupo Etravirina e 33,0% no grupo placebo (uma diferença de 24,0%, p<0,0001).

No grupo de pacientes que utilizaram a ENF pela primeira vez, 71,2% dos pacientes no grupo Etravirina atingiram carga viral < 50 cópias/mL em comparação a 58,5% no grupo placebo (uma diferença de 12,7%, p = 0,0199).

Na semana 48, significativamente menos pacientes no grupo Etravirina (35 pacientes, 5,8%) atingiram um desfecho clínico (doenças definidoras de AIDS ou morte) se comparado ao grupo placebo (59 pacientes, 9,8%) (p = 0,0408).

Resultados relatados pelo paciente

Nos dados agrupados dos estudos clínicos DUET, os pacientes no grupo Etravirina demonstraram em 48 semanas uma melhora estatisticamente significativa em relação à linha de base na subescala de Bem-Estar Físico do questionário FAHI (avaliação funcional da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana) relatado pelo paciente. Essa melhora foi estatisticamente maior nos pacientes do braço Etravirina comparado à pacientes no braço placebo. Para a subescala de Bem-Estar Funcional e Global, nenhuma diferença estatística foi encontrada.

Genótipo ou fenótipo na linha de base e análise dos resultados virológicos

No DUET-1 e no DUET-2, a presença na linha de base de três ou mais das seguintes mutações: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A e G190S (RAMs – mutações associadas à resistência de Etravirina) foi associada a uma diminuição da resposta virológica ao Etravirina.

Essas mutações individuais ocorreram na presença de outras RAMs de ITRNN.  A V179F nunca esteve presente sem a Y181C.

Proporção de Pacientes com carga viral < 50 cópias/mL na semana 48 por Número de Mutações Associadas à Resistência ao Etravirina na Linha de Base da População de Pacientes dos Estudos Agrupados DUET, excluídos os que descontinuaram por não falha virológica:

-	Pacientes em reuso ou não usando a enfuvirtida
Número de mutações associadas à resistência ao Etravirina	Etravirina + EB %; (n/N)	Placebo + EB %; (n/N)
0	74,1% (117/158)	42,7% (61/143)
1	61,3% (73/119)	38,6% (59/153)
2	64,1% (41/64)	26,2% (16/61)
≥ 3	38,3% (23/60)	28,2% (11/39)

EB: esquema de base.
n: número de pacientes com observações.
N: Número total de pacientes.

A população analisada foi composta de todos os pacientes exceto os que descontinuaram por razões diferentes de falha virológica (excluídos os que descontinuaram por não falha virológica).

A K103N, que foi a mutação do ITRNN mais prevalente no DUET-1 e no DUET 2 na linha de base, não foi identificada como uma mutação associada à resistência ao Etravirina. A presença dessa mutação não afetou a resposta no grupo Etravirina.

Demonstrou-se que o fenótipo da Etravirina na linha de base (alteração da sensibilidade em relação à referência) é um fator preditivo da resposta virológica. As taxas de resposta avaliadas de acordo com o fenótipo da Etravirina na linha de base são mostradas na tabela a seguir. Esses grupos de fenótipo na linha de base baseiam-se em algumas populações de pacientes do DUET-1 e do DUET-2 e não se destinam a representar pontos de corte de sensibilidade clínica definitivos para o Etravirina. Os dados são fornecidos para dar aos médicos informações sobre a probabilidade de sucesso virológico com base na sensibilidade à Etravirina pré-tratamento em pacientes previamente expostos a tratamento.

Resposta ao Etravirina segundo o Fenótipo da Etravirina na Linha de Base - População de Pacientes dos Estudos DUET Agrupados, excluídos os que descontinuaram por não falha virológica Pacientes em reuso ou não usando a ENF:

EB: esquema de base.
n: número de pacientes com observações.
N: Número total de pacientes.

A população analisada foi composta de todos os pacientes exceto os que descontinuaram por razões diferentes de falha virológica (excluídos os que descontinuaram por não falha virológica pacientes).

Para a carga viral indetectável (<50 cópias/mL), a redução absoluta do risco (RRA) é de aproximadamente 17,87, o que corresponde, portanto, ao número necessário para tratar (NNT) de aproximadamente 6.

Referências

1. Katlama C, Haubrich R, Lalezari J. Efficacy and safety of etravirine in treatment-experienced, HIV-1 patients: pooled 48 week analysis of two randomized, controlled trials. AIDS 2009; 23, 17: 2289-2300.

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A Etravirina é um ITRNN do vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (HIV-1). A Etravirina liga-se diretamente à transcriptase reversa (TR) e bloqueia as atividades da DNA polimerase RNA dependente e DNA-dependente através da quebra do sítio catalítico da enzima.

A Etravirina pode ligar-se à transcriptase reversa em pelo menos dois modos conformacionais distintos. Em um determinado modo de ligação, a flexibilidade de torsão da Etravirina permite o acesso a numerosas variantes conformacionais, enquanto o seu desenho compacto permite o reposicionamento e reorientação (translação e rotação) dentro do pocket. A Etravirina não inibe as DNA polimerases alfa, beta e gama humanas.

Atividade antiviral in vitro

A Etravirina apresenta atividade contra cepas de laboratório e de isolados clínicos do HIV-1 do tipo selvagem em linhagens de células T agudamente infectadas, células mononucleares do sangue periférico humano e monócitos/macrófagos humanos com valores medianos de CE50 variando de 0,9 a 5,5 nM (ou seja, 0,4 a 2,4 ng/mL).

A Etravirina demonstra atividade antiviral in vitro contra um amplo painel de vírus HIV-1 do grupo M (subtipos A, B, C, D, E, F, G) e isolados primários do grupo O com CE50 variando de 0,7 a 21,7 nM. Esses valores de CE50 ficam bem abaixo do intervalo de concentração de toxicidade celular de 50% de 15 a > 100 µM.

O valor de CE50 da Etravirina para o HIV-1 aumenta com um fator mediano de 5,8 na presença de soro humano.

Não se observa antagonismo entre a Etravirina e qualquer dos antirretrovirais estudados. A Etravirina demonstra atividade antiviral aditiva em combinação com os IPs amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, tipranavir e saquinavir; os ITRNs zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir e tenofovir; os ITRNNs efavirenz, delavirdina e nevirapina; o inibidor de fusão enfuvirtida; inibidor de integrase raltegravir e o antagonista de CCR5 maraviroque. A Etravirina demonstra atividade antiviral aditiva à sinérgica em combinação aos ITRNs entricitabina, lamivudina e zidovudina.

Resistência

Em um grupo de 65 cepas de HIV-1 com substituição da posição de um único aminoácido da transcriptase reversa associado à resistência ao ITRNN, incluindo a K103N e a Y181C que são as mais frequentemente observadas, a Etravirina demonstra atividade antiviral potente contra 56 dessas cepas. As substituições de aminoácidos, que resultam na maior resistência à Etravirina em cultura de células, são a Y181I (fold change de 13 - em valor de CE50) e a Y181V (fold change de 17 - em valor de CE50). A atividade antiviral da Etravirina em cultura de células contra 24 cepas de HIV-1 com múltiplas substituições de aminoácidos associada à resistência a ITRNs e/ou IPs é comparável à observada contra o HIV-1 do tipo selvagem.

A seleção in vitro de cepas resistentes à Etravirina originárias do HIV-1 do tipo selvagem de diferentes origens e subtipos, bem como do HIV-1 resistentes a ITRNN, foi feita com altos e baixos inóculos virais. No inóculo viral alto, o aparecimento de cepas resistentes do HIV-1 do tipo selvagem foi retardado ou prevenido nas concentrações de 40 nM ou 200 nM. O mesmo foi observado com cepas resistentes que apresentam as mutações únicas K103N e Y181C associadas à resistência a ITRNN. Independentemente do desenho experimental e da cepa do HIV-1 original, o desenvolvimento de resistência contra a Etravirina necessita caracteristicamente de múltiplas mutações na transcriptase reversa, entre as quais as seguintes foram observadas mais frequentemente: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C e M230I.

Nos estudos de Fase 3, DUET-1 e DUET-2, as mutações que se desenvolveram com maior frequência nos pacientes com falha virológica ao esquema contendo Etravirina foram V179F, V179I e Y181C, que geralmente apareceram no contexto de várias outras mutações associadas à resistência (RAMs) a ITRNN.

Em todos os estudos conduzidos com Etravirina em pacientes infectados pelo HIV-1, as seguintes mutações apareceram com maior frequência: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C e H221Y.

Resistência cruzada

Foi observada limitada resistência cruzada entre a Etravirina e o efavirenz in vitro em 3 das 65 cepas mutantes de HIV-1 contendo uma mutação associada à resistência a ITRNN. Para as outras cepas, as posições dos aminoácidos associadas à diminuição da sensibilidade à Etravirina e ao efavirenz foram diferentes. A Etravirina continua com valor de CE50 < 10 nM contra 83% dos 6.171 isolados clínicos resistentes a delavirdina, efavirenz e/ou nevirapina. Não se recomenda o tratamento de pacientes com delavirdina, efavirenz ou nevirapina após falha virológica de um regime contendo Etravirina.

O tempo médio para início da queda na carga viral com o uso de Etravirina é de 1 a 2 dias, baseando-se nos primeiros estudos clínicos de Etravirina (por exemplo: TMC125 C208).

Propriedades Farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas da Etravirina foram avaliadas em adultos saudáveis e em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 previamente expostos a tratamento. A exposição à Etravirina foi um pouco menor nos pacientes infectados pelo HIV-1 do que nos indivíduos saudáveis.

Estimativa populacional da farmacocinética de Etravirina 200 mg duas vezes ao dia em paciente adultos infectados por HIV-1- (dados integrados desde o estudo Fase 3 até a semana 48)*:

Parâmetro	Etravirina 200 mg duas vezes ao dia - N = 575
ASC12h (ng•h/mL)
Média geométrica ± desvio padrão	4522 ± 4710
Mediana (intervalo)	4380 (458 - 59084)
C0h (ng/mL)
Média geométrica ± desvio padrão	297 ± 391
Mediana (intervalo)	298 (2 - 4852)

* Todos os pacientes recrutados infectados por HIV-1 no estudo clínico Fase 3, receberam darunavir/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia como parte do esquema de base. Portanto, a estimativa do parâmetro farmacocinético mostrado na tabela explica as reduções nos parâmetros farmacocinéticos de Etravirina devido à coadministração de Etravirina com darunavir/ritonavir.

Nota: A mediana de ligação de proteína EC50 ajustada para células infectadas MT4 com HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/mL.
ASC_12h: área sob a curva de concentração plasmática-tempo ao longo de 12 horas em estado estacionário.
C_0h: concentração de vale em estado estacionário.

Absorção

Não existe disponível uma formulação intravenosa da Etravirina, portanto, a biodisponibilidade absoluta de Etravirina é desconhecida. Após a administração oral com alimentos, a concentração plasmática máxima da Etravirina é geralmente alcançada em 4 horas. Em indivíduos saudáveis, a absorção da Etravirina não é afetada pela administração concomitante por via oral da ranitidina ou do omeprazol, que são medicamentos conhecidos por aumentarem o pH gástrico.

Efeito dos alimentos sobre a absorção

A exposição à Etravirina é semelhante quando administrada após uma refeição calórica normal padrão (561 kcal) ou uma refeição de alto teor calórico com alto teor de gordura (1.160 kcal). Em comparação à administração após uma refeição calórica normal padrão, as exposições diminuíram quando a Etravirina foi tomada antes de uma refeição calórica normal padrão (17%), após um croissant (20%) ou em jejum (51%). Portanto, para atingir a exposição ideal, Etravirina deve ser tomado após uma refeição.

Distribuição

A Etravirina apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas de 99,9%, principalmente à albumina (99,6%) e à glicoproteína ácida alfa1 (97,66%-99,02%) in vitro. A distribuição da Etravirina em outros compartimentos além do plasma (por exemplo, fluido cerebroespinal, secreções do trato genital) ainda não foi avaliada em humanos.

Metabolismo

Os experimentos in vitro com microssomas hepáticos humanos (MHHs) indicam que a Etravirina sofre principalmente metabolismo oxidativo pelo sistema hepático do citocromo P450 (CYP) 3A e, em menor extensão, pela família da CYP2C seguido da glicuronidação.

Eliminação

Após a administração de uma dose de 14C-Etravirina radiomarcada, 93,7% e 1,2% da dose administrada da 14C-Etravirina puderam ser recuperadas nas fezes e na urina, respectivamente. A Etravirina inalterada representou nas fezes 81,2% a 86,4% da dose administrada. A Etravirina inalterada não foi detectada na urina.

A meia-vida de eliminação terminal da Etravirina foi de aproximadamente 30-40 horas.

Populações especiais

Crianças e adolescentes:

A farmacocinética da Etravirina em pacientes pediátricos ainda está em estudo. Não há dados suficientes neste momento para recomendar uma dose.

Idosos:

A análise de farmacocinética populacional em pacientes infectados pelo HIV demonstrou que a farmacocinética da Etravirina não é consideravelmente diferente na faixa etária avaliada (18 a 77 anos).

Sexo:

Não foram observadas diferenças farmacocinéticas significativas entre homens e mulheres. Um número limitado de mulheres foi incluído nos estudos.

Raça:

A análise de farmacocinética populacional da Etravirina em pacientes infectados pelo HIV indicou que a raça não teve efeito aparente sobre a exposição à Etravirina.

Insuficiência hepática:

A Etravirina é metabolizada e eliminada principalmente pelo fígado. Em um estudo que comparou 8 pacientes com insuficiência hepática leve (pontuação A de Child-Pugh) a 8 controles pareados e 8 pacientes com insuficiência hepática moderada (pontuação B de Child-Pugh) a 8 controles pareados, a disposição farmacocinética de doses múltiplas da Etravirina não sofreu alteração em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Não é necessário ajustar a dose nos pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. A farmacocinética de Etravirina não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação C de Child-Pugh).

Coinfecção pelos vírus da hepatite B e/ou hepatite C:

A análise de farmacocinética populacional dos Estudos DUET-1 e DUET-2 mostrou depuração reduzida de Etravirina nos pacientes infectados pelo HIV-1 com coinfecção pelos vírus da hepatite B e/ou C. Com base no perfil de segurança, não é necessário ajustar a dose em pacientes coinfectados pelos vírus da hepatite B e/ou C.

Insuficiência renal:

A farmacocinética da Etravirina ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência renal. Os resultados de um estudo de equilíbrio de massa com ¹⁴C-Etravirina radioativa mostraram que <1,2% da dose administrada da Etravirina é excretada na urina. O fármaco inalterado não foi detectado na urina, de forma que é de se esperar que o impacto da insuficiência renal sobre a eliminação da Etravirina seja mínimo.

Por apresentar alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas, é improvável que a Etravirina seja significativamente removida por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Gravidez e Pós-Parto:

A exposição total de Etravirina após a administração de Etravirina 200 mg duas vezes ao dia como parte de um regime antirretroviral foi geralmente maior durante a gravidez comparado com o pós-parto. As diferenças foram menos pronunciadas para a exposição de Etravirina não ligada.

Em mulheres recebendo Etravirina 200 mg duas vezes ao dia, valores de média maiores para C_max, AUC_12h e C_min foram observados durante a gravidez comparado com o pós-parto. Durante o segundo e terceiro trimestre da gravidez os valores médios desses parâmetros foram comparáveis.

Resultados de farmacocinética do total de Etravirina após a administração de Etravirina 200 mg duas vezes ao dia como parte de um regime antirretroviral, durante o segundo trimestre de gravidez, o terceiro trimestre de gravidez e o pós-parto:

^an: 9 para AUC_12h.

Cada paciente serviu como seu próprio controle, e com uma comparação intraindividual, os valores totais de Etravirina para C_min, C_max e AUC_12h foram 1,2; 1,4 e 1,4 vezes maiores, respectivamente, durante o segundo trimestre de gravidez quando comparado com o pós-parto, e 1,1; 1,4 e 1,2 vezes maiores, respectivamente, baseado no terceiro trimestre de gravidez quando comparado com o pós-parto.

Dados pré-clínicos de segurança

Foram conduzidos estudos de toxicologia em animais com a Etravirina em camundongos, ratos, coelhos e cães. Em camundongos, os principais órgãos-alvo identificados foram o fígado e o sistema de coagulação. A cardiomiopatia hemorrágica só foi observada em camundongos machos e foi considerada secundária à coagulopatia grave mediada pela via da vitamina K. Isso não é considerado relevante em humanos. Em ratos, os principais órgãos-alvo identificados foram o fígado, a tireóide e o sistema de coagulação. A exposição em camundongos foi equivalente à exposição em humanos, ao passo que em ratos foi abaixo da exposição clínica na dose recomendada. Em cães, foram observadas alterações no fígado e na vesícula biliar nas exposições aproximadamente oito vezes maiores que a exposição humana observada na dose recomendada (200 mg 2x/dia).

Em um estudo conduzido em ratos, não houve efeitos sobre o acasalamento ou a fertilidade com o tratamento com Etravirina até 500 mg/kg/dia e níveis de exposição equivalentes aos observados em humanos na dose clinicamente recomendada. Não houve teratogenicidade com a Etravirina em ratos (1.000 mg/kg) e coelhos (375 mg/kg) em exposições equivalentes às observadas em humanos na dose clínica recomendada. Em uma avaliação de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, a Etravirina não teve efeito sobre o desenvolvimento dos filhotes durante a lactação ou após o desmame quando a mãe recebeu até 500 mg/kg e nas exposições equivalentes às observadas na dose clínica recomendada.

A Etravirina foi avaliada para o potencial carcinogênico pela administração oral por gavagem em camundongos e ratos até a semana 104. Doses diárias de 50, 200 e 400 mg/Kg foram administradas em camundongos e doses de 70, 200 e 600 mg/Kg foram administradas em ratos. A Etravirina não foi carcinogênica em ratos e em camundongos machos.

Um aumento na incidência de adenomas hepatocelulares e carcinomas foi observado em camundongos fêmeas. A administração de Etravirina não causou um aumento estatisticamente significante na incidência de qualquer outra neoplasia benigna ou maligna em camundongos ou ratos. Os achados hepatocelulares observados em camundongos fêmeas são geralmente considerados para serem específicos de roedores, associados com indutor de enzima hepática e de relevância limitada aos humanos. Nas mais altas doses testadas, a exposição sistêmica (baseada na ASC) à Etravirina foi 0,6 vezes (camundongos) e entre 0,2 e 07 vezes (ratos), relativa àquela observada em humanos na dose terapêutica recomendada (200 mg 2x/dia).

A Etravirina foi negativa nos ensaios de mutação reversa de Ames in vitro, aberração cromossômica in vitro em linfócitos humanos e clastogenicidade in vitro em linfoma de camundongos, testada na ausência e na presença de um sistema de ativação metabólica. A Etravirina não induziu dano cromossômico no teste de micronúcleos in vivo em camundongos.

Conserve o frasco de Intelence^® em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Armazenar os comprimidos no frasco original. Manter o frasco hermeticamente fechado para proteger o produto da umidade. Não remover os sachês de dessecante.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto Físico

Intelence® 100 mg

Os comprimidos são ovais e brancos a quase brancos.

Intelence^® 100 mg: Após aberto, válido por 60 dias.

Intelence® 200 mg

Os comprimidos são oblongos biconvexos e brancos a quase brancos.

Intelence^® 200 mg: Após aberto, válido por 42 dias.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.1236.3391

Farm. Resp.:
Erika Diago Rufino
CRF/SP n° 57.310

Registrado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041
São Paulo – SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:
Janssen-Cilag SpA
Latina – Itália

Importado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos - SP
CNPJ. 51.780.468/0002-68

Ou

Registrado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041
São Paulo – SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:
Janssen-Cilag SpA.
Latina – Itália

Embalado (emb. secundária) por:
Janssen-Cilag SpA.
Latina – Itália
Ou
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos - SP
CNPJ. 51.780.468/0002-68

Importado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos - SP
CNPJ. 51.780.468/0002-68

^® Marca Registrada

Uso sob prescrição médica.

Venda proibida ao comércio.

Ou

Venda sob prescrição médica.