Ladizac 100mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

O Ladizac^® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao dasatinibe ou a qualquer outro componente da formulação.

Engula o comprimido de Ladizac^® inteiro, com água. Não quebre, corte, esmague ou mastigue os comprimidos.

Manuseio e Descarte

Procedimentos para o manuseio correto e descarte de medicamentos contra o câncer devem ser considerados. Foram publicadas diversas diretrizes sobre o assunto.

O Ladizac^® em comprimidos consiste de um comprimido central (contendo a substância ativa), revestido por uma camada de filme para impedir a exposição à substância ativa. Mulheres grávidas devem evitar a exposição aos comprimidos amassados e/ou quebrados.

É muito importante que você tome Ladizac^® exatamente como seu médico indicar.

A dose usual para fase crônica da Leucemia Mieloide Crônica Cromossomo Philadelphia-positivo (LMC Ph⁺) é de 100 mg administrada oralmente uma vez ao dia.

A dose usual para a fase acelerada ou crise blástica da LMC Ph⁺ ou Leucemia Linfoblástica Aguda Cromossomo Philadelphia-positivo (LLA Ph⁺) é de 140 mg administrada oralmente uma vez ao dia. O dasatinibe pode ser tomado junto ou não com a alimentação, pela manhã ou pela noite. Procure tomar o Ladizac^® na mesma hora todos os dias.

Dependendo da resposta ao tratamento e dos efeitos colaterais que você apresentar, seu médico poderá ajustar a dose do Ladizac^® aumentando-a ou reduzindo-a ou poderá suspender temporariamente o tratamento com Ladizac^®.

Você não deve mudar a dose ou parar de tomar dasatinibe sem antes conversar com o seu médico.

Risco de uso por via de administração não recomendada

Para segurança e eficácia desta apresentação, dasatinibe não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.

O dasatinibe não deve ser tomado com toranja (grapefruit) ou suco de toranja.

Se você se esquecer de tomar uma dose de Ladizac^®, tome a próxima dose no horário marcado. Não tome duas doses ao mesmo tempo. Ligue para o seu médico se não tiver certeza do que deve fazer.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe seu médico sobre todas as suas condições de saúde, inclusive se você tiver algum problema no fígado, coração ou pulmão, for intolerante à lactose ou se tiver vida sexual ativa.

Informe também se já teve hepatite B, ou se esteve exposto a alguma forma de contágio, como:

• Contato com o sangue, ou com secreções corporais de indivíduos contaminados com o vírus da hepatite B.

Aconselha-se o uso de métodos contraceptivos durante o tratamento para homens e mulheres em idade fértil.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia do dasatinibe em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso em Idosos

Dos 2712 pacientes nos estudos clínicos de dasatinibe, 617 (23%) tinham 65 anos de idade ou mais e 123 (5%) tinham 75 anos ou mais. Nenhuma diferença na eficácia foi observada entre a população de pacientes mais velhos e mais jovens. O perfil de segurança de dasatinibe na população geriátrica foi similar à população mais jovem, entretanto pacientes com 65 anos de idade ou mais foram mais propensos a apresentar eventos adversos, incluindo eventos de retenção de líquidos e dispneia (falta de ar).

Gravidez

O dasatinibe pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres gestantes. As mulheres devem evitar a gravidez durante o tratamento com Ladizac^®.

Informe seu médico imediatamente se ficar grávida ou planejar engravidar durante o tratamento com Ladizac^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

Não se sabe se o dasatinibe é excretado pelo leite materno e se pode prejudicar seu bebê. Dado que muitas drogas são excretadas no leite materno e dado o potencial de efeitos colaterais sérios de dasatinibe em lactentes, discuta com seu médico para decidir se interrompe a amamentação ou descontinua o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a sua saúde. Não amamente se você estiver tomando Ladizac^®.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Nenhum estudo sobre o efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas foi realizado. Recomenda-se cautela na condução de veículos ou operação de máquinas.

As informações a seguir descrevem os efeitos colaterais mais importantes dos quais você deve estar ciente. Você deve informar seu médico de todos os sintomas não esperados.

Diminuição do número de Células Sanguíneas

O tratamento com dasatinibe pode estar associado com baixas contagens de células vermelhas (anemia), células brancas (neutropenia) ou plaquetas (trombocitopenia). Seu médico irá checar as contagens das células sanguíneas regularmente durante o tratamento com dasatinibe e poderá ajustar sua dose do produto ou suspender temporariamente o medicamento caso as contagens estejam baixas demais. Se você apresentar febre quando estiver tomando dasatinibe, procure seu médico imediatamente.

Sangramento

O tratamento com dasatinibe pode estar associado com sangramento. Os sangramentos mais graves observados em estudos clínicos incluíram sangramento cerebral, levando à morte 1% dos pacientes nos estudos clínicos, e sangramento gastrointestinal. As hemorragias menos graves incluíram sangramentos pelo nariz, das gengivas, hematomas na pele e sangramento menstrual excessivo. Você deverá informar seu médico imediatamente caso apresente sangramentos ou manchas roxas de qualquer gravidade, que surjam espontaneamente ou sejam decorrentes de traumas leves, enquanto estiver tomando dasatinibe.

Retenção de Líquidos

O tratamento com dasatinibe pode estar associado com retenção de líquidos nas pernas e ao redor dos olhos. Nos casos mais graves, pode haver acúmulo de líquido nos pulmões, membrana que reveste o coração (derrame pleural) ou cavidade abdominal. Se você apresentar inchaço, ganho de peso ou falta de ar, isso pode ser o resultado de retenção de líquidos e você deve informar tais sintomas imediatamente para o seu médico.

Problemas pulmonares

O dasatinibe pode causar alterações nos vasos sanguíneos que irrigam os pulmões. Informe seu médico se você sentir falta de ar ou fadiga após o início do tratamento com Ladizac^®.

Reações adversas cardíacas

As reações adversas cardíacas de falência cardíaca congestiva/ disfunção cardíaca, derrame pleural, arritmias, palpitações, prolongamento do intervalo QT e infarto do miocárdio (incluindo fatal) foram reportadas em pacientes tomando dasatinibe. Eventos cardíacos adversos foram mais frequentes em pacientes com fatores de risco ou com histórica médica prévia de doença cardíaca. Pacientes com fatores de risco ou história de doença cardíaca devem ser monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas consistentes com disfunção cardíaca e deve ser avaliado e tratado apropriadamente.

Reações Dermatológicas Graves

Casos individuais de reações dermatológicas mucocutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme, foram reportados com o uso de dasatinibe. O Ladizac^® deve ser descontinuado permanentemente em pacientes com experiência de reação mucocutânea grave durante o tratamento se nenhuma outra etiologia for identificada.

Outros efeitos colaterais comuns do tratamento com dasatinibe incluem diarreia, dor de cabeça, falta de ar, cansaço e dor muscular. Você deverá informar seu médico caso apresente um destes sintomas.

Outros efeitos colaterais são:

• Retenção de líquidos, pneumonia, febre, infecção e insuficiência cardíaca.

A maioria dos pacientes tratados com dasatinibe apresentou algum tipo de efeito colateral em algum momento. O medicamento foi suspenso em decorrência de efeitos colaterais em 15% dos pacientes com LMC na fase crônica, 16% em LMC Ph⁺ na fase acelerada, 15% em LMC na fase mieloide blástica e 8% em LMC em fase linfoide blástica, e 8% em LLA Ph⁺.

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados em pacientes nos estudos clínicos com dasatinibe em uma frequência muito comum (≥10%), comum (1% - <10%), incomum (0,1% - <1%) ou raro (<0,1%). Estes eventos são incluídos com base na relevância clínica.

Distúrbios gastrointestinais

• Muito comum: diarreia, náusea, vômito, dor abdomina.
• Comum: sangramento gastrointestinal, inflamação das mucosas (incluindo mucosite/estomatite), dispepsia (indigestão), distensão abdominal (aumento do volume do abdome), constipação (prisão de ventre), gastrite, colite (inflamação no intestino, incluindo colite neutropênica), patologias dos tecidos moles da via oral.
• Incomum: ascite (acúmulos de líquidos livre no abdômen), disfagia (dificuldade para engolir alimentos), fissura anal (rompimento da pele do ânus), úlcera gastrointestinal superior, esofagite (inflamação no esôfago), pancreatite (inflamação no pâncreas), doença do refluxo gastroesofágico.
• Raro: gastroenteropatia perdedora de proteínas (dificuldade de absorção de proteínas), íleo paralítico (dificuldade na mobilidade intestinal), pancreatite aguda (inflamação no pâncreas), fístula anal.

Distúrbios gerais e condições no local de administração

• Muito comum: cansaço, febre, edema periférico, edema facial.
• Comum: astenia (fraqueza), dor, dor no peito, edema generalizado, arrepios.
• Incomum: mal-estar, outro edema superficial.
• Raro: alteração de marcha.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

• Muito comum: vermelhidão.
• Comum: prurido (coceira), alopecia (queda de cabelo), acne, pele seca, hiper-hidrose (excesso de suor), urticária (reação alérgica com placas na pele e coceira), dermatite (incluindo eczema).
• Incomum: distúrbio de pigmentação (alteração da coloração da pele), úlcera da pele, condições bolhosas, reação de fotossensibilidade, distúrbio nas unhas, dermatose neutrofílica, paniculite (inflamação da pele), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, alteração capilar.
• Raro: vasculite leucocitoclástica (inflamação alérgica nos vasos), fibrose cutânea.
• Desconhecido: síndrome de Stevens-Johnsonᵃ.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

• Muito comum: derrame pleural, dispneia (falta de ar).
• Comum: edema pulmonar, infiltração pulmonar, pneumonite (inflamação do pulmão), hipertensão pulmonar, tosse;
• Incomum: asma, broncoespasmo (estreitamento da luz do brônquio que provoca falta de ar e chiado no peito), disfonia (alteração na voz), hipertensão arterial pulmonar.
• Raro: síndrome da angústia respiratória aguda, embolismo pulmonar (bloqueio da artéria pulmonar ou de suas ramificações).
• Desconhecido: doença pulmonar intersticial

Distúrbios do sistema nervoso

• Muito comum: cefaleia.
• Comum: neuropatia (disfunção dos nervos, incluindo nervos periféricos), tontura, disgeusia (alteração do paladar), sonolência.
• Incomum: sangramento no sistema nervoso central, amnésia, tremor, síncope (desmaio), distúrbio de equilíbrio.
• Raro: convulsões, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, neurite óptica (inflamação do nervo óptico), paralisia do 7º nervo, demência, ataxia (falta de coordenação voluntária dos músculos).

Distúrbios do sangue e sistema linfático

• Muito comum: mielosupressão (diminuição do número de células sanguíneas, incluindo anemia, neutropenia e trombocitopenia).
• Comum: neutropenia febril.
• Incomum: linfoadenopatia (alteração nos gânglios linfáticos), linfopenia (diminuição do número células brancas do sangue).
• Raro: aplasia pura de células vermelhas.

Distúrbios músculo esqueléticos e do tecido conjuntivo

• Muito comum: dor músculo-esquelética.
• Comum: artralgia (dor em articulações), mialgia (dor muscular), fraqueza muscular, rigidez muscular esquelética, espasmo muscular.
• Incomum: rabdomiólise (ruptura do músculo esquelético), tendinite (inflamação nos tendões), inflamação muscular, osteonecrose, artrite.

Investigações

• Comum: aumento do peso, diminuição do peso.
• Incomum: aumento da enzima creatino-fosfoquinase sanguínea, aumento da enzima gamaglutamiltransferase.

Infecções e infestações

• Muito comum: infecção (incluindo bacteriana, viral, fúngica e não específica).
• Comum: pneumonia (incluindo bacteriana, viral e fúngica), infecções/ inflamação do trato respiratório superior, infecção pelo vírus do herpes, infecção enterocolite; septicemia (incluindo relatos incomuns de resultados fatais).
• Desconhecido: Reativação da hepatite B.

Distúrbios do metabolismo e nutrição

• Comum: distúrbios do apetite, hiperuricemia (aumento do ácido úrico no sangue).
• Incomum: hipoalbuminemia, síndrome da lise tumoral (complicações metabólicas causadas pela lise de uma massiva de células do tumor), desidratação, hipercolesterolemia.
• Raro: diabetes mellitus.

Distúrbios cardíacos

• Comum: derrame pericárdico, insuficiência cardíaca congestiva/ disfunção cardíaca, arritmias (incluindo taquicardia), palpitações.
• Incomum: angina pectoris (dor no peito), cardiomegalia (aumento do tamanho do coração), pericardite (inflamação da membrana que envolve o coração), arritmia ventricular (incluindo taquicardia ventricular), infarto do miocárdio (incluindo resultados fatais), prolongamento do intervalo QT, eletrocardiograma da onda T anormal, aumento da troponina.
• Raro: cor pulmonale, miocardite (inflamação do músculo cardíaco), síndrome coronariana aguda, parada cardíaca, prolongamento do intervalo PR do eletrocardiograma, doença arterial coronariana, pleuropericardite (inflamação das membranas que envolvem o pulmão e o coração).
• Desconhecido: fibrilação atrial / flutter atrialᵇ.

Distúrbios oculares

• Comum: distúrbio visual (incluindo perturbação visual, visão obscurecida, e acuidade visual reduzida), vista seca.
• Incomum: conjuntivite, deficiência visual, fotofobia (sensibilidade excessiva à luz), aumento do lacrimejamento.

Distúrbios vasculares

• Muito comum: sangramento.
• Comum: rubores, hipertensão (pressão alta).
• Incomum: hipotensão (pressão baixa), tromboflebite (inflamação na veia), trombose.
• Raro: livedo reticulares, trombose venosa profunda, embolismo.
• Desconhecido: microangiopatia trombótica (MAT).

Distúrbios psiquiátricos

• Comum: insônia, depressão.
• Incomum: ansiedade, instabilidade emocional, confusão, redução da libido.

Gravidez, Puerpério e Condições pré-natais

• Raro: aborto.

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas

• Incomum: ginecomastia (crescimento das mamas nos homens), desordem menstrual.

Lesões, intoxicações e complicações do procedimento

• Comum: contusão.

Distúrbios do ouvido e labirinto

• Comum: tinitus (zumbido).
• Incomum: vertigem (tontura), perda da audição.

Distúrbios hepatobiliares

• Incomum: colestase, colecistite (inflamação na vesícula), hepatite.

Distúrbios renais e urinários

• Incomum: frequência urinária, insuficiência renal, proteinúria (excreção de proteínas pelos rins).
• Raro: falência renal.
• Desconhecido: síndrome nefrítica.

Distúrbios imunológicos

• Incomum: hipersensibilidade (incluindo eritema nodoso).

Distúrbios endócrinos

• Incomum: hipotireoidismo (diminuição dos hormônios da tireoide).
• Raro: hipertireoidismo (aumento dos hormônios da tireoide), tireoidite (inflamação da glândula tireoide).

ᵃ No período pós-comercialização foram relatados casos individuais de síndrome de Stevens-Johnson. Não foi possível determinar se estas reações mucocutâneas adversas estavam diretamente relacionadas a dasatinibe ou a medicações concomitantes.
ᵇ Tipicamente reportado em pacientes idosos ou em pacientes com fatores de confusão, incluindo significantes distúrbios cardiovasculares ou cardíacos simultâneos ou subjacentes, ou outras comorbidades significantes (por ex.: infecção grave / sepse, anormalidades eletrolíticas).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

O Ladizac^® é apresentado na forma farmacêutica de comprimidos revestidos, nas concentrações de 20 mg em embalagens contendo 60 comprimidos e 100 mg em embalagens contendo 30 comprimidos, vendidos em frasco plástico.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido contém:

20 mg ou 100 mg de dasatinibe.

Ingredientes inativos: óleo de ricino hidrogenado, celulose microcritalina, dióxido de silício, lactose, croscarmelose sódica, hiprolose e estearato de magnésio.

O comprimido é revestido por hipromelose, dióxido de titânio e triacetina.

Avise imediatamente seu médico se você acidentalmente tomou uma dose superior à dose recomendada de Ladizac^®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico sobre todos os demais medicamentos que estiver tomando, incluindo medicamentos de venda sob prescrição médica e os sem exigência de prescrição médica, vitaminas, antiácidos e suplementos com ervas.

O dasatinibe é eliminado do seu corpo através do fígado. O uso simultâneo do dasatinibe com certos medicamentos pode alterar os níveis do dasatinibe na corrente sanguínea. Da mesma forma, os níveis de outros medicamentos na corrente sanguínea podem ser afetados pelo dasatinibe. Grandes alterações nos níveis desses medicamentos na sua corrente sanguínea podem estar associadas com um aumento dos efeitos colaterais ou uma redução da atividade dos medicamentos que você está tomando, inclusive do próprio dasatinibe.

Exemplos de medicamentos que aumentam os níveis do dasatinibe na sua corrente sanguínea são cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol.

Exemplos de medicamentos que diminuem os níveis do dasatinibe na sua corrente sanguínea são dexametazona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina e fenobarbital. A Erva de São João também pode diminuir os níveis de dasatinibe, seu uso deve ser evitado.

Medicamentos cujos níveis podem ser alterados pelo dasatinibe são alfentanil, astemizil, terfenadina, cisaprida, ciclosporina, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus e alcalóides de ergot.

A absorção do dasatinibe para a corrente sanguínea é melhor atingida na presença de um estômago ácido. Você deve evitar tomar medicamentos que reduzam a acidez estomacal, tais como cimetidina, famotidina, ranitidina, omeprazol, pantoprazol sódico, esomeprazol, rabeprazol e lansoprazol durante o tratamento com dasatinibe. Medicamentos que neutralizam a acidez estomacal, como hidróxido de alumínio/ hidróxido de magnésio, carbonato de cálcio ou carbonato de cálcio e magnésio, podem ser tomados até duas horas antes ou duas horas depois do dasatinibe.

Uma vez que a terapia com dasatinibe pode estar associada com sangramento, informe seu médico se você estiver fazendo uso regular de agentes que interferem com a coagulação, deixando o sangue mais fluido (fino), incluindo medicamentos como a varfarina sódica ou ácido acetilsalicílico.

Interações Medicamento-Alimento

Suco de toranja (grapefruit) pode aumentar a concentração plasmática de dasatinibe e deve ser evitado. A Erva de São João pode diminuir as concentrações plasmáticas de dasatinibe de maneira imprevisível e deve ser evitada.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Suco de toranja (grapefruit) pode aumentar a concentração plasmática de Dasatinibe e deve ser evitado.

A Erva de São João pode diminuir as concentrações plasmáticas de Dasatinibe de maneira imprevisível e deve ser evitada.

Resultados de eficácia

A eficácia e a segurança do Dasatinibe foram investigadas em pacientes adultos com LMC Ph⁺ ou LLA Ph⁺, resistentes ou intolerantes ao imatinibe: 1158 pacientes tinham LMC Ph⁺ na fase crônica, 858 pacientes tinham LMC Ph⁺ na fase acelerada, fase mieloide blástica, ou fase linfoide blástica, e 130 pacientes tinham LLA Ph⁺.

Em um estudo clínico de LMC Ph⁺ na fase crônica, a resistência ao imatinibe incluiu falha ao atingir a resposta hematológica completa (RHC; depois de 3 meses), resposta citogenética maior (RCM; depois de 6 meses), ou resposta citogenética completa (RCC; depois de 12 meses); ou perda de uma resposta molecular prévia (com aumento concomitante ≥ 10% em metáfases de Ph⁺), resposta citogenética, ou resposta hematológica. A intolerância ao imatinibe incluiu a incapacidade para tolerar 400 mg ou mais de imatinibe por dia ou a descontinuação do imatinibe devido à toxicidade.

Os resultados descritos abaixo são baseados em um mínimo de 2 anos de acompanhamento após o início do tratamento com Dasatinibe em pacientes com uma média de tempo desde o início do diagnóstico de aproximadamente 5 anos. Em todos os estudos, 48% dos paciente eram mulheres, 81% eram brancos, 15% negros ou asiáticos, 25% tinham 65 anos de idade ou mais, e 5% tinham 75 anos de idade ou mais.

A maioria dos pacientes possuía um longo histórico da doença com tratamentos anteriores extensos, incluindo imatinibe, quimioterapia citotóxica, interferon, e transplante de medula óssea. Em geral, 80% dos pacientes eram resistentes ao imatinibe e 20% eram intolerantes ao imatinibe. A dose máxima de imatinibe havia sido de 400- 600 mg/dia em aproximadamente 60% dos pacientes e > 600 mg/dia em 40% dos pacientes.

O objetivo principal de eficácia na fase crônica da LMC Ph⁺ foi a resposta citogenética maior ( RCM), definida como eliminação (resposta citogenética completa, RCC) ou diminuição substancial (de pelo menos 65%, resposta citogenética parcial) das células hematopoiéticas Ph⁺. O objetivo principal de eficácia na fase acelerada, fase mieloide blástica, fase linfoide blástica da LMC Ph+, e na LLA Ph⁺ foi a resposta hematológica maior (RHM), definida como uma resposta hematológica completa (RHC), ou como nenhuma evidência de leucemia (NEL).

LMC Ph⁺ em fase crônica recém-diagnosticada

Um estudo Fase 3, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado foi realizado em pacientes adultos com LMC Ph⁺ fase crônica recém-diagnosticada. Os pacientes foram randomizados para receber Dasatinibe 100 mg uma vez ao dia ou imatinibe 400 mg uma vez ao dia. O desfecho primário foi a taxa de resposta citogenética completa confirmada (RCCc) em 12 meses. Os desfechos secundários incluem o tempo em RCCc (medida da duração da resposta), tempo para RCCc, taxa de resposta molecular maior (RMM), tempo para RMM, sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Outros resultados de eficácia relevantes incluem RCC e taxa de resposta molecular completa (RMC)

Um total de 519 pacientes foram randomizados em um grupo de tratamento: 259 para Dasatinibe e 260 para imatinibe. As características basais foram bem balanceadas entre os dois grupos de tratamento com respeito à idade (a mediana foi de 46 anos para o grupo de Dasatinibe e 49 anos para o grupo de imatinibe com 10% e 11% dos pacientes com 65 anos de idade ou mais, respectivamente), gênero (44% e 37% de mulheres, respectivamente) e raça (51% e 55% de caucasianos, 42% e 36% de asiáticos, respectivamente).

O tempo mediano do diagnóstico inicial de LMC Ph⁺ até a randomização foi 1 mês (0,03 - 9,72) para Dasatinibe e 1 mês (0,10 - 8,02) para imatinibe. Pacientes com história de doença cardíaca grave foram incluídos neste estudo, exceto aqueles que tiveram infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva ou angina descontrolada nos últimos 3 meses, arritmias significantes ou prolongamento do intervalo QT.

Na base, a distribuição dos escores de Hasford foi similar nos grupos de tratamento com Dasatinibe e imatinibe (baixo risco: 33% e 34%, risco intermediário: 48% e 47% e alto risco: 19% e 19%, respectivamente). O status de Performance (ECOG) foi também similar nos grupos de tratamento com Dasatinibe e imatinibe (ECOG 0 = 82% e 79%, ECOG 1 = 18% e 20% e ECOG 2 = 0 e 1%, respectivamente).

Com 12 meses de acompanhamento mínimo, 85% dos pacientes randomizados para o grupo de Dasatinibe e 81% dos pacientes randomizados no grupo do imatinibe ainda estavam recebendo tratamento em primeira linha. A descontinuação devido a progressão da doença ocorreu em 3% dos pacientes tratados com Dasatinibe e 5% dos pacientes tratados com imatinibe.

Com acompanhamento mínimo de 60 meses, 61% dos pacientes randomizados para o tratamento com Dasatinibe e 63% dos pacientes randomizados para o tratamento com o imatinibe ainda estavam recebendo tratamento em primeira linha.

A descontinuação devido a progressão da doença ocorreu em 7% dos pacientes tratados com Dasatinibe e 9% em pacientes tratados com imatinibe. Descontinuação devido à falha ao tratamento ocorreu em 4% dos pacientes tratados com Dasatinibe e 5% dos pacientes tratados com imatinibe. Descontinuação devido à intolerância ao tratamento ocorreu em 16% dos pacientes tratados com Dasatinibe e 7% dos pacientes tratados com imatinibe.

Os resultados de eficácia estão apresentados na Tabela 1. Uma proporção maior de paciente estatisticamente significativa no grupo de Dasatinibe alcançou a RCCc comparado com pacientes no grupo de imatinibe dentro dos primeiros 12 meses de tratamento. A eficácia de Dasatinibe foi consistentemente demonstrada entre os diferentes subgrupos, incluindo idade, gênero e escores basais de Hasford.

Tabela 1: Resultados de Eficácia em um Estudo Fase 3 de Pacientes com LMC Ph⁺ na Fase Crônica Recém-diagnosticados:

^a Resposta citogenética completa confirmada (RCCc) é definida como a resposta notada em duas ocasiões consecutivas (em no mínimo 28 dias de distância).
^b Resposta citogenética Completa (RCC) não confirmada é baseada em uma única avaliação citogenética da medula óssea.
^c Resposta molecular maior (RMM) (a qualquer momento) é definida como taxas de BCR-ABL ≤0.1% por RQ-PCR em amostra simples de sangue periférico padronizada na escala internacional. Essas taxas cumulativas representam o acompanhamento mínimo para o prazo especificado.
*Ajustado para o índice de risco Hasford e significância estatística indicada em um nível nominal de significância pré-determinado.
IC = Intervalo de Confiança.

O traço na coluna valor p significa dado não calculado.

A progressão da doença foi definida como o aumento das células brancas do sangue apesar de manejo terapêutico apropriado, perda de RHC, perda de RCM, progressão para fase acelerada ou fase blástica, ou morte. Com um mínimo de 60 meses de acompanhamento, transformação para fase blástica ou acelerada ocorreu menos frequentemente com Dasatinibe (n=8, 3,1%) do que com imatinibe (n=15, 5,8%).

Após 60 meses de acompanhamento, o tempo médio para RCCc foi 3,1 meses em 214 respondentes ao Dasatinibe e 5,8 meses em 204 respondentes ao imatinibe. O tempo médio para RMM após 60 meses de acompanhamento foi 9,3 meses em 196 respondentes ao Dasatinibe e 15,0 meses em 163 respondentes ao imatinibe.

O tempo para RMM foi consistentemente menor com pacientes tratados com Dasatinibe comparado com pacientes tratados com imatinibe. Com um acompanhamento mínimo de 60 meses, a taxa de RMC (isto é, ao menos uma redução de 4,5-log a partir do valor base padronizado de relação BCR-ABL ≤0.0032%) a qualquer momento foi 44% e 34% no grupo tratado com Dasatinibe e com imatinibe, respectivamente.

A taxa de RMM a qualquer momento, em cada grupo de risco determinado pelo escore de Hasford, foi maior no grupo de Dasatinibe comparada ao grupo de imatinibe (baixo risco: 90% e 69%; risco intermediário: 71% e 65%; alto risco: 67% e 54%, respectivamente).

A taxa de SLP foi consistentemente maior em pacientes tratados com Dasatinibe que atingiram o nível de BCR-ABL ≤10% em 3 meses dos que não atingiram.

A taxa de SG foi consistentemente maior em pacientes tratados com Dasatinibe que atingiram nível de BCR- ABL≤10% do que aqueles que não atingiram.

Taxas de RMM foram consistentemente maiores nos pacientes tratados com Dasatinibe comparado com os pacientes tratados com imatinibe.

A taxa estimada de SLP de 60 meses foi de 88,9% (IC: 84,0%-92,4%) e 89,2% (IC: 84,3%-92,7%) para o grupo de tratamento com o Dasatinibe e com o imatinibe, respectivamente. As taxas estimadas de sobrevida de 60 meses para os pacientes tratados com Dasatinibe e imatinibe foram 90,9% (IC: 86,6%-93,8%) e 89,6% (IC: 85,2%-92,8%), respectivamente. No acompanhamento mínimo de 60 meses, não houve diferença entre Dasatinibe e imatinibe na SG (HR 1,01, 95% IC: 0,58-1,73, p=0,9800) ou SLP (HR 1,00, 95% IC 0,58-1,72, p=0,9998).

O número de pacientes no grupo Dasatinibe e imatinibe que apresentaram progressão/falha ao tratamento foi 34 (13,1%) e 39 (15%) pacientes, respectivamente.

Após 5 anos de acompanhamento, menos pacientes tratados com Dasatinibe transformaram para fase acelerada ou blástica comparado aos pacientes tratados com imatinibe. Após 12, 24, 36, 48 e 60 meses de tratamento, transformação foi reportada em um total de 5 (1,9%), 6 (2,3%), 8 (3,1%), 8 (3,1%) e 8 (3,1%) pacientes tratados com Dasatinibe comparado com 9 (3,5%), 13 (5,0%), 13 (5,0%), 14(5,4%) e 15 (5,8%) pacientes tratados com imatinibe, respectivamente. Notavelmente, não houve transformação adicional após 36 meses no grupo com Dasatinibe, 2 pacientes adicionais apresentaram transformação no grupo com imatinibe após 36 meses (ambos entre o Ano 4 e 5).

O Tempo até o Benefício Clínico Máximo (TBCM) avalia as razões cumulativas para a descontinuação do tratamento. No estudo CA180056, TBCM foi definido como o tempo desde a randomização até o último dia de medicação no estudo para os pacientes que descontinuaram devido à toxicidade, ou a primeira data na qual o critério para falha ao tratamento foi atingido.

Com um período de acompanhamento mínimo de 5 anos, um maior número de indivíduos foi descontinuado do estudo por causa de progressão, falha do tratamento ou intolerância no grupo de Dasatinibe em comparação com o grupo de imatinibe (74 vs. 55, respectivamente).

Tal diferença do tratamento não se manifestou até depois de 2 anos, momento no qual as curvas de Kaplan-Meier começaram a se separar resultando em um risco maior de eventos de progressão, falha do tratamento ou intolerância ao medicamento para o grupo Dasatinibe em comparação ao grupo imatinibe [HR (IC de 95%): 1,35 (0,95-1,91)].

No estudo de Fase 3 de LMC Ph⁺ na fase crônica recém-dignosticada, o sequenciamento de BCR-ABL foi realizado em amostras de sangue de pacientes que descontinuaram a terapia com Dasatinibe e imatinibe. Entre os pacientes tratados com Dasatinibe, as mutações detectadas foram T315I (4%), F317I/L (2%) e V299L (3%).

Dasatinibe, imatinibe e nilotinibe não parecem ser ativos contra a mutação T315I, baseado em dados in vitro.

Adicionalmente, mais pacientes tratados com Dasatinibe (84%) atingiram a resposta molecular precoce (definida como níveis de BCR-ABL ≤10% em 3 meses) comparado com os sujeitos tratados com imatinibe (64%). Os pacientes que atingiram resposta molecular precoce em ambos os grupos tiveram menor risco de transformação, maior taxa de sobrevida livre de progressão (SLP) e maior taxa de sobrevida global (SG), como demonstrado nas Tabelas 2 e 3.

Tabela 2: Pacientes tratados com Dasatinibe com BCR-ABL ≤10% e >10% em 3 Meses:

Tabela 3: Pacientes tratados com imatinibe com BCR-ABL ≤10% e >10% em 3 Meses:

Outros estudos de longo prazo com pacientes com leucemia mieloide crônica recém diagnosticados estão em andamento.

LMC Ph⁺ fase crônica

Estudo de otimização da dose

Um estudo Fase 3 randomizado, aberto, foi conduzido em pacientes com LMC Ph⁺ em fase crônica para avaliar a segurança e eficácia de Dasatinibe administrado uma vez ao dia comparado com Dasatinibe administrado duas vezes ao dia. Pacientes com doenças cardíacas significantes incluindo o infarto do miocárdio em 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva em 3 meses, arritmias significantes ou prolongamento intervalo QTc foram excluídos do estudo. O objetivo principal de eficácia foi resposta citogenética maior (RCM) em pacientes com LMC Ph⁺ resistentes ao imatinibe. Um total de 670 pacientes, dos quais 497 eram resistentes ao imatinibe, foram randomizados nos seguintes grupos: 100 mg uma vez ao dia, 140 mg uma vez ao dia, 50 mg duas vezes ao dia ou 70 mg de Dasatinibe duas vezes ao dia. A média da duração do tratamento foi de 22 meses (faixa de <1-31 meses).

A eficácia foi atingida em todos os grupos tratados com Dasatinibe uma vez ao dia demonstrando eficácia comparável (não inferioridade) ao tratamento com Dasatinibe duas vezes ao dia para o objetivo principal de eficácia (diferença da RCM 1,9%; 95% de intervalo de confiança [- 6,8% - 10,6%].), entretanto, o regime de 100 mg uma vez ao dia demonstrou segurança e tolerabilidade melhorada.

Resultados de eficácia para pacientes com LMC Ph⁺ na fase crônica que receberam a dose inicial recomendada de 100 mg uma vez ao dia estão demonstrados na Tabela 4 e 5.

Tabela 4: Eficácia de Dasatinibe em Estudo Fase 3 de Optimização de Dose: LMC Ph⁺ na fase crônica Resistente ou Intolerante ao imatinibe (resultados de 2 anos):

^a Resultados reportados em doses iniciais recomendadas de 100 mg uma vez ao dia.
^b Critério de resposta hematológica (toda resposta confirmada após 4 semanas): Resposta Hematológica Completa (RHC) (LMC Ph⁺ de fase crônica): células brancas no sangue ≤ Limite
Superior da Normalidade (LSN) institucional, plaquetas < 450.000/mm3, nenhum blasto ou promielócito no sangue periférico, < 5% mielócitos mais metamielócitos no sangue periférico, basófilos no sangue periférico < 20%, e nenhum envolvimento extramedular.c RCM combina as respostas completa (0% metáfases Ph⁺) e parcial (> 0%-35%).
^d Critério para Resposta Molecular Maior: definido como controle BCR-ABL transcritos ≤0.1% por RQPCR em amostras de sangue periférico.

A eficácia foi avaliada também em pacientes que eram intolerantes ao imatinibe. Nesta população de paciente que recebeu 100 mg uma vez ao dia, RCM foi alcançada em 77% e RCC em 67% de pacientes com acompanhamento mínimo de 2 anos.

Por sete anos, a transformação quer para a fase acelerada ou para fase blástica ocorreram em nove pacientes em tratamento.

LMC Ph⁺ fase avançada e LLA Ph⁺

Estudo de otimização da dose

Um estudo Fase 3 randomizado, aberto, foi conduzido em pacientes com LMC Ph⁺ em fase avançada (LMC Ph⁺ na fase acelerada, LMC Ph⁺ na fase mieloide blástica, ou LMC Ph⁺ na fase linfoide blástica) ou LLA Ph⁺ para avaliar a eficácia e segurança de Dasatinibe administrado uma vez ao dia comparado com Dasatinibe administrado duas vezes ao dia.

O objetivo principal de eficácia foi resposta hematológica maior (RHM). Um total de 611 pacientes foram randomizados nos grupos de 140 mg de Dasatinibe uma vez ao dia ou de 70 mg de Dasatinibe duas vezes ao dia. A média da duração do tratamento foi de aproximadamente 6 meses para os dois grupos de tratamento (faixa de <1-31 meses). O grupo tratado com Dasatinibe uma vez ao dia demonstrou eficácia comparável (não inferioridade) ao tratamento com Dasatinibe duas vezes ao dia para o objetivo principal de eficácia, entretanto, o regime de 140 mg uma vez ao dia demonstrou segurança e tolerabilidade melhorada.

As taxas de resposta para pacientes no grupo de 140 mg uma vez ao dia estão apresentadas na Tabela 6.

Tabela 5: Eficácia a Longo Prazo de Dasatinibe em Estudo Fase 3 de Optimização de Dose LMC Ph⁺ de Fase Crônica Resistente ou Intolerante ^a:

^a Resultados reportados para dose recomendada de 100 mg uma vez ao dia.
^b Progressão foi definida como aumento na contagem das células brancas sanguíneas, perda da CHR ou MCyR, ≥30% de aumento nas metáfases Ph⁺, doença AP/BP confirmada ou morte. SLP foi analisada em um princípio de intenção de tratamento e os pacientes foram acompanhados para os eventos incluindo terapia subsequente.

Por sete anos, a transformação quer para a fase acelerada ou para fase blástica ocorreram em nove pacientes em tratamento.

LMC Ph⁺ fase avançada e LLA Ph⁺

Estudo de otimização da dose: Um estudo Fase 3 randomizado, aberto, foi conduzido em pacientes com LMC Ph⁺ em fase avançada (LMC Ph⁺ na fase acelerada, LMC Ph⁺ na fase mieloide blástica, ou LMC Ph⁺ na fase linfoide blástica) ou LLA Ph⁺ para avaliar a eficácia e segurança de Dasatinibe administrado uma vez ao dia comparado com Dasatinibe administrado duas vezes ao dia.

O objetivo principal de eficácia foi resposta hematológica maior (RHM). Um total de 611 pacientes foram randomizados nos grupos de 140 mg de Dasatinibe uma vez ao dia ou de 70 mg de Dasatinibe duas vezes ao dia. A média da duração do tratamento foi de aproximadamente 6 meses para os dois grupos de tratamento (faixa de <1-31 meses). O grupo tratado com Dasatinibe uma vez ao dia demonstrou eficácia comparável (não inferioridade) ao tratamento com Dasatinibe duas vezes ao dia para o objetivo principal de eficácia, entretanto, o regime de 140 mg uma vez ao dia demonstrou segurança e tolerabilidade melhorada.

As taxas de resposta para pacientes no grupo de 140 mg uma vez ao dia estão apresentadas na Tabela 6.

Tabela 6: Eficácia de Dasatinibe em LMC Ph⁺ na fase avançada e em LLA Ph⁺ (Resultados de 2 Anos):

Em paciente com LMC Ph⁺ na fase acelerada tratados com o regime de 140 mg uma vez ao dia, a duração média da RHM e a sobrevida global (SG) média não foi atingida; a sobrevida livre de progressão (SLP) média foi de 25 meses. Em pacientes com LMC Ph⁺ na fase blástica mileóide tratados com o regime de 140 mg uma vez ao dia, a duração média da RHM foi 8 meses, a média da SLP foi 4 meses e a média de sobrevida global foi 8 meses. Em pacientes com LMC Ph⁺ na fase blástica linfóide, a duração média da RHM foi 5 meses, a média da SLP foi 5 meses e a sobrevida global média foi 11 meses. Em pacientes com LLA Ph⁺ tratados com o regime de 140 mg uma vez ao dia, a duração da RHM foi 5 meses, a média de SLP foi 4 meses e a média de sobrevida global foi 7 meses.

Características farmacológicas

Dasatinibe (Dasatinibe) é inibidor de quinase. O nome químico do Dasatinibe é N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6- [4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida, monoidratado. A fórmula molecular é C22H26ClN7O2S • H2O, o que corresponde a um peso de 506,02 (monoidratado). A base anidra livre possui um peso molecular de 488,01. O Dasatinibe possui a seguinte estrutura química:

O Dasatinibe é um pó branco a quase branco. O fármaco é insolúvel em água e levemente solúvel em etanol e metanol.

Mecanismo de Ação

O Dasatinibe, em concentrações nanomolares, inibe as seguintes quinases: BCR-ABL, família SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, e PDGFRβ. Com base em estudos modelo, o Dasatinibe previsivelmente liga-se a conformações múltiplas da quinase ABL.

In vitro, o Dasatinibe é ativo em linhagens celulares leucêmicas representando variações da doença sensível e resistente ao mesilato de imatinibe. O Dasatinibe inibiu o crescimento de linhagens celulares de Leucemia Mieloide Crônica (LMC) e Leucemia Linfoblástica Aguda Cromossomo Philadelphia-positivo (LLA Ph⁺) com superexpressão de BCR-ABL. Sob as condições dos ensaios, o Dasatinibe foi capaz de superar a resistência ao imatinibe resultante das mutações no domínio da quinase do BCR-ABL, ativação das etapas de sinalização alternativas envolvendo as quinases da família SRC (LYN, HCK) e a superexpressão do gene de resistência a múltiplos medicamentos.

Farmacocinética

Absorção

As concentrações plasmáticas máximas (C_máx) de Dasatinibe são observadas entre 0,5 e 6 horas (T_máx), após a administração oral. O Dasatinibe exibe aumentos na AUC proporcionais à dose e características de eliminação lineares na faixa de dose de 15 mg a 240 mg/dia. A média da meia-vida terminal geral do Dasatinibe é de 3 a 5 horas.

Dados de um estudo realizado com 54 indivíduos sadios que receberam uma dose única de 100 mg de Dasatinibe 30 minutos após o consumo de uma refeição rica em gorduras indicaram um aumento de 14% na AUC média do Dasatinibe. Os efeitos dos alimentos não foram clinicamente relevantes.

Distribuição

Nos pacientes, o Dasatinibe apresenta um volume aparente de distribuição de 2505 L, sugerindo que a droga é extensamente distribuída para o espaço extravascular. A ligação do Dasatinibe e o seu metabólito ativo às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi aproximadamente 96% e 93%, respectivamente, sem dependência da concentração no intervalo de 100 – 500 ng/ mL.

Metabolismo

O Dasatinibe é extensamente metabolizado em humanos, principalmente pela enzima 3A4 do citocromo P450. CYP3A4 é a principal enzima responsável pela formação do metabólito ativo. As enzimas mono-oxigenase 3 flavina (FMO-3) e a difosfato uridina glucuronosiltransferase (UGT) também estão envolvidas na formação dos metabólitos do Dasatinibe.

A exposição do metabólito ativo, a qual é equipotente ao Dasatinibe, representa aproximadamente 5% da AUC do Dasatinibe. Isso indica que o metabólito ativo do Dasatinibe dificilmente terá alguma função importante na farmacologia observada da droga. O Dasatinibe apresenta diversos outros metabólitos oxidativos inativos.

O Dasatinibe é um fraco inibidor da CYP3A4 dependente do tempo. Em concentrações clinicamente relevantes, Dasatinibe não inibe CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, ou 2E1. O Dasatinibe não é um indutor das enzimas CYP humanas.

Eliminação

A eliminação dá-se principalmente pelas fezes. Após uma dose oral única de Dasatinibe marcado com [¹⁴C], aproximadamente 4% e 85% da radioatividade administrada foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente, dentro de 10 dias. O Dasatinibe inalterado contabilizou 0,1% e 19% da dose administrada na urina e fezes, respectivamente, sendo que o restante da dose corresponde aos metabólitos.

Efeitos da idade e gênero

Análises farmacocinéticas dos dados demográficos indicam que não há efeitos clinicamente relevantes sobre a idade e sexo da farmacocinética do Dasatinibe.

A farmacocinética do Dasatinibe não foi avaliada em pacientes pediátricos.

Insuficiência Hepática

Doses de 50 mg e 20 mg de Dasatinibe foram avaliadas em oito pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B) e sete pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C), respectivamente. Controles combinados com função hepática normal (n=15) também foram avaliados e receberam uma dose de 70 mg de Dasatinibe. Comparados a sujeitos com função hepática normal, pacientes com insuficiência hepática moderada tiveram decréscimos na C_máx de normalização da dose e AUC de 47% e 8%, respectivamente. Pacientes com insuficiência hepática grave tiveram um decréscimo de 43% na C_máx de normalização da dose e de 28% na AUC comparado aos controles normais.

Estas diferenças na C_máx e AUC não são clinicamente relevantes. O ajuste de dose não é necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Devido a limitações deste estudo clínico, deve-se ter cautela ao administrar Dasatinibe a pacientes com insuficiência hepática.

Os comprimidos de Ladizac^® devem ser armazenados à temperatura ambiente, entre 15ºC e 30°C.

O produto na embalagem de frasco plástico deve ser usado em até 30 dias após aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

• Comprimidos de 20 mg: comprimidos revestidos de coloração branca a quase branca, circular, gravado em um dos lados com “599” e do outro lado liso.
• Comprimidos de 100 mg: comprimidos revestidos de coloração branca a quase branca, oval, gravado em um dos lados com “603” e do outro lado liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. M.S. 1.5143.0062

Farmacêutico Responsável:
Meire H. Fujiwara
CRF-SP: 35.146

Fabricado por:
Aizant Drug Research Solutions Private Limited,
Sy. No.172/173, Apparel Park Road,
Dulapally (V), Dundigal Gandimaisamma (M),
Medchal-Malkajgiri (Dist) - 500 100.

Importado por:
Dr Reddy’s Farmacêutica do Brasil Ltda.
Av. Guido Caloi, 1985 galpão 11
Jd. São Luís – São Paulo – SP
CEP: 05802-140
CNPJ.: 03.978.166/0001-75

Venda sob prescrição médica.