Resultados de Eficácia
Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg e 11,25 mg
Câncer de próstata
A eficácia de Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg e 11,25 mg foi comprovada em um estudo prospectivo, aberto, para a avaliação da segurança e eficácia do Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg e 11,25 mg, em apresentação de 3,75mg, mensal, numa população de 205 pacientes com câncer de próstata avançado. O objetivo principal do estudo era avaliar a eficácia, através da observação dos níveis de testosterona, que deveriam permanecer em níveis de castração (≤ 50ng/dL) no período de 45 meses de observação. O nível médio pré-tratamento de testosterona reduziu de 350 ng/dL para 21 ng/dL após quatro semanas e 20 ng/dL após 45 meses de tratamento. A eficácia clínica a longo prazo pode ser expressa pela melhor resposta ao tratamento no período: resposta completa – 10,7%; resposta parcial – 49,8%; sem alterações – 34,1%, progressão – 1,5%, sem dados – 3,9%. A mediana de tempo para progressão foi de 12 (15 ± 11) meses.
Acetato de Leuprorrelina 11,25 mg teve sua eficácia comprovada no tratamento de câncer de próstata avançado e metastático, em estudos prospectivos, randomizados e multicêntricos.1,2
No estudo I1 foram randomizados 237 pacientes com câncer de próstata avançado ou metastático, tratados com a apresentação mensal do Acetato de Leuprorrelina 3,75mg (grupo 1) ou com a apresentação trimestral do Acetato de Leuprorrelina 11,25 mg (grupo 2) durante 9 meses de tratamento.
Ambas apresentações produziram efeitos idênticos, com uma queda pronunciada nos níveis séricos de testosterona e gonadotropinas, e redução dos níveis de “PSA” (Antígeno Prostático Específico). Após 9 meses de tratamento, os níveis de “PSA” se normalizaram (≤ 4 ng/ml) em 65,2% e 66,1% dos pacientes nos grupos 1 e 2 respectivamente. A resposta clínica, avaliada pelos critérios de remissão da “EORTC” (Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer), foram comparáveis para ambas as apresentações (tabela 1).
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-
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Grupo 1 (3,75 mg mensal) |
Grupo 2 (11,25 mg trimestral)
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| N |
(%) |
N |
(%)
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Remissão Completa (RC)
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4 |
(5) |
9 |
(5,7)
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Remissão Parcial (RP)
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29 |
(36,3) |
53 |
(33,8)
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Estabilização (E)
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32 |
(40) |
64 |
(40,8)
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Progressão
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5 |
(6,3) |
8 |
(5,1)
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Dados perdidos
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10 |
(12,5) |
23 |
(14,6)
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Resposta Global “EORTC” (RC+RP+E)
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65 |
(81,3) |
126 |
(80,3)
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No estudo II2 foi avaliada a resposta a longo prazo (43 meses) através do seguimento de uma parte dos pacientes do estudo anterior. Na Alemanha, 62 pacientes fizeram uso de Acetato de Leuprorrelina 3,75mg e 11,25mg na sua apresentação trimestral de 11,25 mg. O estudo de seguimento a longo prazo foi fechado com 37 pacientes deste grupo, pois 25 pacientes faleceram no decorrer do estudo.
Foi conseguido adequada supressão dos níveis séricos de testosterona, o percentual total de supressão em 444 medições realizadas em todos os 62 pacientes durate o período de tratamento foi de 98%.
Em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração, estudos clínicos mostraram benefício com a adição de agentes como os inibidores do eixo androgênico acetato de abiraterona e enzalutamida, os taxanos docetaxel e cabazitaxel, e o radiofármaco Ra-223 para agonistas de LH-RH como a Acetato de Leuprorrelina 3,75mg e 11,25mg.
Ginecologia
Em um estudo farmacocinético/farmacodinâmico de mulheres saudáveis (N=20), foi observado o início da supressão do estradiol nos pacientes entre os dias 04 e a semana 04, após a dose. Por volta da terceira semana após a injeção, a concentração média do estradiol (8 pg/mL) estava na faixa de menopausa. Ao longo do restante do período de dose, os níveis séricos médios de estradiol variaram da menopausa ao folicular precoce.
O estradiol sérico foi suprimido para ≤20 pg/mL em todos os pacientes em quatro semanas de tratamento e permaneceu suprimido (≤40 pg/mL) em 80% dos pacientes até o final do intervalo de dose de 12 semanas, quando dois pacientes apresentaram valores entre 40 e 50 pg/mL. Quatro outros pacientes apresentaram, pelo menos, duas elevações consecutivas dos níveis de estradiol (variação de 43-240 pg/mL) durante o intervalo de dose de 12 semanas, mas não houve indicação de função lútea para qualquer um dos pacientes durante este período.
Acetato de Leuprorrelina 11,25 mg, para aplicação a cada 3 meses, induziu amenorreia em 85% (N=17) dos pacientes durante o mês inicial e em 100% deles durante o segundo mês, após a injeção. Todos os pacientes permaneceram amenorreicos ao longo do restante do intervalo de dose de 12 semanas. Os episódios de sangramento leve e de manchas foram relatados pela maior parte dos pacientes durante o primeiro mês após a injeção e por alguns outros pacientes em épocas posteriores. A menstruação voltou, em média, 12 semanas (variação de 2,9 a 20,4 semanas) após o término do intervalo de dose de 12 semanas. Acetato de Leuprorrelina 11,25 mg, para aplicação a cada 3 meses, produziu efeitos farmacodinâmicos similares em termos de supressão hormonal e menstrual para os pacientes que receberam o Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg durante os estudos clínicos controlados para o manejo da endometriose e da anemia causadas pelos fibromas uterinos.
Endometriose
Em estudos clínicos controlados, Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg, uma vez ao mês por seis meses, demonstrou que é comparável ao danazol de 800 mg/dia no alívio dos sinais/sintomas clínicos da endometriose (dor pélvica, dismenorreia, dispareunia, sensibilidade pélvica e enrijecimento) e na redução dos implantes endometriais, de acordo com as evidências de laparoscopia.
A significância clínica da diminuição de lesões endometriais atualmente não é conhecida, além disso, o estadiamento laparoscópico não necessariamente se correlaciona à severidade dos sintomas.
Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg, mensalmente, induziu a amenorreia em 74% e 98% dos pacientes após o primeiro e o segundo mês de tratamento, respectivamente.
A maior parte dos pacientes relatou episódios de sangramento leve ou de manchas. No primeiro, no segundo e no terceiro mês pós-tratamento, os ciclos menstruais normais retornaram em 7%, 71% e 95% dos pacientes, respectivamente, exceto pelas pacientes que engravidaram.
A Figura a seguir ilustra a porcentagem de pacientes com sintomas no baseline, na visita final de tratamento e o alívio sustentado aos 6 e aos 12 meses após a descontinuação do tratamento para os diversos sintomas avaliados durante os dois estudos clínicos controlados, incluindo todos os pacientes no final do tratamento e os que se elegeram a participar do período de acompanhamento. Pode-se levar a uma tendência leve nos resultados do período de acompanhamento, pois 75% dos pacientes originais iniciaram o estudo de acompanhamento, 36% foram avaliados aos 6 meses e 26% aos 12 meses.
Leiomioma Uterino (Fibroma uterino)
Em estudos clínicos controlados, a administração de Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg por três ou seis meses demonstrou reduzir o volume uterino e do fibroma, portanto, permitindo alívio dos sintomas clínicos (inchaço abdominal, dor pélvica e pressão). O sangramento vaginal excessivo (menorragia e menometrorragia) diminuiu resultando em melhora dos parâmetros hematológicos.
Em três estudos clínicos, o registro dos pacientes não se baseou na condição hematológica. O volume do útero diminuiu em 41% e o volume do mioma diminuiu em 37% na visita final, de acordo com as evidências do ultrassom ou imagens por ressonância magnética (MRI). Além disso, esses pacientes apresentaram uma diminuição dos sintomas, incluindo o sangramento vaginal excessivo e o desconforto pélvico. O benefício ocorreu por volta dos três meses de terapia, mas foi observado ganho adicional com mais três meses de terapia com Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg. Noventa e cinco por cento (95%) desses pacientes tornaram-se amenorreicos, com 61%, 25%, e 4% com amenorreia no primeiro, segundo e terceiro mês de tratamento, respectivamente.
O acompanhamento pós-tratamento foi realizado com uma porcentagem pequena de pacientes que receberam Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg (N=46) dentre os 77% que demonstraram um aumento ≥ 25% no volume do útero durante a terapia. A menstruação, de um modo geral, retornou em duas semanas de supressão de terapia. O tempo médio para o retorno ao tamanho do útero pré-tratamento foi de 8,3 meses. O novo crescimento não pareceu estar relacionado com o volume de útero no pré-tratamento.
Em outro estudo clinico controlado, o registro dos pacientes baseou-se no hematócrito ≤ 30% e/ou hemoglobina ≤ 10,2 g/dL. A administração de Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg, concomitante com o ferro, produziu um aumento de ≥ 6% no hematócrito e de ≥ 2 g/dL em hemoglobina em 77% dos pacientes aos três meses de terapia. A alteração média no hematócrito foi de 10,1% e a alteração média na hemoglobina foi de 4,2 g/dL. Foi julgado que a resposta clínica ocorreria em um hematócrito de ≥ 36% e hemoglobina de ≥ 12 g/dL, permitindo, portanto, a doação autóloga de sangue antes da cirurgia. Aos três meses, 75% dos pacientes cumpriram esse critério.
Aos três meses, 80% dos pacientes experimentaram alívio ou da menorragia ou da menometrorragia. Assim como nos estudos anteriores, foram notados episódios de manchas e de sangramento do tipo menstrual em alguns dos pacientes. Nesse mesmo estudo, foi observada uma diminuição de ≥ 25% nos volumes do útero e do mioma em 60% e 54% dos pacientes, respectivamente. Foi observado que Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg aliviou os sintomas de inchaço, de dor pélvica e de pressão.
Não há evidências de que as taxas de gravidez aumentem ou que sejam afetadas adversamente pelo uso de Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg.
Câncer de mama
A eficácia do Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg e 11,25 mg no tratamento do câncer de mama avançado ficou comprovada no estudo prospectivo, em 76 pacientes na perimenopausa. Foram feitas doses mensais de Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg, até se observar a progressão da doença. Foram feitas análises de resposta aos 3 e 6 meses de tratamento.
Resposta objetiva foi alcançada em 39 (51,3%) das pacientes após 3 meses em 23 (30,3%) dos pacientes após 6 meses, e foram definidas como remissão completa ou parcial ou estabilização da doença de acordo com os critérios da OMS utilizados na época (OMS 1979).
A eficácia do Acetato de Leuprorrelina 11,25 mg no tratamento do câncer de mama avançado ficou comprovada no estudo prospectivo, de fase III, randomizado, aberto, multicêntrico, que teve como comparador pacientes que eram submetidas a quimioterapia padrão com ciclofosfamida, metotrexato e fluouracil (CMF).3
No estudo TABLE3, 599 pacientes em pré-menopausa com diagnóstico de câncer de mama, positivos para receptor de estrogênio, confirmados histologicamente, nos estágios II ou IIIA, foram elegíveis para o estudo e randomizados, dentro de 6 semanas após o tratamento cirúrgico, em dois grupos de tratamento. No grupo 1 foram tratadas com o Acetato de Leuprorrelina 11,25 mg, 299 pacientes, e no grupo 2 foram tratadas com o esquema quimioterápico padrão CMF, 300 pacientes. O seguimento médio foi de 5,8 anos, a sobrevida livre de recidiva foi similar em ambos os grupos de tratamento (P=0.15). Uma análise exploratória da sobrevida global foi favorável ao grupo de tratamento com Acetato de Leuprorrelina de 11,25 mg, com uma taxa de sobrevida em 5 anos de 81% para o grupo 1 e de 71,9% para o grupo 2 (P=0.005). Também houve uma tendência maior de mortalidade relacionada ao câncer de mama no grupo 2.
Os resultados desse estudo demonstraram que o tratamento com Acetato de Leuprorrelina de 11,25mg, de uso trimestral é tão efetivo, e não é inferior ao tratamento quimioterápico padrão com CMF, nesta população de pacientes com diagnóstico de câncer de mama. Seus dados de eficácia podem também ser interpretados como dados que dão sustentação para a preparação mensal de 3,75 mg.
Puberdade Precoce
Nas crianças com puberdade precoce central (CPP), as gonadotrofinas estimuladas e basais são reduzidas para os níveis pré-puberdade. A testosterona e o estradiol são reduzidos aos níveis pré-puberdade nos meninos e nas meninas, respectivamente. A redução das gonadotrofinas permitirá o crescimento e o desenvolvimento físico e psicológico normais. A maturação natural ocorre quando as gonadotrofinas voltam aos níveis pré-puberdade após a descontinuação de Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg e 11,25 mg. Um estudo foi realizado com um grupo de 55 indivíduos com puberdade precoce central (49 do sexo feminino e 6 do sexo masculino, nunca tratados anteriormente com agonistas de GnRH), tratados mensalmente com Acetato de Leuprorrelina 3,75mg e 11,25mg até atingir a idade apropriada para a puberdade. Após a interrupção do tratamento, foi feito o acompanhamento de 40 indivíduos deste grupo Foram notados os seguintes efeitos fisiológicos com a administração crônica do Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg e 11,25 mg nessa população de pacientes.
Crescimento Esquelético
Um aumento mensurável no comprimento do corpo pode ser notado, considerando que placas da epífise não se fecham prematuramente.
Crescimento dos Órgãos
Os órgãos reprodutores retornarão ao estado pré-puberdade.
Menstruação
O fluxo menstrual se presente, cessará.
Neste estudo em 22 das 55 crianças com puberdade precoce central, foram administradas doses de Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg e 11,25 mg em suspensão de depósito a cada quatro semanas e os níveis plasmáticos foram determinados de acordo com as categorias de peso constantes na Tabela a seguir:
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Intervalo de peso do paciente (kg)
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Média do peso do grupo (kg) |
Dose (mg) |
Níveis plasmáticos (ng/mL)
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20,2 a 27,0
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22,7 |
7,5 |
0,77± 0,33
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28,4 a 36,8
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32,5 |
11,25 |
1,25 ± 0,06
|
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39,3 a 57,5
|
44,2 |
15 |
1,59 ± 0,65
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A média de peso do grupo é determinada na semana 04 imediatamente antes da administração da injeção de Acetato de Leuprorrelina 3,75mg e 11,25mg. Os níveis do fármaco nas semanas 12 e 24 foram similares aos níveis da semana 04
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Dados do Período de Tratamento
Durante o período de tratamento, a administração mensal deAcetato de Leuprorrelina 3,75 mg e 11,25 mg suprimiu os níveis de gonadotropinas e esteróides sexuais a níveis pré-puberais. A supressão das concentrações de pico estimuladas por LH para valores < 1.75 mIU/mL foi atingida por 96% dos indivíduos no mês 1. O número e a porcentagem de indivíduos com supressão do pico estimulado por LH < 1.75 mIU/mL e o pico médio ± desvio padrão do pico estimulado por LH ao longo do tempo é apresentado na Tabela 1. A idade média ± DP no início do tratamento foi 7 ± 2 anos e a duração do tratamento foi 4 ± 2 anos. Seis meses após o fim do período de tratamento, o pico médio estimulado por LH foi de 20.6 ± DP 13.7 mIU/mL (n=30).
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Tabela 1: Número e porcentagem de pacientes com pico estimulado por LH < 1.75 mIU/mL e Pico de LH médio (DP) em cada visita clínica
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Semanas de estudo
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n com pico estimulado por LH < 1.75 mIU/mL/ N com a medição de LH para aquela semana |
Pico de LH médio (DP)
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n/N
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% |
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Baseline
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0/55 |
0% |
35,0 (21,32)
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Semana 4
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53/55 |
96,4% |
0,8 (0,57)
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Semana 12
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48/54 |
88,9% |
1,1 (1,77)
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Semana 24
|
48/53 |
90,6% |
0,8 (0,79)
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Semana 36
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51/54 |
94,4% |
0,6 (0,43)
|
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Semana 48
|
51/54 |
94,4% |
0,6 (0,47)
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Semana 72
|
52/52 |
100% |
0,5 (0,30)
|
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Semana 96
|
46/46 |
100% |
0,4 (0,33)
|
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Semana 120
|
40/40 |
100% |
0,4 (0,27)
|
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Semana 144
|
36/36 |
100% |
0,4 (0,24)
|
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Semana 168
|
27/28 |
96,4% |
1,2 (4,58)
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Semana 216
|
18/19 |
94,7% |
0,5 (0,90)
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Semana 240
|
16/17 |
94,1% |
0,4 (0,62)
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Semana 264
|
14/15 |
95,3% |
0,4 (0,41)
|
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Semana 312
|
9/9 |
100% |
0,4 (0,20)
|
|
Semana 336
|
6/6 |
100% |
0,3 (0,10)
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Semana 360
|
6/6 |
100% |
0,3 (0,13)
|
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Semana 384
|
5/5 |
100% |
0,2 (0,10)
|
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Semana 408
|
3/3 |
100% |
0,2 (0,09)
|
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Semana 432
|
2/2 |
100% |
0,3 (0,04)
|
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Semana 456
|
2/2 |
100% |
0,2 (0,04)
|
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Semana 480
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1/1 |
100% |
0,2 (NA)
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Semana 504
|
1/1 |
100% |
0,2 (NA)
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A supressão (definida como regressão ou não mudança) dos sinais clínicos/físicos da puberdade foi atingida pela maioria dos pacientes. Em mulheres, a supressão do desenvolvimento das mamas variou de 66,7 a 90,6% dos indivíduos durante os primeiros 5 anos de tratamento. A média do estradiol estimulado foi de 15,1 pg/mL nas condições basais, diminuindo para o menor nível de detecção (5,0 pg/mL) na semana 4 e foi mantido durante os primeiros 5 anos de tratamento. Em homens, a supressão do desenvolvimento da genitália variou de 60% a 100% dos indivíduos durante os primeiros 5 anos de tratamento. A média de testosterona estimulada foi 347,7 ng/dL nas condições basais e foi mantida a níveis não superiores a 25,3 ng/dL durante os 5 primeiros anos de tratamento.
Um “efeito rebote” da hemorragia transitória ou sangramento vaginal durante as 4 primeiras semanas de tratamento foi observado em 19,4% (7/36) meninas que não atingiram a menarca nas condições basais. Após as primeiras 4 semanas e durante o período de tratamento restante, nenhum indivíduo relatou sangramento semelhante à menstruação, e apenas um raro sangramento vaginal foi observado. Em muitos indivíduos, houve diminuição da taxa de crescimento durante o tratamento, assim como a razão idade óssea : idade cronológica. Após 5 anos, a taxa de crescimento média variou entre 3,4 a 5,6 cm/ano. A razão média da idade óssea pela idade cronológica diminuiu de 1,5 nas condições basais para 1,1 no final do tratamento. A pontuação de desvio padrão da estatura média mudou de 1,6 nas condições basais para 0,7 no fim da fase de tratamento.
Dados do período do acompanhamento
Para a avaliação da função reprodutiva (em mulheres) e da estatura definitiva, 35 mulheres e 5 homens participaram de um período de acompanhamento pós-tratamento. Aos 6 meses pós-tratamento, a maioria dos indivíduos apresentou reversão dos níveis puberais de LH (87,9%) e os sinais clínicos de retomada da progressão puberal foram evidentes com o aumento no desenvolvimento das mamas em garotas (66,7%) e aumento do desenvolvimento da genitália em garotos (80%). Dos 40 pacientes avaliados no acompanhamento, 33 foram observados até que eles atingissem estatura adulta definitiva ou quase definitiva. Estes pacientes apresentaram um aumento médio da estatura adulta definitiva quando comparado à estatura adulta prevista nas condições basais.
A pontuação de desvio padrão da estatura adulta definitiva média foi -0,2. Após a interrupção do tratamento, foram relatadas menstruações regulares para todos os indivíduos do sexo feminino que atingiram 12 anos durante o acompanhamento; o tempo médio para a menstruação foi de aproximadamente 1,5 anos; a idade média no início da menstruação foi 12,9 anos. Os dados para avaliar a função reprodutiva foram obtidos em um exame pós-estudo de 20 garotas que atingiram a maioridade (18-26 anos); foram relatados ciclos menstruais normais em 80% das mulheres; 12 casos de gravidez foram relatados de 7 dos 20 indivíduos, incluindo múltiplos casos de gravidez para 4 indivíduos.
Em um estudo clínico randomizado e aberto realizado com Acetato de Leuprorrelina 11,25 mg em formulação para uso trimestral, 42 pacientes, com idade entre 1 e 11 anos, receberam o medicamento. O grupo estudado teve um número igual de pacientes virgens de tratamento que tinham níveis de LH puberais e pacientes que estavam em tratamento prévio com agonistas do GnRHa mensais que tinham níveis de LH pré-puberais ao início do estudo. O percentual de pacientes com supressão de níveis de pico de LH estimulado para < 4 mUI/mL, como determinado por meio de avaliações nos meses 2, 3 e 6 foi de 78,6%.
Tabela 2: Supressão de níveis de pico de LH estimulado entre o mês 2 e o mês 6
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Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg e 11,25 mg a cada 3 meses
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Parâmetro
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Virgens de tratamento (N = 21) |
Previamente tratados (N = 21) |
Total de pacientes (N = 42)
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Porcentual de supressão
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76,2% |
81,0% |
78,6%
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(IC de 95%)
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52,8; 91,8 |
58,1; 94,6 |
63,2; 89,7
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* Os pacientes previamente tratados, fizeram tratamento com GnRHa por pelo menos 6 meses antes deste estudo
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A média de pico de LH estimulada para todas as visitas é mostrada no gráfico abaixo por dose e subgrupo (virgens de tratamento e previamente tratados):
O porcentual de 93% (39 de 42) dos pacientes tiveram os níveis de esteróides sexuais (estradiol e testosterona) suprimidos à níveis prépuberais em todas as visitas. Supressão clínica da puberdade em pacientes do sexo feminino foi observada em 29 de 32 (90,6%) pacientes no mês 6. Supressão clínica da puberdade em pacientes do sexo masculino foi observada em 1 de 2 pacientes (50,0%) no mês 6. Em pacientes com informações completas relacionadas à idade óssea, 29 de 33 sujeitos (87,9%) tiveram uma diminuição na razão entre idade óssea e idade cronológica no mês 6 quado comparado à triagem.
Referências Bibliográficas
1- Wechsel WH, Zerbib M, Pagano F, et al. Randomized Open Label Comparative Study of the Efficacy, Safety an Tolerability, of Leuprorelin Acetate 1M and 3M Depot in Patients with Advanced Prostatic Cancer. Eur Urol. 1996;30(supl 1):7-14.
2- Jocham D. Leuprorelin three-month depot in the treatment of advanced and metastatic prostate cancer: long-term follow-up results. Urologia internationalis 1998;60 Suppl 2:18- 24; discussion 35.
3- Schmid P, Untch M, Kosse V, et al. Leuprorelin Acetate Every-3-months Depot Versus Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil as Adjuvant Treatment in Premenopausal Patients with Node-Positive Breast Cancer: The TABLE Study. J Clin Oncol 2007;25(18):2509-15.
Caso haja interesse em conhecer as referências bibliográficas e/ou estudos clínicos disponíveis para este medicamento, por favor, entre em contato com o Serviço de Atendimento ao Consumidor – AbbVie Line através do telefone 0800 022 2843.
Acetato de Leuprorrelina 5mg/mL
Pacientes com adenocarcinoma avançado de próstata previamente tratados, não tratados ou orquiectomizados receberam 1 mg ou 10 mg de Acetato de Leuprorrelina 5mg/mL diariamente por injeção subcutânea. Nos pacientes não tratados anteriormente, os níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) aumentaram inicialmente, resultando em aumento transitório dos níveis dos esteroides gonadais (testosterona e dihidrotestosterona). Com a administração contínua de Acetato de Leuprorrelina 5mg/mL por 02 a 04 semanas, os níveis de LH, FSH caíram e os androgênios diminuíram para os níveis dos orquiectomizados no restante do período de tratamento. Os pacientes previamente tratados (hormônios) apresentaram uma resposta inicial similar, mas de magnitude reduzida. A taxa de melhora objetiva para pacientes não tratados previamente em Estágio D2 foi de 72%, o que não foi estatisticamente diferente da melhora de 85% observada em um estudo da National Cancer Prostatic, projeto envolvendo dietilestilbestrol (DES) e orquiectomia (p <0,11). Em geral, a melhora subjetiva acentuada foi boa.
O tratamento prévio com dietilestilbestrol (DES) por 07 dias ou a coadministração de DES com Acetato de Leuprorrelina 5mg/mL não conseguiu impedir o aumento inicial dos androgênios produzidos pelo Acetato de Leuprorrelina 5mg/mL; entretanto, o tratamento prévio com DES diminuiu os níveis de androgênios a tais níveis que o aumento que ocorre após o tratamento com Acetato de Leuprorrelina 5mg/mL excede apenas ligeiramente aos níveis de pré-tratamento.1
Em um estudo condicional, cruzado e controlado, 99 pacientes no estágio D2 de adenocarcinoma prostático receberam inicialmente doses de Acetato de Leuprorrelina 5mg/mL por via subcutânea (1 mg/dia) ou DES (3 mg/dia) sendo cruzados para terapia alternativa se a sua condição de saúde piorasse. Oitenta e seis por cento (86%) dos pacientes tratados com Acetato de Leuprorrelina 5mg/mL e 85% dos pacientes tratados com DES tiveram resposta clínica favorável. A taxa estimada de sobrevida em um ano foi maior para os pacientes tratados com Acetato de Leuprorrelina 5mg/mL (89%) do que para pacientes tratados com DES (80%).2
Em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração, estudos clínicos mostraram benefício com a adição de agentes como os inibidores do eixo androgênico acetato de abiraterona e enzalutamida, os taxanos docetaxel e cabazitaxel, e o radiofármaco Ra-223, a agonistas de LH-RH como a Acetato de Leuprorrelina 5mg/mL.
Referências Bibliográficas
1 – Garnick MB. Leuprolide versus diethylstilbestrol for previously untreated stage D2 prostate cancer. Results of a prospectively randomized trial. Urology. 1996;27(1 Suppl):21-8.
2 – No authors listed. Leuprolide versus diethylstilbestrol for metastatic prostate cancer. The Leuprolide Study Group. N Engl J Med. 1984; 311(20):1281-6
Características Farmacológicas
Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg e 11,25 mg / Acetato de Leuprorrelina 5mg/mL
Farmacodinâmica
O Acetato de Leuprorrelina, um agonista do LH-RH, age como um potente inibidor da secreção de gonadotrofina quando administrado continuamente e em doses terapêuticas. Os estudos em animais e em humanos indicam que, seguindo-se a uma estimulação inicial, a administração crônica de Acetato de Leuprorrelina resulta em suspensão da esteroidogênese ovariana e testicular. Esse efeito é reversível com a descontinuação da terapêutica.
A administração de Acetato de Leuprorrelina resultou na inibição do crescimento de tumores hormônio-dependentes (tumores prostáticos em ratos machos das espécies Nobel e Dunning e tumores mamários DMBAinduzidos em ratas), bem como causou atrofia dos órgãos reprodutores.
Em humanos, a administração de Acetato de Leuprorrelina resulta num aumento inicial dos níveis circulantes do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo-estimulante (FSH), conduzindo a um transitório aumento dos níveis dos esteroides gonadais (testosterona e di-hidrotestosterona em homens; e estrona e estradiol em mulheres na pré-menopausa).
Contudo, a administração contínua do Acetato de Leuprorrelina, nas doses recomendadas, resulta em diminuição dos níveis de LH, FSH e esteroides sexuais. Em homens, a testosterona é reduzida aos níveis de castração ou pré-puberais. Em mulheres na pré-menopausa, os estrógenos são reduzidos aos níveis pós-menopausa. A redução dos níveis desses hormônios ocorre dentro de um mês após o início do tratamento com doses recomendadas.
Farmacocinética
O Acetato de Leuprorrelina não é ativo quando administrado por via oral. A biodisponibilidade quando administrado por via subcutânea é comparável a da administração intramuscular.
Distribuição
O volume médio de distribuição do Acetato de Leuprorrelina, no estado de equilíbrio, após administração intravenosa em bolus em voluntários sadios do sexo masculino foi de 27 litros. A ligação às proteínas plasmáticas humanas in vitro variou de 43% a 49%.
Metabolismo
Em voluntários sadios do sexo masculino, uma injeção de 1 mg de Acetato de Leuprorrelina por via intravenosa em bolus, revelou que a depuração sistêmica média foi de 7,6 L/h, com meia-vida de eliminação final de aproximadamente três horas, com base em um modelo de dois compartimentos. Estudos em animais mostraram que o AAcetato de Leuprorrelina marcado com C14 foi metabolizado em peptídeos menores inativos, um pentapeptídeo (Metabólito I), tripeptídeos (Metabólitos II e III) e um dipeptídeo (Metabólito IV). Esses fragmentos podem ser metabolizados posteriormente.
As concentrações plasmáticas do principal metabólito (M-I), avaliadas em cinco pacientes com câncer de próstata que receberam Acetato de Leuprorrelina em suspensão de depósito (Acetato de Leuprorrelina), atingiram a concentração máxima em duas a seis horas depois da administração e foram aproximadamente 6% da concentração de pico da substância-mãe. Uma semana depois da administração, as concentrações plasmáticas médias de M-I foram aproximadamente 20% das concentrações médias do Acetato de Leuprorrelina.
Eliminação
Após a administração de 3,75 mg do Acetato de Leuprorrelina em suspensão de depósito a três pacientes, menos de 5% da dose administrada foi recuperada sob a forma de substância-mãe e metabólito M-I na urina em 27 dias.
Populações especiais
A farmacocinética do Acetato de Leuprorrelina em pacientes com insuficiência renal ou hepática não foi determinada.
Exclusivo Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg e 11,25 mg
Descrição
O Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg e 11,25, substância ativa do medicamento Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg e 11,25, é um nonapeptídeo sintético análogo do hormônio liberador da gonadotrofina natural (GnRH ou LH-RH). Possui maior potência que o hormônio natural, atua como um inibidor da produção de gonadotrofina e é quimicamente distinto dos esteroides. Seu nome químico é acetato de 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofanil-L-seril-Ltirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-L-N-etil-L-prolinamida (sal). O Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg e 11,25 é apresentado como microesferas liofilizadas estéreis que, quando misturadas com o diluente, tornam-se uma suspensão para uso intramuscular.
Absorção
Os níveis séricos médios obtidos ao final de 1 mês após a administração única de Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg e 11,25 em pacientes com neoplasia prostática, na dose de 3,75mg, por via subcutânea ou intramuscular, foi de 0,7 ng/mL. Não houve indícios de acúmulo do fármaco no organismo. Níveis séricos de Acetato de Leuprorrelina 3,75mg foram mensurados em 11 pacientes com câncer de mama na pré-menopausa superior a 12 semanas, Os níveis medidos de Acetato de Leuprorrelina 3,75mg e 11,25mg foram acima de 0,1 ng/mL após 4 semanas e permanecendo estável após a re-injeção (em 8 e 12 semanas). Não houve tedência de acúmulo da droga.
Após uma administração de 7,5 mg de Acetato de Leuprorrelina 3,75mg e 11,25mg em pacientes adultos, o pico médio da concentração plasmática de Acetato de Leuprorrelina 3,75mg e 11,25mg foi de quase 20 ng/mL em quatro horas e diminuiu para 0,36 ng/mL em quatro semanas. No entanto, Acetato de Leuprorrelina 3,75mg e 11,25mg intacta e seu principal metabólito inativo não podem ser diferencados pelo teste utilizado no estudo. Concentrações plasmáticas não detactéveis de Acetato de Leuprorrelina 3,75mg e 11,25mg têm sido observadas durante a administração crônica de 7,5 mg de acetato de leuporrelina em depósito mas os níveis de testosterona parecem ter sido mantidos em níveis de castração.
Após uma administração única de Acetato de Leuprorrelina 11,25 mg em homens com câncer de próstata avançado, um rápido aumento da concentração de Acetato de Leuprorrelina 3,75mg e 11,25mg foi observado. Nível sérico máximo de 21,82 ± 11,24 ng/mL foi observado 3 horas após uma única injeção da apresentação de Acetato de Leuprorrelina 11,25 mg. A taxa de liberação do Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg e 11,25 estabiliza-se dentro de 7 a 14 dias após a administração. Na 4ª semana, observa-se uma concentração plasmática média do Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg e 11,25 decresce para 0,17 ± 0,08 ng/mL em 12 semanas. Após uma única aplicação de Acetato de Leuprorrelina 11,25 mg em mulheres saudáveis, uma concentração plasmática média de 36,3 ng/mL foi observada em 4 horas. Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg e 11,25 pareceu ser liberada a uma taxa constante, mantendo uma concentração equilíbrio durante as três primeiras semanas. O nível médio declina gradualmente após a 3ª semana, chegando próximo ao limiar mínimo de detecção até a 12ª semana. A média (± desvio padrão) da concentração do Acetato de Leuprorrelina 3,75 mg e 11,25 da 3ª até a 12ª semana foi 0,23 ± 0,09 ng/mL.
No entanto, o Acetato de Leuprorrelina 3,75mg e 11,25mg e seu principal metabolito inativo não podem ser distinguidos com o ensaio que foi empregado neste estudo. A elevação inicial, seguido de rápido declínio para um nível de estado estacionário, foi semelhante ao padrão de liberação da formulação mensal.
Após uma administração única de Acetato de Leuprorrelina 11,25 mg em crianças com puberdade precoce central, a o nível sérico máximo foi de 19,1 ng/mL. As concentrações declinaram para 0,08 ng/mL na 2ª semana após administração. A concentração plasmática médica de Acetato de Leuprorrelina 3,75mg e 11,25mg permaneceu constante do 1º ao 3º mês. As concentrações médias de Acetato de Leuprorrelina 3,75mg e 11,25mg três meses após 1ª e 2ª administração foram similares indicando que não há acúmulo de Acetato de Leuprorrelina 3,75mg e 11,25mg após administrações repetidas.
Exclusivo Acetato de Leuprorrelina 5mg/mL
Descrição
O acetato de leuprorrelina, substância ativa do medicamento Acetato de Leuprorrelina 5mg/mL é um nonapeptídeo sintético análogo do hormônio liberador da gonadotrofina natural (GnRH ou LH-RH). Possui maior potência que o hormônio natural, atua como um inibidor da produção de gonadotrofina e é quimicamente distinto dos esteroides. Seu nome químico é acetato de 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofanil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-Larginil-L-N-etil-L-prolinamida. Acetato de Leuprorrelina 5mg/mL é uma solução aquosa estéril destinada para aplicação subcutânea diária.
Absorção
A biodisponibilidade do Acetato de Leuprorrelina 5mg/mL quando administrado por via subcutânea é comparável à da administração intravenosa.
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