Novotram Par 37,5mg + 325mg, caixa com 10 comprimidos revestidos

Você não deve tomar este medicamento se apresentar alergia (hipersensibilidade) ao tramadol, ao paracetamol, a qualquer componente de Novotram PAR ou a qualquer outro analgésico opiáceo. Por favor, informe a seu médico se isso se aplica a você. A hipersensibilidade pode ser reconhecida, por exemplo, por erupção cutânea, comichão, falta de ar ou face inchada. Se algum destes sinais ou sintomas ocorrer, contate o seu médico imediatamente.

Você não deve tomar Novotram Par se estiver tomando:

• Pílulas para dormir (ex.: hipnóticos);
• Medicamentos que afetam o seu humor ou emoções, por exemplo, narcóticos e psicotrópicos;
• Analgésicos que afetam seu Sistema Nervoso Central, por exemplo, analgésicos de ação central e opioides;
• Medicamentos inibidores da monoaminoxidase (inibidores da MAO) ou se tiver sido tratado com estes agentes nos últimos 14 dias. Inibidores da MAO são psicofármacos usados no tratamento de transtornos psiquiátricos, como a depressão, e também no tratamento da doença de Parkinson.

Você não deve tomar Novotram Par se você tiver consumido álcool.

Você não deve tomar Novotram Par se tiver dificuldades respiratórias graves, com respiração lenta ou superficial.

Em caso de dúvida, consulte seu farmacêutico ou médico.

O comprimido de Novotram Par deve ser administrado por via oral.

Novotram Par pode ser administrado independentemente das refeições.

Posologia do Novotram Par

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Não exceda a dose recomendada.

A dose diária máxima de Novotram Par é 1 a 2 comprimidos a cada 4 a 6 horas de acordo com a necessidade para alívio da dor, até o máximo de 8 comprimidos ao dia. A menor dose eficaz deve ser usada pelo menor período de tempo.

Nas condições dolorosas crônicas, o tratamento deve ser iniciado com 1 comprimido ao dia e aumentado em 1 comprimido a cada 3 dias, de acordo com a sua tolerância, até atingir a dose de 4 comprimidos ao dia. Depois disso, Novotram Par pode ser tomado na dose de 1-2 comprimidos a cada 4-6 horas, até o máximo de 8 comprimidos ao dia.

Nas condições dolorosas agudas, o tratamento pode ser iniciado com a dose terapêutica completa (1-2 comprimidos a cada 4-6 horas), até o máximo de 8 comprimidos ao dia.

Tratamento de abstinência

Não pare de usar Novotram Par abruptamente. Os sintomas de abstinência podem ser aliviados pela redução gradual da medicação.

Populações especiais

Uso em crianças

A segurança e a eficácia de Novotram Par não foram estudadas na população pediátrica.

Disfunção renal

Em pacientes com depuração de creatinina inferior a 30mL/min, recomenda-se aumentar o intervalo entre as administrações de Novotram Par de forma a não exceder 2 comprimidos a cada 12 horas.

Insuficiência hepática

Não é recomendado o uso de Novotram Par em pacientes com insuficiência hepática grave.

Idosos (65 anos ou mais)

Não foram observadas diferenças gerais em relação à segurança ou à farmacocinética entre indivíduos ≥ 65 anos de idade e indivíduos mais jovens.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você se esquecer de tomar o medicamento, tome a próxima dose normalmente e continue a administração conforme orientado pelo seu médico. Não dobre a dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Convulsões

Convulsões foram relatadas em pacientes recebendo tramadol na dose recomendada. Relatos espontâneos durante a comercialização indicam que o risco de convulsões aumenta com doses de tramadol acima das recomendadas.

Reações anafiláticas

Estas reações ocorrem, geralmente, após a primeira dose. Outras reações relatadas incluem prurido (coceira), irritação da pele (urticária), broncoespasmo (estreitamento das vias aéreas nos pulmões, causando dificuldade em respirar) e angioedema (reação alérgica grave, causando inchaço do rosto, lábios, boca, língua ou garganta, podendo dificultar a deglutição ou respiração), Necrólise Epidérmica Tóxica e Síndrome de Stevens-Johnson (erupções cutâneas com risco de morte com bolhas e descamação da pele em grande parte do corpo ou perto da boca, nariz, olhos ou órgãos sexuais). Pacientes com história de reações anafiláticas à codeína e a outros opioides podem estar sob risco aumentado e, portanto, não devem ser tratados com Novotram Par. Reações anafiláticas sérias e raramente fatais foram relatadas em pacientes recebendo tramadol. Procure atendimento médico imediato se apresentar algum sintoma de reação de hipersensibilidade.

Depressão respiratória

Pacientes com dificuldade respiratórias graves, com respiração lenta ou superficial ou asma brônquica aguda grave apresentam maior risco de depressão respiratória, com risco de vida, quando tratados com opioides.

Novotram Par só deve ser utilizado nesta população de pacientes num ambiente monitorado e com disponibilidade de equipamento de ressuscitação.

Novotram Par deve ser administrado com cautela em pacientes sob risco de depressão respiratória. Quando doses elevadas de tramadol são administradas com medicamentos anestésicos ou álcool, pode ocorrer depressão respiratória e tais casos devem ser tratados como superdose. Se naloxona for administrada, deve-se ter cautela, pois ela pode facilitar a ocorrência de convulsões.

Os opioides podem causar distúrbios respiratórios relacionados ao sono, como síndromes da apneia do sono [incluindo Apneia Central do Sono (ACS)] e hipóxia (incluindo hipóxia relacionada ao sono). O uso de opioides aumenta o risco de ACS de maneira dose-dependente.

Metabolismo (conversão) ultrarrápido do tramadol pela CYP2D6

O tramadol desempenha sua função ao ser convertido (metabolizado) em seu componente ativo. Alguns pacientes convertem (metabolizam) o tramadol em seu componente ativo mais rápido e completamente que outros pacientes. Esses pacientes têm maior chance de apresentarem efeitos adversos sérios, como dificuldade para respirar, com respiração lenta ou superficial. Se você apresentar esses efeitos adversos, pare de tomar esse medicamento e procure atendimento médico imediatamente. Mesmo com regimes de dose definidos em bula, pacientes metabolizadores ultrarrápidos podem apresentar depressão respiratória potencialmente fatal ou fatal ou apresentar sinais de superdose (como sonolência extrema, confusão ou respiração superficial).

Aumento da pressão intracraniana ou traumatismo craniano

Novotram Par deve ser usado com cautela em pacientes com pressão intracraniana aumentada ou traumatismo craniano.

Alterações das pupilas (miose) provocadas pelo tramadol podem mascarar a existência, extensão ou o curso da patologia intracraniana. Deve-se suspeitar fortemente de reação adversa se for observado estado mental alterado em pacientes em uso de Novotram Par.

A administração de Novotram Par pode complicar a avaliação clínica de pacientes com condições abdominais agudas.

Dependência de drogas e potencial de abuso

Este medicamento contém tramadol como princípio ativo. Parte do efeito analgésico de Novotram Par é devido à ligação do princípio ativo, tramadol, ao receptor mu-opioide. Após administrações repetidas de opioides, pode ocorrer o desenvolvimento de tolerância, dependência física e dependência psicológica, mesmo nas doses recomendadas.

Deve ser avaliado o risco de cada paciente para dependência e abuso de opioides antes de ser prescrito e monitorado todos os pacientes que recebem Novotram PAR em relação ao desenvolvimento destes comportamentos. Os riscos são maiores em pacientes com história pessoal ou familiar de abuso de substâncias (incluindo abuso ou dependência de drogas ou álcool) ou doença mental (ex.: depressão maior).

Você não deve utilizar Novotram PAR se for dependente de opioides. O tramadol demonstrou reiniciar a dependência física em alguns pacientes que já foram dependentes de outros opioides.

Tratamento da abstinência

Sintomas de abstinência podem ocorrer se Novotram Par for descontinuado abruptamente, como ansiedade, sudorese (suor), insônia, rigidez, dor, náusea, tremores, diarreia, sintomas do trato respiratório superior e piloereção (arrepios) podem ocorrer se Novotram Par for descontinuado de forma abrupta. Ataque de pânico, ansiedade grave, alucinação, parestesia (sensação de formigamento), zumbido e sintomas do SNC não usuais foram também raramente relatados com a descontinuação abrupta do cloridrato de tramadol. A experiência clínica sugere que os sintomas de abstinência podem ser aliviados pela redução gradual da medicação.

Disfunção renal

O Novotram Par não foi estudado em pacientes com disfunção renal (funcionamento anormal dos rins). Informe seu médico caso você tenha um funcionamento anormal dos rins. A dose de Novotram Par pode ser ajustada.

Disfunção hepática

O uso de Novotram Par em pacientes com disfunção hepática (funcionamento anormal do fígado) grave não é recomendado.

Reações cutâneas graves

Reações cutâneas (de pele) graves, tais como Pustulose Exantematosa Aguda Generalizada (erupção cutânea vermelha coberta com pequenos inchaços cheios de pus que podem se espalhar pelo corpo, às vezes, com febre), Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em grande parte do corpo), e Necrólise Epidérmica Tóxica (lesões avermelhadas em grandes áreas da pele, com bolhas, como se a pele estivesse escaldada), foram relatadas muito raramente em pacientes recebendo paracetamol. Seu médico deverá informá-lo (a) sobre os sinais de reações cutâneas (de pele) graves e o uso do medicamento deverá ser descontinuado no primeiro aparecimento de erupção cutânea ou de qualquer outro sinal de hipersensibilidade (alergia).

Hiponatremia

A hiponatremia (nível baixo de sódio no sangue) foi relatada muito raramente com o uso de Novotram Par, geralmente em pacientes com fatores de risco predisponentes, como pacientes idosos e/ou em pacientes em uso de medicações concomitantes que podem causar hiponatremia. Em alguns relatórios, a hiponatremia pareceu ser o resultado da síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH) e resolvida com a descontinuação de Novotram Par e instituição do tratamento apropriado (ex.: restrição de fluidos). Durante o tratamento com Novotram Par, monitorização de sinais e sintomas da hiponatremia é recomendado para pacientes com fatores de risco predisponentes.

Condições gastrointestinais

Pacientes com distúrbios do trato biliar ou histórico de cirurgia biliar devem ser monitorados quanto ao potencial desenvolvimento de pancreatite aguda.

Uso em crianças

A segurança e a eficácia de cloridrato de tramadol + paracetamol não foram estudadas na população pediátrica.

Precauções gerais

A dose recomendada de Novotram Par não deve ser excedida.

Novotram Par não deve ser coadministrado com outros produtos à base de tramadol ou paracetamol.

Uso em pacientes fisicamente dependentes de opioides

O cloridrato de tramadol + paracetamol não é recomendado para pacientes dependentes de opioides (ex.: codeína, oxicodona, etc.). Pacientes que tomaram recentemente grandes quantidades de opioides podem sentir sintomas de abstinência. Devido à dificuldade de avaliar a dependência em pacientes que receberam anteriormente grandes quantidades substanciais de medicamentos opioides, o Novotram Par deve ser administrado com cautela nesses pacientes.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Foi demonstrado que tramadol atravessa a placenta.

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.

Não foi estabelecida a utilização segura durante a gravidez.

O uso de opioides durante o parto pode resultar em depressão respiratória no recém-nascido.

O uso prolongado de Novotram Par durante a gravidez pode causar sintomas de abstinência em seu bebê recém-nascido que podem ser fatais se não forem reconhecidos e tratados. Este risco é maior no último trimestre da gravidez.

Novotram Par não é recomendado para mães que estejam amamentando, pois a segurança em crianças e recém-nascidos não foi estudada.

Existem pessoas que são metabolizadoras ultrarrápidas de codeína. Pelo menos uma morte foi relatada em uma criança amamentada exposta a altos níveis de morfina no leite materno, porque a mãe era uma metabolizadora ultrarrápida de codeína. Um bebê amamentado por mãe metabolizadora ultrarrápida em uso de Novotram Par pode ser potencialmente exposto a níveis elevados de M1 (substância oriunda da conversão do tramadol) e apresentar depressão respiratória com risco de vida. Por este motivo, a amamentação não é recomendada durante o tratamento com Novotram Par.

Não foi avaliado o efeito de tramadol ou a combinação tramadol/paracetamol na fertilidade humana.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Novotram Par pode afetar a habilidade mental ou física necessária para a realização de tarefas potencialmente perigosas como dirigir ou operar máquinas.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Não use outro produto que contenha paracetamol.

Eventos adversos relatados em pelo menos 2% dos indivíduos que receberam Novotram Par para dor crônica e com incidência maior que o placebo.

• Corpo como um todo: fadiga (cansaço excessivo), ondas de calor, sintomas gripais.
• Distúrbios cardiovasculares: hipertensão (pressão alta).
• Distúrbios do Sistema Nervoso Central e Periférico: dor de cabeça, tontura, hipoestesia (perda ou diminuição da sensibilidade).
• Distúrbios do sistema gastrintestinal: náusea, constipação, boca seca, vômito, dor abdominal, diarreia.
• Distúrbios psiquiátricos: sonolência, insônia, anorexia, nervosismo.
• Distúrbios da pele e anexos: prurido (coceira), sudorese aumentada (suor aumentado), erupção cutânea (vermelhidão e inchaço da pele).

A lista a seguir contém reações adversas que ocorreram com incidência de pelo menos 1% em estudos clínicos para tratamento da dor aguda e crônica:

• Corpo como um todo: astenia (fraqueza), fadiga (cansaço excessivo), ondas de calor.
• Sistema Nervoso Central e Periférico: tontura, dor de cabeça, tremor.
• Sistema gastrintestinal: dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia (indigestão), flatulência (gases), boca seca, náusea, vômito.
• Distúrbios psiquiátricos: anorexia, ansiedade, confusão, euforia (sensação extrema e irreal de bem-estar físico e emocional), insônia, nervosismo, sonolência.
• Pele e anexos: prurido (coceira), erupção cutânea (vermelhidão e inchaço da pele), sudorese aumentada (suor aumentado).

Entre estes, os eventos adversos mais comuns (≥5% dos indivíduos) emergentes do tratamento foram náusea (14%), tontura (10%), sonolência (9%), constipação (8%), vômito (5%) e dor de cabeça (5%).

A lista a seguir contém eventos adversos clinicamente relevantes que ocorreram com incidência menor que 1% em estudos clínicos:

• Corpo como um todo: dor no peito, rigidez, síncope (desmaio), síndrome de abstinência, reação alérgica.
• Distúrbios cardiovasculares: hipertensão (pressão alta), agravamento da hipertensão, hipotensão (pressão baixa), edema dependente (inchaço nas partes do corpo abaixo do coração).
• Sistema Nervoso Central e Periférico: ataxia (perda da coordenação, afetando movimento, equilíbrio e fala), convulsões, hipertonia (tensão muscular anormal), enxaqueca, agravamento da enxaqueca, contração involuntária dos músculos, parestesia (sensação de formigamento), estupor (diminuição da consciência), vertigem (sensação de estar girando sem se mexer ou sair do lugar).
• Sistema gastrintestinal: disfagia (dificuldade de engolir), melena (fezes escurar e de forte odor), edema de língua (inchaço da língua).
• Distúrbios auditivos e vestibulares: zumbido.
• Distúrbios do ritmo e batimentos cardíacos: arritmia, palpitação, taquicardia.
• Distúrbios do sistema hepático e biliar: função hepática anormal, aumento da TGP (ALT), aumento da TGO (AST).
• Distúrbios do metabolismo e nutricionais: perda de peso, hipoglicemia (níveis baixos de açúcar no sangue), aumento da fosfatase alcalina, aumento de peso.
• Distúrbios musculoesqueléticos: artralgia (dor nas articulações).
• Distúrbios plaquetários, hemorrágicos e da coagulação: aumento do tempo de coagulação, púrpura (manchas vermelhas ou roxas causadas pelo acúmulo de sangue debaixo da pele).
• Distúrbios psiquiátricos: amnésia, despersonalização (sensação de estar desconectado do seu corpo), depressão, abuso de drogas, labilidade emocional (instabilidade emocional), alucinação, impotência, pesadelos, pensamento anormal.
• Distúrbios das células vermelhas sanguíneas: anemia (baixo número de células vermelhas sanguíneas).
• Sistema respiratório: dispneia (falta de ar), broncoespasmo (estreitamento das vias aéreas nos pulmões, causando dificuldade em respirar).
• Distúrbios da pele e anexos: dermatite (inflamação da pele), erupção cutânea eritematosa.
• Sistema urinário: albuminúria (presença de albumina na urina), distúrbios da micção, oligúria (baixa produção de urina), retenção urinária.
• Distúrbios da visão: visão anormal.
• Distúrbios das células brancas e sistema retículo-endotelial: granulocitopenia (diminuição na contagem de células brancas do sangue) e leucocitose (aumento na contagem de leucócitos no sangue).

Outros eventos adversos que foram relatados durante o tratamento com medicamentos à base de tramadol e cuja relação de causalidade não foi bem determinada incluem:

• Vasodilatação, hipotensão ortostática (diminuição da pressão arterial ao se levantar da posição sentada ou deitada), isquemia do miocárdio, edema pulmonar, reações alérgicas (incluindo anafilaxia, urticária, Síndrome de Stevens-Johnson/Síndrome da Necrólise Epidérmica Tóxica), disfunção cognitiva, dificuldade de concentração, depressão, tendência suicida, hepatite, insuficiência hepática, agravamento da asma e sangramento gastrintestinal. Relatos de anormalidades em exames laboratoriais incluíram elevação nos testes de creatinina e função hepática. Síndrome Serotoninérgica (cujos sintomas podem incluir alteração da situação mental, hiperreflexia, febre, calafrios, tremor, agitação, diaforese, convulsões, coma) foi relatada quando o tramadol foi utilizado concomitantemente com outros agentes serotoninérgicos como inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRSs) e inibidores da MAO.

A experiência pós-comercialização com o uso de produtos que contenham tramadol incluiu raros relatos de delírio, miose (contração da pupila), midríase (dilatação da pupila), transtornos da fala e, muito raramente, relatos de transtorno de movimento incluindo discinesia (movimentos musculares involuntários e descontrolados) e distonia (contrações musculares involuntárias que causam movimentos repetitivos ou de torção). A vigilância pós-comercialização revelou raras alterações do efeito da varfarina, incluindo elevação dos tempos de protrombina. QT prolongado no eletrocardiograma, fibrilação ventricular e taquicardia ventricular foram relatados durante o uso pós-comercialização.

Foram relatados casos de hipoglicemia em pacientes fazendo uso de tramadol. A maioria dos relatos foi em pacientes com fatores de risco predisponentes, incluindo diabetes ou insuficiência renal, ou em pacientes idosos.

Deve-se ter cautela ao prescrever tramadol a pacientes diabéticos. Monitoramento mais frequente dos níveis de glicose no sangue pode ser apropriada, inclusive no início ou no aumento da dose.

Casos de hiponatremia e/ou SIADH foram notificados muito raramente em pacientes que tomaram tramadol, geralmente em pacientes com fatores de risco predisponentes, tais como os idosos ou aqueles que utilizaram medicações concomitantes que podem causar hiponatremia.

Reações alérgicas (erupção cutânea primária) ou relatos de hipersensibilidade secundária ao paracetamol foram raros e geralmente controlados pela descontinuação do medicamento e, quando necessário, tratamento sintomático.

Houve vários relatos que sugerem que o paracetamol pode produzir hipoprotrombinemia quando administrado com compostos com ação semelhante à varfarina. Em outros estudos, o tempo da protrombina não foi alterado.

Foi verificado através do “Netherlands Pharmacovigilance Center Lareb”, consulta ao banco de dados do CNMM – Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos e Micromedex^® (Drugdex Evaluation), que há registro da reação adversa rubor associada ao uso da substância tramadol.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido revestido 37,5mg + 325,0mg

Embalagens contendo 10 ou 20 comprimidos revestidos.

Via de administração: oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido contém:

Cloridrato de tramadol	37,5mg
Paracetamol	325,0mg
Excipientes q.s.p	1 comprimido revestido

Excipientes: celulose pó, amido, amido pré-gelatinizado, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro amarelo, polissorbato 80 e cera de carnaúba.

Ingestão acidental

A ingestão acidental de tramadol pode resultar em depressão respiratória e convulsões devido a uma superdose de tramadol. Depressão respiratória e convulsões foram relatadas em uma criança após a ingestão de um único comprimido.

Fatalidades devido a superdose de tramadol também foram relatadas.

Sintomas e sinais

Os sintomas iniciais de uma dose excessiva de tramadol incluem depressão respiratória (dificuldade para respirar) e/ou convulsões e do paracetamol, observados dentro das primeiras 24 horas, incluem:

Anorexia, náusea, vômito, mal-estar, palidez e diaforese (transpiração fria e pegajosa).

Tramadol

As consequências potenciais sérias da superdose do componente tramadol são depressão respiratória, letargia, coma, convulsão, parada cardíaca e morte. Adicionalmente, casos de prolongamento do intervalo QT foram relatados durante uma superdose.

Paracetamol

Uma superdose maciça de paracetamol pode causar toxicidade hepática em alguns pacientes.

Os primeiros sintomas após uma superdose potencialmente hepatotóxica podem incluir:

Irritabilidade gastrointestinal, anorexia, náuseas, vômitos, mal-estar, palidez e diaforese (transpiração fria e pegajosa). Evidência clínica e laboratorial de toxicidade hepática pode não ser aparente antes de 48 a 72 horas após a ingestão.

Tratamento

Uma superdose única ou múltipla com Novotram Par pode ser uma superdose polimedicamentosa potencialmente letal, e recomenda-se consultar especialistas apropriados, se disponível.

Embora a naloxona reverta alguns, mas não todos, os sintomas causados pela superdose com tramadol, o risco de convulsões também aumenta com a administração de naloxona. Com base na experiência com tramadol, não se espera que a hemodiálise seja útil em uma superdose porque remove menos de 7% da dose administrada em um período de diálise de 4 horas.

No tratamento de uma superdose com Novotram Par, deve ser dada atenção inicial à manutenção adequada da ventilação com tratamento geral de suporte. Dado que as estratégias para controle de superdose evoluem continuamente, é aconselhável entrar em contato com uma central de controle de intoxicação para receber as recomendações mais recentes para o controle de uma superdose. A hipotensão é, em geral, hipovolêmica e deve responder à administração de fluidos. Vasopressores e outras medidas de suporte devem ser empregados conforme necessário. Proceder à entubação endotraqueal quando necessário, para fornecer respiração assistida.

Em pacientes adultos e pediátricos, ou em qualquer indivíduo que se apresente com uma quantidade desconhecida de paracetamol ingerido ou com uma história questionável ou pouco confiável sobre o momento da ingestão, deve-se obter o nível plasmático de paracetamol e ser tratado com acetilcisteína. Se um teste não puder ser obtido e a ingestão estimada de paracetamol exceder de 7,5 a 10 gramas para adultos e adolescentes ou 150mg/kg para crianças, a administração de N-acetilcisteína deve ser iniciada e continuada durante um ciclo completo de terapia.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O uso de tramadol aumenta o risco de convulsões em pacientes tomando medicamentos serotoninérgicos (medicamentos que aumentam a ação da serotonina), incluindo:

• Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (antidepressivos ISRS ou anoréticos);
• Antidepressivos tricíclicos (ATCs) e outros compostos tricíclicos (ex.: ciclobenzaprina, prometazina, etc) ou;
• Opioides (ex.: codeína, oxicodona, etc.).

A administração de tramadol pode aumentar o risco de convulsão em pacientes tomando inibidores da monoaminaoxidase (IMAOs), neurolépticos ou outros fármacos que reduzem o limiar convulsivo.

O risco de convulsões também pode aumentar em pacientes com epilepsia, aqueles com histórico de convulsões ou em pacientes com risco reconhecido para convulsões [tais como trauma craniano, distúrbios metabólicos, abstinência de álcool ou drogas, infecções do Sistema Nervoso Central (SNC)].

Na superdose de tramadol, a administração de naloxona pode aumentar o risco de convulsão.

Uso com depressores do Sistema Nervoso Central (SNC), incluindo álcool

O uso concomitante de tramadol (princípio ativo deste medicamento) com depressores do SNC (ex.: medicamentos que fazem você ficar com sono, reduzem a ansiedade ou diminuem a consciência), incluindo álcool, pode causar efeitos aditivos aos depressores do SNC, incluindo sedação profunda e depressão respiratória. Novotram Par deve ser usado com cautela e em dose reduzida em pacientes recebendo depressores do SNC, ambos pelo menor tempo possível.

Risco aumentado de hepatotoxicidade (dano no fígado) com uso de álcool

Alcoólatras crônicos podem estar sob risco aumentado de toxicidade hepática com o uso excessivo de paracetamol.

Uso com medicamentos serotoninérgicos

O Novotram Par deve ser usado com bastante cautela em pacientes sob tratamento com medicamentos serotoninérgicos ISRSs (psicofármacos usados no tratamento de transtornos psiquiátricos, como a depressão, e também no tratamento da doença de Parkison). O uso concomitante de tramadol com medicamentos serotoninérgicos incluindo os ISRSs aumenta o risco de eventos adversos, incluindo convulsões e síndrome serotoninérgica (caracterizada pelo aumento do nível de serotonina no cérebro, o que pode levar a sensação de confusão ou agitação, suor, calafrios, espasmos musculares e frequência cardíaca rápida).

Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando ou tiver tomado recentemente outros medicamentos. Isso inclui medicamentos que você compra sem receita médica ou medicamentos fitoterápicos.

Em particular, informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando algum dos seguintes medicamentos com Novotram Par uma vez que pode afetar a forma como funcionam:

• Inibidores da monoaminoxidase (IMAOs), usados para tratar condições mentais tais como a depressão (ex.: fenelzina, tranilcipromina). Você não deve tomar Novotram Par com IMAOs ou dentro de 14 dias após sua descontinuação;
• Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), usados para tratar depressão ou doença de Parkinson;
• Medicamentos usados para tratar a depressão, por exemplo, mirtazapina, antidepressivos tricíclicos, trazodona;
• Triptanos, usados para tratar enxaquecas;
• Antagonistas dos receptores 5-HT3, usados para tratar náuseas e vômitos;
• Medicamentos que desaceleram o Sistema Nervoso Central (depressores do SNC), tais como sedativos, pílulas para dormir, medicamentos usados em cirurgia (anestésicos), tranquilizantes (benzodiazepínicos), medicamentos usados para tratar certas condições mentais (psicotrópicos), alguns analgésicos fortes (opioides) ou álcool;
• Antibióticos para tratar infecções, por exemplo, eritromicina, rifampina, linezolida, flucloxacilina;
• Antifúngicos utilizados para tratar infecções fúngicas, por exemplo, cetoconazol;
• Anti-retrovirais utilizados para tratar HIV/AIDS, por exemplo, ritonavir;
• Fenitoína, usada para tratar convulsões;
• Carbamazepina, usada para tratamento da epilepsia e alguns tipos de dor;
• Quinidina, utilizada para tratar doenças cardíacas (antiarrítmicos);
• Compostos semelhantes à varfarina, utilizados para diminuir a coagulação do sangue (anticoagulantes);
• Digoxina, usada para tratar insuficiência cardíaca;
• Medicamentos que retardam ou reduzem a conversão (metabolismo) deste medicamento para a sua forma ativa (inibidores da CYP2D6); por exemplo, fluoxetina, paroxetina, amitriptilina e bupropiona;
• Cimetidina, usada para tratar azia e úlceras pépticas.

Interação com alimentos

A administração de Novotram Par com alimentos não afeta de forma significante a sua taxa ou extensão de absorção.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

A administração de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol com alimentos não afeta de forma significativa a sua taxa ou extensão de absorção.

Resultados de Eficácia

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Estudos de dose única

Em estudos duplo-cegos controlados por placebo e ativo, de grupos paralelos, de dose única e com desenho fatorial, dois comprimidos de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol administrados em pacientes com dor após procedimentos cirúrgicos orais proporcionaram melhor alívio do que o placebo ou até mesmo que uma mesma dose dos componentes ativos isolados. O início do alívio da dor após a administração de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol foi mais rápido que o tramadol isolado. O início da analgesia ocorreu em menos de uma hora. A duração do alívio da dor após administração de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol foi maior que a do paracetamol isolado. A analgesia foi, em geral, comparável ao ibuprofeno, o comparador. Em outro estudo de dose única em indivíduos com dor houve uma dose-resposta estatisticamente significativa para o alívio da dor proveniente de procedimentos cirúrgicos orais em relação ao placebo; 37,5 mg de cloridrato de tramadol/325 mg de paracetamol; e 75 mg de cloridrato de tramadol/650 mg de paracetamol.

Estudos para o tratamento de dor aguda

O estudo CAPSS-105 avaliou a segurança e eficácia de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol no tratamento de crises dolorosas de osteoartrite no joelho e quadril. Todos os 308 indivíduos randomizados foram incluídos na população a ser tratada (intenção de tratamento) e na população a ser avaliada quanto à segurança. Desses indivíduos, 197 foram randomizados com cloridrato de tramadol/paracetamol (102 com 37,5 mg de cloridrato de tramadol/325 mg de paracetamol; 95 com 75 mg de cloridrato de tramadol/ 650 mg de paracetamol para a dose inicial) e 111 foram randomizados com placebo. Os grupos de tratamento foram semelhantes em relação às características demográficas, como sexo e idade. A maioria dos indivíduos teve o joelho designado como articulação alvo do estudo (77,9%). Após uma dose inicial, osindivíduos receberam 1 a 2 comprimidos de 37,5 mg de cloridrato de tramadol/325 mg de paracetamol ou placebo correspondente a cada 4 a 6 horas, conforme necessário. Em geral, o cloridrato de tramadol/paracetamol foi mais efetivo que o placebo em ajudar os indivíduos em gerenciar as crises dolorosas de osteoartrite.

Durante os Dias 1 ao 5, o cloridrato de tramadol/paracetamol foi significativamente mais efetivo que o placebo em diminuir a média diária do Escore de Intensidade da Dor (p<0,001) e em aumentar a média diária do Escore para Alívio da Dor (p<0,001).

O estudo CAPSS-115 comparou o cloridrato de tramadol/paracetamol e paracetamol/codeína em indivíduos com dor pós-cirúrgica (ortopédica ou abdominal). De 306 indivíduos randomizados, 98 foram randomizados com cloridrato de tramadol/paracetamol, 99 com placebo e 109 com paracetamol com fosfato de codeína (30 mg). Não houve diferenças clinicamente significativas entre os três grupos de tratamento para qualquer característica demográfica ou de linha de base. O cloridrato de tramadol/paracetamol foi estatisticamente superior ao placebo para todas as três variáveis primárias, ou seja, TOTPAR (alívio total da dor) (p=0,004), SPID (soma da diferença da intensidade da dor) (p=0,015) e SPRID (soma do total de alívio da dor e soma das diferenças da intensidade da dor) (p=0,005).

Estudos de tratamento de dor crônica

Os comprimidos de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol (37,5 mg de cloridrato de tramadol/325 mg de paracetamol) foram avaliados em três estudos controlados por placebo, em 960 pacientes com osteoartrite do quadril e joelho, e dor lombar.

Cada estudo controlado por placebo iniciou com um período de titulação de dose de aproximadamente 10 dias, seguidos por uma fase de manutenção com doses de 1 a 2 comprimidos (37,5 mg de tramadol/325 mg de paracetamol para 75 mg de tramadol/650 mg de paracetamol) a cada 4 a 6 horas, não excedendo o máximo de 8 comprimidos ao dia. Todos os três estudos tiveram uma duração de tratamento de 90 dias. A dose diária média de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol para os estudos controlados variou de 4,1 para 4,2 comprimidos.

Dores de osteoartrite (CAPSS-114) e dor lombar (TRP-CAN-1 e CAPSS-112)

Todos os três estudos tiveram a intensidade final da dor medida pela Escala Visual Analógica da Dor (100 mm) (VAS) como desfecho primário.

CAPSS-114

O estudo CAPSS-114 incluiu 306 indivíduos que tiveram osteoartrite sintomática durante pelo menos 1 ano e continuaram a ter ao menos dor moderada devido à osteoartrite ( 50/100 mm na VAS) apesar do tratamento com doses estabelecidas de celecoxibe ( 200 mg/dia) ou rofecoxibe (25 mg/dia) por pelo menos 2 semanas. Nenhuma outra medicação para dor ou outro tratamento que não fosse o medicamento estudado e os inibidores seletivos da COX-2 foram permitidos durante o andamento do estudo. Os indivíduos tratados com Cloridrato de Tramadol + Paracetamol receberam uma média de 155 mg de tramadol/1346 mg de paracetamol durante o período de estudo.

CAPSS-112 e TRP-CAN-1

Nos estudos CAPSS-112 e TRP-CAN-1 foram incluídos 654 pacientes com dor lombar crônica que foi suficientemente grave para requerer medicação diariamente nos três meses anteriores e ao menos dor moderada (40/100 mm) na VAS. A média diária de doses de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol para CAPSS-112 e TRP-CAN-1 foi 159 mg de tramadol/1391 mg de paracetamol e 158 mg de tramadol/1369 mg de paracetamol, respectivamente.

Tabela 1: Intensidade final da dor medida pela Escala Visual Analógica (100 mm), estudos de longa duração de dor de osteoartrite (CAPSS-114), dor lombar (TRP-CAN-1 e CAPSS-112)

Nº do estudo	Idade média em anos (Faixa)	Desfecho primário	Teste	Comparador
			Cloridrato de Tramadol + Paracetamol	Placebo
PRI/TRP-CAN-1	55,7 (22-76)	Intensidade Final da Dor (100 mm VAS)	-	-
		Linha de base	67,9+14,95	67,6+15,53
		Final	47,4+31,39	62,9+27,50
		-	Cloridrato de Tramadol + Paracetamol vs. Placebo, p<0,001
CAPSS-112	57,5 (25-82)	Intensidade Final da Dor (100 mm VAS)	-	-
		Linha de Base	71,1+14,54	68,8+14,87
		Final	44,4+30,59	52,3+29,11
		-	Cloridrato de Tramadol + Paracetamol vs. Placebo, p=0,015
CAPSS-114	49,6 (19-75)	Intensidade Final da Dor (100 mm VAS)	-	-
		Linha de Base	69,0+12,52	69,5+13,17
		Final	41,5+26,0	48,3+26,63
		-	Cloridrato de Tramadol + Paracetamol vs. Placebo, p=0,025

A média dos Escores de Intensidade Final da Dor com três meses de tratamento estão apresentadas na Figura 1 a seguir.

Figura 1: Média da intensidade final da dor com três meses de tratamento vs. Dor final na Escala Visual Analógica.

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Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

O tramadol é um analgésico sintético de ação central. Embora o seu modo de ação não seja totalmente conhecido, a partir de testes em animais pelo menos dois mecanismos complementares parecem aplicáveis: ligação do fármaco e do metabólito M1 aos receptores de µ-opioide e inibição fraca da recaptação da norepinefrina e da serotonina.

O paracetamol é outro analgésico de ação central. Embora o sítio e os mecanismos de ação exatos não estejam claramente definidos, parece que o paracetamol produz analgesia através da elevação do limiar da dor. O mecanismo potencial pode envolver inibição da via do óxido nítrico mediada por uma variedade de receptores de neurotransmissores incluindo N-metil-D-aspartato e Substância P.

Quando avaliada em modelo animal padrão, a combinação de tramadol e paracetamol exibiu um efeito sinérgico. Isto é, quando tramadol e paracetamol são administrados em conjunto, uma quantidade significativamente menor de cada fármaco foi necessária para produzir um determinado efeito analgésico que seria esperado se seus efeitos fossem meramente aditivos. O tramadol atinge atividade de pico em 2 a 3 horas com um efeito analgésico prolongado, de forma que a sua combinação com paracetamol, um agente analgésico de início de ação rápido e de curta duração, fornece benefício substancial aos pacientes em relação aos componentes isolados.

Propriedades Farmacocinéticas

Geral

O tramadol é administrado sob a forma de racemato e tanto a forma (-) como a (+) do tramadol e do metabólito M1 são detectadas na circulação. Embora o tramadol seja absorvido rapidamente após a administração, a sua absorção é mais lenta (e a meia-vida mais longa) quando comparado ao paracetamol.

Após dose oral única da combinação de tramadol e paracetamol (37,5 mg/325,0 mg), concentrações plasmáticas de pico de 64,3 ng/mL / 55,5 ng/mL de (+) tramadol/(-) tramadol e 4,2 mcg/mL de paracetamol são alcançadas após 1,8 horas e 0,9 hora respectivamente. As meias-vidas de eliminação (t1/2) são 5,1 h / 4,7 h para (+) tramadol / (-) tramadol e 2,5 horas para o paracetamol.

Estudos farmacocinéticos de dose única e múltipla realizados com Cloridrato de Tramadol + Paracetamol em voluntários não mostraram interações medicamentosas significativas entre tramadol e paracetamol.

Absorção

O cloridrato de tramadol apresenta biodisponibilidade absoluta média de aproximadamente 75% após a administração de uma única dose oral de tramadol comprimido de 100 mg. A concentração plasmática máxima média de tramadol racêmico e M1 após administração de dois comprimidos de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol ocorre aproximadamente duas e três horas, respectivamente, após a dose em adultos saudáveis.

A absorção oral de paracetamol após a administração de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol é rápida e quase completa e ocorre, principalmente, no intestino delgado. O pico de concentração plasmática do paracetamol ocorre dentro de 1 hora e não é afetado pela coadministração com tramadol.

Efeito da alimentação

A administração oral de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol com alimentos não afeta de forma significativa a concentração plasmática máxima ou a extensão de absorção de tramadol ou paracetamol, de modo que Cloridrato de Tramadol + Paracetamol pode ser tomado independentemente das refeições.

Distribuição

Após dose intravenosa de 100 mg, o volume de distribuição de tramadol foi 2,6 e 2,9 L/kg em homens e mulheres, respectivamente. A ligação de tramadol às proteínas plasmáticas é aproximadamente 20% e a ligação parece ser independente da concentração até 10 mcg/mL. A saturação da ligação à proteína plasmática ocorre apenas em concentração fora da faixa clinicamente relevante. O paracetamol parece ser amplamente distribuído para a maioria dos tecidos, exceto para a gordura. O seu volume de distribuição aparente é 0,9 L/kg. Uma porção relativamente pequena (~20%) do paracetamol liga-se às proteínas plasmáticas.

Metabolismo

Os perfis de concentração plasmática de tramadol e seu metabólito M1 medidos após a administração de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol em voluntários, não mostraram alteração significativa comparado à administração de tramadol isolado.

Aproximadamente 30% da dose é excretada na urina como fármaco inalterado, enquanto que 60% da dose é excretada como metabólitos. As principais vias metabólicas parecem ser a N- e a O-desmetilação e a glicuronidação ou sulfatação no fígado. O tramadol é extensivamente metabolizado por diversas vias, incluindo a CYP2D6. Os pacientes que são metabolizadores ultrarrápidos através da CYP2D6 podem converter tramadol no seu metabólito ativo (M1) de maneira mais rápida e completa do que outros pacientes. A prevalência deste genótipo CYP2D6 varia de acordo com a população e tem sido relatada na literatura de 1% a 10% em afro-americanos, americanos caucasianos, asiáticos e europeus (incluindo estudos específicos em gregos, húngaros e europeus do Norte) até cifras tão altas quanto 29% em Africanos / etíopes.

Aproximadamente 7% da população tem atividade reduzida da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 e são considerados “metabolizadores pobres” de debrisoquina, dextrometorfano, antidepressivos tricíclicos, entre outros medicamentos. Após uma dose oral única de tramadol, as concentrações de tramadol foram apenas ligeiramente maiores em “metabolizadores pobres” em relação aos “metabolizadores extensivos”, enquanto que as concentrações de M1 foram menores.

O paracetamol é metabolizado principalmente no fígado pela cinética de primeira ordem e envolve 3 vias principais separadas: a) conjugação com glicuronídeo; b) conjugação com sulfato e c) oxidação via citocromo, P450-dependente, via enzima oxidase de função mista para formar um metabólito intermediário reativo, o qual se conjuga com glutationa e é metabolizado para formar cisteína e conjugados do ácido mercaptúrico. A principal isoenzima do citocromo P450 envolvida parece ser a CYP2E1, com vias adicionais da CYP1A2 e CYP3A4.

Em adultos, a maior parte do paracetamol é conjugada com ácido glicurônico e, em menor extensão, com sulfato. Estes metabólitos derivados de glicuronídeo, sulfato e glutationa não têm atividade biológica. Em bebês prematuros, recém-nascidos e crianças pequenas, o conjugado de sulfato predomina.

Excreção

O tramadol e seus metabólitos são eliminados principalmente pelo rim. As meias-vidas de eliminação do tramadol e de M1 são aproximadamente 6 e 7 horas, respectivamente. A meia-vida de eliminação plasmática do tramadol aumentou de aproximadamente 6 para 7 horas com doses múltiplas.

A meia-vida do paracetamol é cerca de 2 a 3 horas em adultos, sendo um pouco mais curta em crianças e um pouco mais longa em recémnascidos e pacientes cirróticos. O paracetamol é eliminado principalmente pela formação de conjugados de glicuronídeo e sulfato de maneira dose-dependente. Menos de 9% do paracetamol é excretado inalterado na urina.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Novotram Par apresenta-se como comprimido revestido amarelo, oblongo, biconvexo com borda, com gravações em uma das faces, superfície homogênea, lisa e sem pigmentos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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