Bula do Noxafil

Noxafil^® pode ser usado para prevenir infecções fúngicas em pacientes nos quais o sistema imune possa estar debilitado por outros medicamentos ou doenças.

Noxafil^® pode ser utilizado para tratar os seguintes tipos de infecções fúngicas em adultos e pacientes pediátricos com 13 anos de idade ou mais:

• Infecções causadas por fungos da família Aspergillus que não tenham apresentado melhora durante o tratamento com anfotericina B ou itraconazol, ou quando tiver sido necessária a interrupção do tratamento com esses medicamentos;
• Infecções causadas por fungos da família Fusarium que não tenham apresentado melhora durante o tratamento com anfotericina B, ou quando tiver sido necessária a interrupção do tratamento com esse medicamento;
• Infecções por fungos que causam as doenças conhecidas como cromoblastomicose e micetoma que não tenham apresentado melhora durante o tratamento com itraconazol, ou quando tiver sido necessária a interrupção do tratamento com esse medicamento;
• Infecções causadas por fungos chamados Coccidioides que não tenham apresentado melhora durante o tratamento com um ou mais dos seguintes medicamentos: anfotericina B, itraconazol ou fluconazol, ou quando tiver sido necessária a interrupção do tratamento com esses medicamentos.
• Infecções na área bucal ou na garganta causadas por fungos chamados Candida e consideradas infecções iniciais.

Noxafil^® também é indicado para a profilaxia de infecções fúngicas invasivas, incluindo leveduras e fungos filamentosos, em pacientes com 13 anos de idade ou mais com alto risco de desenvolvimento dessas infecções, como pacientes com diminuição dos glóbulos brancos no sangue por períodos prolongados ou que receberam transplante de células-tronco hematopoiéticas (de medula).

Noxafil^® pertence a um grupo de medicamentos chamados agentes antifúngicos triazólicos, que são usados para prevenir e tratar uma grande variedade de infecções fúngicas. Noxafil^® age destruindo ou interrompendo o crescimento de alguns tipos de fungos que podem causar infecções em humanos.

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoa:

• Alérgica (hipersensível) ao posaconazol ou a qualquer um dos outros componentes de Noxafil^®;
• Que estiver tomando medicamentos que contenham alcaloides do ergot (usados para tratar enxaqueca). O posaconazol pode aumentar o nível desses medicamentos no sangue, podendo levar a reduções consideráveis do fluxo sanguíneo para algumas partes do corpo e comprometer os tecidos;
• Que estiver tomando qualquer um dos medicamentos listados abaixo, pois o uso concomitante do posaconazol pode aumentar os níveis destes no sangue, podendo levar a distúrbios no ritmo cardíaco:
  • Terfenadina (usada para tratar alergias);
  • Astemizol (usado para tratar alergias);
  • Cisaprida (usada para tratar problemas estomacais);
  • Pimozida (usada para tratar sintomas do transtorno de Tourette);
  • Halofantrina (usada para tratar malária);
  • Quinidina (usada para tratar arritmias cardíacas);
• Que estiver em uso de sinvastatina, lovastatina, atorvastatina ou alguns dos medicamentos semelhantes (chamados inibidores da HMG-CoA redutase ou estatinas), usados para tratar níveis elevados de colesterol no sangue.

Favor consultar a seção "Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Noxafil com outros remédios?" para obter informações sobre outros medicamentos que possam interagir com Noxafil^®.

Cada frasco de Noxafil^® é acompanhado de uma colher dosadora que permite fazer dosagens de 2,5 e 5 mL da suspensão oral. Agite o frasco antes de usar o medicamento.

Noxafil^® só deve ser usado conforme determinado pelo seu médico, que monitorará a sua resposta e o seu estado clínico a fim de determinar por quanto tempo será mantido o tratamento com Noxafil^® e se serão necessárias mudanças na dosagem diária.

Indicação	Dose
Tratamento de infecções fúngicas refratárias	Tome 400 mg (duas colheres dosadoras de 5 mL) da suspensão duas vezes ao dia com alimento ou com um suplemento nutricional, caso você não consiga tolerar uma alimentação regular. Se não conseguir ingerir alimento ou suplemento nutricional, seu médico lhe orientará a tomar 200 mg (uma colher dosadora de 5 mL) quatro vezes ao dia
Tratamento inicial da candidíase	No primeiro dia de tratamento, tome 200 mg (uma colher dosadora de 5 mL) uma vez. Após o primeiro dia, tome 100 mg (2,5 mL) uma vez ao dia com alimento ou com um suplemento nutricional, caso você não consiga tolerar uma alimentação regular
Prevenção de infecções fúngicas graves	Tome 200 mg (uma colher dosadora de 5 mL) três vezes ao dia com alimento ou com um suplemento nutricional, caso você não consiga tolerar uma alimentação regular

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esqueceu de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar e continue o tratamento como antes. Entretanto, se já for quase hora de tomar uma dose nova, tome essa dose de acordo com o horário programado. Não tome uma dose dupla para compensar aquela que você esqueceu.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tome cuidado especial com Noxafil^®

Peça orientações ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Além dos medicamentos mencionados anteriormente, que não devem ser tomados conjuntamente com o posaconazol devido ao risco de alterações do ritmo cardíaco, há outros medicamentos que podem aumentar o risco desse tipo de alteração quando tomados com o posaconazol. Sempre relate ao seu médico todos os medicamentos que você estiver tomando (com ou sem prescrição).

Relate ao seu médico:

• Se já teve reação alérgica a outros medicamentos da família dos azóis ou triazóis como cetoconazol, fluconazol, itraconazol e voriconazol;
• Se tem ou já teve problemas de fígado (hepáticos). Nesses casos talvez seja necessária a realização de exames de sangue específicos enquanto estiver usando Noxafil^®;
• Se tem problemas nos rins (renais) e/ou está tomando medicamentos que afetam os rins;
• Se apresentar diarreia ou vômito grave, já que essas condições podem limitar a eficácia de Noxafil^®;
• Se você já foi diagnosticado com qualquer um dos seguintes problemas de saúde:
  • Traçado anormal do ritmo do coração em exames (eletrocardiograma − ECG), o que indica intervalo QTc longo;
  • Insuficiência cardíaca;
  • Batimento cardíaco reduzido (bradicardia);
  • Qualquer perturbação do ritmo cardíaco;
  • Alterações nos níveis sanguíneos de potássio, magnésio ou cálcio.

Gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico se estiver grávida ou suspeitar que está grávida antes de começar a tomar Noxafil^®. Não use Noxafil^® durante a gravidez, a menos que o seu médico lhe diga que você deve fazê-lo. Se estiver em idade fértil, use métodos anticoncepcionais eficazes enquanto estiver tomando Noxafil^®. Comunique ao seu médico imediatamente se engravidar enquanto estiver usando Noxafil^®.

Amamentação

Não amamente se estiver sendo tratada com Noxafil^®.

Dirigir e operar máquinas

Não há informações sobre os efeitos de Noxafil^® sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Informe ao seu médico caso apresente qualquer evento que possa vir a causar problemas ao dirigir ou operar máquinas, como sonolência ou visão turva.

Informações importantes sobre alguns dos ingredientes de Noxafil^®

Noxafil^® contém aproximadamente 1,75 g de glicose por 5 mL da suspensão. Você não deve tomar este medicamento se tiver uma doença chamada má absorção de glicose-galactose e deve considerar essa quantidade de glicose se precisar monitorar a sua ingestão de açúcar por alguma razão.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Como todo medicamento, Noxafil^® pode causar efeitos colaterais.

Efeitos colaterais comuns (que ocorrem em pelo menos 1 em cada 100 pacientes)

• Dor de cabeça, tontura, dormência ou formigamento, sonolência;
• Náusea, perda de apetite, dor ou transtorno estomacal, diarreia, vômito, flatulência, boca seca, constipação;
• Alterações nas provas de função hepática;
• Exantema, coceira;
• Fraqueza, cansaço, febre;
• Diminuição no número de glóbulos brancos no sangue (o que pode aumentar o risco de infecções);
• Níveis anormais de sais (íons) no sangue.

Efeitos colaterais incomuns (que ocorrem em pelo menos 1 em cada 1.000 pacientes)

• Anemia, redução das plaquetas (células que ajudam na coagulação do sangue) e de alguns tipos de glóbulos brancos, aumento das glândulas linfáticas;
• Reação alérgica;
• Níveis elevados de glicose no sangue;
• Distúrbios de sensação ou movimento, tremor, crises;
• Alterações no ritmo cardíaco (incluindo palpitações) e nos testes cardíacos (como ECG que mostra o ritmo cardíaco);
• Pressão sanguínea alta ou baixa;
• Inflamação do pâncreas;
• Inflamação do fígado, dano hepático, icterícia (coloração amarela da pele ou dos olhos);
• Problemas com a função renal, insuficiência renal;
• Distúrbio da menstruação;
• Visão turva;
• Perda de cabelo, coceira;
• Úlceras bucais;
• Calafrio, sensação geral de mal-estar ou de fraqueza;
• Dor no corpo (incluindo músculos e articulações), dor nas costas;
• Retenção de líquidos, níveis alterados do medicamento.

Efeitos colaterais raros (que ocorrem em pelo menos 1 em cada 10.000 pacientes)

• Pneumonia ou outro dano pulmonar;
• Baixos números de todas as células do sangue, distúrbio da coagulação sanguínea, sangramento;
• Reações alérgicas graves, incluindo exantema vesiculoso extenso e descamação da pele;
• Função comprometida da glândula adrenal;
• Função cerebral alterada, desmaio;
• Dor, fraqueza, dormência ou formigamento do braço ou da perna;
• Depressão;
• Visão dupla, ponto cego ou negro no campo visual;
• Problemas de audição;
• Insuficiência cardíaca ou ataque cardíaco, distúrbios no ritmo cardíaco;
• Derrame, coágulos sanguíneos no cérebro, nos membros ou pulmões;
• Sangramento intestinal;
• Insuficiência hepática, aumento do fígado e do baço, sensibilidade do fígado;
• Exantema vesiculoso, extensas descolorações em púrpura da pele causadas por sangramento subcutâneo;
• Inflamação renal;
• Dor na mama;
• Inchaço da face ou língua.

Experiência pós-comercialização

O seguinte evento adverso pós-comercialização foi relatado:

• Distúrbios endócrinos: pseudoaldosteronismo.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atedimento.

Suspensão Oral 105 mL

40 mg/mL em embalagem com 1 frasco com 105 mL.

Cada frasco vem acompanhado de uma colher dosadora que permite fazer dosagens de 2,5 e 5 mL da suspensão oral. Agite antes de usar.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 13 anos de idade.

Cada mL da suspensão oral 40 mg/mL contém:

40mg de posaconazol.

Excipientes: polissorbato 80, simeticona, benzoato de sódio, citrato de sódio di-hidratado, ácido cítrico monoidratado, glicerol, xantina, glicose líquida, dióxido de titânio, água purificada e flavorizante artificial sabor cereja.

Se estiver preocupado que talvez tenha tomado medicamento em excesso, contate o seu médico ou um profissional de saúde imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, mesmo os comprados sem prescrição médica.

Veja, a lista de medicamentos que você não pode ingerir enquanto estiver tomando Noxafil^® acima em "Quais as contraindicações do Noxafil?".

Caso esteja tomando Noxafil^® e outros medicamentos forem simultaneamente administrados, podem ser necessários cuidados especiais.

Alguns medicamentos podem elevar (possivelmente aumentando o risco de efeitos colaterais) ou reduzir (possivelmente causando diminuição da eficácia) os níveis de posaconazol no sangue.

Os medicamentos que podem reduzir o nível de posaconazol no sangue incluem:

• Rifabutina e rifampicina (antibióticos). Se estiver sendo tratado com rifabutina, a contagem sanguínea e alguns dos possíveis efeitos colaterais do medicamento deverão ser monitorados.
• Alguns usados para tratar ou prevenir convulsões, como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e primidona.
• Efavirenz e fosamprenavir, que são usados para tratar infecção por HIV.
• Medicamentos usados para diminuir a acidez estomacal, tais como cimetidina e ranitidina ou omeprazol, bem como outros inibidores da bomba de prótons.
• Metoclopramida, que é usada para tratar náuseas e vômitos.

Noxafil^® pode elevar (possivelmente aumentando o risco de efeitos colaterais) os níveis sanguíneos de alguns medicamentos, como:

• Vincristina, vimblastina e outros alcaloides da vinca (usados no tratamento do câncer).
• Ciclosporina (usada em transplantes).
• Tacrolimo e sirolimo (usados em transplantes).
• Rifabutina (usada no tratamento de certas infecções).
• Os usados no tratamento de HIV (chamados inibidores da protease, que incluem lopinavir e atazanavir, administrados com ritonavir) e inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (INNTRs).
• Midazolam, triazolam, alprazolam e alguns medicamentos semelhantes chamados benzodiazepínicos (usados como sedativos ou relaxantes musculares).
• Diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina, além de outros medicamentos chamados bloqueadores dos canais de cálcio (usados para tratar pressão alta).
• Digoxina (usada para tratar insuficiência cardíaca).
• Sulfonilureias como a glipizida (usadas no tratamento de diabetes).
• Venetoclax (usado para tratar leucemia linfocítica crônica e leucemia mieloide aguda).

Ingestão de Noxafil^® com alimento ou bebida

Cada dose de Noxafil^® deve ser ingerida com alimentos. Caso você não consiga tolerar uma alimentação regular, tome o medicamento com suplementos nutricionais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Estudos clínicos

Aspergilose invasiva¹

Eficácia em pacientes com doença refratária ou intolerância à terapia prévia

A eficácia e o benefício de sobrevida do posaconazol oral para o tratamento de aspergilose invasiva em pacientes com doença refratária à anfotericina B (incluindo formulações lipossômicas) ou ao itraconazol, ou em pacientes que eram intolerantes a esses medicamentos foram demonstrados em 107 pacientes incluídos em um ensaio com terapia de resgate. Os pacientes receberam 800 mg/dia de posaconazol em doses divididas. A maioria dos pacientes estava gravemente imunocomprometida com condições subjacentes, como doenças malignas hematológicas, incluindo transplante de medula óssea; transplante de órgão sólido; tumores sólidos e/ou AIDS.

Um painel independente de especialistas revisou todos os dados dos pacientes, incluindo diagnóstico de aspergilose invasiva, refratariedade e intolerância à terapia prévia e desfechos clínicos de modo cego e em paralelo, comparados a um grupo controle externo de 86 pacientes tratados com terapia padrão, em sua maioria, ao mesmo tempo e nos mesmos locais dos pacientes admitidos no estudo com posaconazol. O sucesso foi definido como a resolução completa (resposta completa) ou a melhora clinicamente significativa (resposta parcial) de todos os sinais, sintomas e achados radiográficos atribuíveis à infecção fúngica. Doença estável não progressiva e falha foram consideradas como um insucesso. A maioria dos casos de aspergilose foi considerada refratária tanto no grupo tratado com posaconazol (88%) quanto no grupo de controle externo (79%).

Conforme mostrado na Tabela 1, observou-se uma resposta global de sucesso ao final do tratamento em 42% dos pacientes tratados com posaconazol em comparação a 26% do grupo externo (P = 0,006).

Tabela 1. Eficácia global de posaconazol ao final do tratamento de Aspergilose Invasiva em comparação com um grupo de controle externo:

---	Posaconazol	Grupo de controle externo
Resposta geral	45/107 (42%)	22/86 (26%)
	Razão de probabilidades 4,06 (IC de 95%, 11,04) P = 0,006
Sobrevida no dia 365	(38%)	(22%)
Sucesso por espécie Todos micologicamente confirmados Aspergillus spp.*	34/76 (45%)	19/74 (26%)
A. fumigatus	12/29 (41%)	12/34 (35%)
A. flavus	10/19 (53%)	3/16 (19%)
A. terreus	4/14 (29%)	2/13 (15%)
A. niger	3/5 (60%)	2/7 (29%)

^*Inclui outras espécies menos comuns ou espécies desconhecidas.

Um benefício de sobrevida de posaconazol em comparação ao tratamento padrão foi observado conforme mostrado na Figura 1 (P < 0,001).

(Linha cheia = curva de sobrevida com posaconazol; linha pontilhada = curva de sobrevida com outra terapia de resgate). Todos os eventos de não mortalidade são considerados censurados. Figura 1. Curva de Kaplan-Meier do tempo de sobrevida para indivíduos com patógeno primário de Aspergillus.

Outros patógenos fúngicos graves¹

O posaconazol tem se mostrado eficaz contra os seguintes patógenos adicionais (quando outra terapia foi ineficaz ou quando o paciente desenvolveu intolerância à terapia prévia):

Candida

11 dentre 23 pacientes responderam à terapia com posaconazol. Dos responsivos, 5 eram pacientes infectados por HIV com doença esofágica e 4 eram pacientes com candidemia. Além disso, em espécies não albicans resistentes ao fluconazol, foi observado sucesso terapêutico em 4/5 casos de infecção por C. krusei.

Zigomicose

Foi observado sucesso terapêutico em 7/13 dos pacientes com infecções por zigomicetos. Os locais de infecção incluíram os seios paranasais, o pulmão e a pele. A maioria dos pacientes apresentou doenças malignas hematológicas de base, metade dos quais requereu transplante de medula óssea. Metade dos pacientes foi admitida com intolerância à terapia prévia, sendo a outra metade como resultado de uma doença refratária à terapia anterior. Foram observados três pacientes com doença disseminada, um dos quais apresentou sucesso terapêutico após falha terapêutica com anfotericina B.

Fusarium spp.

11 dentre 24 pacientes tratados com posaconazol apresentaram sucesso terapêutico. Quatro dos responsivos apresentavam doença disseminada e um paciente tinha doença localizada (no olho); o restante apresentava uma variedade de locais com infecção. Sete de 24 pacientes apresentaram neutropenia profunda no período inicial. Além disso, 3/5 dos pacientes com infecção decorrente de F. solani, que é tipicamente resistente à maioria dos agentes antifúngicos, foram tratados com sucesso.

Criptococo

15 dentre 31 pacientes tratados com posaconazol apresentaram sucesso. A maioria dos pacientes estava infectada por HIV e com meningite criptocócica refratária.

Cromoblastomicose/micetoma

9 dentre 11 pacientes foram tratados com sucesso com posaconazol. Cinco desses pacientes tinham cromoblastomicose decorrente de Fonsecaea pedrosoi e 4 tinham micetoma causado por Madurella mycetomatis (1) e M. grisea (3). O posaconazol não foi avaliado em outros agentes de cromoblastomicose e micetoma.

Coccidioidomicose²

A eficácia do posaconazol no tratamento primário de coccidioidomicose não meníngea foi demonstrada em 15 pacientes clinicamente avaliáveis incluídos em um estudo aberto não comparativo para receber 400 mg diários de posaconazol por 6 meses. A maioria dos pacientes que, a despeito disso, eram saudáveis, apresentava infecções em uma variedade de locais. Uma resposta satisfatória (definida como uma melhora de pelo menos 50% no escore de cocos segundo definido pelo grupo de ensaio de coccidioidomicose do BAMSG – Bacteriology and Micology Study Group) foi observada em 12 dentre 15 pacientes (80%) após uma média de 4 meses de tratamento com posaconazol. Em um estudo aberto, distinto e não comparativo, a segurança e a eficácia de 400 mg de posaconazol duas vezes ao dia foram avaliadas em 16 pacientes com infecção coccidioidomicose refratária ao tratamento padrão. A maioria havia sido tratada com anfotericina B (incluindo formulações lipídicas) e/ou itraconazol ou fluconazol durante meses a anos antes do tratamento com posaconazol. Ao final do tratamento com posaconazol, uma resposta satisfatória (resolução completa ou parcial de sinais e sintomas presentes no período inicial), conforme determinada por um painel independente, foi alcançada em 11/16 (69%) dos pacientes. Um paciente com doença no SNC que havia apresentado falha terapêutica com fluconazol apresentou um resultado bem-sucedido após 12 meses de terapia com posaconazol.

Tratamento de candidíase orofaríngea (COF) suscetível a azóis³

Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado que incluiu pacientes infectados por HIV com candidíase orofaríngea suscetível aos azóis foi concluído. A variável de eficácia primária foi o índice de sucesso clínico (definido como cura ou melhora) após 14 dias de tratamento. Os pacientes foram tratados com suspensão oral de posaconazol ou fluconazol (ambos – posaconazol e fluconazol – foram administrados como segue: 100 mg duas vezes ao dia por 1 dia seguidos por 100 mg uma vez ao dia por 13 dias).

Os índices de resposta clínica e micológica do estudo acima são mostrados na Tabela 2 abaixo.

Demonstrou-se que o posaconazol e o fluconazol apresentaram índices de sucesso clínico equivalentes no Dia 14, bem como 4 semanas após o final do tratamento. Entretanto, foi demonstrado que o posaconazol apresentou uma resposta micológica sustentada significantemente melhor do que o fluconazol.

Tabela 2. Índices de sucesso clínico e de resposta micológica em candidíase orofaríngea:

Resultado	Posaconazol	Fluconazol
Índice de sucesso clínico no Dia 14	91,7% (155/169)	92,5% (148/160)
Índice de sucesso clínico 4 semanas após o final do tratamento	68,5% (98/143)	61,8% (84/136)
Índice de resposta micológica 4 semanas após o final do tratamento*	40,6% (41/101)	26,4% (24/91)

^*Estatisticamente significante (P = 0,0376).

O índice de sucesso clínico foi definido como o número de casos avaliados como tendo resposta clínica (cura ou melhora) dividido pelo número total de casos elegíveis para análise.

O índice de resposta micológica foi definido como o sucesso micológico (≤ 20 UFC/mL) dividido pelo número total de casos elegíveis para análise.

Tratamento de candidíase orofaríngea refratária aos azóis (COFr) (Estudos 330⁴ e 298⁵)

O parâmetro primário de eficácia no Estudo 330 foi o índice de sucesso clínico (cura ou melhora) após 4 semanas de tratamento. Os pacientes infectados por HIV foram tratados com 400 mg de posaconazol duas vezes ao dia com uma opção de tratamento adicional durante um período de manutenção de 3 meses. Foram alcançados índices de sucesso clínico de 75% (132/176) e de resposta micológica (≤ 20 UFC/mL) de 36,5% (46/126) após 4 semanas de tratamento com posaconazol. Os índices de sucesso clínico variaram de 71% a 100%, inclusive, para todas as espécies de Candida resistentes a azóis identificadas no período inicial, incluindo C. glabrata e C. krusei.

Do total de pacientes tratados nesse estudo, 43 apresentavam candidíase esofágica refratária a azóis, isoladamente ou em combinação com COF. Todos os pacientes com candidíase esofágica (EC) refratária a azóis tiveram confirmação por endoscopia no período inicial. O índice de sucesso clínico após 4 semanas foi de 74,4%.

No Estudo 298, o resultado de eficácia primária foi o índice de sucesso clínico (cura ou melhora) após 3 meses de tratamento. Um total de 100 pacientes infectados por HIV com COF e/ou EC foi tratado com 400 mg de posaconazol duas vezes ao dia por até 15 meses. Sessenta desses pacientes haviam sido previamente tratados no Estudo 330. Após 3 meses de tratamento com posaconazol foi obtido um índice de sucesso clínico global de 85,6% (77/90) (cura ou melhora) e de 80,6% (25/31) para indivíduos não tratados previamente.

A exposição média ao posaconazol baseada nos dias reais de tratamento foi de 102 dias (variação: 1–544 dias). Sessenta e sete por cento (10/15) dos pacientes tratados com posaconazol por pelo menos 12 meses permaneceram com uma resposta clínica bem-sucedida até a última avaliação.

Dos pacientes tratados no Estudo 298, 15 com EC refratária a azóis haviam sido previamente tratados no Estudo 330. Sessenta e sete por cento (10/15) foram considerados curados ao final do tratamento e 33% (5/15) foram considerados compatíveis com uma melhora. Para esses pacientes, as durações de tratamento variaram de 81 a 651 dias.

Profilaxia de infecções fúngicas invasivas (IFIs) (Estudos 316⁶ e 1899⁷)

Dois estudos grandes, randomizados e controlados foram conduzidos usando posaconazol como profilaxia para a prevenção de IFIs entre pacientes com alto risco.

O estudo 316 foi um ensaio randomizado e duplo-cego que comparou a suspensão oral de posaconazol (200 mg três vezes ao dia) com cápsulas de fluconazol (400 mg uma vez ao dia) como profilaxia contra infecções fúngicas invasivas em receptores de TCTH (transplante de células-tronco hematopoiéticas) alogênico com doença do enxerto versus o hospedeiro (DEVH). O desfecho primário de eficácia foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis à décima sexta semana pós-randomização, conforme determinado por um painel de especialistas independente, externo e cego. Um desfecho secundário chave foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis durante o período do tratamento (primeira dose até a última dose da medicação em estudo + 7 dias). A duração média da terapia foi comparável entre os dois grupos de tratamento (80 dias com posaconazol; 77 dias com fluconazol).

O estudo 1899 foi um ensaio randomizado, cego para o avaliador, que comparou a suspensão oral de posaconazol (200 mg três vezes ao dia) com a suspensão de fluconazol (400 mg uma vez ao dia) ou solução oral de itraconazol (200 mg duas vezes ao dia) como profilaxia contra IFIs em pacientes neutropênicos que estavam recebendo quimioterapia citotóxica para leucemia mieloide aguda ou síndromes mielodisplásicas. O desfecho primário de eficácia foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis, conforme determinado por um painel independente, cego e externo de especialistas durante o período de tratamento. Um resultado secundário principal foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis com 100 dias após a randomização. A duração média de terapia foi comparável entre os dois grupos de tratamento (29 dias com posaconazol; 25 dias com fluconazol/itraconazol).

Em ambos os estudos de profilaxia, a aspergilose foi a infecção subjacente mais comum. Houve um número significantemente menor de infecções subjacentes por Aspergillus em pacientes que receberam profilaxia com posaconazol em comparação com pacientes do controle que receberam fluconazol ou itraconazol. Veja a Tabela 3.

Tabela 3. Resultados de estudos clínicos da profilaxia de infecções fúngicas invasivas:

Estudo	Posaconazol	Controlea	Valor de P
Proporção (%) de pacientes com IFIs comprovadas/prováveis
Período no tratamentob
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Período de tempo fixoc
1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740
Proporção (%) de pacientes com aspergilose comprovada/provável
Período no tratamentob
1899d	2/304 (1)	20/298 (7)	0,0001
316e	3/291 (1)	17/288 (6)	0,0013
Período de tempo fixoc
1899d	4/304 (1)	26/298 (9)	< 0,0001
316d	7/301 (2)	21/299 (7)	0,0059

FLU = fluconazol;
ITZ = itraconazol;
POS = posaconazol;
^aFLU/ITZ (1899);
FLU (316);
^bNo 1899, esse foi o período de randomização até a última dose da medicação em estudo mais 7 dias; no 316, foi o período da primeira dose até a última dose da medicação em estudo mais 7 dias;
^cNo 1899, esse foi o período da randomização até 100 dias após a randomização; no 316, foi o período do dia inicial até 111 dias após o período inicial;
^dTodos randomizados;
^eTodos tratados.

No Estudo 1899 foi observada uma diminuição significativa na mortalidade por todas as causas em favor de posaconazol [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%); P = 0,048]. Baseando-se nas estimativas de Kaplan-Meier, a probabilidade de sobrevivência até o dia 100 pós-randomização foi significantemente maior para os pacientes que receberam posaconazol; esse benefício foi demonstrado quando a análise considerou morte por todas as causas (P = 0,0354) (Figura 2) assim como mortes relacionadas com IFI (P = 0,0209).

Figura 2. Mortalidade por todas as causas no Estudo 1899 (POS vs. FLU/ITZ; P = 0,0354):

No Estudo 316, a mortalidade global foi semelhante (POS, 25%; FLU, 28%); entretanto, a proporção de mortes relacionadas com IFI foi significantemente menor no grupo POS (4/301) em comparação com o grupo FLU (12/299; P = 0,0413).

Referências bibliográficas:

1 - P00041 Open-label, treatment protocol for the safety and effectiveness of posaconazole (SCH 56592) in the treatment of invasive fungal infections. Doc ID 1733562. Kenilworth (NJ, USA): SPRI; March 2004.
2 - C/I97-280 Phase II trial of the safety, tolerance, and efficacy of long-term therapy with SCH 56592 (400 mg once daily) in the treatment of chronic active pulmonary or non-meningeal disseminated coccidioidomycosis. Doc ID 2638971. Kenilworth (NJ, USA): SPRI; October 2003.
3 - C/I97-331 Randomized, controlled trial of SCH 56592 oral suspension versus fluconazole suspension in the treatment of oropharyngeal candidiasis (OPC) in HIV positive patients. Doc ID 2638970. Kenilworth (NJ, USA): SPRI; December 2003.
4 - C/I97-330 Open label, non-comparative trial of SCH 56592 in the treatment of azole refractory candidiasis in HIV infected subjects. Doc ID 99320351. Kenilworth (NJ, USA): SPRI; December 2003.
5 - P00298 Open-label re-treatment protocol for HIV-infected patients with azole-refractory candidiasis. Doc ID 99320352. Kenilworth (NJ, USA): SPRI; February 2004.
6 - C/I98-316 Phase III randomized, double-blind (double dummy) study of the safety, tolerance and efficacy of SCH 56592 vs fluconazole in the prophylaxis of invasive fungal infections in high-risk recipients of allogenic progenitor cell transplantation with graft-versus-host disease.
7 - P01899 A randomized controlled trial of posaconazole (SCH 56592) vs standard azole therapy for the prevention of invasive fungal infections among high-risk neutropenic patients.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: anti-infeccioso para uso sistêmico, J02AC04.

O posaconazol é designado quimicamente como 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-difluorofenil] tetrahidro-5- (1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-3-furanil]metoxi]fenil)-1-piperazinil]fenil]-2-[(1S,2S)-1-etil-2-hidroxipropil]- 2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona com uma fórmula empírica de C₃₇H₄₂F₂N₈O₄ e um peso molecular de 700,8.

A fórmula estrutural é:

Figura 3: Estrutura química do posaconazol:

Informações pré-clínicas

Assim como observado com outros antifúngicos azólicos, foram observados efeitos relacionados com a inibição da síntese de hormônios esteroides em estudos de toxicidade com doses repetidas de posaconazol. Foram observados efeitos supressivos adrenais em estudos de toxicidade em ratos e cães em exposições iguais a ou maiores do que aquelas obtidas nas doses terapêuticas em humanos.

Estudos de reprodução e de desenvolvimento peri e pós-natal foram conduzidos em ratos. Em exposições menores do que aquelas obtidas com as doses terapêuticas em humanos, o posaconazol provocou variações e deformações esqueléticas, distocia, aumento da duração da gestação, redução do tamanho médio da prole e da viabilidade pós-natal. Em coelhos, o posaconazol foi embriotóxico em exposições maiores do que aquelas obtidas nas doses terapêuticas. Assim como os observados com outros agentes antifúngicos azólicos, esses efeitos sobre a reprodução foram considerados decorrentes de um efeito do tratamento sobre a esteroidogênese.

O posaconazol não foi genotóxico em estudos in vitro e in vivo. Estudos de carcinogenicidade não revelaram perigos especiais para humanos.

Propriedades farmacocinéticas

Os achados farmacocinéticos gerais em ensaios clínicos tanto em voluntários saudáveis quanto em pacientes foram consistentes. Nestes, o posaconazol foi lentamente absorvido e lentamente eliminado, com um extenso volume de distribuição. Além disso, observou-se o fenômeno da absorção limitada quando da administração de uma dose de posaconazol de 800 mg/dia tanto em voluntários saudáveis quanto em pacientes.

A exposição ao posaconazol após a administração de 400 mg duas vezes ao dia foi aproximadamente 3 vezes superior em voluntários saudáveis do que em pacientes, sem achados adicionais relativos à segurança com as concentrações maiores.

Absorção

O posaconazol é absorvido com um tmáx mediano de 3 horas (pacientes) e 5 horas (voluntários saudáveis). A farmacocinética do posaconazol é linear após a administração de doses únicas e múltiplas de até 800 mg. Não foram observados aumentos adicionais na exposição quando doses acima de 800 mg diários foram administradas em pacientes e em voluntários saudáveis. Alterações do pH não afetam a absorção do posaconazol.

Uma divisão da dose diária total de posaconazol (800 mg) em 400 mg duas vezes ao dia resulta em uma exposição 184% maior em relação à administração em uma vez ao dia.

Efeito dos alimentos sobre a absorção oral em voluntários saudáveis

A AUC do posaconazol é cerca de 2,6 vezes maior quando ele é administrado com uma refeição sem gordura ou um suplemento nutricional (14 gramas de gordura) e 4 vezes maior quando administrado com uma refeição rica em gordura (aproximadamente 50 gramas de gordura) em relação ao estado em jejum. O posaconazol deve ser administrado com alimento ou com um suplemento nutricional.

Distribuição

O posaconazol apresenta um grande volume aparente de distribuição (1,774 L), o que sugere extensa penetração nos tecidos periféricos. É altamente ligado a proteínas (> 98,0%), predominantemente à albumina sérica.

Metabolismo

O posaconazol não apresenta nenhum metabólito circulante principal e é improvável que suas concentrações sejam alteradas pelos inibidores das enzimas CYP450. Dos metabólitos circulantes, a maioria é de conjugados de glicuronídeo do posaconazol, sendo que somente quantidades mínimas de metabólitos oxidativos (mediados pelo CYP450) foram observadas. Os metabólitos excretados na urina e nas fezes respondem por aproximadamente 17% da dose radiomarcada administrada.

Excreção

O posaconazol é predominantemente excretado nas fezes (77% da dose radiomarcada), sendo o principal componente eliminado na forma da droga original (66% da dose radiomarcada). A depuração renal é uma via de eliminação menor, com 14% da dose radiomarcada sendo excretada na urina (< 0,2% da dose radiomarcada é droga original).

O posaconazol é lentamente eliminado, com uma meia-vida média (t1/2) de 35 horas (variação de 20 a 66 horas) e uma depuração corporal total (CI/F) de 32 L/h. O estado de equilíbrio é atingido após 7 a 10 dias da administração de doses múltiplas.

Farmacocinética em populações especiais

Pediátrica

Após a administração de 800 mg por dia de posaconazol na forma de uma dose dividida para o tratamento de infecções fúngicas invasivas, as concentrações plasmáticas mínimas médias de 12 pacientes com 8 a 17 anos de idade (776 ng/mL) foram semelhantes às de 194 pacientes com 18 a 64 anos de idade (817 ng/mL). Não há dados de farmacocinética disponíveis referentes a pacientes pediátricos com menos de 8 anos de idade. De modo similar ao que foi relatado anteriormente, nos estudos de profilaxia, a concentração média (Cméd) de posaconazol no estado de equilíbrio foi comparável entre dez adolescentes (13–17 anos de idade) à Cméd alcançada em adultos (≥ 18 anos de idade).

Em um estudo com 136 pacientes pediátricos com neutropênia de idade entre 11 meses – 17 anos tratados com suspensão oral de posaconazol, com doses acima de 18 mg/kg/dia dividido em 3 vezes ao dia, aproximadamente 50% cumpriram a meta pré-especificada (Dia 7 Cmed entre 500 ng/mL-2500 ng/mL). Em geral, a exposição tende a ser maior nos pacientes mais velhos (7 a <18 anos) do que em pacientes mais jovens (2 a <7 anos).

Sexo

A farmacocinética do posaconazol é comparável em homens e mulheres. Nenhum ajuste na dosagem de Posaconazol é necessário com base nesse parâmetro.

Geriátrica

Observou-se um aumento na Cmáx (26%) e na AUC (29%) em idosos (24 indivíduos ≥ 65 anos de idade) em relação a jovens (24 indivíduos com 18–45 anos de idade). Entretanto, em uma análise farmacocinética da população (Estudo 1899), a idade não influenciou a farmacocinética do posaconazol. Além disso, em estudos de eficácia clínica, o perfil de segurança do posaconazol entre pacientes jovens e idosos foi semelhante. Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose em decorrência da idade.

Etnias

Os resultados de um estudo de doses múltiplas em voluntários saudáveis (n = 56) indicaram que houve somente um leve decréscimo (16%) na AUC e na Cmáx de posaconazol em indivíduos negros em relação aos brancos; portanto, nenhum ajuste de dose para diferentes etnias se faz necessário.

Peso

A modelagem farmacocinética para posaconazol sugere que pacientes com peso superior a 120 kg podem ter menor exposição ao posaconazol. Portanto, sugere-se monitorar de perto a ocorrência de infecções fúngicas em pacientes com peso superior a 120 kg.

Insuficiência renal

Após a administração de dose única, não houve nenhum efeito da insuficiência renal leve e moderada (n = 18, IC cr ≥ 20 mL/min/1,73 m² ) sobre a farmacocinética de posaconazol; portanto, nenhum ajuste de dose é necessário nesses casos. Em indivíduos com insuficiência renal grave (n = 6, ICcr < 20 mL/min/1,73 m²), a exposição de posaconazol foi altamente variável (CV de 96%) em comparação aos outros grupos renais (CV < 40%). Entretanto, como o posaconazol não é significantemente eliminado pela via renal, não se espera um efeito da insuficiência renal grave sobre a sua farmacocinética, não sendo recomendado nenhum ajuste de dose nesses casos. O posaconazol não é removido por hemodiálise. Devido à variabilidade na exposição, os pacientes com insuficiência renal grave devem ser monitorados de perto para a ocorrência de infecções fúngicas.

Insuficiência hepática

Em um número pequeno de indivíduos (n = 12) com insuficiência hepática (Child-Pugh classe A, B ou C) estudados, os valores de Cmáx geralmente diminuíram com a gravidade da disfunção hepática (545, 414 e 347 ng/mL para os grupos leve, moderado e grave, respectivamente), embora os valores de Cmáx (média 508 ng/mL) para os indivíduos normais tenham sido consistentes com os ensaios anteriores em voluntários saudáveis. Além disso, um aumento na meia-vida também foi associado com uma diminuição na função hepática (26,6, 35,3 e 46,1 horas para os grupos leve, moderado e grave, respectivamente), já que todos os grupos apresentaram valores de meia-vida mais longos do que os indivíduos com função hepática normal (22,1 horas). Em decorrência dos dados farmacocinéticos limitados em pacientes com insuficiência hepática, nenhuma recomendação para o ajuste de dose pode ser feita.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O posaconazol é um inibidor potente da enzima lanosterol 14 alfa-demetilase, que catalisa uma etapa essencial na biossíntese do ergosterol.

Microbiologia

• In vitro e em infecções clínicas, o posaconazol mostrou ser ativo contra os seguintes micro-organismos: espécies de Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans. A. niger, A. ustus, A. ochraceus), espécies de Candida (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis), Cryptococccus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii e espécies de Alternaria, Exophiala, Fusarium, Ramichloridium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus.
• O posaconazol também apresenta atividade in vitro contra as seguintes leveduras e fungos: Candida dubliniensis, C. famata, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. kefyr, C. rugosa, C. tropicalis, C. zeylanoides, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis, Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, espécies de Pichia e Trichosporon, Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioises brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis e espécies de Absidia, Apophysomyces, Bipolaris, Curvularia, Microsporum, Paecilomyces, Penicillium e Trichophyton. Entretanto, a segurança e a eficácia de posaconazol no tratamento de infecções clínicas decorrentes desses micro-organismos não foram estabelecidas em estudos clínicos.

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas seu significado clínico é desconhecido.

Em um estudo de vigilância de > 3.000 fungos clínicos isolados de 2010-2018, 90% dos fungos não Aspergillus exibiram a seguinte concentração inibitória mínima (CIM) in vitro:

• Mucorales spp (n=81) de 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) de 2 mg/L; Exophiala dermatiditis (n=15) de 0,5 mg/L e Purpureocillium lilacinum (n=21) de 1 mg/L.

Posaconazol apresenta atividade antifúngica de amplo espectro contra algumas leveduras e fungos que geralmente não respondem aos azóis ou são resistentes a outros azóis:

• Espécies de Candida (incluindo isolados de C. albicans resistentes a fluconazol, voriconazol e itraconazol, C. krusei e C. glabrata que são inerentemente menos susceptíveis ao fluconazol, C. lusitaniae que é inerentemente menos susceptível à anfotericina B);
•  Aspergillus (incluindo isolados resistentes a fluconazol, voriconazol, itraconazol e anfotericina B);
• Organismos previamente não considerados como sendo susceptíveis aos azóis, como zigomicetos (por exemplo, espécies de Absidia, Mucor, Rhizopus e Rhizomucor).

In vitro, o posaconazol apresentou atividade fungicida contra espécies de:

•  Aspergillus;
• Fungos dimórficos (Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Penicillium marneffei, Coccidioides immitis);
• Algumas espécies de Candida.

Em modelos de infecção em animais, Posaconazol foi ativo contra uma ampla variedade de infecções fúngicas causadas por fungos e leveduras. Entretanto, não houve nenhuma correlação consistente entre concentração inibitória mínima e eficácia.

Devem ser obtidos espécimes para cultura de fungos e outros estudos laboratoriais relevantes (incluindo histopatologia) antes da terapia, para isolar e identificar o(s) organismo(s) causador(es). Pode ser instituída terapia antes que os resultados das culturas e de outros estudos laboratoriais sejam conhecidos. Entretanto, uma vez que esses resultados se tornem disponíveis, a terapia antifúngica deve ser ajustada apropriadamente.

Resistência ao medicamento

As cepas de C. albicans resistentes ao posaconazol não puderam ser geradas no laboratório; mutantes laboratoriais espontâneos de Aspergillus fumigatus que apresentaram uma diminuição na suscetibilidade ao posaconazol surgiram em uma frequência de 1x10^-8 a 1x10^-9 . Isolados clínicos de Candida albicans e Aspergillus fumigatus que apresentem diminuições significantes na suscetibilidade ao posaconazol são raros. Nos raros casos em que se observou uma diminuição na suscetibilidade, não houve nenhuma correlação clara entre diminuição de suscetibilidade e falha clínica. Foi observado sucesso clínico em pacientes infectados com organismos resistentes a outros azóis; de forma consistente com essas observações, o posaconazol foi ativo in vitro contra muitas cepas de Aspergillus e Candida que desenvolveram resistência a outros azóis e/ou à anfotericina B. Pontos de corte para posaconazol não foram estabelecidos para nenhum fungo.

Combinações de medicamentos antifúngicos

Quando combinações de posaconazol com anfotericina B ou caspofungina foram testadas in vitro e in vivo, houve pouco ou nenhum antagonismo e, em alguns casos, houve efeito aditivo. A significância clínica desses resultados é desconhecida.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Não congelar.

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Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, Noxafil^® é válido por quatro semanas.

Caso tenha sobrado um pouco da suspensão no frasco e já tenham se passado mais de quatro semanas desde a sua abertura, não use o medicamento.

Características do medicamento

Noxafil^® é uma suspensão oral de cor branca, com sabor de cereja, apresentada em frascos de vidro âmbar.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Leia com cuidado a bula antes de começar a tomar este medicamento.

• Guarde esta bula pois você poderá precisar lê-la novamente.
• Se tiver dúvidas adicionais, pergunte ao seu médico ou ao farmacêutico.
• Este medicamento foi prescrito para você. Não o recomende a outras pessoas. Ele pode fazer mal a elas, mesmo que os sintomas que elas apresentem sejam aparentemente semelhantes aos seus.
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MS 1.0171.0196

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Fernando C. Lemos
CRF-SP n° 16.243

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