Pegintron Melanoma 296mcg, caixa com 1 frasco-ampola de pó para solução de uso subcutâneo + ampola com 0,7mL de diluente

Tratamento da hepatite C crônica e da hepatite B crônica.
Considera-se como tratamento ideal a combinação de alfapeginterferona e ribavirina.

Hipersensibilidade à fórmula.

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Preparação e Administração

Alfapeginterferona 2B é apresentado da seguinte forma:

Apresentação	Concentração em 0,5 mL*	Quantidade de alfapeginterferona 2b/frasco-ampola*
Alfapeginterferona 2B 80 mcg	80 mcg	118,4 mcg
Alfapeginterferona 2B 100 mcg	100 mcg	148 mcg
Alfapeginterferona 2B 120 mcg	120 mcg	177,6 mcg
Alfapeginterferona 2B 200 mcg	200 mcg	296 mcg
Alfapeginterferona 2B 300 mcg	300 mcg	444 mcg

*Cada frasco-ampola deve ser reconstituído com 0,7 mL de diluente (água estéril para injeção), sendo que o volume total reconstituído será de 0,74 mL. O volume não utilizado deve ser desprezado.

Alfapeginterferona 2B 200/300 mcg é fornecido como pó em frascos-ampola de uso único com 200 mcg/0,5 mL, 300 mcg/0,5 mL de alfapeginterferona 2b. Cada frasco deve ser reconstituído com 0,7 mL de diluente (água estéril para

Antes da reconstituição, Alfapeginterferona 2B poderá se apresentar como um pó branco ou um sólido compactado, que pode estar inteiro ou fragmentado.

Para reconstituir Alfapeginterferona 2B:

Usando seringa de 1 mL esterilizada, injete lentamente 0,7 mL de diluente, fazendo com que o jato escorra pela parede de vidro do frasco. É aconselhável não direcionar o jato diretamente no pó branco (compactado ou não) ou injetar o diluente rapidamente, uma vez que isso produzirá uma quantidade maior de bolhas.

Remova a seringa e a agulha do frasco com a solução reconstituída.

A solução poderá se apresentar opaca ou borbulhante durante alguns minutos. Gire o frasco suavemente com movimentos de rotação para completar a dissolução do pó.

Não agite, apenas vire suavemente o frasco de cabeça para baixo.

O conteúdo deverá estar completamente dissolvido. Uma vez que a solução estiver assentada e todas as bolhas tiverem subido para a superfície da solução, deve-se obter uma solução límpida com um pequeno anel de minúsculas bolhas ao redor da superfície. Em seguida, a dose apropriada poderá ser retirada com uma seringa para injeção subcutânea e, em seguida, ser injetada.

Uma pequena quantidade de volume é perdida durante a preparação de Alfapeginterferona 2B no momento em que a dose é medida e injetada.

Cada unidade contém um excesso de diluente e de pó liofilizado de Alfapeginterferona 2B para garantir a administração da dose indicada.

A concentração indicada no rótulo estará contida em 0,5 mL da solução reconstituída.

A solução reconstituída para cada uma das apresentações citadas terá uma concentração de 80 mcg/0,5 mL (total de 118,4 mcg de alfapeginterferona 2b por frasco-ampola para ser reconstituído em 0,7 mL de diluente), 100 mcg/0,5 mL (total de 148 mcg de alfapeginterferona 2b por frasco-ampola para ser reconstituído em 0,7 mL de diluente) ou 120 mcg/0,5 mL (total de 177,6 mcg de alfapeginterferona 2b por frasco-ampola para ser reconstituído em 0,7 mL de diluente).

Como todo produto parenteral, verifique visualmente a solução reconstituída antes da administração. Não administre, se houver alteração da cor. Despreze toda solução não utilizada. Alfapeginterferona 2B não pode ser misturado com outros medicamentos injetáveis.

Estabilidade da solução reconstituída

As estabilidades química e física da solução reconstituída foram demonstradas durante 24 horas em temperatura entre 2 e 8ºC. Do ponto de vista microbiológico, o produto reconstituído deve ser usado imediatamente, caso contrário, o tempo de armazenamento e as condições prévias ao uso serão de responsabilidade do usuário. Normalmente o tempo de armazenamento não pode ser superior a 24 horas em temperaturas entre 2 e 8ºC.

Medindo a dose de Alfapeginterferona 2B após a reconstituição

Vire o frasco e a seringa de cabeça para baixo com uma das mãos. Assegure-se de que a ponta da agulha esteja na solução reconstituída de Alfapeginterferona 2B. A outra mão estará livre para mover o êmbolo, puxe-o lentamente para extrair a dose na seringa prescrita pelo médico.

Segure a seringa com a agulha no frasco apontada para cima, remova a seringa da agulha comprida deixando-a no frasco e sem tocar a ponta da seringa. Pegue uma agulha curta e coloque-a firmemente na ponta da seringa.

Remova cuidadosamente a seringa com a agulha do frasco de Alfapeginterferona 2B. Verifique se há bolhas de ar na seringa.

Se houver bolhas, puxe o êmbolo levemente para trás; dê batidinhas leves na seringa, com a agulha apontando para cima, até que as bolhas desapareçam. Empurre o êmbolo lentamente de volta para a dose correta. Ponha de volta o protetor da agulha e coloque a seringa com a agulha em uma superfície plana.

Certifique-se de que a solução esteja à temperatura ambiente até 25ºC. Se estiver fria, aqueça a seringa entre as palmas das mãos. Inspecione visualmente a solução reconstituída antes da administração; não utilize se houver mudança de coloração ou material particulado presente. A solução está pronta para ser utilizada.

Injetando a solução

Selecione o local da injeção. Os melhores locais são tecidos com uma camada de gordura entre a pele e o músculo: coxa, superfície externa do braço (você pode precisar da ajuda de uma outra pessoa para utilizar este local), abdômen (exceto no umbigo e na cintura). Se o paciente for excepcionalmente magro, use apenas a coxa ou a superfície externa do braço para a injeção.

Varie o local da injeção

Limpe e faça assepsia da pele no local em que a injeção será aplicada. Espere secar. Remova o protetor da agulha. Com uma mão, aperte uma dobra de pele livre. Com a outra mão, segure a seringa como se fosse uma caneta. Insira a agulha na pele puxada em um ângulo de aproximadamente 45º.

Após a inserção da agulha, remova a mão usada para puxar a pele e a use para segurar o êmbolo da seringa.

Puxe o êmbolo para trás bem lentamente. Se entrar sangue na seringa, é porque a agulha perfurou um vaso sanguíneo. Não injete nesse local; retire a agulha e repita o procedimento. Injete a solução empurrando todo o êmbolo suavemente.

Puxe a agulha verticalmente para fora da pele. Pressione o local da injeção com uma pequena bandagem ou gaze esterilizada durante alguns segundos, se necessário. Não massageie o local da aplicação. Se continuar sangrando, cubra com uma bandagem adesiva.

O frasco, a ampola e os materiais para a injeção são de uso único e devem ser descartados. Coloque as seringas e as agulhas de modo seguro em um recipiente fechado.

Incompatibilidades

Alfapeginterferona 2B deve ser reconstituído somente com o diluente fornecido com o produto e não deve ser misturado com outros medicamentos.

Atenção: O frasco, a ampola e os materiais para injeção devem ser descartados. Coloque as seringas e as agulhas de modo seguro em um recipiente adequado.

Posologia

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Hepatite B Crônica

Alfapeginterferona 2B é administrado por via subcutânea na dose de 1,0 a 1,5 mcg/kg uma vez por semana durante pelo menos 24 semanas e até um máximo de 52 semanas. A dose deve ser calculada baseada na eficácia e segurança previstas.

Os pacientes com genótipo C e D difíceis de tratar podem se beneficiar com uma alta dose e maior tempo de tratamento.

O tratamento com Alfapeginterferona 2B deve ser iniciado e monitorado somente por médicos com experiência no tratamento de pacientes com hepatite B.

Quando se recomenda a auto-administração, o paciente deverá ser orientado a variar o local da injeção a cada administração.

Hepatite C Crônica

Monoteparia com Alfapeginterferona 2B

A monoterapia com Alfapeginterferona 2B é administrada por via subcutânea em dose de 0,5 ou 1,0 mcg/kg uma vez por semana, durante pelo menos 6 meses. A dose deve ser selecionada com base na eficácia e segurança previstas. O tratamento com Alfapeginterferona 2B deverá ser iniciado e acompanhado apenas por médicos com experiência no tratamento de pacientes com hepatite C.

Em pacientes que apresentarem ausência de HCV-RNA em 6 meses, o tratamento é mantido por mais 6 meses, ou seja, 1 ano. Nos pacientes que apresentarem resposta virológica sustentada na Semana 12, o tratamento deve continuar por um período de 9 meses (total de 1 ano de tratamento).

Quando se recomenda a auto-administração, o paciente deverá ser orientado a variar o local da injeção a cada administração.

Em pacientes que não apresentarem ausência de HCV-RNA em 6 meses, o tratamento com Alfapeginterferona 2B deverá ser interrompido.

Alfapeginterferona 2B em monoterapia não foi estudado em pacientes co-infectados por hepatite C crônica e HIV.

Terapia combinada de Alfapeginterferona 2B com ribavirina

Alfapeginterferona 2B 1,5 mcg/kg/semana subcutâneo em combinação com ribavirina.

A dose de ribavirina a ser usada em combinação com Alfapeginterferona 2B é baseada no peso corpóreo do paciente (Tabela 9). A ribavirina oral deve ser administrada diariamente em duas doses durante as refeições (pela manhã e à noite).

Tabela 9 Dose diária de ribavirina baseada no peso corpóreo
Peso do paciente (kg)	Dose diária de ribavirina	Número de cápsulas de 200 mg
< 65	800 mg	4a
65 - 80	1.000 mg	5b
81 - 105	1.200 mg	6c
> 105	1.400 mg	7d

^a: 2 pela manhã, 2 à noite.
^b: 2 pela manhã, 3 à noite.
^c: 3 pela manhã, 3 à noite.
^d: 3 pela manhã, 4 à noite.

Como uma alternativa para o cálculo exato da dose, uma dose simplificada de Alfapeginterferona 2B foi desenvolvida baseada em experiência de estudos clínicos (ver Tabela 10). Essa tabela coordena a dose simplificada de Alfapeginterferona 2B por grupos baseados em peso e indica a dose da apresentação mais apropriada. Ela também indica a dose correspondente de cápsulas de ribavirina.

Alfapeginterferona 2B é administrado por via subcutânea uma vez por semana. As cápsulas de ribavirina são administradas por via oral, todos os dias, divididas em duas doses nas refeições (manhã e noite).

Tabela 10. Dose para Terapia combinada

^a: 2 pela manhã, 2 à noite.
^b: 2 pela manhã, 3 à noite.
^c: 3 pela manhã, 3 à noite.
^d: 3 pela manhã, 4 à noite.

Duração do tratamento em pacientes sem tratamento prévio

Previsibilidade da resposta virológica sustentada

Deve ser considerada a descontinuação da terapia combinada de Alfapeginterferona 2B após 12 a 24 semanas de terapia se o paciente falhar em demonstrar uma resposta viral precoce definida como HCV-RNA indetectável ou pelo menos uma redução de 2 log₁₀ a partir do nível basal no título viral por 12 semanas de terapia.

Os pacientes infectados com genótipo 1, que não alcançaram a resposta virológica na Semana 12, possuem menor chance de se tornar respondedores virológicos sustentados.

Genótipo 1:

Para pacientes que exibiram resposta virológica na semana 12, o tratamento deve continuar por outro período de nove meses (total de 48 semanas). No subgrupo de pacientes infectados com genótipo 1 e baixa carga viral (< 2.000.000 cópias/mL) que se tornaram HCVRNA negativo na Semana 4 do tratamento e continuam negativos na Semana 24, o tratamento pode ser interrompido ou prosseguir por mais 24 semanas (duração total do tratamento de 48 semanas). No entanto, uma duração total do tratamento de 24 semanas pode ser associada com um risco maior de recidiva do que o tratamento com 48 semanas.

Genótipos 2 ou 3:

Reecomenda-se que todos os pacientes sejam tratados por 24 semanas, exceto os co-infectados por hepatite C crônica e HIV, que devem ser tratados por 48 semanas.

Genótipo 4:

Em geral, pacientes infectados com genótipo 4 são considerados difíceis de tratar, e dados limitados de estudo (n = 66) indicam que eles são compatíveis com a duração do tratamento do genótipo 1.

Co-infecção por HCV e HIV

A duração recomendada do tratamento para pacientes co-infectados por HCV e HIV é de 48 semanas, independentemente do genótipo.

Previsibilidade da resposta e não-resposta em pacientes co-infectados por HCV e HIV

A resposta virológica precoce até a Semana 12, definida como uma diminuição de 2 log₁₀ de carga viral ou níveis indetectáveis de HCV-RNA, demonstrou ser previsível para resposta virológica sustentada.

O valor preditivo negativo para resposta virológica sustentada em pacientes co-infectados por HCV e HIV tratados com a combinação de Alfapeginterferona 2B/ribavirina foi de 99% (67/68; Estudo 1).

Um valor preditivo positivo de 50% (52/104; Estudo 1) foi observado para pacientes co-infectados por HCV e HIV recebendo a terapia combinada.

Duração do tratamento – retratamento para falha de terapias anteriores (recidivantes e nãorespondedores)

Previsibilidade da resposta virológica sustentada

Todos os pacientes recidivantes e não-respondedores, independentemente do genótipo, que tenham HCV-RNA sérico indetectável na Semana 12, devem ser tratados por 48 semanas. Pacientes recidivantes que tenham falhado ao tentar alcançar a resposta virológica na Semana 12 possuem alta probabilidade de não se tornarem respondedores virológicos sustentados.

Modificação de dose

Se ocorrerem reações adversas graves ou anormalidades laboratoriais durante o tratamento com Alfapeginterferona 2B ou Alfapeginterferona 2B com ribavirina, deve-se modificar apropriadamente a dose de cada um dos medicamentos, até que o evento adverso desapareça.

A redução de dose da terapia combinada de Alfapeginterferona 2B/ribavirina é realizada em duas etapas a começar da dose inicial de 1,5 mcg/kg/semana, para 1 mcg/kg/semana e, em seguida, para 0,5 mcg/kg/semana, se necessário.

Para pacientes em monoterapia de Alfapeginterferona 2B: ver a Tabela 11a para o roteiro de modificação de dose. Os seguintes roteiros para modificação de doses baseados em valores laboratoriais foram desenvolvidos em estudos clínicos (ver Roteiro de modificação de doses, Tabela 11a para Alfapeginterferona 2B e a Tabela 11b para Alfapeginterferona 2B com ribavirina).

Tabela 11^a. Roteiro de modificação de dose para Alfapeginterferona 2B

Valores laboratoriais	Redução para metade da dose de Alfapeginterferona 2B se:	Descontinuação da terapia com Alfapeginterferona 2B se:
Neutrófilos	< 0,75 x 109 /L	< 0,5 x 109 /L
Plaquetas	< 50 x 109 /L	< 25 x 109 /L

* Limite superior da normalidade.

Nota 1: A primeira redução de dose da ribavirina é de 200 mg/dia (exceto para pacientes recebendo 1.400 mg, que devem ter dose reduzida de 400 mg/dia). Se necessário, a segunda redução de dose de ribavirina é de um adicional de 200 mg/dia.

Nota 2: Primeira redução de dose de Alfapeginterferona 2B é para 1 mcg/kg/semana. Se necessário, a segunda redução de dose de Alfapeginterferona 2B é para 0,5 mcg/kg/semana.

Esquema simplificado de redução de dose

A redução de dose em pacientes usando o esquema simplificado de redução de dose deve ser alcançada por meio do uso de uma concentração diferente de Alfapeginterferona 2B (a menor disponível) ou administrando um volume menor.

Populações especiais

Uso em insuficiência renal

Monoterapia:

A dose inicial de Alfapeginterferona 2B deve ser reduzida em 25% em pacientes com disfunção renal moderada (depuração de creatinina 30 - 50 mL/min). Pacientes com disfunção renal grave (depuração de creatinina 10 - 29 mL/min), incluindo os que estão sob hemodiálise, devem ter a dose inicial reduzida em 50%. Se a função renal diminuir durante o tratamento, a terapia com Alfapeginterferona 2B deve ser descontinuada.

Terapia combinada:

Pacientes com depuração de creatinina < 50 mL/min não deverão ser tratados com Alfapeginterferona 2B em combinação com a ribavirina. Quando Alfapeginterferona 2B é administrado em combinação com a ribavirina, os pacientes com insuficiência renal e/ou acima de 50 anos devem ser cuidadosamente monitorados em relação ao desenvolvimento de anemia.

É aconselhável que a função renal seja avaliada em todos os pacientes antes do início do tratamento com Alfapeginterferona 2B. Recomenda-se que pacientes com comprometimento moderado da função renal sejam acompanhados cuidadosamente e que a dose de Alfapeginterferona 2B seja reduzida, se clinicamente indicado. Se o nível de creatinina sérica aumentar para > 2 mg/dL (ver Tabela 11b), a terapia com Alfapeginterferona 2B deverá ser descontinuada.

Uso em insuficiência hepática

A segurança e a eficácia da terapia com alfapeginterferona 2b não foram avaliadas em pacientes com disfunção hepática grave e, portanto, Alfapeginterferona 2B não deve ser usado por esses pacientes.

Uso em pacientes idosos (com 65 anos de idade ou mais)

Não existe relação aparente entre a idade e a farmacocinética de alfapeginterferona 2b. Entretanto, assim como em pacientes mais jovens, deve-se determinar a função renal antes da administração de Alfapeginterferona 2B.

Uso em Pacientes abaixo de 18 anos de idade

Alfapeginterferona 2B não é recomendado para uso em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos, uma vez que a segurança e a eficácia não foram avaliadas nesses grupos.

Pó Liofilizado 200/300 mcg

Adultos

Pré-medicação

É recomendada pré-medicação oral com 500-1.000 mg de paracetamol, 30 minutos antes da primeira dose de Alfapeginterferona 2B. Se necessário, a medicação com 500-650 mg de paracetamol a cada 4 a 6 horas pode ser continuada, mas não deve exceder 3.000 mg/dia.

Dose recomendada para indução e manutenção

A dose recomendada de Alfapeginterferona 2B para melanoma é de 6 mcg/kg/semana por via subcutânea em 8 doses (fase de indução), seguida de 3 mcg/kg/semana por via subcutânea (fase de manutenção) conforme tolerado para um tratamento com duração total de até 5 anos. A dose deve ser ajustada para manter a ECOG PS de 0 a 1. O volume de Alfapeginterferona 2B injetado depende do peso do paciente.

Modificação de dose

Os pacientes devem ser mantidos em tratamento em uma ECOG PS de 0 a 1 conforme tolerada por até 5 anos. Pode-se necessitar de modificação de dose ou de sua interrupção para controlar a toxicidade ou manter a ECOG PS de 0 a 1.

Alfapeginterferona 2B deve ser permanentemente descontinuado nos casos de:

• Distúrbio neuropsiquiátrico grave persistente ou piora.
• Toxicidade não hematológica de grau 4.
• Incapacidade de tolerar uma dose de 1 mcg/kg/semana.
• Retinopatia ou piora.

Suspender Alfapeginterferona 2B se:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 0,5x10⁹ /L.
• Contagem de plaquetas (PLT) < 50x10⁹ /L.
• ECOG PS ≥ 2.
• Toxicidade não hematológica ≥ grau 3.

Reinstituir a administração com uma dose reduzida (veja Tabela 1) quando o paciente apresentar:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 0,5x10⁹ /L.
• Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 50x10⁹ /L.
• ECOG PS 0-1.
• Toxicidade não hematológica completamente resolvida ou melhorada para grau 1.

Tabela 1. Modificação de dose de Alfapeginterferona 2B

Níveis de modificação de dose de Alfapeginterferona 2B para tratamento de indução	Modificação de dose para doses de 1 a 8
6 mcg/kg/semana	Primeira modificação de dose: 3 mcg/kg/semana Segunda modificação de dose: 2 mcg/kg/semana Terceira modificação de dose: 1 mcg/kg/semana Suspensão permanente do tratamento se for incapaz de tolerar 1 mcg/kg/semana
Níveis de modificação de dose de Alfapeginterferona 2B para tratamento de manutenção	Modificação de dose para doses de 9 a 260
3 mcg/kg/semana	Primeira modificação de dose: 2 mcg/kg/semana Segunda modificação de dose: 1 mcg/kg/semana Suspensão permanente do tratamento se for incapaz de tolerar 1 mcg/kg/semana

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Alfapeginterferona 2B nesses pacientes não foram avaliadas. Alfapeginterferona 2B não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com idade abaixo de 18 anos.

Pacientes idosos

Os estudos clínicos de Alfapeginterferona 2B não incluíram um número suficiente de indivíduos com idade de 65 anos ou mais para determinar se eles respondem diferentemente dos indivíduos mais jovens.

Insuficiência (ou comprometimento) renal

É recomendada redução da dose de 25% e 50% em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente, recebendo alfainterferona para melanoma. Alfapeginterferona 2B deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada a grave. Se a função renal reduzir durante o tratamento, a terapia com Alfapeginterferona 2B deverá ser descontinuada.

Insuficiência (ou comprometimento) hepática(o)

A segurança e a eficácia da terapia com Alfapeginterferona 2B não foram avaliadas em pacientes com insuficiência hepática. Portanto, Alfapeginterferona 2B não deve ser utilizado por esses pacientes.

Alterações psiquiátricas e do Sistema Nervoso Central (SNC)

Pacientes com histórico ou condições psiquiátricas graves

Se a terapia combinada de Alfapeginterferona 2B com ribavirina for necessária em pacientes adultos com histórico ou com condições psiquiátricas graves, o tratamento deve ser iniciado somente após confirmação do diagnóstico individual apropriado e gerenciamento terapêutico da condição psiquiátrica.

O tratamento com interferonas pode estar associado a sintomas de distúrbios psiquiátricos em pacientes infectados com HCV e com ocorrência concomitante de distúrbios psiquiátricos e uso de substâncias. Se a terapia com interferonas for necessária em pacientes com histórico ou com condições psiquiátricas graves ou distúrbios com uso de substâncias, para alcançar sucesso na aderência ao tratamento com interferonas, o adequado gerenciamento terapêutico dos sintomas psiquiátricos e do uso de substância requer estratégia de triagem individualizada e monitoramento freqüente dos sintomas psiquiátricos. É recomendada a intervenção precoce para o ressurgimento ou desenvolvimento de sintomas neuropsiquiátricos e uso de substâncias.

Se forem observados efeitos neuropsiquiátricos graves, especialmente depressão, a terapia combinada de Alfapeginterferona 2B deve ser descontinuada. Efeitos graves sobre o SNC, principalmente depressão e pensamentos homicidas, foram observados em pacientes tratados com Alfapeginterferona 2B e, pensamentos suicidas ou homicidas, suicídio e tentativa de suicídio foram observados em pacientes durante a terapia combinada de Alfapeginterferona 2B.

Outros efeitos sobre o SNC, manifestados por comportamento agressivo, às vezes dirigido a outros, psicose incluindo alucinações, confusão e outras alterações do nível de consciência também foram observados. Esses efeitos adversos ocorreram em pacientes adultos tratados com doses recomendadas, bem como naqueles em uso de altas doses de alfainterferona.

Perda de consciência mais significativa e coma, incluindo casos de encefalopatia, foram observadas em alguns pacientes, geralmente mais velhos, tratados com doses mais altas de alfainterferona 2b. Embora esses efeitos sejam geralmente reversíveis, duraram até 3 semanas em alguns pacientes.

Foram raros os relatos de epilepsia com altas doses de alfainterferonas.

Se os pacientes desenvolverem alterações psiquiátricas ou do SNC, inclusive depressão, é recomendável que sejam acompanhados cuidadosamente durante o tratamento e no período de acompanhamento por 6 meses. A gravidade potencial desses efeitos indesejáveis deve ser levada em conta na prescrição. Se os sintomas psiquiátricos persistirem ou piorarem, ou forem identificadas ideias suicidas ou homicidas ou comportamento agressivo, recomenda-se descontinuar a terapia combinada de Alfapeginterferona 2B com ribavirina e encaminhar o paciente para tratamento psiquiátrico apropriado.

Sistema cardiovascular

Assim como com a alfainterferona, pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva, infarto agudo do miocárdio e/ou arritmias cardíacas anteriores ou atuais recebendo Alfapeginterferona 2B exigem acompanhamento cuidadoso.

Recomenda-se que pacientes com anormalidades cardíacas preexistentes sejam submetidos a eletrocardiogramas antes e durante o tratamento. Arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) geralmente respondem à terapia convencional, mas podem exigir a descontinuação de Alfapeginterferona 2B.

Hipersensibilidade aguda

Raramente foram observadas reações de hipersensibilidade aguda (p. ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) à alfainterferona 2b durante sua administração. Se uma dessas reações ocorrer durante o tratamento com Alfapeginterferona 2B, deve-se descontinuar o tratamento e introduzir imediatamente a terapia clinicamente indicada. Erupções cutâneas transitórias não necessitam de interrupção do tratamento.

Função Hepática

Alfapeginterferona 2B aumenta o risco de descompensação hepática e morte em pacientes com cirrose. Assim como nos tratamentos com qualquer interferona, deve-se descontinuar o tratamento com Alfapeginterferona 2B em pacientes que desenvolverem prolongamento dos marcadores de coagulação que possam indicar descompensação hepática.

Deve-se monitorar a função hepática por meio dos níveis de bilirrubina sérica, ALT (alanina aminotransferase), AST (aspartato aminotransferase), fosfatase alcalina e LDH (lactato desidrogenase) nas semanas 2, 8 e 12 semanas após o início de Alfapeginterferona 2B, e então a cada 6 meses, enquanto o paciente receber Alfapeginterferona 2B. Descontinuar permanentemente Alfapeginterferona 2B na evidência de dano hepático grave (grau 3) ou de descompensação hepática (pontuação Child-Pugh > 6 [classes B e C]).

Fígado/rins – rejeição de transplante

Não foram estudadas a segurança e a eficácia de Alfapeginterferona 2B ou da combinação de Alfapeginterferona 2B com ribavirina no tratamento de hepatite C em pacientes com fígado ou outro órgão transplantado.

Dados preliminares indicam que a terapia com alfainterferona pode estar associada a aumento da taxa de rejeição no transplante de rins. Rejeição de fígado transplantado também foi relatada, mas não foi estabelecida uma relação casual com terapia de alfainterferona.

Febre

Embora a febre possa estar associada com a síndrome semelhante à gripe, descrita comumente durante tratamento com interferona, outras causas de febre persistente precisam ser excluídas.

Hidratação

Deve-se manter uma hidratação adequada em pacientes tratados com Alfapeginterferona 2B porque, em alguns pacientes tratados com alfainterferona, observou-se hipotensão relacionada à redução hídrica, portanto pode haver necessidade de reposição hídrica.

Alterações pulmonares

Raramente se observaram infiltrados pulmonares, pneumonite, pneumonia e até mesmo óbito, em pacientes tratados com a alfainterferona. Devem ser feitas radiografias torácicas em qualquer paciente que desenvolva febre, tosse, dispneia ou outros sintomas respiratórios. Se forem observadas infiltrações pulmonares, ou se houver evidência de comprometimento da função pulmonar, o paciente deverá ser monitorado cuidadosamente e, se necessário, o tratamento com Alfapeginterferona 2B deverá ser interrompido.

A interrupção imediata da terapia e o tratamento com corticosteroides estão associados à melhora dos efeitos adversos pulmonares.

Alterações oculares

Distúrbios oftalmológicos, inclusive hemorragias de retina, exsudatos algodonosos e obstrução de artéria ou veia da retina, foram descritos em raras circunstâncias depois do tratamento com alfainterferona.

Todos os pacientes devem realizar exames oftalmológicos. Qualquer paciente que se queixe de sintomas oculares, como perda da acuidade visual ou do campo visual, deve ser submetido a exame oftalmológico imediato e completo.

Como esses eventos oculares podem ocorrer em conjunto com outras doenças, são recomendados exames oftalmológicos periódicos durante o tratamento com Alfapeginterferona 2B em pacientes com distúrbios que possam ser associados à retinopatia, como diabete mellitus ou hipertensão. Deve-se considerar a descontinuação do tratamento com Alfapeginterferona 2B em pacientes que desenvolverem novos distúrbios oftalmológicos ou agravamento desses.

Outras

Em virtude de relatos de exacerbação da doença psoriásica preexistente e sarcoidose, o uso de Alfapeginterferona 2B em pacientes com psoríase ou sarcoidose é recomendado apenas se o benefício justificar o risco.

Exames laboratoriais

Exames hematológicos padrão, bioquímica sanguínea e provas de função tireoidiana são recomendados para todos os pacientes antes do tratamento com Alfapeginterferona 2B.

Os valores basais aceitáveis que podem ser considerados como orientação são:

• Plaquetas > 100.000/mm³.
• Número absoluto de neutrófilos > 1.500/mm³.
• Nível de Hormônio Tireoestimulante (TSH) dentro dos limites normais.

Os exames laboratoriais devem ser feitos na 2a e na 4a semanas da terapia e periodicamente durante o tratamento da maneira clinicamente apropriada.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas

Pacientes que desenvolvam fadiga, sonolência ou confusão durante o tratamento com Alfapeginterferona 2B devem ser orientados a evitar dirigir ou operar máquinas.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Doenças Autoimunes

O desenvolvimento de auto-anticorpos foi relatado durante o tratamento com a alfainterferona. As manifestações clínicas da doença autoimune podem ocorrer mais frequentemente em pacientes com predisposição ao desenvolvimento de distúrbios autoimunes, durante a terapia com interferona.

Alterações tireoidianas

Raramente os pacientes tratados de hepatite C crônica com alfainterferona desenvolveram anormalidades tireoidianas, quer seja hipo ou hipertireoidismo. Se durante o curso da terapia o paciente desenvolver sintomas de uma possível disfunção da tireoide, deve-se determinar os níveis de TSH. Na presença da disfunção tireoidiana, o tratamento com Alfapeginterferona 2B poderá ser mantido, se for possível manter os níveis de TSH dentro dos limites normais pelo uso de medicação.

Distúrbios dentários e periodintais

Distúrbios dentais e periodontais têm sido relatados por pacientes recebendo tratamento combinado de peginterferona com a ribavirina. Relatou-se, também, que a boca seca teve um efeito prejudicial nos dentes e membrana mucosa oral durante o tratamento de longa duração dessa combinação. Os pacientes devem escovar cuidadosamente os dentes duas vezes por dia e fazer exames odontológicos regularmente.

Alguns pacientes também relataram vômito e foram orientados a enxaguar cuidadosamente a boca após a sua ocorrência.

Distúrbios metabólicos

Como foram observados hipertrigliceridemia e agravamento desta, às vezes graves, recomenda-se monitorizar os níveis lipídicos.

Co-infecção por HCV e HIV

Em pacientes co-infectados por HCV e HIV com contagem de CD4 menor que 200 células/mL, os dados disponíveis de segurança e eficácia (n = 25) são limitados. Portanto, deve-se ter cautela no tratamento de pacientes com baixa contagem de CD4.

Consulte a bula do medicamento antiretroviral a ser administrado concomitantemente para conhecimento e manejo da toxicidade específica de cada produto e o potencial de sobreposição de toxicidade com Alfapeginterferona 2B e ribavirina.

Uso durante a gravidez e a lactação

Categoria C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Monoterapia

A alfainterferona 2b se mostrou abortiva em primatas. É provável que Alfapeginterferona 2B também provoque esses efeitos. Como não existem dados sobre o uso de Alfapeginterferona 2B em gestantes, seu uso não é recomendado durante a gravidez.

Alfapeginterferona 2B é recomendado para uso em mulheres em idade fértil somente se estiverem realizando contracepção eficaz durante o período de tratamento.

Não se sabe se os componentes desse produto são excretados no leite humano. Portanto, deve-se optar entre interromper o tratamento ou o aleitamento materno considerando a importância do medicamento para a mãe.

Terapia combinada

A terapia combinada de Alfapeginterferona 2B com ribavirina não deve ser utilizada durante a gravidez.

Teratogenia significativa e/ou potencial embriocida foram demonstrados para a ribavirina em todas as espécies animais em que se conduziram estudos adequados, ocorrendo em doses correspondentes a apenas 1/20 da dose humana recomendada.

Foram observadas malformações no crânio, palato, olhos, maxila, membros, esqueleto e trato gastrintestinal. A incidência e a gravidade dos efeitos teratogênicos aumentam de acordo com o aumento da dose de ribavirina. A sobrevivência dos fetos e da prole foi reduzida.

Pacientes do sexo feminino

 A ribavirina não deve ser utilizada por mulheres grávidas.

Deve-se tomar extremo cuidado para evitar gravidez. A terapia com ribavirina não deve ser iniciada até que se tenha obtido um teste negativo de gravidez.

Deve ser utilizado método contraceptivo efetivo pela mulher e seu parceiro durante e após 6 meses da conclusão do tratamento; como rotina, é necessária a realização mensal de testes de gravidez. Se ocorrer gravidez durante o tratamento ou nos 6 meses posteriores à conclusão deste, a paciente deve ser avisada sobre o risco significativo de teratogênese devido à ribavirina.

Pacientes do sexo masculino e suas parceiras

Deve-se tomar extremo cuidado para evitar gravidez de parceiras de pacientes do sexo masculino em tratamento com ribavirina. Há um acúmulo intracelular de ribavirina que é lentamente depurada no organismo. Em estudos animais, a ribavirina produz alterações no esperma em doses abaixo da clínica. Não se sabe se a ribavirina contida no esperma pode exercer um efeito teratogênico sobre a fertilização do óvulo.

Pacientes do sexo masculino devem ser aconselhados a utilizar um método contraceptivo efetivo durante o tratamento e 6 meses após a conclusão do mesmo. O tratamento com Alfapeginterferona 2B em combinação com ribavirina é recomendado para mulheres férteis apenas se estiverem utilizando métodos contraceptivos efetivos durante o período de tratamento.

Lactação

Não se sabe se a alfapeginterferona 2b em combinação com ribavirina é excretada no leite humano. Devido ao potencial de causar efeitos adversos nos bebês, o aleitamento materno deverá ser descontinuado antes do início do tratamento.

Uso em insuficiência renal

Pacientes com insuficiência renal crônica ou com depuração de creatinina < 50 mL/min não deverão ser tratados com Alfapeginterferona 2B.

É aconselhável que a função renal seja avaliada em todos os pacientes antes do início do tratamento com Alfapeginterferona 2B. Recomenda-se que aqueles com comprometimento significativo da função renal sejam acompanhados cuidadosamente e que a dose semanal de Alfapeginterferona 2B seja reduzida, se clinicamente indicado. Se o nível de creatinina sérica aumentar para > 2 mg/dL, a terapia com Alfapeginterferona 2B deverá ser descontinuada.

Uso em insuficiência hepática

A segurança e a eficácia da terapia com Alfapeginterferona 2B não foram avaliadas em pacientes com disfunção hepática grave e, portanto, Alfapeginterferona 2B não deve ser usado por esses pacientes.

Uso em pacientes idosos (com 65 anos de idade ou mais)

Não existe relação aparente entre a idade e a farmacocinética de Alfapeginterferona 2B. Entretanto, assim como em pacientes mais jovens, deve-se determinar a função renal antes da administração de Alfapeginterferona 2B.

Uso em pacientes abaixo dos 18 anos de idade

Alfapeginterferona 2B não é recomendado para uso em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade, uma vez que a segurança e a eficácia não foram avaliadas nesses grupos.

Pó Liofilizado 200/300 mcg

Endocrinopatias

A alfapeginterferona 2b pode causar o aparecimento ou agravamento de hipotiroidismo, hipertiroidismo, e diabetes mellitus. No estudo clínico, 1% dos pacientes desenvolveu hipotiroidismo; a incidência global de distúrbios endócrinos foi de 2% no grupo de pacientes tratados com Alfapeginterferona 2B comparado a < 1% no grupo de pacientes em observação.

Deve-se obter os níveis de TSH 4 semanas antes de se iniciar o tratamento com Alfapeginterferona 2B, nos meses 3 e 6 após o início e então a cada 6 meses subsequentemente, enquanto o paciente receber Alfapeginterferona 2B. Descontinuar permanentemente Alfapeginterferona 2B em pacientes que desenvolverem hipotiroidismo, hipertiroidismo ou diabetes mellitus que não possam ser efetivamente tratados.

Gravidez

Categoria de risco - C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A alfainterferona 2b se mostrou abortiva em primatas. É provável que Alfapeginterferona 2B também provoque esses efeitos. Como não existem dados sobre o uso de Alfapeginterferona 2B em gestantes, seu uso não é recomendado durante a gravidez.

Alfapeginterferona 2B é recomendado para uso em mulheres em idade fértil somente se elas estiverem utilizando métodos de contracepção eficazes durante o período de tratamento.

Lactação

Não é conhecido se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano. Portanto, a decisão a ser tomada em relação à descontinuação do tratamento ou da amamentação deve levar em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Alfapeginterferona 2B nesses pacientes não foram avaliadas. Alfapeginterferona 2B não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com idade abaixo de 18 anos.

Uso em idosos

Os estudos clínicos de Alfapeginterferona 2B não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos de idade ou mais para determinar se eles respondem diferentemente dos indivíduos mais jovens.

Insuficiência (ou comprometimento) renal

Foram conduzidos estudos em indivíduos com insuficiência renal em duas doses: 1,0 mcg/kg e 4,5 mcg/kg.A depuração renal é responsável por 30% da depuração total de alfapeginterferona 2b.

Em cada um dos estudos de dose única com 1,0 mcg/kg e 4,5 mcg/kg em pacientes com comprometimento da função renal, a C_máx, a AUC e a meia-vida aumentaram em relação ao grau de comprometimento renal.

Após doses múltiplas de alfapeginterferona 2b Solução para Injeção (1 mcg/kg, subcutaneamente, administradas toda semana, por quatro semanas) a depuração de alfapeginterferona 2b é reduzida em média 17% em indivíduos com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 30-49 mL/min/1,73 m² ) e em média 44% em indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 10-29 mL/min/1,73 m² ) comparada a indivíduos com função renal normal.

A depuração foi similar em pacientes com insuficiência renal grave que não estavam em diálise e em pacientes que estavam em hemodiálise.

O aumento da exposição após uma dose de 4,5 μg/kg em pacientes com comprometimento renal moderado e grave foi similar ao observado após dose de 1,0 μg/kg/semana, sugerindo que a magnitude do impacto não é dependente da dose.

Portanto, a dose de Alfapeginterferona 2B deve ser reduzida para 25% e 50% em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente.

Insuficiência (ou comprometimento) hepática(o)

A farmacocinética da alfapeginterferona 2b não foi avaliada em pacientes com disfunção hepática. Assim, Alfapeginterferona 2B não deve ser usado nesses pacientes.

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Monoterapia com Alfapeginterferona 2B

A maioria dos efeitos indesejáveis foi de intensidade leve a moderada e não limitou o tratamento. Em grande parte dos pacientes, foram relatadas cefaleia e mialgia.

Efeitos adversos relatados muito frequentemente (>10% dos pacientes) foram: inflamação/dor no local da injeção, fadiga, calafrios, febre, depressão, artralgia, náuseas, alopécia, dor músculo-esquelética, irritabilidade, sintomas semelhantes à gripe, insônia, diarreia, dor abdominal, astenia, faringite, perda de peso, anorexia, ansiedade, dificuldade de concentração, tontura e reação no local da injeção.

Efeitos comumente relatados (> 2% dos pacientes) foram: prurido, pele seca, mal-estar, sudorese aumentada, dor no quadrante superior direito, neutropenia, leucopenia, anemia, erupção cutânea, vômitos, boca seca, labilidade emocional, nervosismo, dispneia, infecção viral, sonolência, distúrbios da tireoide, dor torácica, dispepsia, rubor, parestesia, tosse, agitação, sinusite, hipertonia, hiperestesia, visão embaçada, confusão, flatulência, redução da libido, eritema, dor ocular, apatia, hipoestesia, fezes amolecidas, conjuntivite, congestão nasal, obstipação, vertigem, menorragia e distúrbio menstrual. 

Eventos psiquiátricos graves foram incomuns em pacientes tratados com Alfapeginterferona 2B nos estudos clínicos, aqueles com risco de morte ocorreram raramente, os quais incluíram: suicídio, tentativas de suicídio, ideias de suicídio, comportamento agressivo, às vezes direcionados a outras pessoas e psicose incluindo alucinações.

Granulocitopenia (< 0,75 x 109 /L) ocorreu em 4% e 7% e trombocitopenia (< 70 x 109 /L) em 1% e 3%, respectivamente, dos pacientes recebendo 0,5 ou 1,0 mcg/kg de Alfapeginterferona 2B.

Alfapeginterferona 2B em combinação com ribavirina

Em adição às reações adversas para a monoterapia com Alfapeginterferona 2B, as reações adversas a seguir foram relatadas com a terapia combinada de Alfapeginterferona 2B mais ribavirina

Efeitos adversos relatados entre 5 e 10%

Taquicardia, rinite e perda do paladar.

Efeitos adversos relatados entre 2% e 5%

Hipotensão, síncope, hipertensão, doenças na glândula lacrimal, tremor, sangramento da gengiva, glossite, estomatite, estomatite ulcerativa, perda/comprometimento de audição, zumbido, palpitações, sede, agressividade, infecção fúngica, prostatite, otite média, bronquite, doença respiratória, rinorreia, eczema, alteração na textura dos cabelos, reação fotossensitiva e linfoadenopatia.

Pacientes co-infectados por HCV e HIV

O tratamento com alfapeginterferona 2b em combinação com a ribavirina foi associado com a diminuição da contagem absoluta de células CD4+ dentro das 4 primeiras semanas sem uma redução na porcentagem de células CD4+. A diminuição na contagem de células CD4+ foi reversível à redução da dose ou quando a terapia foi interrompida.

O uso de alfapeginterferona 2b em combinação com ribavirina não teve impacto negativo observável no controle da viremia do HIV durante a terapia ou o acompanhamento. Dados de segurança limitados (n = 25) estão disponíveis em pacientes co-infectados com contagem de células CD4+ < 200/mcL.

A Tabela 12. resume a segurança de Alfapeginterferona 2B em combinação com ribavirina em pacientes coinfectados por HCV e HIV

Para pacientes co-infectados por HCV e HIV recebendo alfapeginterferona 2b em combinação com ribavirina, outros efeitos indesejáveis foram reportados no estudo maior (Estudo 1): neutropenia (26%), desenvolvimento de lipodistrofia (13%), diminuição de linfócitos CD4 (8%), diminuição do apetite (8%), aumento da gama-glutamiltransferase (9%), dor nas costas (5%), rinite (5%), aumento da amilase sanguínea (6%), aumento do ácido lático sanguíneo (5%), hepatite citolítica (6%), parestesia (5%) e aumento da lipase (6%).

Valores laboratoriais para pacientes co-infectados por HCV e HIV

Embora a toxicidade hematológica relacionada à neutropenia, trombocitopenia e anemia ocorra mais frequentemente em pacientes co-infectados por HCV e HIV, a maioria pode ser monitorada por modificação da dose e raramente requer descontinuação prematura do tratamento. No estudo maior (Estudo 1), a diminuição na contagem absoluta de neutrófilos abaixo de 500 células/mm³ foi observada em 4% (8/194) dos pacientes e diminuição de plaquetas abaixo de 50.000/mm³ foi observada em 4% (8/194) dos pacientes recebendo alfapeginterferona 2b em combinação com ribavirina. Anemia (hemoglobina < 9,4 g/dL) foi relatada em 12% (23/194) daqueles tratados com alfapeginterferona 2b em combinação com a ribavirina.

Consulte a bula do medicamento antiretroviral a ser administrado concomitantemente com a terapia para HCV para conhecimento e manejo da toxicidade específica de cada produto e o potencial de sobreposição de toxicidade com Alfapeginterferona 2B e ribavirina.

Dados Pós-Comercialização

Efeitos adversos raramente relatados com a alfainterferona 2b incluíram: convulsões, pancreatite, hipertrigliceridemia, arritmia, diabetes e neuropatia periférica.

Muito raramente, as alfainterferonas, incluindo Alfapeginterferona 2B, usadas em monoterapia ou em combinação com ribavirina podem ser associadas com anemia aplástica ou aplasia de células vermelhas puras.

Outros efeitos adversos que podem estar associados à monoterapia com Alfapeginterferona 2B ou à terapia combinada de Alfapeginterferona 2B com ribavirina:

Doenças oftálmicas que têm sido raramente relatadas com alfainterferonas incluem retinopatias (incluindo edema macular), hemorragias na retina, obstrução da artéria ou veia da retina, exsudatos algodonosos, perda da acuidade ou campo visual, neurite óptica, papiledema e descolamento seroso de retina.

Os eventos adversos cardiovasculares, particularmente arritmia, se mostraram correlacionados principalmente com doença cardiovascular preexistente e com terapias prévias com agentes cardiotóxicos. Cardiomiopatia, que pode ser reversível após a descontinuação de alfainterferona, foi raramente relatada em pacientes sem evidência anterior de doença cardíaca.

Após a comercialização de Alfapeginterferona 2B, rabdomiólise, miosite, insuficiência renal e falência renal foram raramente reportadas. Isquemia cardíaca, fibrose pulmonar, infarto do miocárdio, isquemia cerebrovascular, hemorragia cerebrovascular, encefalopatia, colite ulcerativa e isquêmica, sarcoidose ou exacerbação desta, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e necrose do local de injeção também foram raramente relatadas, diabetes, cetoacidose diabética e hipertrigliceridemia também foram relatadas. Uma ampla variedade de doenças autoimunes e imunomediadas tem sido relatada com alfainterferonas, incluindo púrpura trombocitopênica idiopática e trombótica, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, vasculite, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.

Foram relatados casos de reações de hipersensibilidade aguda, incluindo anafilaxia, urticária e angiodema.

Condições astênicas (incluindo astenia, indisposição e fadiga), desidratação, paralisia facial, enxaqueca, dor de cabeça, pensamentos homicidas, infecção bacteriana (incluindo septicemia), hipotireoidismo e psoríase também foram relatadas.

Atenção: Este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Pó Liofilizado 200/300 mcg

Experiência em estudos clínicos

Adultos

A segurança de Alfapeginterferona 2B foi avaliada em um estudo clínico multicêntrico, randômico, com controle observacional, envolvendo 608 pacientes com melanoma estágio III tratados por até 5 anos.

No estudo clínico de melanoma, os pacientes foram mantidos em tratamento com um ECOG PS de 0 a 1 para controlar a toxicidade.

A porcentagem dos pacientes que relataram reações adversas de qualquer gravidade foi de 100% no grupo tratado com Alfapeginterferona 2B e de 82% no grupo observacional. A porcentagem de pacientes que relataram uma ou mais reações adversas de graus 3 e 4 (39% e 12%, respectivamente) foi maior no grupo tratado com Alfapeginterferona 2B comparado ao grupo de controle observacional (10% versus 9%, respectivamente).

Um total de 199 (33%) dos pacientes no grupo de tratamento relatou reações adversas graves em comparação a 94 (15%) dos pacientes no grupo observacional; dessas reações graves, 181 (30%) versus 82 (13%), respectivamente, foram consideradas graus 3 e 4; a maioria foi grau 3. Fadiga (14% versus 1%) e depressão (6% versus < 1%) estão entre as reações adversas de graus 3 e 4 mais comumente relatadas no grupo de tratamento. As reações adversas mais comuns relatadas com Alfapeginterferona 2B durante as fases de indução e manutenção foram: fadiga (94%), pirexia (75%), cefaleia (70%), anorexia (69%), mialgia (68%), náusea (64%), calafrios (63%) e reação no local da injeção (62%).

Nos estudos clínicos, as reações adversas que ocorreram com Alfapeginterferona 2B com incidência > 5% e com maior frequência que no grupo observacional são apresentadas por grupo de distribuição randômica e fase na Tabela 2.

Trinta e três por cento dos pacientes com melanoma recebendo Alfapeginterferona 2B relataram um ou mais eventos adversos que foram associados com a descontinuação do tratamento. Dezoito por cento foram associados com eventos adversos graus 3 e 4. Os eventos adversos comumente associados com a descontinuação do tratamento foram: fadiga (27%), depressão (17%), anorexia (15%), náusea (13%), aumento de ALT e AST (14% cada), mialgia (13%), cefaleia (13%) e pirexia (11%).

Na maioria dos pacientes que apresentaram um primeiro episódio de fadiga moderada a grave, depressão ou aumento de ALT e AST, o evento ocorreu nos primeiros 4 meses de tratamento. Além de 4 meses, não houve evidência sugestiva de efeito cumulativo do tempo ou dose provocando posterior surgimento de fadiga, depressão ou aumento de ALT e AST.

Entre os pacientes que mantiveram o tratamento com Alfapeginterferona 2B por 6 meses ou mais, a incidência cumulativa de fadiga moderada a grave, depressão e aumento de ALT e AST praticamente estabilizou-se com um leve aumento da incidência cumulativa entre 6 e 36 meses. A proporção total de tempo sob tratamento durante o qual os pacientes experimentaram fadiga ou depressão grau 2 ou superior diminuiu substancialmente em pacientes que continuaram o tratamento além de 1 ano.

Em pacientes distribuídos de maneira randômica para Alfapeginterferona 2B, os eventos adversos de especial interesse relatados são os seguintes: fadiga de qualquer gravidade foi relatada como um evento adverso grave em 7% dos pacientes. Fadiga de grau 3 ou 4 foi relatada em 16% dos pacientes. Depressão de qualquer gravidade foi relatada em 59% dos pacientes com melanoma no grupo de Alfapeginterferona 2B e em 24% do grupo observacional. No geral, 11 pacientes com melanoma (10 pacientes do grupo de Alfapeginterferona 2B e 1 paciente do observacional) relataram depressão severa. Vinte e três pacientes com melanoma (4%) do grupo de Alfapeginterferona 2B relataram uma ou mais reações adversas de qualquer grau relacionadas com distúrbios cardíacos.

Distúrbios cardíacos foram relatados como eventos adversos sérios em 2% dos pacientes no grupo de Alfapeginterferona 2B. Distúrbio cardíaco, como um evento adverso associado com a descontinuação do estudo, foi relatado em 9 pacientes (1%) tratados com Alfapeginterferona 2B. Outros eventos adversos clinicamente significantes que foram relatados em até 5% dos pacientes com melanoma recebendo Alfapeginterferona 2B e com maior frequência que relatado no grupo observacional incluem anemia, neutropenia, neutropenia febril, leucopenia, trombocitopenia, linfadenopatia, conjuntivite, olhos secos, acuidade visual diminuída, trombose das veias da retina, hipertiroidismo, hipotiroidismo, tireoidite, dismenorreia, hiperglicemia, hipernatremia, hipertrigliceridemia, hipocalemia, gota, boca seca, estomatite, dor abdominal, constipação, infecção, infecção de pele, infecção do trato urinário, infecção de ferida, infecção fúngica, infecção viral, abscesso, gastrinterite, colite, pancreatite, dor laringofaringeal, infecção do trato respiratório superior, faringite, bronquite, infecção do trato respiratório inferior, pneumonia, dor nas costas, fraqueza muscular, dor nas extremidades, agitação, irritabilidade, ansiedade, insônia, distúrbio da libido, disfunção erétil, estresse, tontura, ataque de pânico, perda de consciência, neuropatia motora periférica, síncope, tremor, distúrbio psicótico, alucinação, surdez, vertigem, paralisia do nervo VII, dor no tórax, hipertensão, pele seca, eczema, hiperidrose, reação de pigmentação, prurido, rubor, fotossensibilidade, psoríase, erupção cutânea, doença de Raynaud e superdose acidental.

Pacientes idosos

Os estudos clínicos de Alfapeginterferona 2B não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos de idade ou mais para determinar se eles respondem diferentemente dos indivíduos mais jovens.

Imunogenicidade

Assim como para todas as proteínas terapêuticas, há um potencial para imunogenicidade com alfapeginterferona. Em um estudo clínico conduzido com pacientes com melanoma, a incidência de anticorpos ligantes a alfapeginterferona 2b foi aproximadamente 35% (50/144 indivíduos). Entre os pacientes com teste positivo para anticorpos ligantes, 2% (1/50 indivíduos) desenvolveram anticorpos neutralizantes. Não foram observadas diferenças de segurança e eficácia em indivíduos com base na presença ou ausência de anticorpos neutralizantes.

A incidência de formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Adicionalmente, a incidência positiva observada de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por muitos fatores, incluindo metodologia do ensaio, manejo da amostra, tempo de coleta da amostra, medicações concomitantes e doenças subjacentes. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos de Alfapeginterferona 2B com a incidência de anticorpos de outros produtos pode ser enganosa.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de alfapeginterferona 2b.

Estas reações adversas foram vistas em pacientes usando o medicamento para a indicação para hepatite C (como monoterapia ou em combinação com ribavirina).

Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar de forma confiável suas frequências ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento. Muito raramente, as alfainterferonas, incluindo a alfapeginterferona 2b, podem ser associadas com anemia aplástica ou aplasia pura de células vermelhas.

Efeitos adversos relatados que podem ocorrer em associação com a injeção de alfapeginterferona 2b

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático:

Púrpura trombocitopênica idiopática; púrpura trombocitopênica trombótica.

Distúrbios cardíacos:

Arritmia (aparece estar relacionada principalmente com doenças preexistentes do sistema cardiovascular e com terapia anterior com agentes cardiotóxicos) (raramente relatada); isquemia cardíaca (muito raramente relatada); cardiomiopatia (pode ser reversível na descontinuação de alfainterferona e tem sido raramente relatada em pacientes sem evidência anterior de doenças cardíacas); infarto do miocárdio (muito raramente relatado) e pericardite.

Distúrbios endócrinos:

Hipertiroidismo, hipotiroidismo.

Distúrbios oculares:

Manchas de lã de algodão (raramente relatadas); perda de acuidade visual ou do campo visual (raramente relatados); neurite ótica (raramente relatada) papiledema (raramente relatada); obstrução de veia ou artéria da retina (raramente relatada); hemorragias da retina (raramente relatada); retinopatias (incluindo edema macular; descolamento seroso da retina) (raramente relatadas); síndrome de Vogt Koyanagi Harada.

Distúrbios gastrintestinais:

Pancreatite (raramente relatada); colite ulcerativa e isquêmica (muito raramente relatada).

Distúrbios gerais e condições no local de administração:

Condições astênicas incluindo astenia, mal-estar e fadiga; necrose no local da injeção (muito raramente relatada).

Distúrbios do sistema imunológico:

Reações de hipersensibilidade aguda, incluindo anafilaxia, urticária, angioedema, sarcoidose ou exacerbação de sarcoidose (muito raramente relatadas).

Infecções e infestações:

Infecção bacteriana, incluindo sepse.

Distúrbios do metabolismo e nutrição:

Desidratação; diabetes (raramente relatada); cetoacidose diabética; hipertrigliceridemia (raramente relatada).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo:

Miosite (raramente relatada); rabdomiólise (raramente relatada); artrite reumatoide (autoimune ou imunomediada); lúpus eritematoso sistêmico (autoimune ou imunomediado).

Distúrbios do sistema nervoso:

Isquemia cerebrovascular (muito raramente relatada); encefalopatia (muito raramente relatada),paralisia facial; dor de cabeça por enxaqueca; neuropatia periférica (raramente relatada); convulsões (raramente relatadas).

Distúrbios psiquiátricos:

Comportamento agressivo contra outros; tentativa de suicídio; pensamentos homicidas; suicídio; pensamentos suicidas.

Distúrbios renais e urinários:

Comprometimento renal (raramente relatado); insuficiência renal (raramente relatada).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:

Fibrose pulmonar.

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo:

Eritema multiforme (muito raramente relatado); psoríase; síndrome de Stevens-Johnson (muito raramente relatada); necrólise epidermal tóxica (muito raramente relatada).

Distúrbios vasculares:

Hemorragia cerebrovascular (muito raramente relatada); vasculite.

Interferência em exames laboratoriais:

Desconhecida.

Atenção: Este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e novas concentrações no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre Alfapeginterferona 2B e ribavirina em um estudo farmacocinético de doses múltiplas.

Efeito da alfapeginterferona 2b sobre medicamentos administrados concomitantemente

A interação potencial de Alfapeginterferona 2B sobre os substratos de enzimas metabólicas foi avaliada em 4 estudos de farmacologia clínica. Em um estudo, uma dose única subcutânea (1 mcg/kg) de Alfapeginterferona 2B não afetou as atividades de CYP1A2 (cafeína), CYP2C9 (tolbutamida), CYP2D6 (dextrometorfano), CYP3A4 (midazolam) e N-acetiltransferase (dapsona), conforme foi avaliado em indivíduos saudáveis (N = 12).

Nos outros 3 estudos, os efeitos de regimes de doses múltiplas de Alfapeginterferona 2B foram avaliados em indivíduos com hepatite C (receberam dose de 1,5 mcg/semana) ou indivíduos saudáveis (receberam dose de 1 mcg/semana ou 3 mcg/semana) (Tabela 7). Não se observou interação farmacocinética clinicamente significativa entre Alfapeginterferona 2B e tolbutamida, midazolam ou dapsona; portanto, nenhum ajuste de dose é necessário quando Alfapeginterferona 2B é administrado com medicamentos metabolizados por CYP2C9, CYP3A4 e N-acetiltransferase.

A administração concomitante de Alfapeginterferona 2B com cafeína ou desipramina aumentou modestamente a exposição da cafeína e da desipramina. Quando pacientes recebem Alfapeginterferona 2B com medicamentos metabolizados por CYP1A2 ou CYP2D6, é improvável que o grau da redução na atividade do citocromo P-450 apresente um impacto clínico, exceto se tal coadministração for com medicamentos que possuem uma margem terapêutica estreita.

Tabela 7. Efeito de Alfapeginterferona 2B sobre medicamentos administrados concomitantemente

# Calculado a partir dos dados de urina coletados durante um intervalo de 24 horas.

Tabela 8. Precauções para coadministração (Alfapeginterferona 2B deve ser administrado com cautela quando coadministrado com os seguintes medicamentos):

Medicamentos	Sinais, sintomas e tratamento	Mecanismo e fatores de risco
Teofilina	A coadministração de teofilina com Alfapeginterferona 2B pode aumentar as concentrações sanguíneas da teofilina. Recomenda-se cautela na coadministração de teofilina com Alfapeginterferona 2B. A bula da teofilina deve ser consultada quando ela for coadministrada com Alfapeginterferona 2B.	O metabolismo da teofilina é suprimido pela ação inibitória de Alfapeginterferona 2B sobre a CYP1A2.
Tioridazina	A coadministração de tioridazina com Alfapeginterferona 2B pode aumentar as concentrações sanguíneas da tioridazina. Recomenda-se cautela na coadministração de tioridazina com Alfapeginterferona 2B. A bula da tioridazina deve ser consultada quando ela for coadministrada com Alfapeginterferona 2B.	O metabolismo da tioridazina é suprimido pela ação inibitória do Alfapeginterferona 2B sobre a CYP2D6.
Teofilina, antipirina, varfarina	Elevação das concentrações sanguíneas destes medicamentos foi relatada na administração em combinação com outras preparações de interferona e, portanto, deve-se ter cautela.	O metabolismo de outros medicamentos pelo fígado pode ser suprimido.
Zidovudina	Quando administrada em combinação com outras preparações de interferona, o efeito supressor na função da medula óssea pode aumentar e pode ocorrer agravamento da redução das células sanguíneas, como redução das contagens de leucócitos.	O mecanismo de ação é desconhecido, mas considera-se que ambos os medicamentos apresentem efeitos depressores da medula óssea.
Terapia imunossupressora	Quando administrada em combinação com outras preparações de interferona, o efeito da terapia imunossupressora pode ser enfraquecido em pacientes transplantados (rins, medula óssea etc.).	Considera-se que podem ser induzidas reações de rejeição ao transplante.

Co-infecção por HCV e HIV

Análogos nucleosídeos

A ribavirina demonstrou in vitro inibir a fosforilação da zidovudina e estavudina.

O significado clínico dessas descobertas não é conhecido. No entanto, levantaram a possibilidade de que o uso concomitante da ribavirina com zidovudina ou estavudina possa levar ao aumento do HIV no plasma. Portanto, recomenda-se que os níveis plasmáticos HIV-RNA sejam cuidadosamente monitorados em pacientes tratados concomitantemente com ribavirina e um desses dois agentes. Se os níveis de HIVRNA aumentarem, o uso da ribavirina associado com inibidores de transcriptase reversa deve ser revisto (ver a bula da ribavirina).

O uso de nucleosídeos, isolado ou em associação com outros nucleosídeos, resulta em acidose láctica. Farmacologicamente, a ribavirina aumenta os metabólitos fosforilados dos nucleosídeos de purina in vitro. Essa atividade potencializa o risco de acidose láctica induzida por nucleosídeos análogos da purina in vitro (por exemplo didanosina ou abacavir).

A co-administração de ribavirina e didanosina não é recomendada. Foram relatados casos de toxicidade mitocondrial, em especial acidose láctica e pancreatite, sendo algumas fatais (ver a bula da ribavirina).

Pacientes co-infectados com o HIV e que estejam recebendo HAART (terapia antiretroviral altamente ativa) podem correr um risco maior de desenvolver acidose láctica.

Deve-se ter cautela quando se adicionar HAART a um tratamento com Alfapeginterferona 2B e ribavirina.

Pó Liofilizado 200/300 mcg

Medicamentos metabolizados pelo citocromo P-450

Em 13 indivíduos saudáveis, foi medido o efeito da alfapeginterferona 2b, administrada por via subcutânea na dose de 3 mcg/kg, sobre a farmacocinética de cafeína (CYP1A2), midazolam (CYP3A4), tolbutamida (CYP2C9), e desipramina (CYP2D6).

Uma medição das atividades de CYP1A2, CYP3A4 e CYP2D6 foi diminuindo à medida que a exposição a cafeína, midazolam e desipramina aumentava, em aproximadamente 36%, 18%, e 30%, respectivamente; ao passo que uma medição da atividade de CYP2C9 permaneceu a mesma quando a tolbutamida foi coadministrada com alfapeginterferona 2b, indicando que a alfapeginterferona 2b pode afetar fármacos metabolizados pelo CYP1A2 ou CYP2D6.

Uma medição da atividade de CYP2C9 (exposição à tolbutamida) não apresentou alterações clinicamente significativas. Quando pacientes recebem Alfapeginterferona 2B com medicamentos metabolizados pelo CYP1A2 ou CYP2D6, a amplitude da queda da atividade do citocromo P-450 provavelmente não tem impacto clínico, exceto quando há interação com fármacos que possuem estreita margem terapêutica.