Bula do Restitue

Restitue^® é indicado para o tratamento das esofagites de refluxo moderadas ou graves e dos sintomas de refluxo gastroesofágico (azia e regurgitação). Também é indicado para tratamento intermitente de sintomas, de acordo com a necessidade.

Restitue^® atua reduzindo a quantidade de ácido produzido pelo estômago inibindo uma estrutura localizada dentro de células específicas do estômago (células parietais) responsáveis pela produção de ácido clorídrico. Restitue^® faz parte de uma classe de bloqueadores de ácido clorídrico denominada “inibidores de bomba de prótons” (IBP). O tratamento com Restitue^® deve proporcionar o desaparecimento dos sintomas de azia, dor epigástrica e regurgitação ácida.

Sua ação ocorre logo após a administração da primeira dose e o efeito máximo é cumulativo, ocorrendo por 3 dias.

Após a interrupção do medicamento a produção normal de ácido é restabelecida dentro de 3 dias.

Restitue^® não deve ser usado por pacientes que apresentem alergia (hipersensibilidade) conhecida ao pantoprazol ou a quaisquer dos componentes da fórmula, ou a benzimidazóis substituídos.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou durante a amamentação sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A posologia habitualmente recomendada é de um comprimido de 40 mg ao dia, antes, durante ou após o café da manhã, a menos que seja prescrito de outra maneira pelo seu médico. A duração do tratamento fica a critério médico e depende da indicação. Na maioria dos pacientes, o alívio dos sintomas é rápido e, em geral, um período de tratamento de 4 a 8 semanas é suficiente. Restitue^® destina-se a uso exclusivamente oral e os comprimidos devem ser ingeridos inteiros com um pouco de líquido.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Na doença de refluxo gastroesofágico

Tratamento da esofagite de refluxo - um comprimido de 40 mg ao dia em um período de 4 semanas. Em casos de esofagite não cicatrizada ou com sintomas persistentes recomenda-se um período adicional de 4 semanas. Os sintomas recorrentes poderão ser controlados administrando-se um comprimido de Restitue^® 40 mg ao dia, quando necessário (“on demand”), de acordo com a intensidade dos mesmos. Nos casos em que os sintomas não puderem ser devidamente controlados sob terapia “on demand”, deve-se considerar mudança para terapia contínua. Em casos isolados de esofagite por refluxo a dose diária pode ser aumentada para dois comprimidos ao dia, particularmente nos casos de pacientes refratários a outros medicamentos antiulcerosos.

Populações especiais

Pacientes idosos

Não é necessário o ajuste de dose.

Pacientes com insuficiência renal (alteração na função dos rins)

Não é necessário o ajuste de dose.

Pacientes com insuficiência hepática (alteração na função do fígado)

A dose diária de 20 mg de pantoprazol não deve ser excedida em pacientes com alteração grave na função do fígado.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia do uso de pantoprazol magnésico di-hidratado não foram estabelecidas em menores de 18 anos, portanto, o seu uso não está indicado para pessoas menores de 18 anos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso tenha se esquecido de tomar uma dose, ela deve ser tomada tão logo seja lembrada. No entanto, se estiver muito perto da administração da próxima dose, não a tome; tome somente a dose seguinte e continue com o esquema posológico regular (dose única diária). Não tome uma dose dupla para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Alguns sintomas (p. ex. significativa perda de peso não intencional, vômitos recorrentes e ou com sangue, dificuldade para engolir, anemia ou fezes escuras) podem ser sinais de um transtorno mais grave; assim, deve-se excluir a possibilidade de malignidade na presença de qualquer desses sintomas de alarme e quando houver suspeita ou presença de úlcera gástrica, já que o tratamento com pantoprazol pode aliviar os sintomas e retardar o diagnóstico. Caso os sintomas persistam apesar de tratamento adequado, devem-se considerar investigações adicionais.

Em casos de insuficiência hepática grave, o tratamento com Restitue^® deve ser feito somente com acompanhamento regular de seu médico.

Clostridium difficile

O tratamento com IBP pode estar associado a um risco aumentado de infecção por Clostridium difficile.

Como todos os inibidores de bomba de próton, o pantoprazol pode aumentar a contagem de bactérias normalmente presentes no trato gastrointestinal superior. Por esse motivo, o tratamento com Restitue^® pode levar a um leve aumento do risco de infecções gastrointestinais causadas por bactérias como Salmonella, Campylobacter e C. difficile.

Ocorrendo alteração das características dos seus sintomas, o médico deve ser informado.

Fratura óssea

O tratamento com inibidores da bomba de próton (IBP) pode estar associado a um aumento do risco de osteoporose – relacionadas a fraturas no quadril, pulso ou coluna. O risco de fratura foi maior em pacientes que receberam altas doses; múltiplas doses diárias, e no tratamento a longo prazo com IBP (um ano ou mais).

Hipomagnesemia (um valor baixo do magnésio no sangue)

A hipomagnesemia tem sido raramente relatada em pacientes tratados com IBP por pelo menos três meses (na maioria dos casos, após um ano de terapia). Consequências graves da hipomagnesemia incluem tétano, arritmia (falta de regularidade nos batimentos do coração) e convulsão. A hipomagnesemia pode levar à hipocalcemia (baixos níveis de cálcio no sangue) e à hipocalemia (baixos níveis de potássio no sangue).

Reações cutâneas graves

Reações na pele (cutâneas) graves, incluindo eritema (vermelhidão) multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (formas graves de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em grandes áreas do corpo), reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (reação de hipersensibilidade) e pustulose exantemática generalizada aguda (erupções na pele) foram relatados em associação com o uso de Inibidor de Bomba de Prótons (IBPs). Procure seu médico aos primeiros sinais ou sintomas de reações adversas graves na pele para que ele avalie a necessidade de descontinuação do tratamento.

Gravidez e amamentação

A experiência clínica em gestantes é muito limitada, assim, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou durante a amamentação sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. A excreção de pantoprazol no leite materno tem sido observada.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

Restitue^® só deve ser utilizado durante a gravidez e a lactação quando o benefício para a mãe for considerado maior que o risco potencial ao feto ou à criança.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia do uso de pantoprazol magnésico di-hidratado não foram estabelecidas em menores de 18 anos, portanto, o seu uso não está indicado para pessoas menores de 18 anos.

Pacientes idosos

Não se recomenda nenhuma adaptação posológica para pacientes idosos. Restitue^® pode ser utilizado por pessoas com mais de 65 anos.

Dirigir veículos e operar máquinas

Não é esperado que Restitue^® afete negativamente a habilidade de dirigir veículos ou usar máquinas. Reações adversas como tontura e distúrbios visuais podem ocorrer. Se afetado, o paciente não deve dirigir nem operar máquinas.

Pacientes com insuficiência hepática (alteração na função do fígado)

Em pacientes com alteração grave na função do fígado, as enzimas do fígado devem ser monitoradas regularmente durante o tratamento com pantoprazol, particularmente em uso de longo prazo. No caso de um aumento das enzimas do fígado, o tratamento deve ser interrompido.

Pacientes com insuficiência renal (alteração na função dos rins)

Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Nos casos de insuficiência renal grave o paciente deve ser cuidadosamente monitorado.

Malignidade gástrica

A resposta sintomática ao pantoprazol não exclui a presença de malignidade gástrica.

Influência na absorção de vitamina B12

O tratamento diário com qualquer medicamento supressor ácido, por períodos prolongados (vários anos) pode levar à má absorção da vitamina B12. A deficiência dessa vitamina deve ser considerada em pacientes com a Síndrome de Zollinger-Ellison e outras patologias hipersecretórias que necessitam de tratamento a longo prazo, em pacientes com reservas corporais reduzidas ou fatores de risco para a absorção reduzida de vitamina B12 (como os idosos), em tratamento de longo prazo ou se sintomas clínicos relevantes são observados.

Lúpus Eritematoso Cutâneo Subagudo (LECSA)

Os medicamentos inibidores da bomba de prótons, como pantoprazol, estão associados em casos raros com a ocorrência de lúpus eritematoso cutâneo subagudo. Se ocorrerem lesões, especialmente nas áreas da pele expostas ao sol, e se acompanhadas de artralgia (dor nas articulações), o paciente deve procurar orientação médica prontamente e o profissional de saúde deve considerar interromper o produto.

• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Distúrbios do sono, dor de cabeça, diarreia, náusea/vômito, inchaço e distensão abdominal, dor e desconforto abdominal, boca seca, prisão de ventre, aumento nos níveis de enzimas do fígado, tontura, coceira e reações de pele (exantema, erupções cutâneas e erupções), fraqueza, cansaço e mal-estar.
• Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações nas células do sangue (agranulocitose), hipersensibilidade (incluindo reações e choque anafilático), aumento nos níveis de lipídios no sangue, alterações de peso, depressão, distúrbios de paladar, distúrbios visuais (visão turva), aumento nos níveis de bilirrubina, urticária, inchaço na pele ou mucosas, dor nas articulações, dor muscular, crescimento de mamas em homens, elevação da temperatura corporal, inchaço periférico.
• Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações nas células do sangue (leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia), desorientação.
• Reações de frequência desconhecida: diminuição nos níveis de sódio/magnésio; alucinação, confusão, dano às células do fígado, icterícia, insuficiência do fígado, inflamação nos rins (nefrite tubulointersticial com possível progressão para insuficiência dos rins), síndrome de Stevens Johnson, eritema (vermelhidão) multiforme e necrólise tóxica epidérmica (formas graves de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em grandes áreas do corpo), reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (reação de hipersensibilidade), pustulose exantemática generalizada aguda (erupção com pus na pele), sensibilidade à luz, fraturas no quadril, punho ou coluna, hipocalcemia* (baixos níveis de cálcio no sangue), hipocalemia (baixos níveis de potássio).

Procure seu médico aos primeiros sinais ou sintomas de reações adversas graves na pele para que ele avalie a necessidade de descontinuação do tratamento.

*Hipocalcemia (baixos níveis de cálcio no sangue) e/ou hipocalemia (baixos níveis de potássio no sangue) podem estar relacionadas à ocorrência de hipomagnesemia (valor baixo do magnésio no sangue).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Comprimido revestido de liberação retardada de 40 mg

Embalagem contendo 7, 14, 15, 28, 30, 45, 60, 90* ou 200** unidades.
*Embalagem fracionável.
**Embalagem hospitalar.

Uso oral.

Uso adulto acima de 18 anos.

Cada comprimido revestido de liberação retardada de 40 mg contém:

Excipientes: manitol, povidona, carbonato de sódio, crospovidona, estearato de cálcio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, polissorbato 80, copolímero de ácido metacrílico e acrilato de etila, citrato de trietila, simeticona, talco, óxido de ferro amarelo.

A exposição sistêmica com até 80 mg de pantoprazol magnésico administrado oralmente foi bem tolerado. No caso de ingestão de doses muito acima das recomendadas, procure imediatamente assistência médica. Não tome nenhuma medida sem antes consultar um médico. Informe ao médico o medicamento que utilizou, a quantidade e os sintomas que está apresentando.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Assim como os demais integrantes de sua classe, Restitue^® pode alterar a absorção de medicamentos que necessitam da acidez gástrica preservada para a sua absorção adequada, como cetoconazol e itraconazol. Isso se aplica também a medicamentos ingeridos pouco tempo antes de Restitue^®.

Não há interação medicamentosa clinicamente importante com as seguintes substâncias testadas:

• Carbamazepina, cafeína, diazepam, diclofenaco, digoxina, etanol, glibenclamida, metoprolol, naproxeno, nifedipino, fenitoína, teofilina, piroxicam e contraceptivos orais contendo levonorgestrel e etinilestradiol. Uma interação de pantoprazol com outros medicamentos ou compostos, os quais são metabolizados pelo mesmo sistema de enzima, não pode ser excluída.

Não houve interações com administração concomitante de antiácidos.

Na administração de pantoprazol magnésico di-hidratado simultaneamente com os antibióticos claritromicina, metronidazol e amoxicilina não se constatou nenhuma interação clinicamente significativa.

De maneira geral, o tratamento diário com quaisquer medicamentos bloqueadores de ácidos por um longo tempo (p. ex., mais que três anos) pode levar a má absorção da vitamina B12 (cianocobalamina).

O uso de pantoprazol magnésico di-hidratado juntamente com metotrexato (principalmente em doses altas), pode elevar o efeito do metotrexato e/ou seus metabólitos, levando possivelmente à toxicidade do metotrexato.

Efeitos de pantoprazol em outros medicamentos

Inibidores da Protease do HIV

A coadministração de pantoprazol não é recomendada com inibidores da protease do HIV para os quais a absorção depende da acidez estomacal, tais como o atazanavir, nelfinavir; devido a uma redução significativa na sua biodisponibilidade.

Clopidogrel

A administração concomitante do pantoprazol e clopidogrel em indivíduos saudáveis não teve efeito clinicamente importante na exposição ao metabólito ativo do clopidogrel ou inibição plaquetária induzida pelo clopidogrel. Não é necessário qualquer ajuste da dose de clopidogrel quando administrado com uma dose aprovada de pantoprazol.

Anticoagulantes cumarinicos (femprocumona ou varfarina)

A coadministração de pantoprazol com varfarina ou femprocumona não afeta a farmacocinética da varfarina, femprocumona ou o INR (tempo de protrombina do paciente/média normal do tempo de protrombina). Entretanto, foram reportados aumentos de INR e no tempo de protrombina em pacientes recebendo IBPs e varfarina ou femprocumona concomitantemente. Um aumento de INR e no tempo de protrombina pode levar a um sangramento anormal, e até mesmo à morte. Pacientes tratados com pantoprazol e varfarina ou femprocumona podem precisar ser monitorados para aumento do INR e tempo de protrombina após o início, término ou durante o uso irregular de pantoprazol.

Ingestão com alimentos

O consumo de alimentos não interfere na ação de Restitue^® no organismo.

Interferência em exames de laboratório

Em alguns poucos casos isolados, detectaram-se alterações no tempo de coagulação com o uso do produto. Desta forma, em pacientes tratados com anticoagulantes cumarínicos (varfarina, femprocumona), recomenda-se monitoração do tempo de coagulação após o início, o final ou durante o tratamento com pantoprazol. Níveis de cromogranina A aumentados podem interferir com as investigações de tumores neuroendócrinos.

Para evitar essa interferência, o tratamento com inibidores das bombas de prótons deve ser interrompido 14 dias antes do doseamento de CgA.

Efeitos de outros medicamentos em pantoprazol

Medicamentos que inibem ou induzem a enzima CYP2C19

Os medicamentos inibidores da enzima CYP2C19, tais como a fluvoxamina, provavelmente aumentam a exposição sistêmica (concentração na circulação sanguínea) do pantoprazol. Os medicamentos indutores da enzima CYP2C19 podem diminuir a exposição sistêmica a pantoprazol.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Comprimido

A ingestão concomitante de alimentos não teve influência relevante sobre a ASC e sobre a C_máx de pantoprazol sódico e, portanto, sobre a biodisponibilidade. Somente a variabilidade do tempo (lag-time) será aumentada pela ingestão concomitante de alimentos. Pantoprazol pode ser administrado com ou sem alimentos.

Resultados de Eficácia

Comprimido

A eficácia do Pantoprazol no tratamento da doença por refluxo gastroesofágico envolvendo os diferentes graus de comprometimento do órgão foi demonstrada em diversos estudos clínicos mediante avaliação endoscópica e evolução dos sintomas durante um mesmo período de tratamento, em geral quatro e oito semanas.

Com Pantoprazol 20 mg, as porcentagens de cicatrização e alívio dos sintomas na doença por refluxo gastroesofágico de grau leve e sem erosão variaram entre 80% e 89,7% em tratamento de quatro semanas de duração quatro semanase entre 90% a 96% em tratamento de 8 semanas.

Comparativamente, os resultados com ranitidina 300 mg foram de 55% a 74,4% % em tratamento de quatro semanas e de 73% a 88,4% em tratamento de 8 semanas. As diferenças entre a eficácia dos fármacos foram estatisticamente significativas (van Zyl, 2000; Ramirez-Barba,1998; Dettmer,1998). O alívio da pirose em doença por refluxo gastroesofágico sem esofagite, ocorreu em 80% dos pacientes após duas semanas de tratamento com Pantoprazol 20mg e em 46% do grupo placebo (p<0,001) (Moola, 1999).

No tratamento da doença por refluxo gastroesofágico moderado a grave, Pantoprazol 40 mg proporcionou em quatro semanas de tratamento alívio dos sintomas significativamente mais rápido do que esomeprazol 40 mg (Scholten, 2003). Estudos comparativos com bloqueadores H2 demonstraram a superioridade de Pantoprazol 40 mg, com taxas de cicatrização que variaram de 69% a 81,9% (Pantoprazol) e 43,3% a 57% (bloqueador H2) em quatro semanas de tratamento, e de 82% a 94% (Pantoprazol) e 60% a 74% ( bloqueador H2) em oito semanas. Em ambos os períodos, as diferenças foram significativas em todos os estudos (Duvnjak, 2000; Gallo, 1998; Dammann, 1997; Koop, 1995). O alívio da pirose após duas e quatro semanas de tratamento foi de 81% e 91% nos pacientes tratados com Pantoprazol versus 55% e 58% nos pacientes tratados com ranitidina (ambos p<0,001) em uma população brasileira (Meneghelli,2000).

No tratamento de úlceras duodenais, as porcentagens de cicatrização alcançaram índices elevados, que variaram de 61% a 81% (Pantoprazol 40 mg) versus 35% a 53% (bolqueador H2) no tratamento de duas semanas e de 91% a 97% (Pantoprazol) versus 81% a 86% (bloqueador H2) no tratamento de quatro semanas (as diferenças foram significativas para ambos períodos em todos os estudos) (van Rensburg,1994; Judmaier, 1994; Dibildox, 1996; Scheirle, 1997).

Em úlceras gástricas, a terapia com Pantoprazol 40 mg proporcionou taxas de cicatrização significativamente mais elevadas (p<0,05) do que os bloqueadores H2, variando de 82% a 87% (Pantoprazol) e de 58% a 70% (bloqueador H2) no tratamento de quatro semanas e de 91% a 97% (Pantoprazol) versus 80% a 82% (bloqueador H2) no tratamento de oito semanas (Hotz, 1995; Bosseckert, 1997). Em relação ao alívio da dor, o Pantoprazol foi significativamente superior ao bloqueador H2: 81% versus 62% (Schepp,1995).

A erradicação da bactéria H. pylori com Pantoprazol associado a diferentes esquemas de antibióticos mostrou-se altamente eficaz (Bardhan, 1998; Dajani, 1998; Ellenrieder, 1998; Adamek, 1998; Luna, 1999; Dani, 2000; Castro, 2001, Cheer, 2003) apresentando índices elevados de erradicação, de até 100% PP e 92,6% ITT (Adamek, 1995).

Na dispepsia funcional, a melhora dos sintomas no grupo tratado com Pantoprazol 20 mg durante 28 dias foi de 58%, em comparação com 47% nos tratados com placebo pelo mesmo período (OR 0,646). (Rensburg, 2002). Para a profilaxia do desenvolvimento de lesões gastrintestinais devidas ao uso contínuo de anti-inflamatórios não hormonais, Pantoprazol 20 mg demonstrou ser mais eficaz e bem tolerado que misoprostol 400 μg/dia (p<0,001), com taxas de 93% e 89% (Pantoprazol) e 79% e 70 % (misoprostol) na análise ITT após três e seis meses de tratamento, respectivamente. A diferença foi significativa aos seis meses. Em relação à melhora dos sintomas, com Pantoprazol as taxas aos três e seis meses foram de 99% e com misoprostol foram de 92% (p=0,005 aos 3 meses e p=0,002 aos 6 meses) (Stupnicki, 2003).

Injetável

A eficácia de Pantoprazol 40 mg EV, no tratamento da doença por refluxo gastroesofágico foi comprovada em diversos estudos que adotaram a via endovenosa por alguns dias, seguida da via oral (Pantoprazol 40 mg) por algumas semanas (Fumagalli,1998; Plein, 2000;Wurzer, 1999). A remissão dos sintomas ocorreu em 87% a 100% dos pacientes durante a segunda semana do tratamento (Plein,2000; Wurzer,1999) e em 95% a 100% dos pacientes após quatro semanas (Fumagalli,1998). A cicatrização das lesões foi confirmada após a quarta semana por endoscopia digestiva alta em 80% a 87% dos pacientes e em 87% a 95% dos pacientes após oito semanas de tratamento (Fumagalli,1998; Plein, 2000; Wurzer,1999).

Um estudo comparando o esquema de alternância da via de administração com o esquema de administração oral (EV/Oral) demonstrou cicatrização no período de quatro a oito semanas de tratamento respectivamente em 80% e 93% do grupo EV/Oral, versus 72% e 86% do grupo oral. Esses dados demonstraram equivalência significativa entre as duas modalidades de tratamento e permitem a mudança da administração endovenosa para a oral sem alteração da dose (Plein, 2000). A avaliação da supressão da secreção ácida em pacientes com doença por refluxo gastroesofágico também demonstrou ser equivalente quando a administração oral foi substituída pela endovenosa (Metz, 2000).

No tratamento da hemorragia digestiva alta, vários estudos comprovaram a manutenção do pH intragástrico acima de 6,0 com administração de Pantoprazol endovenoso (Brunner, 1996; Jang 2006; Hung 2007). No tratamento complementar da úlcera péptica sangrante houve incidência significativamente menor de ressangramento com Pantoprazol ev em comparação com os controles (3,7% vs 16,0%, p=0,034; Hung, 2007), com o placebo (7,8% vs 19,8%, p=0,01; Zargar, 2006) e com a ranitidina (4% vs 16%, p=0,04; Hsu, 2004; Duvnjak, 2001). Os mesmos pesquisadores relataram resultados significativos com relação a menor tempo de hospitalização e necessidade de transfusões de sangue.

Na profilaxia do sangramento por úlcera de estresse relatou-se que o tratamento complementar com IBP endovenoso pode reduzir o sangramento recorrente entre 73% e 83% em comparação com administração ev de antagonista dos receptores de H2 ou de tratamento expectante (Cash, 2001). Os resultados de um estudo multicêntrico demonstraram que Pantoprazol ev 80 mg três vezes ao dia supera cimetidina na manutenção de pH>4,0 por 86% do tempo (Morris, 2000).

Pantoprazol 40 mg ev é equivalente a Pantoprazol 40 mg oral na inibição da secreção ácida avaliada por pHmetria intragástrica de 24 horas (Fuder,1998; Hartmann,1998). A média do pH por 24 h foi 3,3 e 3,1 respectivamente com administração endovenosa e oral, e a diferença correspondente foi 0,2 (IC de 90%: 0,03-0,44) (Hartmann,1998). A inibição da secreção gástrica ocorre sem desenvolvimento de tolerância (Aris,2001; Somberg,2001; Trepanier,2000).

Características Farmacológicas

Comprimido

Propriedades farmacodinâmicas

Pantoprazol é um inibidor da bomba de prótons, isto é, promove inibição específica e dose-dependente da enzima gástrica H⁺K⁺ATPase, responsável pela secreção de ácido clorídrico pelas células parietais do estômago. Sua substância ativa é um benzimidazol substituído que, após absorção, se acumula no compartimento ácido das células parietais. É então convertido em sua forma ativa, uma sulfonamida cíclica, que se liga à H⁺K⁺ATPase (bomba protônica), causando uma potente e prolongada supressão da secreção ácida basal e estimulada. Tal como os outros inibidores da bomba de prótons e inibidores do receptor H2, Pantoprazol causa uma redução da acidez no estômago e, consequentemente, um aumento da gastrina proporcional à redução da acidez.

O aumento de gastrina é reversível. Pantoprazol não atua nos receptores de histamina, de acetilcolina ou de gastrina, mas na etapa final da secreção ácida, independentemente do seu estímulo. A organoespecificidade e a seletividade de Pantoprazol decorrem do fato de somente exercer plenamente sua ação em meio ácido (pH<3), mantendo-se praticamente inativo em valores de pH mais elevados. Consequentemente, seus completos efeitos farmacológicos e terapêuticos somente podem ser alcançados nas células parietais secretoras de ácido (Fitton A., Wiseman L., Drugs 1996). Por meio de um mecanismo de "feedback", esse efeito diminui à medida que a secreção ácida é inibida. O efeito é o mesmo se a substância ativa for administrada por via intravenosa ou por via oral. O início de sua ação se dá logo após a administração da primeira dose e o efeito máximo é cumulativo, ocorrendo dentro de três dias. A produção ácida total é restabelecida três dias após a interrupção da medicação.

Propriedades farmacocinéticas

Depois da dissolução do comprimido revestido de liberação retardada no intestino, Pantoprazol é absorvido rápida e completamente e a concentração plasmática máxima é alcançada mesmo após uma administração única de 40 mg. A farmacocinética não varia após administração única ou repetida. Na faixa de dosagem de 10 a 80 mg, as cinéticas plasmáticas de Pantoprazol são virtualmente lineares após ambas as administrações, oral e intravenosa. A ligação de Pantoprazol às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 98%. A substância é quase exclusivamente metabolizada no fígado. A excreção renal representa a principal via de eliminação (cerca de 80%) dos metabólitos de Pantoprazol; o restante é excretado com as fezes. Nenhum dos metabólitos é considerado biologicamente ativo. O principal metabólito presente tanto na urina quanto no plasma é o desmetilPantoprazol, conjugado com sulfato. A meia-vida do principal metabólito (cerca de 1,5 h) não é muito maior do que a do próprio Pantoprazol.

Biodisponibilidade:

Aproximadamente 2,0 - 2,5 h após a administração são alcançadas concentrações plasmáticas máximas em torno de 2 – 3 µg/ml, sendo que estes valores permanecem constantes após administrações múltiplas. O volume de distribuição situa-se em torno de 0,15 l/kg e a taxa de depuração é de aproximadamente 0,1 l/h.kg. A meia-vida de eliminação é de 1 h. Houve poucos casos de indivíduos com taxa de eliminação diminuída. Em função da ativação específica de Pantoprazol nas células parietais, a sua meia-vida de eliminação não está relacionada com ação mais prolongada (inibição da secreção ácida). A biodisponibilidade absoluta é de 77%.

A ingestão concomitante de alimentos não teve nenhuma influência sobre a ASC (área sob a curva) do Pantoprazol, ou sobre a C_max (concentração plasmática máxima), e portanto, sobre a biodisponibilidade do Pantoprazol. Somente a variabilidade do tempo (lag-time) será aumentada pela ingestão concomitante de alimentos (Huber, 1996).

Características em pacientes especiais:

Quando o Pantoprazol é administrado a pacientes com função renal reduzida (por exemplo, pacientes em diálise), não se requer nenhum ajuste de dose. Assim como em indivíduos sadios, a meia-vida do Pantoprazol é curta. Somente pequenas quantidades de Pantoprazol são dialisáveis. Embora a meia-vida do principal metabólito aumente moderadamente para 2-3 h, a excreção é ainda rápida e portanto não ocorre acúmulo. Ainda que em pacientes com cirrose hepática (classes A e B de acordo com a classificação de Child) os valores de meia-vida aumentem para 7 a 9 h e os valores da ASC aumentem por um fator de 5-7, a concentração plasmática máxima aumenta apenas levemente, por um fator de 1,5, comparando-se à de indivíduos sãos. Em voluntários idosos, a ASC e a C_máx (concentração máxima) aumentam discretamente em comparação com as de indivíduos jovens, porém estes aumentos não são clinicamente significativos.

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogenese, mutagênese, diminuição da fertilidade:

Os dados dos estudos pré-clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

Nos estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos observaram-se neoplasias neuroendócrinas. Além disso, foram encontrados papilomas de células escamosas no estômago (forestomach) do rato. O mecanismo que leva à formação de carcinoides gástricos por benzimidazois substituídos foi cuidadosamente investigado e pode-se concluir que se trata de uma reação secundária aos níveis séricos de gastrina massivamente elevados que ocorrem em ratos durante o tratamento crônico com dose elevada. Nos estudos com roedores, de dois anos, foi observado um aumento do número de tumores hepáticos em ratos e camundongos fêmeas e foi interpretado como sendo devido à alta taxa de metabolização do Pantoprazol no fígado.

Toxicologia e/ou Farmacologia Animal:

Foi observado um ligeiro aumento das alterações neoplásicas da tireoide no grupo de ratos que receberam a dose mais elevada (200 mg/kg). A ocorrência destas neoplasias está associada com as alterações induzidas pelo Pantoprazol na metabolização da tiroxina no fígado de rato. Como a dose terapêutica para o homem é baixa, não são esperados efeitos adversos para a tireoide.

Em estudos de reprodução em animais, os sinais de toxicidade fetal leve foram observados em doses acima de 3 mg/kg.

As investigações não revelaram qualquer evidência de diminuição da fertilidade ou efeitos teratogênicos.

A passagem para a placenta foi investigada em ratos e observou-se seu aumento com o avanço da gestação. Como resultado, a concentração de Pantoprazol no feto é aumentada pouco antes do nascimento.

Injetável

Propriedades farmacodinâmicas

Pantoprazol é um benzimidazol substituído que inibe a secreção de ácido clorídrico no estômago por meios de uma ação específica sobre a bomba de prótons das células parietais gástricas. Pantoprazol é convertido em sua forma ativa somente no meio ácido das células parietais, onde inibe a enzima H⁺K⁺ATPase, o estágio final da produção de ácido clorídrico no estômago, o que lhe confere seletividade e organoespecificidade. A inibição depende da dose e afeta tanto a secreção ácida basal como a estimulada.

Assim como outros inibidores da bomba de prótons e outros bloqueadores dos receptores H2, o tratamento com Pantoprazol causa redução da acidez gástrica e, consequentemente, aumento da gastrina sérica, que, porém, é moderado e proporcional à redução da acidez. O aumento de gastrina é reversível. Uma vez que Pantoprazol se liga diretamente à enzima H⁺K⁺ATPase, é capaz de afetar a secreção ácida independentemente do estímulo causado por outras substâncias (acetilcolina, histamina, gastrina). O efeito é o mesmo se a substância ativa for administrada por via oral ou endovenosa.

O início da ação antisecretória ocorre 15 a 30 minutos após a administração endovenosa.

Propriedades farmacocinéticas

O volume de distribuição situa-se em torno de 0,15 l/kg e o "clearance" gira em torno de 0,1 l/h. kg. A meia-vida plasmática é de aproximadamente 1 h. Há um pequeno número de indivíduos com eliminação lenta. Em função da ativação específica do Pantoprazol dentro das células parietais, sua curta meia-vida plasmática não corresponde à duração prolongada de seu efeito farmacológico (inibição da secreção ácida).

Sua farmacocinética não varia após administração única ou repetida. Na faixa de dosagem de 10 a 80 mg, a cinética plasmática do Pantoprazol tende a ser linear, tanto após administração oral como endovenosa.

A taxa de ligação à proteína plasmática é de aproximadamente 98%. A substância é quase exclusivamente metabolizada no fígado. A eliminação renal representa a principal via de excreção (cerca de 80%) dos metabólitos do Pantoprazol, sendo o restante excretado com as fezes. Nenhum dos metabólitos é considerado biologicamente ativo. Seu principal metabólito, tanto no plasma como na urina, é o desmetilpantoprazol, que é conjugado com um sulfato. A meia-vida do principal metabólito é de aproximadamente1,5 h, não sendo, portanto, muito maior do que a do próprio Pantoprazol.

Características em pacientes especiais:

Não é necessária nenhuma redução posológica quando Pantoprazol é administrado a pacientes com função renal comprometida (inclusive pacientes em diálise). Assim como para os indivíduos sãos, a meia-vida do Pantoprazol é curta.

Somente pequenas quantidades de Pantoprazol são dialisáveis. Embora a meia-vida de seu principal metabólito sofra um aumento moderado para duas a três horas em pacientes com função renal comprometida, sua excreção é ainda rápida e portanto, não ocorre acúmulo.

Embora em pacientes com cirrose hepática (classes A e B de acordo com a classificação de Child), se tenha constatado um aumento da meia-vida para valores entre sete e nove horas, e os valores da ASC (área sob a curva) tenham aumentado de cinco a sete vezes, a concentração plasmática máxima aumenta apenas discretamente (1,5 vezes) em relação aos indivíduos saudáveis.

Em voluntários idosos, a ASC e a C_máx (concentração máxima) aumentam discretamente em relação a indivíduos jovens, mas estes aumentos não são clinicamente significativos.

Dados de segurança pré-clinicos

Carcinogenese, mutagênese, diminuição da fertilidade:

Os dados dos estudos pré-clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

Nos estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos observaram-se neoplasias neuroendócrinas. Além disso, foram encontrados papilomas de células escamosas no estômago (forestomach) do rato. O mecanismo que leva à formação de carcinoides gástricos por benzimidazois substituídos foi cuidadosamente investigado e pode-se concluir que se trata de uma reação secundária aos níveis séricos de gastrina massivamente elevados que ocorrem em ratos durante o tratamento crônico com dose elevada. Nos estudos com roedores, de dois anos, foi observado um aumento do número de tumores hepáticos em ratos e camundongos fêmeas e foi interpretado como sendo devido à alta taxa de metabolização do Pantoprazol no fígado.

Toxicologia e/ou Farmacologia Animal:

Foi observado um ligeiro aumento das alterações neoplásicas da tireoide no grupo de ratos que receberam a dose mais elevada (200 mg/kg). A ocorrência destas neoplasias está associada com as alterações induzidas pelo Pantoprazol na metabolização da tiroxina no fígado de rato. Como a dose terapêutica para o homem é baixa, não são esperados efeitos adversos para a tireoide.

Em estudos de reprodução em animais, os sinais de toxicidade fetal leve foram observados em doses acima de 3 mg/kg. As investigações não revelaram qualquer evidência de diminuição da fertilidade ou efeitos teratogênicos.

A passagem para a placenta foi investigada em ratos e observou-se que ocorre um aumento dessa com o avanço da gestação. Como resultado, a concentração de pantoprazol no feto é aumentada pouco antes do nascimento.

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento

Comprimido revestido na cor amarela, circular, biconvexo e liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS-1.0235.1296

Farm. Resp.:
Dra. Telma E. Spina
CRF-SP nº 22.234

Registrado, fabricado e embalado por:
EMS S/A
Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, Km 08
Bairro Chácara Assay
Hortolândia/SP - CEP: 13186-901
CNPJ: 57.507.378/0003-65
Indústria Brasileira

SAC
0800-019 19 14

Venda sob prescrição médica.