Vagifem 10mcg, caixa com 18 aplicadores preenchidos com comprimidos revestidos de uso vaginal

Você não deve utilizar Vagifem^® nas seguintes condições:

• Se você tem, teve ou suspeita que tem câncer de mama;
• Se você tem, teve ou suspeita que tem câncer sensível a estrogênio, tal como câncer na parede interna do útero (endométrio);
• Se você tem sangramento vaginal sem causa definida;
• Se você tem crescimento excessivo da parede interna do útero (hiperplasia endometrial) não tratada;
• Se você tem ou teve um coágulo em algum vaso sanguíneo (trombose), como nas pernas (trombose venosa profunda) ou pulmões (embolia pulmonar);
• Se você tem uma desordem trombolítica (ex.: deficiência de proteína C, proteína S ou antitrombina);
• Se você tem ou teve recentemente uma doença causada por coágulos nas artérias, tais como angina, derrame ou ataque do coração;
• Se você tem ou se teve uma doença do fígado e seus valores de função hepática nos testes ainda não retornaram ao normal;
• Se é alérgica (hipersensível) ao componente ativo ou a qualquer um dos excipientes;
• Se você tem uma doença rara do sangue chamada “porfiria” que pode ser de origem hereditária.

Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes.

Vagifem^® é administrado de forma intravaginal, como terapia local de estrogênio com uso de aplicador.

1. Rasgue uma única embalagem do blister.
2. Abra a extremidade do êmbolo, como mostrado na figura.
   
3. Introduza o aplicador cuidadosamente na vagina.
4. Pare quando puder sentir alguma resistência (8 a 10 cm).
   
5. Para liberar o comprimido, pressione suavemente o botão até sentir um clique.
6. O comprimido irá, imediatamente, aderir na parede da vagina. Não cairá se você ficar de pé ou andar.
   
7. Retire o aplicador e jogue-o fora.
   

Posologia da Vagifem

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Dose inicial

• Um comprimido vaginal de 10 mcg diariamente por 2 semanas.

Dose de manutenção

• Um comprimido vaginal duas vezes por semana.

O tratamento pode ser iniciado em qualquer dia, que seja conveniente.

Para o início e continuidade do tratamento de sintomas da pós-menopausa, deve-se utilizar a mínima dose eficaz, pelo período mais curto.

Vagifem^® é uma terapia vaginal local e em mulheres com um útero intacto, não é necessário tratamento progestagênico (tratamento com hormônio do tipo progestágeno) adicional.

Vagifem^® pode ser utilizado em mulheres com ou sem útero intacto.

Infecções vaginais devem ser tratadas antes do início da terapia com Vagifem^®. A experiência no tratamento de mulheres acima de 65 anos é limitada.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Em caso de esquecimento, utilize o medicamento assim que se lembrar. Não dobre a dose para repor a que foi esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Para o tratamento de sintomas pós-menopausa, a TRH só deve ser iniciada para sintomas que afetem negativamente a qualidade de vida. Em todos os casos, uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios deve ser realizada pelo menos anualmente e a TRH somente deve ser continuada enquanto o benefício compensar o risco.

As evidências sobre os riscos associados à TRH no tratamento da menopausa prematura são limitadas. Devido ao baixo nível de risco absoluto em mulheres mais jovens, no entanto, o equilíbrio de riscos e benefícios para estas mulheres pode ser mais favorável do que em mulheres mais velhas.

Exames / acompanhamento médico

Antes de iniciar ou retomar a terapia hormonal, deve ser obtido um histórico médico pessoal e familiar completo. Exames físicos (incluindo pélvico e de mama) devem ser orientados nesse sentido e pelas contraindicações e advertências de uso. Durante o tratamento, são recomendados exames periódicos, de frequência e natureza adaptados à mulher individualmente. As mulheres devem estar cientes que as mudanças em seus seios devem ser comunicadas ao seu médico. As investigações incluindo ferramentas apropriadas de imagem, como por exemplo, mamografias, devem ser efetuadas de acordo com as práticas atualmente aceitas de rastreio, modificadas para as necessidades clínicas de cada paciente.

O perfil farmacocinético de Vagifem^® mostra que a entrada na corrente sanguínea (absorção sistêmica) do estradiol é muito baixa durante o tratamento, no entanto, sendo um produto de TRH, o seguinte precisa ser considerado, especialmente para o uso a longo prazo ou repetido deste produto.

Condições que necessitam acompanhamento

Se qualquer uma das seguintes condições estiverem presentes, tiver ocorrido anteriormente, e/ou tiver sido agravada durante a gravidez ou tratamento hormonal anterior, a paciente deve ser supervisionada de perto.

Deve ser considerado que estas condições podem reaparecer ou serem agravadas durante o tratamento com estrogênio, em particular:

• Leiomioma (miomas uterinos) ou endometriose (presença de tecido uterino fora do interior do útero);
• Fatores de risco para distúrbios tromboembólicos (risco para desenvolvimento de coágulos sanguíneos);
• Fatores de risco para tumores dependentes de estrógeno, ex.: 1º grau de hereditariedade para câncer de mama (como ter mãe, irmã ou avó com câncer de mama, por exemplo);
• Hipertensão (pressão alta);
• Distúrbios hepáticos (desordens na função do fígado, como por ex.: tumor benigno no fígado);
• Diabetes mellitus;
• Colelitíase (cálculo biliar ou pedra na vesícula);
• Enxaqueca ou dor de cabeça severa;
• Lúpus eritematoso sistêmico (doença do sistema imunológico que afeta vários órgãos do corpo);
• Histórico de hiperplasia endometrial (crescimento excessivo da parede interna do útero);
• Epilepsia;
• Asma;
• Otosclerose (doença que afeta tímpano e ouvido).

O perfil farmacocinético de Vagifem^® mostra que há muito baixa absorção de estradiol durante o tratamento. Devido a isto, a recorrência ou agravamento das condições acima mencionadas é menos provável do que com o tratamento sistêmico com estrogênio.

Interrompa imediatamente a utilização e consulte o seu médico

A terapia com Vagifem^® deve ser interrompida caso ocorra alguma das seguintes situações:

• Icterícia (presença de cor amarelada na pele ou na parte branca dos olhos), isto pode ser um sinal de uma doença do fígado;
• Aumento significativo da pressão arterial (sintomas podem ser dor de cabeça, cansaço, tontura);
• Aparecimento de dor de cabeça tipo enxaqueca pela primeira vez;
• Gravidez.

Vagifem^® é uma preparação de estradiol de dose baixa e ação local e, portanto, a ocorrência das condições abaixo mencionadas é menos provável do que com o tratamento sistêmico de estrogênio.

Hiperplasia endometrial (crescimento excessivo da parede interna do útero) e carcinoma (câncer)

Mulheres com útero intacto com sangramento anormal de causa desconhecida ou mulheres com útero intacto que tenham sido previamente tratadas com estrogênios isolados (ex.: sem o uso de progesterona associada) devem ser examinadas com cuidado especial, de forma a excluir estimulação aumentada/risco de câncer do endométrio antes do início do tratamento com Vagifem^®.

Em mulheres com útero intacto os riscos de hiperplasia endometrial (crescimento excessivo da parede interna do útero) e câncer são aumentados quando os estrogênios são administrados sozinhos por períodos prolongados. O aumento relatado no risco de câncer endometrial entre usuárias de estrogênio isolado sistêmico varia de 2 a 12 vezes em comparação com as não usuárias, dependendo da duração do tratamento e da dose de estrogênio. Após a interrupção do tratamento, o risco pode permanecer elevado por pelo menos 10 anos.

Durante o tratamento com Vagifem^®, um menor grau de entrada na corrente sanguínea pode ocorrer em algumas pacientes, especialmente durante as duas primeiras semanas de administração uma vez ao dia. No entanto, as concentrações médias plasmáticas permanecem dentro da faixa de normalidade na pós-menopausa em todas as pacientes.

A segurança endometrial a longo prazo (mais de um ano) ou o uso repetido de estrogênio administrado localmente via vaginal é incerta. Portanto, se repetido, o tratamento deve ser avaliado pelo menos anualmente, com especial atenção dada a quaisquer sintomas de hiperplasia endometrial (crescimento excessivo da parede interna do útero) ou carcinoma (câncer).

Como regra geral, a terapia de reposição de estrogênio não deve ser prescrita por mais de um ano sem realizar outro exame físico, incluindo os ginecológicos.

Se sangramento ou sangramento de escape (sangramento mínimo) aparecerem a qualquer momento durante a terapia, a razão deve ser investigada, o que pode incluir biópsia endometrial para excluir risco de câncer endometrial.

A mulher deve ser aconselhada a contatar o seu médico caso ocorra sangramento ou sangramento de escape (sangramento mínimo) durante o tratamento com Vagifem^®.

O uso de estrogênio isolado (ex.: sem o uso de progesterona associada) pode levar à transformação pré-maligna ou maligna (risco de câncer) nos focos residuais da endometriose. Portanto, é aconselhável ter cuidado ao usar este produto em mulheres que sofreram histerectomia (remoção de parte ou totalidade do útero) por causa de endometriose, especialmente se são conhecidas por terem endometriose residual.

Câncer de mama

A evidência geral sugere um risco aumentado de câncer de mama em mulheres que utilizam estrogênio e progestágeno combinados e possivelmente também TRH de estrogênio isolado (ex.: sem o uso de progesterona associada), dependente da duração da TRH.

O ensaio WHI não constatou aumento no risco de câncer de mama em mulheres histerectomizadas (remoção de parte ou totalidade do útero) usando TRH de estrogênio isolado. Estudos observacionais relataram, em sua maioria, um pequeno aumento no risco de ter câncer de mama diagnosticado, o que é substancialmente menor do que o encontrado em usuárias de combinações de estrogênio e progestágeno.

O risco adicional torna-se aparente dentro de alguns anos de uso, mas retorna à taxa normal dentro de poucos anos (no máximo cinco) após a interrupção do tratamento. Uma relação entre o risco de câncer de mama e a terapia local de baixa dose de estrogênio vaginal é incerta.

A TRH, especialmente o tratamento combinado de estrogênio e progestágeno, aumenta a densidade das imagens mamográficas, o que pode afetar adversamente a detecção radiológica do câncer de mama.

Câncer de ovário

O câncer de ovário é muito mais raro do que o câncer de mama. O uso prolongado (pelo menos de 5 a 10 anos) de produtos de TRH de estrogênio isolado tem sido associado a um risco ligeiramente aumentado de câncer de ovário. Alguns estudos, incluindo o ensaio WHI, sugerem que o uso a longo prazo de TRH combinada pode proporcionar um risco semelhante ou um pouco menor.

Uma relação entre o risco de câncer de ovário e a terapia local de baixa dose de estrogênio vaginal é incerta.

Tromboembolismo venoso (coágulos sanguíneos na veia)

A TRH está associada a um risco de 1,3 a 3 vezes de desenvolver tromboembolismo venoso (TEV), ou seja, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de tal evento é mais provável no primeiro ano de TRH do que mais tarde.

As pacientes com estados trombofílicos conhecidos têm um maior risco de TEV e a TRH pode aumentar esse risco. A TRH é, portanto, contraindicada para estas pacientes.

Fatores de risco geralmente reconhecidos para TEV incluem o uso de estrogênios, idade avançada, cirurgia de grande porte, imobilização prolongada, obesidade (IMC > 30kg/m²), período de gravidez/pós-parto, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e câncer. Não há consenso sobre o possível papel das veias varicosas na TEV.

Uma relação entre tromboembolismo venoso e terapia local de baixa dose de estrogênio vaginal é incerta.

Como em todas as pacientes no pós-operatório, medidas profiláticas devem ser consideradas para prevenir TEV após cirurgia. Caso seja prevista uma imobilização prolongada devido a uma cirurgia programada, é recomendado parar temporariamente a TRH de 4 a 6 semanas antes. O tratamento não deve ser reiniciado até que a mulher esteja completamente móvel.

Em mulheres sem histórico pessoal de TEV, mas com familiar de primeiro grau com histórico de trombose em idade jovem, o exame pode ser oferecido após aconselhamento cuidadoso sobre suas limitações (apenas uma proporção de problemas trombofílicos é identificada pelo exame).

Se for identificado um problema trombofílico que segregue com trombose em membros da família, ou se o problema for 'grave' (por exemplo, deficiência de antitrombina, proteína S ou proteína C, ou uma combinação de problemas) a TRH é contraindicada.

As mulheres já em tratamento crônico com anticoagulante requerem uma análise cuidadosa do risco-benefício do uso da TRH.

Caso se desenvolva TEV após iniciar a terapia, o medicamento deve ser descontinuado. As pacientes devem entrar imediatamente em contato com seus médicos quando perceberem um potencial sintoma tromboembólico (por exemplo, inchaço doloroso de uma perna, dor súbita no peito, dispneia).

Doença arterial coronária (DAC)

Não há evidências de ensaios clínicos randomizados controlados de proteção contra infarto do miocárdio em mulheres com ou sem DAC existente, que receberam terapia combinada de estrogênio e progestágeno ou de estrogênio isolada (ex.: sem o uso de progesterona associada).

Os dados controlados randomizados não indicaram risco aumentado de DAC em mulheres histerectomizadas usando a terapia de estrogênio isolada.

Acidente vascular cerebral isquêmico (derrame)

As terapias combinadas de estrogênio e progestágeno e de estrogênio isolada (ex.: sem o uso de progesterona associada), estão associadas a um aumento de até 1,5 vez no risco de AVC isquêmico. O risco relativo não muda com a idade ou o tempo desde a menopausa. No entanto, como o risco normal de incidência de AVC é fortemente dependente da idade, o risco geral de AVC em mulheres que usam a TRH aumenta com a idade. Uma relação entre AVC isquêmico e a terapia local de baixa dose de estrogênio vaginal é incerta.

Outras condições

Estrogênios podem causar retenção de líquidos, e, portanto, as pacientes com disfunção cardíaca ou renal devem ser cuidadosamente observadas.

Mulheres com hipertrigliceridemia (níveis elevados de gordura/triglicérides no sangue) preexistente devem ser seguidas de perto durante a terapia de reposição estrogênica ou de reposição hormonal, uma vez que raros casos de grandes aumentos de triglicérides plasmáticos levando à pancreatite foram relatados com a terapia de estrogênio nesta condição.

A relação entre a hipertrigliceridemia (níveis elevados de gordura/triglicérides no sangue) preexistente e a terapia local de baixa dose de estrogênio vaginal é desconhecida.

Os estrogênios podem aumentar os níveis de proteínas transportadoras no sangue tais como a globulina ligadora de tiroxina (TBG), globulina ligadora de corticosteroide (CBG), globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e outras proteínas do plasma (substrato de angiotensina/renina, alfa-1 antitripsina, ceruloplasmina), ocasionando aumento dos níveis circulantes de hormônios tireoidianos T3 ou T4, corticosteroides e esteroides sexuais, mas não a concentração livre ou biologicamente ativa destes.

É provável que estes efeitos estejam menos pronunciados devido a entrada mínima do estradiol na corrente sanguínea com a administração vaginal local.

A TRH não melhora a função cognitiva. Há algumas evidências do ensaio WHI do aumento do risco de provável demência em mulheres que começam a utilizar a TRH contínua combinada ou de estrogênio isolada após a idade de 65 anos.

O aplicador intravaginal pode causar pequenos traumas locais, especialmente em mulheres com atrofia vaginal grave.

Capacidade de dirigir e operar máquinas

Não há efeitos conhecidos.

Gravidez

Vagifem^® não é indicado durante a gravidez. Caso ocorra a gravidez durante tratamento com Vagifem^®, o tratamento deve ser retirado imediatamente. Os resultados da maioria dos estudos epidemiológicos até a atualidade relevantes para a exposição fetal inadvertida aos estrogênios não indicam efeitos teratogênicos (malformação fetal) ou fetotóxicos (tóxicos para o feto).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Lactação

Vagifem^® não é indicado durante a lactação.

Eventos adversos relacionados ao estrogênio, como dor na mama, edema periférico e sangramentos pósmenopausa foram relatados em taxas muito baixas, semelhantes ao placebo, com Vagifem^® 10 microgramas, mas se ocorrerem, estão geralmente presentes apenas no início do tratamento. Os eventos adversos observados com maior frequência em pacientes tratadas com Vagifem^® 10 microgramas, em comparação com o placebo, e que possivelmente estão relacionados ao tratamento são apresentados abaixo.

Classe de órgão do sistema	Comum (_>1/100 a < 1/10)	Incomum (1/1.000 a < 1/100)	Raro (1/10.000 a < 1/1.000)
Infecções e infestações	-	Infecção micótica vulvovaginal	-
Distúrbios do sistema nervoso	Dor de cabeça	-	-
Distúrbios gastrointestinais	Dor de estômago	Náuseas (Enjoo)	-
Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama	Sangramento vaginal, corrimento vaginal ou desconforto vaginal	-	-
Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo	-	Lesões na pele	-
Investigações	-	Aumento de peso	-
Distúrbios vasculares	-	Ondas de calor Pressão alta	-

Reações Adversas Medicamentosas de fontes de pós-comercialização

Além das reações adversas medicamentosas mencionadas acima, aquelas apresentadas a seguir têm sido relatadas espontaneamente para pacientes tratadas com Vagifem^® 10 microgramas e são consideradas como possivelmente relacionadas ao tratamento.

As frequências das reações adversas medicamentosas mencionadas abaixo não podem ser classificadas porque essas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto:

• Neoplasmas benignos e malignos (incluindo cistos e pólipos): câncer de mama, câncer de endométrio;
• Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade generalizada (por exemplo, reação/choque anafilático);
• Distúrbios do metabolismo e nutrição: retenção de líquidos;
• Transtornos psiquiátricos: insônia;
• Distúrbios do sistema nervoso: enxaqueca agravada;
• Distúrbios vasculares: trombose venosa profunda;
• Distúrbios gastrointestinais: diarreia;
• Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo: urticária (pele irritada), erupção cutânea eritematosa (lesão vermelha na pele), erupção cutânea pruriginosa (lesão na pele que coça);
• Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama: hiperplasia endometrial (crescimento excessivo da parede interna do útero), irritação vaginal, dor vaginal, vaginismo, ulceração vaginal, dor vulvovaginal¹ , prurido genital (coceira na vagina);
• Distúrbios gerais e condições do local de administração: reação no local da aplicação² , ineficácia terapêutica, lesão associada ao dispositivo³ ;
• Investigações: aumento de peso, aumento do estrógeno sanguíneo.

¹ Incluindo sensação de queimação vulvovaginal.
²Reações alérgicas locais incluindo eritema (vermelhidão) vulvovaginal, eritema (vermelhidão) vaginal, erupção vulvovaginal, erupção avermelhada genital.
³Pequeno trauma local causado pelo aplicador intravaginal.

Outras reações adversas foram relatadas em associação com o tratamento de estrogênio.

As estimativas de risco foram delineadas a partir da exposição sistêmica e não se sabe como estas se aplicam aos tratamentos locais:

• Infarto do miocárdio, doença cardíaca congestiva;
• Acidente vascular cerebral;
• Doença da vesícula biliar;
• Distúrbios de pele e subcutâneos: cloasma (manchas descoloridas na pele, em especial na face), eritema multiforme ou nodoso (manchas avermelhadas doloridas ou castanhas na pele), púrpura vascular (manchas arroxeadas na pele);
• Aumento no tamanho de miomas;
• Epilepsia;
• Desordens da libido;
• Deterioração da asma;
• Provável demência acima dos 65 anos.

Risco de câncer de mama

As estimativas de risco foram delineadas a partir da exposição sistêmica e não se sabe como estas se aplicam aos tratamentos locais.

Relata-se aumentado em até 2 vezes o risco de ter câncer de mama diagnosticado em mulheres que utilizam a terapia combinada de estrogênio e progestágeno por mais de 5 anos.

Qualquer risco aumentado em usuárias de terapia de estrogênio isolado é substancialmente mais baixo do que a observada em usuárias de terapia combinada de estrogênio e progestágeno.

O nível de risco é dependente da duração do uso.

São apresentados os resultados do maior ensaio aleatorizado controlado por placebo (estudo WHI) e maior estudo epidemiológico (MWS).

Estudo de um Milhão de Mulheres – Risco adicional estimado de câncer de mama após 5 anos de uso

Faixa etária (anos)	Incidência por 1.000 nunca usuárias de TRH durante um período mais de 5 anos*	Taxa de risco e 95% CI #	Casos adicionais por 1.000 usuárias TRH por mais de 5 anos (IC 95%)
TRH de estrogênio isolado
50 – 65	9 – 12	1,2	1 – 2 (0 – 3)
Estrogênio-progestagênio combinados
50 – 65	9 – 12	1,7	6 (5 – 7)

* Considerado das taxas de incidência basais nos países desenvolvidos.
# Taxa de risco geral. A taxa de risco não é constante, mas aumentará com o aumento da duração do uso.
Nota: Visto que a incidência de antecedentes de câncer de mama difere por país da UE, o número de casos adicionais de câncer de mama também irá mudar proporcionalmente.

Estudos de WHI nos EUA – risco adicional de câncer de mama após uso de 5 anos 

Faixa etária (anos)	Incidência por 1.000 mulheres no braço placebo por mais de 5 anos	Taxa de risco e 95% CI	Casos adicionais por 1.000 usuárias de TRH por mais de 5 anos (IC 95%)
CEE estrogênio isolado
50 – 79	21	0.8 (0.7 -1.0)	-4 (-6-0)*
CEE+MPA estrogênio e progestagênio‡
50 – 79	17	1.2 (1.0 – 1.5)	+4 (0 – 9)

* Estudo de WHI em mulheres sem útero, que não mostraram um aumento no risco de câncer de mama.
^‡ Quando a análise se restringiu à mulheres que não haviam utilizado TRH anteriormente ao estudo não houve risco aumentado aparente durante os primeiros 5 anos de tratamento: após 5 anos o risco era maior do que em não usuárias.

Risco de câncer endometrial

Mulheres na pós-menopausa com útero

O risco de câncer endometrial é de cerca de 5 em cada 1.000 mulheres com útero não utilizando TRH. Em mulheres com útero, o uso de TRH sistêmica de estrogênio isolado não é recomendado, porque aumenta o risco de câncer endometrial.

Dependendo da duração do uso de terapia sistêmica de estrogênio isolado e da dosagem de estrogênio, o aumento no risco de câncer endometrial em estudos epidemiológicos variou entre 5 e 55 casos extras diagnosticados em cada 1.000 mulheres entre idades de 50 e 65 anos.

A adição de um progestágeno à terapia sistêmica de estrogênio isolado durante pelo menos 12 dias por ciclo pode evitar este risco aumentado. No Estudo de um Milhão de Mulheres, a utilização de cinco anos da TRH combinada (sequencial ou contínua) não aumentou o risco de câncer endometrial (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Câncer de ovário

As estimativas de risco foram delineadas a partir da exposição sistêmica e não se sabe como estas se aplicam aos tratamentos locais.

O uso prolongado de TRH de estrogênio isolado e estrogênio e progestágeno combinados tem sido associado a um risco ligeiramente aumentado de câncer de ovário. No Estudo de um Milhão de Mulheres, 5 anos de TRH resultou em 1 caso extra a cada 2.500 usuárias.

Risco de tromboembolismo venoso (coágulos sanguíneos na veia)

As estimativas de risco foram delineadas a partir da exposição sistêmica e não se sabe como estas se aplicam aos tratamentoslocais.

A TRH está associada a um risco relativo aumentado de 1,3 a 3 vezes de desenvolver tromboembolismo venoso (TEV), ou seja, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de tal evento é mais provável no primeiro ano do uso de TRH.

Os resultados dos estudos de WHI são apresentados:

Estudos de WHI – Risco adicional de TEV com uso por mais de 5 anos

Faixa etária (anos)	Incidência por 1.000 mulheres no braço placebo por mais de 5 anos	Taxa de risco e IC 95%	Casos adicionais por 1.000 usuárias de TRH
Estrogênio isolado oral*
50 – 59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
Estrogênio-progestagênio orais combinados
50 – 59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)

* Estudo em mulheres sem útero.

Risco de doença arterial coronariana

As estimativas de risco foram delineadas a partir da exposição sistêmica e não se sabe como estas se aplicam aos tratamentoslocais.

O risco de doença arterial coronariana é ligeiramente aumentado em usuárias de TRH combinada de estrogênio e progestágeno em idade superior a 60 anos.

Risco de AVC isquêmico (derrame cerebral)

As estimativas de risco foram delineadas a partir da exposição sistêmica e não se sabe como estas se aplicam aos tratamentos locais.

O uso de terapia de estrogênio isolado e de estrogênio e progestágeno está associado com um aumento de risco relativo de até 1,5 vezes de acidente vascular cerebral isquêmico. O risco de AVC hemorrágico não é aumentado durante o uso da TRH.

Este risco relativo não é dependente da idade ou duração do uso, mas como o risco basal é fortemente dependente da idade, o risco geral de acidente vascular cerebral em mulheres que usam TRH irá aumentar com a idade.

Estudos combinados de WHI – Risco adicional de AVC isquêmico* com uso por mais de 5 anos

Faixa etária (anos)	Incidência por 1.000 mulheres no braço placebo por mais de 5 anos	Taxa de risco e IC 95%	Casos adicionais por 1.000 usuárias de TRH por mais de 5 anos
50 – 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)

* Nenhuma diferenciação foi feita entre AVC isquêmico e hemorrágico.

População pediátrica

Não há dados clínicos sobre uso em crianças.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Comprimidos vaginais 10 mcg

Embalagem com 18 comprimidos acompanhados de aplicadores individuais.

Via vaginal.

Uso adulto.

Cada comprimido vaginal contém:

10 cmg de Estradiol hemi- hidratado.

Excipientes: 
Interior do comprimido: hipromelose, lactose monoidratada, amido, estearato de magnésio.
Película de revestimento: hipromelose, macrogol.

A superdose de estradiol por via oral pode causar:

Náuseas e vômitos.

Vagifem^® destina-se ao uso intravaginal e a dose de estradiol é muito baixa. A superdose, portanto, é improvável, mas se isso ocorrer, o tratamento consiste na suspensão do medicamento e cuidados sintomáticos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Como o estrogênio no Vagifem^® é administrado de forma intravaginal e, devido aos baixos níveis de estradiol liberados, é improvável que quaisquer interações medicamentosas clinicamente relevantes ocorram com Vagifem^®.

No entanto, o metabolismo de estrogênios pode ser aumentado pelo uso concomitante de substâncias conhecidas por induzir enzimas metabolizadoras de medicamentos, especificamente as enzimas do citocromo P450, tais como anticonvulsivantes (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) e anti-infecciosos (por exemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir e nelfinavir, embora conhecidos como fortes inibidores, por contraste apresentam propriedades indutoras quando utilizados concomitantemente com hormônios esteroides. As preparações à base de plantas contendo erva de São João (Hypericum perforatum) podem induzir o metabolismo dos estrogênios. 

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Comprimido

Sintomas vasomotores

O estudo KLIM/PD/8/USA comparou a eficácia de diferentes doses de 17 beta-estradiol (E2) no alívio dos sintomas vasomotores em mulheres na pós-menopausa. Tratou-se de estudo multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado, com 333 mulheres na pós menopausa, idade entre 40 e 60 anos, com fogachos moderados a intensos (> 56 fogachos/semana) e que foram randomizadas para tratamento com E2 0,25 mg (n=68), E2 0,5 mg (n=64), E2 1 mg (n=67) ou E2 2 mg (n=68) por via oral ou placebo durante 12 semanas de tratamento. Foram analisadas as variações do número de fogachos moderados a intensos, assim como o Escore Ponderado de Fogacho Semanal (EPFS) entre o período basal e as semanas 4, 8 e 12 de tratamento. Na 12ª semana de tratamento, todas as doses de E2, exceto 0,25 mg, foram significativamente superiores ao placebo na diminuição da frequência e intensidade dos fogachos (p<0,001). O presente estudo constatou que a redução dos sintomas vasomotores com doses de E2 variando de 0,25 mg a 2 mg seguiu uma curva de resposta linear dose-dependende. Ficou demonstrada a eficácia da dose de 1 mg de E2 sem a administração concomitante de NETA (acetato de noretisterona) no alívio dos sintomas vasomotores (Notelovitz et al, 2000 p.726-31).

Sintomas de atrofia vulvovaginal

Um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de grupos paralelos investigou os efeitos do 17 beta-estradiol (E2) sobre a citologia epitelial vaginal e nos sintomas de atrofia vulvovaginal. Cento e quarenta e cinco mulheres na pósmenopausa com idade entre 40 e 60 anos receberem E2 (1mg ou 0,5 mg) ou placebo durante 12 semanas. Os resultados mostraram que ao final do tratamento ambas as doses de E2 foram significativamente superiores ao placebo no aumento da maturação do epitélio vaginal (E2 1 mg vs. placebo, p = 0,001 e E2 0,5 mg vs. placebo, p = 0,004). O percentual de células parabasais, intermediárias e superficiais no grupo E2 1 mg foi 0%, 78,5% e 21,5%; no grupo E2 0,5 mg foi 0,3%, 80,8% e 18,9% e no grupo placebo foi 15,2%, 74,7% e 10,2%, respectivamente. Os resultados mostraram que ambos os regimes de baixa dose foram efetivos na melhora do trofismo vaginal (Notelovitz et al, 2000 p.310-17).

Prevenção da perda óssea

O estudo KLIM/PD/11/USA avaliou a eficácia e a segurança do 17 beta-estradiol (E2) isolado ou associado ao acetato de noretisterona (NETA) em comparação ao placebo na prevenção da perda óssea em mulheres na pós-menopausa. Em estudo multicêntrico de 2 anos, duplo-cego, controlado por placebo, 327 mulheres foram randomizados em sete grupos: placebo, E2 0,25 mg, E2 0,5 mg, E2 1 mg, E2 1 mg + NETA 0,25 mg, E2 1 mg + NETA 0,5 mg, ou E2 2 mg + NETA 1 mg. A densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar e do colo de fêmur foi avaliada pela absorciometria de dupla energia de raios-x (DEXA), na triagem e aos 13, 19 e 26 meses. Marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo (fosfatase óssea alcalina específica e piridinolina e desoxipiridinolina urinárias) foram medidos no início do estudo, e aos 3, 6, 13, 19, e 26 meses. A DMO na coluna lombar diminuiu 2,3% no grupo placebo. Todas as doses de E2 sem oposição, impediram a perda de massa óssea na coluna e no quadril. A dose de 1,0 mg de E2 promoveu aumento significativo na DMO da coluna lombar e no trocânter (2,7% e 2,6%, respectivamente), em comparação ao momento basal. Foram observadas diferenças estatisticamente significativas na variação percentual média da DMO da coluna lombar com todas as doses de E2 isolado em comparação ao placebo: 2,7%, 4,6% e 5,0% para E2 0,25 mg, 0,5 mg e 1 mg, respectivamente. Comparado com placebo, nas mulheres que receberam tratamento ativo foram observadas maiores reduções nos marcadores de reabsorção óssea, evidenciando o efeito anti-reabsortivo do 17 beta-estradiol. (Greenwald et al, 2005)

Referências:

1. Notelovitz M, Lenihan JP Jr, McDermott M, Keber IJ, Nanavati N, Arce JC. Initial 17b estradiol dose for treating vasomotor symptoms. Obstet Gyencol 2000;95:726-31.
2. Notelovitz M, Mattox JH. Suppression of vasomotor and vulvovaginal symptoms with continuous oral 17beta-estradiol. Menopause. 2000 Sep- Oct;7(5):310-7.
3. Greenwald MW, Gluck OS, Lang E, Rakov V. Oral hormone therapy with 17b-estradiol and 17b-estradiol in combination with norethindrone acetate in the prevention of bone loss in early postmenopausal women: dose-dependent effects. Menopause 2005; 12(6): 741-748.

Gel

Alívio dos sintomas resultantes da deficiência de estrogênio

Os sintomas da menopausa foram reduzidos nas primeiras semanas de tratamento.

Prevenção da osteoporose

A deficiência de estrogênio na menopausa aumenta a desintegração óssea e diminui a massa óssea. O efeito do estrogênio sobre a densidade mineral óssea (DMO) depende da dose. A proteção parece ser eficiente conforme o tratamento é continuado. Após a interrupção da terapia de reposição hormonal, a massa óssea diminui como na mulher sem terapia de reposição hormonal.

O estudo WHI (Womens’s Health Initiative) e estudos de meta-análise mostraram que em mulheres sadias, a terapia de reposição hormonal (tanto com estrogênio isolado quanto com tratamento combinado) reduz a incidência de fraturas pélvicas, vertebrais lombares e outras fraturas osteoporóticas. A terapia de reposição hormonal pode também prevenir fraturas ósseas em mulheres com densidade mineral óssea baixa ou osteoporose, embora haja poucas evidências sobre esse efeito.

Referências bibliográficas:

1. Hirvonen E et al. Transdermal oestradiol gel in the treatment of the climacterium: a comparison with oral therapy. Br J of Obstet Gynaecol 1997;104:19-25.
2. Hirvonen E et al. Effects of transdermal oestrogen therapy in postmenopausal women: a comparative study of an oestradiol gel and an oestradiol delivering patch. Br J of Obstet Gynaecol 1997; 104: 16-31.
3. Writing group for the women`s health initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: Principal results from the women`s health intiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321–33.

Adesivo

A terapia de reposição hormonal compensa de maneira efetiva a falta de estrogênio endógeno na maioria das mulheres pós-menopausadas. A administração transdérmica de estradiol tem se mostrado eficaz no tratamento dos sintomas da menopausa e, em doses de 50 mcg/dia ou mais, na prevenção da perda óssea após a menopausa.^{1, 2, 3, 4, 5}

Em mulheres pós-menopausadas, Estradiol Hemi-Hidratado aumenta os níveis de estradiol para níveis da fase folicular inicial e média, com consequente diminuição significante nos fogachos, melhora do índice de Kupperman e da citologia vaginal.^{1, 6, 7}

Em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo em mulheres pósmenopausadas apresentando oito ou mais episódios de fogacho moderado a grave por dia, o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 ou Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em redução estatisticamente significante dos fogachos moderados a graves, assim como de todos os fogachos, em comparação com placebo.⁸ O tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em 92% de redução na frequência de todos os fogachos, com Estradiol Hemi-Hidratado 50 em redução de 86% na frequência de todos os fogachos e a resposta com placebo foi de 55%. A proporção de pacientes livres de sintomas em 9 a 12 semanas de tratamento foi 38% e 37%, respectivamente para o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado e 5% para placebo.

Em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo em mulheres pósmenopausadas saudáveis, o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 ou Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em aumentos estatisticamente significantes da densidade mineral óssea na coluna lombar, rádio distal e quadril.⁶ A variação média na densidade mineral óssea da coluna lombar após dois anos de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 foi mais 6,2% versus placebo e mais 4,1% em relação à linha de base. Repetidas análises de variância mostraram mudanças estatisticamente significantes em relação ao placebo no 6º mês de tratamento e em diante. A mudança média na densidade mineral óssea com Estradiol Hemi-Hidratado 100 foi mais 7,4% versus placebo e 5,3% em relação à linha de base.⁸

Referências

1. RWJPRI Clinical and statistical report. A Randomized, placebo-controlled, double blind, comparative trial to evaluate the efficacy and safety of a transdermal estrogen HRT for the prevention of postmenopausal osteoporosis. (Protocol CC 2567-T-136) Doc ID 458492:1. Department Number MR-97808.
2. Lufkin EG, Wahner HW, O’Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Annals of Internal Medicine, 117:1, 1-9.
3. Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, Hillard TC, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990; 336: 265-9.
4. Hillard TC, Whiteroft SJ, March MS, Ellerington MC, et al. Long-term effects of transdermal and oral hormone replacement therapy on postmenopausal bone loss. Osteoporosis Int. 1994; 4:341-8.
5. Ribot C, Tremollieres F, Pouilles JM, et al. Preventive effects of transdermal administration of 17 b-estradiol on postmenopausal bone loss: a 2-year prospective study. Obstetrics & Gynecology. 1990; Vol. 75, No. 4(S) 4.
6. Balfour JA, Heel RC. Transdermal estradiol: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the treatment of menopausal complaints. Drugs 1990; 40:561-582.
7. Kiel DP, Felson DT, Anderson JJ, et al. Hip fracture and the use of estrogens in postmenopausal women: the Framingham study. N Engl J Med 1987; 317:1169-74.
8. Grady D, Rubin, Petitti, Fox, et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992; 117: 1016-37.

Características Farmacológicas

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Comprimido

Propriedades farmacológicas

A substância ativa de Estradiol é o 17-betaestradiol, que é química e biologicamente idêntico ao 17-betaestradiol endógeno humano. O 17-beta-estradiol induz e mantém as características sexuais primárias e secundárias. O efeito biológico do 17-betaestradiol ocorre através de receptores estrogênicos específicos. O complexo receptor-esteroide liga-se ao DNA celular e induz a síntese de proteínas específicas. O estradiol exerce influência sobre processos metabólicos, por exemplo, redução dos níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e aumento dos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) e de triglicérides.

O 17-betaestradiol suprime as gonadotrofinas hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH). Os estrogênios aliviam os sintomas da deficiência estrogênica na mulher na pós-menopausa e previnem a perda óssea decorrente da menopausa ou da ovariectomia. O alívio dos sintomas da menopausa é atingido durante as primeiras semanas de tratamento e o efeito dos estrogênios sobre a densidade mineral óssea é dose-dependente. O estudo WHI e estudos de meta-análise demonstraram que o uso corrente de TH isolada ou combinada com um progestagênio, administrada predominantemente em mulheres saudáveis, reduz o risco de fraturas no quadril, nas vértebras e outras fraturas osteoporóticas.

Propriedades farmacocinéticas

O princípio ativo de Estradiol é o 17-betaestradiol micronizado, que é rapidamente e eficientemente absorvido após administração oral, no trato gastrintestinal, atingindo o pico da concentração plasmática em aproximadamente cinco horas. A meia-vida do 17 betaestradiol é de aproximadamente 15 horas. O 17-betaestradiol liga-se às proteínas plasmáticas a uma taxa maior do que 90% e a sua concentração plasmática, no estado de equilíbrio, está entre 70 pg/mL e 100 pg/mL. O 17-betaestradiol aumenta a síntese celular de cromatina, de RNA e de algumas proteínas nos tecidos-alvo. O metabolismo principal do estradiol se dá no fígado e intestino, mas também em órgãosalvo, e envolve a formação de metabólitos menos ativos ou inativos, incluindo a estrona, que é posteriormente convertida a estriol. Os estrogênios são excretados com a bile, onde são hidrolisados e reabsorvidos (circulação êntero-hepática), sendo eliminados principalmente na urina (> 90%) como glicuronídeos (forma biologicamente inativa) e sulfatos conjugados ou nas fezes (< 10%) na grande maioria como não conjugados. Estrogênios também são secretados no leite materno.

Gel

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: estrogênios naturais semissintéticos, cógido ATC: G03CA03.

O valerato de estradiol é um 17ß-estradiol sintético, que é quimicamente e biologicamente idêntico ao estradiol natural.

É usado para repor a produção reduzida de estrogênio na mulher na pós-menopausa e aliviar os sintomas da menopausa. Os estrogênios previnem a osteoporose na pós-menopausa e após anexectomia.

Propriedades farmacocinéticas

Estradiol é um gel de estradiol de base alcoólica. Quando aplicado na pele, o álcool evapora rapidamente e o estradiol é absorvido através da pele passando para a circulação. As flutuações nas concentrações plasmáticas de estrogênio são menos pronunciadas após o tratamento estrogênico percutâneo porque o estrogênio é armazenado na pele, de onde é gradualmente liberado para a circulação. Além disso, a administração percutânea de estradiol evita o metabolismo de primeira passagem pelo fígado.

Após a administração percutânea de Estradiol nas doses de 0,5; 1,0 e 1,5 mg de estradiol, as concentrações de estrogênio no plasma foram as seguintes:

Dose de Estradiol	Cmax (pmol/L)	Cmédia (pmol/L)	Cmin (pmol/L)
0,5 mg	143	75	92
1,0 mg	247	124	101
1,5 mg	582	210	152

Durante o tratamento com Estradiol, a razão estradiol/estrona permanece no nível de 0,4-0,7, enquanto que, durante o tratamento por via oral, essa razão geralmente é reduzida para menos que 0,2. A biodisponibilidade de Estradiol no estado de equilíbrio é de 82%, comparada com a dose oral equivalente de valerato de estradiol. Por outro lado, o metabolismo e a excreção do estradiol percutâneo são similares aos apresentados pelos estrogênios naturais.

Dados de segurança pré-clínicos

O estradiol é um hormônio sexual natural feminino bem definido clinicamente. Testes de irritação da pele em coelhos e cobaias demonstraram que Estradiol, muito raramente, causa irritação branda, que pode ser reduzida alterando-se diariamente o local de aplicação. Em estudos clínicos, a irritação da pele foi um evento muito raro.

Adesivo

Propriedades Farmacocinéticas

Em geral, os estrogênios são rapidamente absorvidos a partir do trato gastrintestinal e através da pele e mucosas. A absorção digestiva é imediata e completa. A absorção transdérmica dos estrogênios é suficiente para provocar um efeito sistêmico.

A inativação dos estrogênios é feita principalmente pelo fígado. Consequentemente, a limitada eficácia oral dos estrogênios é relacionada ao metabolismo de primeira passagem hepática e não a uma má absorção.

Certa proporção de estrogênio é excretada na bile e então reabsorvida no intestino. Durante esta circulação entero-hepática, o estradiol é rapidamente oxidado em estrona, farmacologicamente menos ativa, a qual pode, ao seu turno, ser hidrolisada para formar o estriol (também menos ativo farmacologicamente que o estradiol). O estradiol circula no sangue em associação com a globulina transportadora dos hormônios sexuais e da albumina.

Com o Estradiol Hemi-Hidratado, as concentrações séricas fisiológicas do estradiol são atingidas cerca de quatro horas após a aplicação sobre a pele. A partir de 10 horas os níveis séricos de estradiol permanecem estáveis e a níveis fisiológicos durante a duração da aplicação (3 - 4 dias).

Vinte e quatro horas após a remoção do adesivo transdérmico as concentrações de estradiol retornam aos níveis basais.

Propriedades Farmacodinâmicas

O estradiol é um hormônio estrogênico natural. Ele é formado nos folículos ovarianos sob a influência da hipófise. Na mulher ele estimula os órgãos reprodutivos acessórios e provoca o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários da puberdade. Ele também é responsável pelas modificações no endométrio durante a primeira metade do ciclo menstrual.

O estradiol é rápida e completamente absorvido a partir do trato gastrintestinal e através da pele e mucosas. O metabolismo é fundamentalmente hepático. A excreção dos metabólitos menos ativos, principalmente estrona e estriol, se faz pela via urinária.

Estradiol Hemi-Hidratado libera estradiol na circulação, pela via transdérmica, em quantidades fisiológicas. Nas mulheres na menopausa, Estradiol Hemi-Hidratado eleva os níveis de estradiol até os níveis encontrados nas etapas inicial e intermediária da fase folicular. A via transdérmica evita o efeito da primeira passagem hepática que ocorre quando da administração oral de estrogênios. Ao contrário do que acontece com os estrogênios orais, a estimulação da síntese de proteínas hepáticas é amplamente evitada e, consequentemente, não existe uma ação sobre os níveis circulantes do substrato da renina e das globulinas transportadoras dos hormônios tireoideanos, hormônios sexuais e cortisol. Os fatores de coagulação também parecem não ser afetados. O estradiol transdérmico não altera os níveis circulantes de renina.

Foi demonstrado que a administração de estradiol por via transdérmica a longo prazo (2 anos) resulta em um aumento da densidade mineral óssea, enquanto que uma diminuição significativa é observada em mulheres não tratadas. Também foi observada uma diminuição dos níveis de osteocalcina, da relação cálcio/creatinina urinária e da hidroxiprolina.

Outros estudos mostram que pequenas doses de estradiol, administradas pela via transdérmica em associação com progestogênios, são suficientes para prevenir a reabsorção óssea da menopausa. O estradiol exerce uma ação direta sobre os osteoblastos através de seus receptores e ao mesmo tempo, inibe a reabsorção óssea.

Estudos com o estradiol têm mostrado uma diminuição significativa dos fogachos, uma melhora do índice de Kupperman e da citologia vaginal.

A tolerância local do estradiol tem sido muito boa. A matriz adesiva utilizada tem um baixo índice de irritabilidade.

Sintomas vasomotores

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para o tratamento de sintomas vasomotores foi avaliado em um estudo Fase III, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (N93-012). Mulheres pós-menopáusicas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=51), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg ( n=51) ou placebo (n=52) por três ciclos de 28 dias. Progestágeno foi administrado àquelas mulheres não histerectomizadas por ao menos 12 dias ao final do estudo.

Os sintomas vasomotores (fogachos, incluindo sudorese noturna) foram registrados diariamente no prontuário do indivíduo. A incidência de fogacho foi avaliada ao final de cada ciclo de 28 dias, durante os três ciclos. O maior decréscimo mensal na incidência média de fogachos foi observado durante o primeiro ciclo de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado (de 12 para 5,9 fogachos por dia no grupo tratado com 50 mcg e de 12,8 para 4,5 fogachos por dia no grupo tratado com 100 mcg) (Tabela 1).

Tabela 1: Número de fogachos por dia (Estudo N93-012)

Ciclo	Estradiol Hemi-Hidratado				Placebo
	50 mcg		100 mcg
	Fogachos por dia
	Valor	Mudança em relação à linha de base	Valor	Mudança em relação à linha de base	Valor	Mudança em relação à linha de base
Linha de Base
n	51	--	51	--	52	--
Média (DP)	12,0 (4,4)		12,8 (6,7)		12,5 (4,3)
Ciclo 1
n	51	51	50	50	52	52
Média (DP)	5,9 (4,2)	-6,1 (4,5)	4,5 (4,5)	-8,2 (4,8)	8,4 (4,8)	-4,1 (3,6)
Ciclo 2
n	47	47	45	45	44	44
Média (DP)	2,4 (3,7)	-9,7 (5,4)*	1,4 (2,5)	-11,6 (5,7)*	6,9 (4,6)	-5,7 (3,2)
Ciclo 3
n	45	45	43	43	40	40
Média (DP)	1,6 (2,4)	-10,6 (5,0)*	1,1 (2,0)	-11,9 (6,2)	5,5 (3,7)	-6,4 (3,5)

n: número de indivíduos com dados.
DP: desvio padrão.

Mudança em relação à linha de base estatisticamente diferente do placebo, p <0,001.

O número médio de fogachos por dia está apresentado por ciclo na Figura 1.

Figura 1: Número médio de fogachos por dia (Estudo N93-012)

BL: linha de base.

O uso cíclico de Estradiol Hemi-Hidratado (3 semanas de uso seguidas pelo período de intervalo de 7 dias) para o tratamento de sintomas vasomotores foi avaliado em um estudo aberto Fase III (CC 2567-T-123).

Mulheres pós-menopausadas foram tratadas com ciclos de Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg por seis ciclos de 28 dias (n=94). A critério do investigador, foram prescritos 0,35 mg/dia de noretisterona via oral. O maior decréscimo mensal na incidência média de fogachos foi observado durante o primeiro ciclo de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado (de 9,1 para 2,3 fogachos por dia).

O número médio de fogachos por dia está apresentado por ciclo na Figura 2.

Figura 2: Número médio de fogachos por dia (Estudo CC 2567-T-123)

BL: linha de base.

Atrofia urogenital

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para o tratamento de atrofia urogenital foi avaliado em um estudo Fase III, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (N93-012). Mulheres pós-menopáusicas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=51), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg ( n=51) ou placebo (n=52). A citologia vaginal foi avaliada antes do início do tratamento e após 12 semanas. Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg e 100 mcg induziram a regeneração do epitélio urogenital pós-menopáusico atrofiado na semana 12. Pontos anteriores não foram investigados.

Prevenção de osteoporose

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para a prevenção de osteoporose foi avaliado em um estudo Fase IIIb, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (CC 2567-T-136). Mulheres pós-menopáusicas e histerectomizadas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=54), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg (n=53) ou placebo (n=53) por 24 meses. Todos os indivíduos receberam 500 mg/dia de cálcio.

A densidade mineral óssea foi medida a cada 6 meses. As alterações em relação à linha de base na densidade mineral óssea da coluna lombar (variação primária) foi estatística e significativamente diferente do placebo para ambos os grupos de doses de Estradiol Hemi-Hidratado, a partir do 6º mês, p <0,05.

A porcentagem de alteração em relação à linha de base da densidade mineral óssea da coluna lombar é apresentada na Figura 3.

Figura 3: Densidade mineral óssea da coluna lombar: % de mudança em relação à linha de base (±SEM) (Estudo CC 2567-T-136)

BMD: Densidade mineral óssea.
E-100: Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg.
E-50: Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg.
SEM: Média de erro padrão.

Estudos pré-clínicos

O estradiol é um estrogênio natural em seres humanos e em animais. O etinilestradiol (EE), um estrogênio sintético amplamente utilizado, é muito semelhante ao estradiol em termos de ação estrogênica, mas mais potente e, portanto, potencialmente mais tóxico que o estradiol. Estudos de toxicidade aguda de EE foram realizados em camundongos, ratos e cães. Os valores de DL50 em ratos foram calculados como 5,3 g/kg para machos e 3,2 g/kg para fêmeas. No cão, após doses únicas de até 5,0 g/kg não foi observada mortalidade. As doses representam aproximadamente 50.000 a 78.000 vezes a dose clínica projetada. Em estudos crônicos e de carcinogenicidade de estrogênios em roedores, uma exacerbação dos efeitos farmacológicos é observada. Em estudos de toxicidade com administração crônica, as diferenças entre as espécies em relação à regulação hormonal e metabolismo são cruciais. Portanto, a extrapolação de estudos em animais para a situação em humanos requer uma consideração cuidadosa das diferenças de espécies. O estradiol não induziu aberrações cromossômicas em células da medula óssea de camundongos tratados in vivo. Nucleotídeos não usuais foram encontrados no DNA do rim de hamsteres tratados. Ele induziu micronúcleo, mas não aneuploidia, aberrações cromossômicas ou troca de cromátides irmãs em células humanas in vitro. Em células de roedores ele induziu o aneuploidia e síntese não programada de DNA, mas não mutagenicidade e não induziu quebras nas bandas de DNA ou trocas de cromátides irmãs. Ele não foi mutagênico para bactérias. Há vários estudos que mostram os efeitos embriotóxicos da estrona em ratos e camundongos e redução dose-dependente da fertilidade em ratos. Estes efeitos estão relacionados de forma evidente com a ação hormonal.

Os estudos de toxicidade foram realizados com Estradiol Hemi-Hidratado e envolveram estudos de irritação cutânea subcrônica em coelhos e testes de sensibilização cutânea em porquinhos-da-índia.

Os estudos mostram que o adesivo de estradiol transdérmico é um irritante e que o estradiol contribui para a irritação. É reconhecido que os estudos em coelhos são mais que preditivos da irritação da pele que ocorre em humanos.

O teste de sensibilização cutânea mostra que Estradiol Hemi-Hidratado não é um sensibilizante da pele.

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Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características Físicas

Comprimido branco, biconvexo, revestido por película, gravado com NOVO 278 em um dos lados. Diâmetro de 6 mm.

Cada comprimido individual está contido em um aplicador descartável, de uso único, de polietileno/polipropileno. Os aplicadores são embalados separadamente em blisters de PVC/folha de alumínio.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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