Bula do Atacand Comb

Atacand Comb é indicado para:

• Tratamento da hipertensão arterial quando a monoterapia com candesartana ou felodipino são insuficientes para o controle da pressão arterial;
• Tratamento da hipertensão arterial em estágios 2 e 3.

Atacand Comb é composto por dois medicamentos que reduzem a pressão arterial. A candesartana faz parte de uma classe de medicamentos chamada de bloqueadores dos receptores de angiotensina II, que relaxa os vasos sanguíneos para reduzir a pressão arterial, e o felodipino pertence à classe chamada de antagonistas dos canais de cálcio, que produz dilatação dos vasos sanguíneos para reduzir a pressão arterial.

Após a administração de uma dose única da candesartana cilexetila, a pressão arterial começa a reduzir geralmente dentro de 2 horas.

Geralmente, uma redução na pressão arterial é evidente 2 horas após a primeira dose oral de felodipino e prolonga-se por pelo menos 24 horas.

Atacand Comb aumenta a eficácia para a redução da pressão arterial, seu efeito é evidente dentro de uma semana e seu efeito completo ocorre em 4 semanas.

Você não deve utilizar Atacand Comb nas seguintes situações:

• Alergia à candesartana cilexetila, ao felodipino ou a qualquer um dos componentes das fórmulas;
• Insuficiência cardíaca descompensada;
• Infarto agudo do miocárdio;
• Angina instável (dor no peito ou no tórax que pode ocorrer em repouso);
• Alterações graves nos rins, alterações graves no fígado e/ou colestase (redução do fluxo biliar, no qual surge uma cor amarelada na pele);
• Gravidez e lactação;
• Obstrução hemodinamicamente significativa da válvula cardíaca (obstrução de válvulas cardíacas que reduza de maneira intensa a função cardíaca);
• Obstrução dinâmica do fluxo de saída (obstrução que reduza intensamente o bombeamento cardíaco de sangue ao organismo);
• Diabetes mellitus (tipo I ou II) ou insuficiência renal moderada a grave (TGF < 60mL/min/1,73m²) se fizer uso de medicamentos contendo alisquireno.

Os comprimidos de Atacand Comb devem ser administrados por via oral 1 vez ao dia, sem a ingestão de alimentos ou após uma refeição leve que não seja rica em gorduras ou carboidratos.

A dose inicial de Atacand Comb é de 16 mg/dia de candesartana cilexetila com 2,5 mg/dia de felodipino, podendo então ser aumentada para 16 mg/dia de candesartana cilexetila com 5 mg/dia de felodipino.

Quando clinicamente apropriado, a alteração direta da monoterapia para a combinação de Atacand Comb pode ser considerada.

Nos casos de alteração do tratamento com felodipino isolado para a combinação de Atacand Comb é recomendado ajuste gradual da dose de candesartana cilexetila.

Uso em idosos

• A dose inicial recomendada de Atacand Comb é 16 mg/dia de candesartana cilexetila com 2,5 mg/dia de felodipino. A dose pode ser aumentada para 16 mg/dia de candesartana cilexetila com 5 mg/dia de felodipino. Nos casos de alteração do tratamento com felodipino isolado para a combinação de Atacand Comb é recomendado ajuste gradual da dose de candesartana cilexetila.

Uso em pacientes com função renal alterada

• Nos casos de alteração do tratamento com felodipino isolado para a combinação de Atacand Comb é recomendado ajuste gradual da dose de candesartana cilexetila em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (depuração de creatinina 30-80 mL/min/1,73 m² de superfície corpórea). Atacand Comb não deve ser utilizado por pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 mL/min/1,73 m² de superfície corpórea).

Uso em pacientes com função hepática alterada

• Nos casos de alteração do tratamento com felodipino isolado para a combinação de Atacand Comb é recomendado ajuste gradual da dose de candesartana cilexetila em pacientes com doença hepática crônica leve a moderada. Atacand Comb não deve ser utilizado por pacientes com insuficiência hepática grave e/ou colestase.

Uso em crianças

• Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia do uso de Atacand Comb em crianças.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Os comprimidos de candesartana cilexetila não podem ser mastigados.

Os comprimidos de felodipino não podem ser partidos ou mastigados.

Caso você se esqueça de tomar os comprimidos de Atacand Comb, não é necessário tomar a dose esquecida, deve-se apenas tomar a próxima dose, no horário habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião dentista.

Atacand Comb deve ser utilizado com cuidado nas seguintes situações:

• Pacientes com pressão arterial baixa (hipotensão) devido à insuficiência cardíaca ou com redução do volume de sangue dentro dos vasos sanguíneos.
• O uso combinado de bloqueadores dos receptores de angiotensina II (BRAs), como Atacand Comb, não é recomendado com medicamentos como inibidores da ECA (enzima conversora de angiotensina) ou alisquirenos, pois pode haver queda da pressão arterial (hipotensão), aumento da concentração de potássio no sangue (hipercalemia) e alterações na função dos rins (incluindo falência renal aguda).
• Em pacientes com estenose da artéria renal (estreitamento das artérias que nutrem os rins) pode ocorrer um aumento nos níveis sanguíneos de ureia e creatinina (substâncias que se acumulam no sangue e que podem ser usadas para avaliar a função renal).
• Pode ocorrer uma piora da função dos rins em pacientes predispostos a problemas renais.
• Não se tem muita experiência do uso de Atacand Comb em pacientes com transplante de rim e insuficiência do fígado.
• Pacientes com estenose das válvulas mitral e aórtica do coração (estreitamento de estruturas internas cuja função é garantir o sentido correto do fluxo de sangue dentro do coração) e cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (tipo de doença do músculo do coração que causa obstrução do fluxo sanguíneo).
• Pacientes hipertensos em uso associado de Atacand Comb e inibidores da enzima conversora da angiotensina - ECA (por exemplo, captopril, enalapril, ramipril, etc.), alisquireno, suplementos contendo potássio, substitutos do sal que contém potássio, diuréticos poupadores de potássio (como por exemplo, espironolactona) ou outros medicamentos que podem aumentar os níveis de potássio no sangue (como por exemplo, heparina, cotrimoxazol) podem ter aumentos dos níveis de potássio no sangue.
• Deve-se ter cuidado durante a cirurgia e anestesia, pois pode ocorrer hipotensão (redução da pressão arterial).
• Em pacientes com insuficiência cardíaca e/ou renal grave, o uso de Atacand Comb pode levar a hipotensão (pressão baixa), oligúria (redução importante da eliminação de urina pelos rins), azotemia (aumento dos níveis de ureia e creatinina) e insuficiência renal aguda.
• Deve-se ter cuidado em pacientes com doenças graves nas artérias do cérebro e coração para que não ocorra redução acentuada da pressão arterial.
• Foram relatados casos de hipertrofia gengival discreta em pacientes com gengivites ou periodontites acentuadas. Este efeito pode ser prevenido ou revertido por uma cuidadosa higiene dental.
• Os comprimidos de felodipino contêm lactose e, portanto, não devem ser utilizados por pacientes com intolerância hereditária a galactose ou pacientes com má-absorção de glicose-galactose.

Este medicamento contém lactose (81,40 mg/comprimido de candesartana cilexetila e 28,00 mg/comprimido de felodipino), portanto, deve ser usado com cautela em pacientes com intolerância a lactose.

Verifique a sua reação ao medicamento antes de dirigir veículos ou operar máquinas, porque pode ocorrer tontura ou cansaço durante o tratamento com Atacand Comb.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Quando a gravidez é diagnosticada, o tratamento com Atacand Comb deve ser interrompido imediatamente e, se for o caso, a terapia alternativa deve ser iniciada.

Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Edema periférico (inchaço nos tornozelos e nas pernas).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Hipercalemia (concentração superior ao normal de íons de potássio no sangue), alterações renais, vermelhidão no rosto, dor de cabeça.

Podem ocorrer alterações nos resultados de exames laboratoriais referentes aos níveis de:

• Hemoglobina, creatinina, ureia, potássio, sódio ou TGP (uma enzima do fígado).

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Exantema (lesões na pele com vermelhidão), prurido (coceira no corpo), tontura, parestesia (sensação de dormência), náuseas, dor abdominal, taquicardia (aumento dos batimentos cardíacos), palpitações, pressão baixa e fadiga (cansaço).

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Urticária (coceira na pele com vermelhidão), dores nas articulações ou dores musculares, vômitos, desmaio, impotência/disfunção sexual e artrite (inflamação das articulações).

Reações muito raras: (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos do sangue), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue), agranulocitose (ausência ou número insuficiente de glóbulos brancos granulócitos no sangue), hiponatremia (concentração anormalmente baixa de íons de sódio no sangue), tontura, tosse, aumento das enzimas do fígado, função do fígado alterada, hepatite (inflamação do fígado), angioedema (inchaço da pele, mucosas, vísceras e cérebro), dor nas costas, alterações nos rins (incluindo insuficiência em pacientes suscetíveis), vermelhidão inflamatória da pele, reações de fotossensibilidade (sensibilidade à luz), vasculites (inflamação dos vasos), insônia, depressão, irritação, nervosismo, sonolência, diminuição do desejo sexual, ansiedade, aumento discreto da gengiva em pacientes com inflamação da gengiva ou peridentária (esse aumento pode ser evitado ou revertido com uma higiene bucal cuidadosa), gengivite (inflamação da gengiva), flatulência (aumento da produção de gases intestinais), regurgitação ácida (retorno à boca dos alimentos já digeridos e presentes no estômago ou esôfago), boca seca, infarto do miocárdio (da parede muscular do coração), arritmia e pulsação prematura (alterações dos batimentos do coração), polaciúria (aumento do número de vezes para urinar), poliúria (aumento do volume urinário com aumento da frequência para urinar), disúria (dor ao urinar), dispneia (dificuldade para respirar), epistaxe (sangramento pelas narinas), insuficiência respiratória (mau funcionamento dos pulmões), reações alérgicas, febre, anemia, inchaço da face e dor torácica.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de Atendimento.

Comprimidos 16 mg + 2,5 mg + Comprimidos de liberação prolongada 16 mg + 2,5 mg

É composto de dois medicamentos individuais, dispostos em uma mesma embalagem.

Em embalagem contendo 30 comprimidos de candesartana cilexetila + 30 comprimidos de liberação prolongada de felodipino.

Via oral.

Uso adulto.

Comprimidos de candesartana cilexetila

Cada comprimido contém:

16 mg de candesartana cilexetila.

Excipientes: carmelose cálcica, hiprolose, lactose monohidratada, estearato de magnésio, amido de milho, macrogol e óxido de ferro vermelho.

Comprimidos de felodipino 2,5 mg ou 5 mg

Cada comprimido de liberação prolongada contém:

2,5 mg ou 5 mg de felodipino.

Excipientes: óleo de rícino hidrogenado polioxil, galato de propila, hipromelose, silicato de alumínio e sódio, celulose microcristalina, lactose anidra, estearil fumarato de sódio, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho (apenas no comprimido de 5 mg), cera de carnaúba e hiprolose.

Sintomas

Podem ocorrer:

• Hipotensão sintomática (sintomas de pressão baixa) com tontura e, eventualmente, bradicardia (batimentos lentos do coração).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dados de estudos clínicos têm demonstrado que o uso combinado de inibidores da ECA (enzima conversora de angiotensina), bloqueadores de receptores de angiotensina II ou alisquireno está associado com uma frequência maior de eventos adversos como queda da pressão arterial (hipotensão), aumento da concentração de potássio no sangue (hipercalemia) e alteração na função dos rins (incluindo falência renal aguda) comparado ao uso isolado de um dos agentes citados.

Atacand Comb deve ser utilizado com cuidado em pacientes que estão tomando os seguintes medicamentos:

• Lítio (utilizado para tratamento psiquiátrico), outros medicamentos antagonistas dos receptores de angiotensina II, outros anti-hipertensivos, antiinflamatórios não-esteróidais (AINEs - inibidores seletivos de COX-2 e ácido acetilsalicílico), substâncias que interferem com o sistema enzimático do fígado, cimetidina, eritromicina, itraconazol, cetoconazol, certos flavonóides presentes em suco de grapefruit (pomelo), fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos, Hypericum perforatum (Erva de São João), tacrolimo e digoxina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Candesartana cilexetila

A biodisponibilidade da candesartana não é afetada por alimentos.

Felodipino

Suco de grapefruit (pomelo) resulta em aumento nos níveis plasmáticos e na biodisponibilidade de felodipino possivelmente devido à interação com os flavonóides presentes na fruta. Esta interação foi observada com outros antagonistas do cálcio diidropiridínicos e representa um efeito da classe. Portanto, não se deve tomar suco de grapefruit concomitantemente com felodipino.

Resultados de Eficácia

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A combinação de um bloqueador do receptor de angiotensina II com um antagonista dos canais de cálcio é reconhecidamente eficaz e aditivo, e descrito nas diretrizes mundiais de tratamento da hipertensão arterial.

A combinação de candesartana cilexetila e felodipino foi avaliada em um estudo realizado em idosos com hipertensão arterial sistólica. Foram avaliados 40 pacientes com idade > 65 anos e pressão arterial sistólica > 160 mmHg. O estudo comparou a redução da pressão arterial com candesartana 16 mg versus felodipino 5 mg ou a combinação dos dois medicamentos. A candesartana e o felodipino reduziram a pressão arterial em 24 horas de uma forma similar (12,2 + 2,6/ 7,5 + 1,8 e 11,9 + 2,2/5,7 + 1,4 mmHg, respectivamente).

Com a combinação houve uma maior redução pressão arterial (21,0 + 2,1/11,2 + 1,2 mmHg) quando comparada com as monoterapias (p<0,005). O índice de respondedores também foi maior com a combinação (90%) quando comparado com candesartana (61%) e felodipino (55%). Tanto a combinação quanto a candesartana reduziram a microalbuminúria, sendo que o felodipino não apresentou esse efeito. Os efeitos adversos foram infrequentes e ocorreram em uma menor frequência com a combinação (Morgan T. A comparison of candesartan, felodipine, and their combination in the treatment of elderly patients with systolic hypertension. AJH,2002;15:544).

A eficácia de candesartana, felodipino e da combinação foi avaliada em um estudo duplo-cego e cruzado em 30 pacientes hipertensos estágios I e II. Os pacientes receberam candesartana 16 mg, felodipino 5 mg ou a combinação de candesartana 8 mg e felodipino 2,5 mg durante 6 semanas. Depois disso, todos os pacientes receberam a combinação por mais 6 semanas. Nas últimas 6 semanas, os pacientes que tomaram felodipino na primeira fase do estudo fizeram uso de candesartana e os que tomaram candesartana receberam felodipino. Houve uma maior redução da pressão arterial com a combinação (p<0,001) quando comparada com os dois fármacos utilizados em monoterapia. De forma geral, 90% dos pacientes atingiram as metas de redução da pressão arterial com a combinação. (Nalbantgil S et al. Comparison of candesartan and felodipine alone and combined in the treatment of hypertension: a single-center, doublé-blind, randomized, crossover trial. Curr. Ther. Res. Clin. Exp.,2003;64:380).

Candesartana cilexetila

Hipertensão

Na hipertensão, a candesartana cilexetila causa uma redução prolongada da pressão arterial, dose-dependente (Dag Elmfeldt et al. Blood Pressure 2002; 11: 293-301; Morsing P et al. Hypertension 1999;33;1406-1413). A ação anti-hipertensiva é devida à diminuição da resistência periférica sistêmica, embora a frequência cardíaca, o volume de ejeção e o débito cardíaco não sejam afetados. Não há indícios de hipotensão grave ou exagerada com a primeira dose ou de efeito rebote após a interrupção do tratamento (Belcher G et al. J Hum Hypertens 1997;11(supll2) S85-S89).

A candesartana cilexetila pode ser usada como monoterapia ou em combinação com outras substâncias anti-hipertensivas, como os diuréticos tiazídicos (Koenig W Clin Drug Invest 2000;19:239-46; Belcher G et al. J Hum Hypertens 1997;11(supll2) S85-S89) e os antagonistas de cálcio diidropiridínicos (Lindholm LH et al. Journal of Hypertension 2003, 21(8); Trefor Morgan and Adrianne Anderson. AJH–June 2002, 15(6); V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial 2006) para melhorar a eficácia.

A candesartana cilexetila é igualmente eficaz nos pacientes, independentemente da idade e do sexo. A candesartana cilexetila é efetiva na redução da pressão sanguínea independentemente da raça, embora o efeito seja um pouco menor em pacientes negros (população usualmente com baixa renina). Isso é geralmente comum para substâncias que bloqueiam o sistema renina-angiotensina-aldosterona (F. Zannad & R. Fay. Fundamental & Clinical Pharmacology 21, 2007, 181-190).

A candesartana cilexetila aumenta o fluxo sanguíneo renal e mantém ou aumenta a taxa de filtração glomerular, enquanto a resistência vascular renal e a fração de filtração são reduzidas. A candesartana cilexetila também reduz a excreção de albumina na urina em pacientes com diabetes mellitus tipo II, hipertensão e microalbuminúria (Zannad F.Blood Pressure 2000; 9 (Suppl 1): 36-39; Grassi G et al. J Hypertens 2003;21:1761-9). Em pacientes hipertensos com diabetes mellitus tipo II o tratamento de 12 semanas com candesartana cilexetila 8 mg a 16 mg não teve efeitos adversos na glicemia ou no perfil lipídico (Mogensen CE et al. BMJ. 2000; 321: 1440-4; Lindholm LH et al. Journal of Hypertension 2003, 21(8)).

No estudo SCOPE - Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (Estudo em Cognição e Prognóstico em Idosos), os efeitos do tratamento anti-hipertensivo com candesartana cilexetila na morbidade e na mortalidade cardiovascular, na função cognitiva e na qualidade de vida foram avaliados em 4.937 pacientes idosos (70 - 89 anos) com hipertensão (Pressão Arterial Sistólica (PAS) 160-179 mmHg e/ou Pressão Arterial Diastólica (PAD) 90-99 mmHg). A tabela a seguir mostra os resultados do estudo para o desfecho primário (eventos cardiovasculares (CV) importantes) e seus componentes. Ambos os regimes de tratamento abaixaram efetivamente a pressão arterial sistólica e diastólica e foram geralmente bem tolerados. A função cognitiva e a qualidade de vida foram mantidas de maneira apropriada em ambos os grupos do tratamento (Trenkwalder JH et al. J Hypertens 2006; 24(Suppl 1): S107-S114; Papademetriou V et al. JACC 2004; 44(6); 1175-80).

---	Nº de pacientes que manifestaram um evento CV pela primeira vez
	Candesartana cilexetila* (N=2.477)	Controle* (N=2.460)	Risco relativo (IC 95%)	Valor-p
Eventos CV importantes	242	268	0,89 (0,75-1,06	0,19
Mortalidade CV	145	152	0,95 (0,75-1,19)	0,63
AVC não fatal	68	93	0,72 (0,53-0,99)	0,04
Infarto do miocárdio não-fatal	54	47	1,14 (0,77-1,68)	0,52

*Qualquer tratamento anti-hipertensivo prévio foi padronizado para hidroclorotiazida 12,5 mg, uma vez ao dia, antes da randomização. Outro tratamento anti-hipertensivo foi adicionado à medicação do estudo duplocego (candesartana cilexetila 8-16 mg ou placebo, uma vez ao dia) se a PAS se manteve > 160 mmHg e/ou PAD > 90 mmHg. Tal tratamento adicional foi administrado em 49% e 66% dos pacientes nos grupos de candesartana cilexetila e no grupo controle, respectivamente.

Felodipino

A eficácia do felodipino no tratamento da hipertensão arterial foi comprovada em um estudo importante de grande porte. O estudo HOT (Hypertension Optimal Treatment) avaliou 18.790 pacientes por um período de 4,9 anos. O objetivo do estudo foi avaliar a associação entre eventos cardiovasculares e a redução da pressão arterial. O estudo mostrou que a redução intensa da hipertensão nos pacientes que iniciaram a terapia com o felodipino, levou a uma redução de eventos cardiovasculares e da mortalidade cardiovascular (Hansson, L et al. Lancet. 1998; 351: 1755).

Características Farmacológicas

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Candesartana Cilexetila + Felodipino combina a atividade anti-hipertensiva de dois agentes, um antagonista do receptor AT1 da angiotensina II (candesartana cilexetila) e um antagonista do canal de cálcio altamente seletivo (felodipino).

Propriedades Farmacodinâmicas

Candesartana cilexetila

A angiotensina II é o hormônio vasoativo primário do sistema renina-angiotensina-aldosterona e exerce um significativo papel na fisiopatologia da hipertensão, insuficiência cardíaca e outros transtornos cardiovasculares.

Também exerce um importante papel na patogênese da hipertrofia e lesões de órgãos alvo. Os principais efeitos fisiológicos da angiotensina II, como a vasoconstrição, estimulação da aldosterona, regulação da homeostase do sal e da água e a estimulação do crescimento celular, são mediados via receptor do tipo 1 (AT₁).

A candesartana cilexetila é um pró-fármaco adequado para o uso oral, sendo rapidamente convertido ao fármaco ativo candesartana, por hidrólise de éster durante a absorção no trato gastrointestinal.

A candesartana é um antagonista do receptor da angiotensina II, seletivo para receptores AT₁, com forte ligação e lenta dissociação dos mesmos, não apresentando atividade agonista.

A candesartana não inibe a enzima conversora de angiotensina (ECA), que converte a angiotensina I para angiotensina II e degrada a bradicinina. Como não há efeito na degradação da bradicinina, é improvável que os antagonistas dos receptores de angiotensina II sejam associados com tosse. Em estudos clínicos controlados que compararam a candesartana com inibidores da ECA, a incidência de tosse foi menor nos pacientes que receberam candesartana. A candesartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons conhecidos por serem importantes na regulação cardiovascular. O antagonismo dos receptores AT1 da angiotensina II resulta em aumento relacionado à dose da atividade da renina plasmática, das concentrações de angiotensina I e angiotensina II e em uma diminuição da concentração plasmática de aldosterona.

Felodipino

O felodipino é um antagonista do canal de cálcio altamente seletivo da musculatura lisa vascular, o qual diminui a pressão arterial pela redução da resistência vascular sistêmica. Devido ao seu alto grau de seletividade pela musculatura lisa arteriolar, o felodipino não tem efeito direto na contratilidade ou na condução cardíaca nas doses terapêuticas. Devido à ausência de efeito na musculatura lisa venosa ou no controle vasomotor adrenérgico, o felodipino não está associado com hipotensão ortostática.

O felodipino possui um efeito natriurético/diurético discreto, não ocorrendo retenção de líquidos.

O felodipino é eficaz em todos os graus de hipertensão. Pode ser usado como monoterapia ou em combinação com outros anti-hipertensivos, como, por exemplo, betabloqueadores, diuréticos ou inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), para alcançar um maior efeito anti-hipertensivo. O felodipino reduz tanto a pressão arterial sistólica quanto a diastólica e pode ser usado em hipertensão sistólica isolada.

O felodipino mantém sua ação anti-hipertensiva durante terapia concomitante com medicamentos antiinflamatórios não-hormonais (AINHs).

O felodipino possui efeito antianginoso e anti-isquêmico devido à melhora do equilíbrio entre o suprimento e a demanda de oxigênio para o miocárdio. A resistência vascular coronariana é diminuída e o fluxo sanguíneo coronariano, bem como o suprimento de oxigênio para o miocárdio são aumentados pelo felodipino devido à dilatação de artérias e arteríolas epicárdicas. O felodipino impede eficazmente o vasoespasmo coronariano. A redução da pressão arterial sistêmica causada pelo felodipino leva à diminuição da pós-carga do ventrículo esquerdo e da demanda de oxigênio para o miocárdio.

O felodipino melhora a tolerabilidade ao exercício e reduz os ataques anginosos em pacientes com angina de peito estável, induzida por esforço. Em pacientes com angina vasoespástica, o felodipino reduz tanto a isquemia miocárdica sintomática como a assintomática. O felodipino pode ser utilizado como monoterapia ou em associação com beta-bloqueadores em pacientes com angina de peitoestável.

O felodipino é eficaz e bem tolerado em pacientes adultos, independentemente da idade e da raça, sendo também bem tolerado na presença de doenças concomitantes como:

• Insuficiência cardíaca congestiva, asma e outras doenças pulmonares obstrutivas, função renal alterada, diabetes mellitus, gota, hiperlipidemia, doença de Raynaud e em pacientes que sofreram transplante renal. O felodipino não exerce efeito sobre os níveis de glicose no sangue e sobre o perfil lipídico.

Pode-se considerar a dose de 2,5 mg de felodipino para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou segundo critério médico.

Sítio e mecanismo de ação

A característica farmacodinâmica predominante do felodipino é sua pronunciada seletividade vascular versus a miocárdica. Músculos lisos miogenicamente ativos em vasos de resistência arterial são particularmente sensíveis ao felodipino. O felodipino inibe a atividade elétrica e contrátil das células da musculatura lisa vascular por meio de um efeito nos canais de cálcio das membranas celulares.

Efeito hemodinâmico

O efeito hemodinâmico primário do felodipino é uma redução da resistência vascular periférica total, que conduz a uma diminuição na pressão arterial. Estes efeitos são dose-dependentes. Geralmente, uma redução na pressão arterial é evidente 2 horas após a primeira dose oral e prolonga-se por pelo menos 24 horas, e a relação vale/pico é geralmente bem superior a 50%. As concentrações plasmáticas do felodipino são positivamente correlacionadas à redução da resistência periférica total e da pressão sanguínea.

Efeitos cardíacos

O felodipino, nas doses terapêuticas, não tem efeito na contratilidade cardíaca, na condução atrioventricular ou no período de refratariedade. Em pacientes com insuficiência cardíaca, o felodipino afeta favoravelmente a função ventricular esquerda, como verificado pela fração de ejeção ou volume de pulsação e não causa ativação neuro-hormonal. Entretanto, o felodipino não parece afetar a sobrevivência. Em pacientes com hipertensão ou angina de peito, o felodipino também pode ser usado em caso de função do ventrículo esquerdo deteriorada.

O tratamento anti-hipertensivo com o felodipino está associado a uma regressão significativa da hipertrofia ventricular esquerda pré-existente.

Efeitos renais

O felodipino possui um efeito natriurético e diurético devido à redução da reabsorção tubular do sódio filtrado. Esta característica neutraliza a retenção de sal e água observada com outros vasodilatadores. O felodipino não afeta a excreção diária de potássio. A resistência vascular renal é reduzida pelo felodipino. A taxa de filtração glomerular normal não é alterada. Em pacientes com insuficiência renal, a taxa de filtração glomerular pode aumentar.

O felodipino não influencia a excreção urinária da albumina. Em pacientes que sofreram transplante renal tratados com ciclosporina, o felodipino reduz a pressão arterial e melhora o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular. O felodipino pode também melhorar a função renal dos recém-transplantados.

Dados de mortalidade/morbidade

No estudo HOT (Hypertension Optimal Treatment), foi estudado o efeito em eventos cardiovasculares maiores (isto é, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular), comparando-se níveis alvo de pressão arterial diastólica (≤ 90 mmHg, ≤ 85 mmHg e ≤ 80 mmHg) com a pressão arterial obtida, usando-se felodipino como terapia basal. Um total de 18.790 pacientes hipertensos (PAD 110-115 mmHg) com idades entre 50 e 80 anos foram acompanhados por um período médio de 3,8 anos (variação de 3,3-4,9). O felodipino foi administrado como monoterapia ou em associação com um betabloqueador e/ou um inibidor da ECA e/ou um diurético. O estudo mostrou benefícios da redução da PAS e da PAD para 139 e 83 mmHg, respectivamente. Cinco a dez eventos cardiovasculares maiores podem ser prevenidos a cada 1.000 pacientes tratados por 1 ano, quando a PAD basal foi reduzida de 105 mmHg para 83 mmHg. Isto implica em uma redução de risco de 30%. A redução ativa da pressão arterial foi particularmente benéfica no subgrupo de pacientes com diabetes mellitus.

De acordo com o estudo STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2), realizado em 6.614 pacientes, com idades entre 70 e 84 anos, antagonistas de cálcio diidropiridínicos (felodipino e isradipino) mostraram o mesmo efeito preventivo da mortalidade e morbidade cardiovascular como de outras classes de fármacos anti-hipertensivos usados comumente – inibidores da ECA, betabloqueadores e diuréticos.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e distribuição

Candesartana cilexetila

Após a administração oral, a candesartana cilexetila é convertida para a substância ativa candesartana. A biodisponibilidade absoluta da candesartana é de aproximadamente 40% após uma solução oral de candesartana cilexetila.

A biodisponibilidade relativa dos comprimidos em comparação com a solução oral é de aproximadamente 34%, com variabilidade muito pequena. O pico médio de concentração plasmática (Cmax) ocorre entre 3-4 horas após a ingestão do comprimido. A concentração sérica da candesartana aumenta linearmente com o aumento das doses na faixa de doses terapêuticas. Não foram observadas diferenças relacionadas ao sexo na farmacocinética da candesartana. A área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (ASC) não é significativamente afetada por alimento.

A candesartana liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas (>99%). O volume aparente de distribuição da candesartana é de 0,1 L/kg.

Felodipino

O felodipino é administrado em comprimidos de liberação prolongada, sendo completamente absorvido no trato gastrointestinal. A disponibilidade sistêmica do felodipino é de aproximadamente 15% e é independente da dose na faixa de doses terapêuticas. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99%, ligando-se predominantemente à fração de albumina.

Os comprimidos de liberação prolongada produzem uma fase de absorção prolongada do felodipino, o que resulta em concentrações plasmáticas dentro da faixa terapêutica por 24 horas. As concentrações plasmáticas são diretamente proporcionais à dose dentro da faixa de doses terapêuticas de 2,5-10 mg.

O volume de distribuição do felodipino é de aproximadamente 10 L/kg.

Candesartana cilexetila e felodipino

Um estudo de interação farmacocinética com a associação de candesartana cilexetila e felodipino demonstrou não haver interação entre os fármacos quando administrados conjuntamente. Os parâmetros farmacocinéticos testados, Cmax, ASC e Tmax encontraram-se dentro do intervalo de confiança de 90%.

Metabolismo e eliminação

Candesartana cilexetila

A candesartana é principalmente eliminada inalterada pelas vias urinária e biliar e apenas uma pequena parte é eliminada pelo metabolismo hepático (CYP2C9). Os estudos de interação disponíveis não indicam efeito nos CYP2C9 e CYP3A4. Com base em dados in vitro, não seria esperada qualquer interação in vivo com fármacos cujo metabolismo é dependente das isoenzimas do citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4. A meia-vida de eliminação da candesartana é de aproximadamente 9 horas. Não há acúmulo após a administração de doses múltiplas.

A depuração plasmática total da candesartana é de cerca de 0,37 mL/min/kg, com uma depuração renal de cerca de 0,19 mL/min/kg. A eliminação renal da candesartana ocorre tanto por filtração glomerular como por secreção tubular ativa.

Seguindo uma dose oral de candesartana cilexetila marcada com ¹⁴C, cerca de 26% da dose foi excretada na urina como candesartana, e 7% como metabólito inativo, enquanto aproximadamente 56% da dose foi recuperada nas fezes como candesartana e 10% como metabólito inativo.

Felodipino

O felodipino é extensivamente metabolizado no fígado pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4), sendo todos os metabólitos identificados inativos. O felodipino é um fármaco de alta depuração, com uma depuração sanguínea média de 1.200 mL/min. Não há acúmulo significativo durante tratamento a longo prazo.

A meia-vida de eliminação do felodipino é de 11 a 16 horas.

Cerca de 70% da dose administrada é excretada como metabólitos na urina; a fração restante é excretada nas fezes. Menos de 0,5% da dose é recuperada inalterada na urina.

Populações especiais

Candesartana cilexetila

Em idosos (acima de 65 anos), tanto a Cmax quanto a ASC da candesartana são aumentadas em aproximadamente 50% e 80%, respectivamente, em comparação com indivíduos jovens. Entretanto, a resposta da pressão sanguínea e a incidência de eventos adversos são semelhantes após a administração da candesartana cilexetila em pacientes jovens e idosos.

Em pacientes com alterações renais de leve a moderada, a Cmax e a ASC da candesartana aumentaram com doses repetidas em aproximadamente 50% e 70%, respectivamente, mas a meia-vida (t½) não foi alterada em comparação com pacientes com a função renal normal. As alterações correspondentes nos pacientes com alterações renais graves foram cerca de 50% e 110%, respectivamente. A t½ de eliminação da candesartana foi aproximadamente o dobro nos pacientes com alterações renais graves. A farmacocinética em pacientes que fazem hemodiálise foi similar àquela dos pacientes com alterações renais graves.

Em pacientes com alterações hepáticas de leve a moderada, houve um aumento na ASC da candesartana na faixa de 20% a 80%.

Felodipino

Pacientes idosos e pacientes com função hepática reduzida têm, em média, concentrações plasmáticas de felodipino maiores do que pacientes jovens. A farmacocinética do felodipino não é alterada em pacientes com insuficiência renal, incluindo aqueles tratados com hemodiálise.

Dados de segurança pré-clínica

Candesartana cilexetila

Em diversos estudos de segurança pré-clínica conduzidos em várias espécies, foram observados efeitos farmacológicos exagerados esperados devido à modificação da homeostase do sistema renina-angiotensina-aldosterona. A incidência e a gravidade dos efeitos induzidos foram relacionadas à dose e ao tempo e mostraram ser reversíveis em animais adultos. Estudos com candesartana cilexetila, em animais, demonstraram atraso fetal e lesões renais em neonatos. Acredita-se que o mecanismo seja farmacologicamente mediado por efeitos no sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Não houve evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade.

Felodipino

Em um estudo sobre fertilidade e capacidade reprodutora geral em ratos tratados com felodipino, foi observado um prolongamento do parto, resultando em trabalho de parto difícil, aumento das mortes fetais e das mortes pós-natais precoces nos grupos tratados com doses médias e altas. Estes efeitos foram atribuídos ao efeito inibitório do felodipino, administrado em altas doses, na contractilidade uterina. Não foram observados distúrbios da fertilidade quando doses dentro da faixa terapêutica foram administradas a ratos.

Estudos de reprodução em coelhos demonstraram um aumento reversível das glândulas mamárias nas mães e anormalidades digitais nos fetos (esses efeitos foram dose-dependentes). As anomalias nos fetos foram induzidas quando o felodipino foi administrado durante os primeiros períodos do desenvolvimento fetal (antes do 15º dia de gestação).

Tempo médio estimado para início da ação terapêutica

Após a administração de uma dose única da candesartana cilexetila, a pressão arterial começa a reduzir geralmente dentro de 2 horas. Com o tratamento contínuo, a redução máxima da pressão sanguínea com qualquer dose geralmente é atingida dentro de 4 semanas e é mantida durante o tratamento prolongado. A candesartana cilexetila administrada uma vez ao dia promove uma efetiva e suave redução da pressão sanguínea ao longo de 24 horas com uma pequena diferença entre os efeitos máximo e mínimo durante esse intervalo.

Geralmente, uma redução na pressão arterial é evidente 2 horas após a primeira dose oral de felodipino e prolonga-se por pelo menos 24 horas.

O efeito de Candesartana Cilexetila + Felodipino é evidente dentro de uma semana e seu efeito completo ocorre em 4 semanas.

Atacand Comb deve ser mantido em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Candesartana cilexetila 16 mg

Comprimidos redondos, de cor rosa, com sulco e gravado A/CH de um lado e, gravado 016 do outro lado.

Felodipino 2,5 mg

Comprimidos redondos, de cor amarela, gravado A/FL de um lado e 2,5 do outro lado.

Felodipino 5 mg

Comprimidos redondos, de cor rosa, gravado A/Fm de um lado e 5 do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observar alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.1618.0235

Farm. Resp.:
Mauricio Rivas Marante
CRF-SP nº 28.847

Comprimidos de candesartana cilexetila

Fabricados por:
AstraZeneca AB
(Gärtunavägen) – Södertälje – Suécia

Importados e embalados por:
AstraZeneca do Brasil Ltda
Rod. Raposo Tavares, km 26,9
Cotia - SP - CEP 06707-000
CNPJ 60.318.797/0001-00
Indústria Brasileira

Comprimidos de felodipino

Fabricados por:
AstraZeneca AB
(Gärtunavägen) – Södertälje – Suécia

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AstraZeneca do Brasil Ltda
Rod. Raposo Tavares, km 26,9
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Ou

Fabricado por:
AstraZeneca Pharmaceutical Co. Ltd
Wuxi – Jiangsu – China I

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AstraZeneca do Brasil Ltda
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Todas as marcas nesta embalagem são propriedade do grupo de empresas AstraZeneca.

Venda sob prescrição médica.