Dexilant 30mg, blister com 2 cápsulas de liberação retardada

Este medicamento é indicado, em adultos e adolescentes entre 12 e 17 anos, para:

• Cicatrização de lesão no esôfago causada por esofagite erosiva (EE) (8 semanas de tratamento);
• Manter a cicatrização da EE e alívio da azia;
• Tratamento da azia relacionada à doença de refluxo gastroesofágico (DRGE) por até 4 semanas.

A DRGE ocorre quando o ácido do estômago entra no esôfago, tubo que conecta a boca ao estômago. Isto pode causar uma sensação de queimação no peito ou na garganta, gosto azedo ou arrotos.

Em alguns casos, o ácido pode danificar o revestimento do esôfago. Este dano é chamado esofagite erosiva ou EE.

Dexilant pode ajudar nos sintomas relacionados à acidez, mas você ainda pode ter problemas graves de estômago. Converse com seu médico.

Não se sabe se Dexilant é seguro e eficaz em crianças menores de 12 anos de idade.

Dexilant é um medicamento sob prescrição médica chamado de inibidor de bomba de próton (IBP). Dexilant reduz a quantidade de ácido no estômago.

Não tome Dexilant se você for alérgico ao dexlansoprazol ou a qualquer um de seus componentes.

Dexilant está disponível para uso em adultos e adolescentes entre 12 e 17 anos nas concentrações de 30 mg e 60 mg.

Posologia e ajuste de dose recomendados

Tabela 1: Posologia recomendada para Dexilant:

*Uma dose de manutenção de 60 mg pode ser administrada em pacientes com esofagite erosiva moderada ou grave.
^† Estudos controlados não estenderam além 16 semanas em pacientes de 12 a 17 anos de idade.

Insuficiência hepática

Se você apresentar algum problema de fígado, o médico poderá prescrever uma dose diária de 30 mg de Dexilant.

Informação importante para a administração

• Tome Dexilant exatamente como prescrito pelo seu médico.
• Não altere a dose nem pare de tomar Dexilant sem primeiro falar com seu médico.
• Você pode tomar Dexilant com ou sem alimentos.
• Pode engolir as cápsulas inteiras de Dexilant.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

A dose esquecida deve ser tomada tão logo seja lembrada. No entanto, se estiver muito perto da administração da próxima dose, não a tome; tome somente a dose seguinte e continue com o esquema posológico regular. Não tome uma dose dupla para compensar a dose esquecida e não exceda a dose recomendada para cada dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Antes de tomar Dexilant, informe o seu médico se você:

• Tem osteoporose;
• Tem ou teve baixos níveis de magnésio no sangue;
• Tem problemas de fígado;
• Tem quaisquer outras condições médicas;
• Estiver grávida ou planejar engravidar. Não se sabe se Dexilant vai fazer mal ao feto;
• Estiver amamentando ou planejar amamentar. Você e seu médico devem decidir se você vai tomar Dexilant ou amamentar.

Diarreia

Dexilant pode aumentar o risco de acometimento por diarreia severa. A diarreia pode ser causada por uma infecção, pela bactéria Clostridium difficile em seu trato gastrointestinal.

Fraturas ósseas

Pessoas que estejam tomando múltiplas doses diárias de medicamentos inibidores de bomba de prótons por período prolongado podem apresentar um risco aumentado de fraturas de quadril, pulso ou coluna vertebral.

Câncer gástrico

A resposta sintomática ao Dexilant não exclui a presença de malignidade gástrica.

Reações cutâneas graves

Reações na pele (cutâneas) graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (formas graves de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em grandes áreas do corpo), reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (reação de hipersensibilidade), pustulose exantemática generalizada aguda (erupções com pus na pele) e eritema (vermelhidão) multiforme foram relatados em associação com o uso de Inibidor de Bomba de Prótons (IBPs). Procure seu médico aos primeiros sinais ou sintomas de reações adversas graves na pele para que ele avalie a necessidade de descontinuação do tratamento.

Lúpus eritematoso cutâneo subagudo (LECSA)

Os medicamentos inibidores da bomba de prótons, como DEXILANT, estão associados em casos raros com a ocorrência de lúpus eritematoso cutâneo subagudo. Se ocorrerem lesões, especialmente nas áreas da pele expostas ao sol, e se acompanhado de artralgia (dor nas articulações), o paciente deve procurar orientação médica prontamente e o profissional de saúde deve considerar interromper o uso do produto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

População Adulta

As reações adversas mais comuns incluem:

• Diarreia, dor abdominal, náusea, resfriado, vômito e flatulência.

Outras reações adversas

Reações alérgicas graves

Informe o seu médico se você apresentar algum dos seguintes sintomas com Dexilant:

• Erupção cutânea (brotoeja);
• Inchaço da face;
• Aperto na garganta;
• Dificuldade em respirar.

Outras reações adversas que foram relatadas em estudos controlados numa incidência menor que 2% estão listadas abaixo por sistema corporal:

As reações adversas adicionais relatadas em um estudo a longo prazo e não-controlado e que foram consideradas pelo médico como relacionadas ao tratamento com Dexilant incluem:

• Reação anafilática, alucinação auditiva, linfoma de células B, bursite, obesidade central, colecistite aguda, desidratação, diabetes mellitus, rouquidão (disfonia), sangramento pelo nariz (epistaxe), inflamação da raiz dos pelos (foliculite), gota, herpes zoster, elevação dos níveis de gordura no sangue (hiperlipidemia), hipotireoidismo, aumento da contagem de neutrófilos, redução dos níveis de hemoglobina, redução dos níveis de neutrófilos (neutropenia), sensação constante de necessidade de defecar (tenesmo retal), síndrome das pernas inquietas, sonolência, inflamação das amígdalas (tonsilite).

Reações adversas ao medicamento pós-comercialização

• Distúrbios do sangue e do sistema linfático: anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática;
• Distúrbios do ouvido e labirinto: surdez;
• Distúrbios oculares: visão turva;
• Distúrbios gastrintestinais: inchaço (edema) oral, pancreatite;
• Distúrbios gerais e condições do local de administração: inchaço (edema) facial;
• Distúrbios hepatobiliares: hepatite induzida por medicamento;
• Distúrbios do sistema imunológico: choque anafilático (exigindo intervenção de emergência), dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (formas graves de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em grandes áreas do corpo) (algumas fatais) e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (reação de hipersensibilidade);
• Distúrbios metabólicos e nutricionais: baixo nível de magnésio (hipomagnesemia), baixo nível de sódio (hiponatremia), baixos níveis de cálcio no sangue (hipocalcemia), baixos níveis de potássio no sangue (hipocalemia);
• Distúrbios musculoesqueléticos: fratura óssea;
• Distúrbios do sistema nervoso: acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório;
• Distúrbios renais e urinários: nefrite tubulointersticial (lesão nos rins, com possível progressão para insuficiência dos rins), insuficiência aguda dos rins;
• Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: inchaço da faringe (edema faríngeo), aperto na garganta;
• Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo: erupção cutânea generalizada, vasculite leucocitoclástica, pustulose exantemática generalizada aguda (erupções com pus na pele) e eritema (vermelhidão) multiforme.

Seu médico pode descontinuar Dexilant se estes sintomas acontecerem.

Baixos níveis corporais de magnésio

Este problema pode ser sério. Baixo nível de magnésio pode ocorrer em algumas pessoas que tomam medicamento inibidor de bomba de prótons há pelo menos 3 meses. Se ocorrerem baixos níveis de magnésio, isto normalmente acontece após um ano de tratamento. Você pode ou não apresentar sintomas de baixos níveis de magnésio.

Procure imediatamente o seu médico se apresentar qualquer destes sintomas:

• Convulsões;
• Vertigem;
• Batimento cardíaco rápido ou anormal;
• Agitação;
• Movimentos convulsivos ou agitação (tremores);
• Fraqueza muscular;
• Espasmos das mãos e pés;
• Cãibras ou dores musculares;
• Espasmo da laringe.

Baixos níveis de magnésio no sangue podem levar à baixos níveis de cálcio no sangue e à baixos níveis de potássio no sangue. Seu médico deve verificar o seu nível corporal de magnésio antes que você comece a tomar Dexilant, ou durante o tratamento caso tenha de tomar Dexilant por um longo período.

População Pediátrica (entre 12 e 17 anos)

• As reações adversas são semelhantes ao dos adultos, sendo as mais comuns (que ocorreram em ≥5% da população do estudo): cefaleia, dor abdominal, diarreia, nasofaringite e dor orofaríngea.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cápsulas duras de liberação retardada 30 mg e 60 mg

Embalagens com 30 ou 60 cápsulas duras de liberação retardada.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos.

Cada cápsula dura de liberação retardada contém:

30 ou 60 mg de dexlansoprazol.

Excipientes: dióxido de silício, hipromelose, hiprolose, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, carbonato de magnésio, copolímero de ácido metacrílico, macrogol, polissorbato 80, copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de etila, sacarose, esferas de açúcar, talco, dióxido de titânio e citrato de trietila.
O revestimento da cápsula contém os seguintes ingredientes não medicinais: carragenina, hipromelose e cloreto de potássio. De acordo com a cor da cápsula, a azul contém corante FD&C azul número 2 laca de alumínio; a cinza contém óxido férrico preto; e ambas contêm dióxido de titânio.

Se você tomar mais Dexilant que o necessário, contate o seu médico imediatamente ou vá para o hospital mais próximo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos prescritos e não prescritos, vitaminas e medicamentos à base de plantas. Dexilant pode afetar a forma como outros medicamentos funcionam, e outros medicamentos podem afetar a forma como Dexilant funciona.

Informe ao seu médico especialmente se você toma:

• Ampicilina sódica ou ampicilina tri-hidratada;
• Atazanavir;
• Nelfinavir;
• Digoxina;
• Produto que contenha ferro;
• Cetoconazol;
• Varfarina;
• Tacrolimo;
• Metotrexato;
• Inibidores de HIV protease.

Interações com alimentos

Dexilant deve ser tomado sem alimentos.

Influência na absorção de Vitamina B12

O tratamento diário com qualquer medicação ácido-supressora, como Dexilant, por períodos prolongados (vários anos) pode levar a uma má absorção da vitamina B12. A deficiência dessa vitamina deve ser considerada em pacientes que requeiram tratamentos de longo prazo, pacientes com reservas corporais reduzidas ou fatores de risco para a absorção reduzida de vitamina B12 (tais como idosos) em terapias de longo prazo ou se outros sintomas clínicos relevantes forem observados.

Interferência com exames laboratoriais

Níveis de cromogranina A aumentados podem interferir com as investigações de tumores neuroendócrinos. Para evitar essa interferência, o tratamento com Dexilant deve ser interrompido 14 dias antes do doseamento de CgA.

Efeitos de outros medicamentos em dexlansoprazol

Medicamentos que inibem ou induzem a CYP2C19

Os inibidores da CYP2C19, tais como a fluvoxamina, provavelmente aumentam a exposição sistêmica do dexlansoprazol. Os indutores da CYP2C19 podem diminuir a exposição sistêmica a dexlansoprazol.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Dexlansoprazol deve ser tomado sem alimentos.

Resultados de Eficácia

Cicatrização da esofagite erosiva em adultos

A eficácia e a segurança do uso de Dexlansoprazol na cicatrização da esofagite erosiva (EE) (graus A-D da classificação de Los Angeles) confirmada endoscopicamente foram avaliadas em dois estudos multicêntricos, duplo-cegos, randomizados, comparativos com lansoprazol, de 8 semanas de duração. Os pacientes foram randomizados para receberem Dexlansoprazol 60 mg uma vez ao dia ou 90 mg uma vez ao dia ou lansoprazol 30 mg uma vez ao dia. Foram excluídos destes estudos pacientes que fossem H. pylori positivos ou que tivessem esôfago de Barrett e/ou alterações displásicas definitivas no período basal. A idade média dos 4.092 pacientes admitidos aos estudos foi de 48 anos (variando de 18 a 90 anos), sendo 54% do gênero masculino e 87% caucasianos; 5% negros e 8% de outras etnias. Com base na classificação de Los Angeles, 71% dos pacientes apresentavam antes do tratamento EE graus A e B (leve) e 29% EE graus C e D (moderada a grave).

Pela análise de tabela de vida, 92,3% a 93,1% dos pacientes apresentaram cicatrização com Dexlansoprazol 60 mg/dia, versus 86,1% a 91,5% com lansoprazol 30 mg/dia após oito semanas de tratamento. Em ambos os estudos demonstrou-se não-inferioridade. O teste log-rank não estabeleceu superioridade estatística. Os cálculos de taxas brutas (não processadas) consideraram como não curados os pacientes que não apresentavam esofagite erosiva cicatrizada documentada endoscopicamente e que descontinuaram prematuramente o tratamento. Com base nos cálculos das taxas brutas (não-processadas), as taxas de cicatrização na semana 4 (desfecho secundário) ou na semana 8 (desfecho primário) foram mais elevadas com Dexlansoprazol do que com lansoprazol (Tabela 1). O tratamento com Dexlansoprazol 60 mg foi não-inferior àquele com lansoprazol 30 mg na semana 8 em ambos os estudos. A superioridade estatística de Dexlansoprazol 60 mg em relação ao lansoprazol 30 mg foi estabelecida no primeiro estudo, porém não replicada no segundo estudo.

IC = Intervalo de confiança.
^a Com base nas estimativas de taxa bruta, os pacientes que não apresentaram EE cicatrizada comprovada por endoscopia e descontinuaram prematuramente foram considerados não curados.
^b Pacientes com ao menos uma endoscopia após o nível basal.
^c Desfecho primário de eficácia.
^d Demonstrada não-inferioridade em relação ao lanzoprazol.

Dexlansoprazol 90 mg uma vez ao dia foi estudado e não apresentou nenhum benefício clínico adicional em relação ao Dexlansoprazol 60 mg uma vez ao dia.

Manutenção da cicatrização da esofagite erosiva em adultos

Realizou-se um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado com placebo em pacientes que concluíram com sucesso um estudo clínico em esofagite erosiva e que apresentaram cicatrização da esofagite confirmada endoscopicamente. A manutenção da cicatrização e o alívio da pirose por um período de 6 meses foi avaliada com Dexlansoprazol 30 mg ou 60 mg uma vez ao dia em comparação com placebo. Incluiu-se um total de 445 pacientes com idades variando de 18 a 85 anos (média de 49 anos), com predominância do sexo feminino (52%) e 90% de caucasianos, 5% de negros e 5% de outras etnias. Sessenta e seis por cento dos pacientes tratados com Dexlansoprazol 30 mg tiveram a cicatrização mantida ao longo de seis meses, conforme confirmado por endoscopia.

^a Com base em estimativas dos dados brutos, os pacientes que não tiveram recaída endoscopicamente documentada e os pacientes com tratamento prematuramente interrompido foram considerados como tendo uma recaída.
^b Pacientes com pelo menos uma endoscopia após o período basal
^c Estatisticamente significativo versus placebo.

Dexlansoprazol 60 mg uma vez ao dia foi estudado e não apresentou benefício clínico adicional a Dexlansoprazol 30 mg uma vez ao dia.

O efeito Dexlansoprazol 30 mg na manutenção do alívio da pirose também foi avaliado. Após a entrada no estudo de manutenção, a pirose com gravidade baixa da maioria dos pacientes foi classificada como inexistente. Dexlansoprazol 30 mg demonstrou uma porcentagem significativamente maior de períodos de 24 horas sem pirose em comparação com placebo durante o período de 6 meses de tratamento (vide Tabela 3). A maioria dos pacientes tratados com placebo descontinuou o tratamento devido a recaída de EE entre dois e seis meses.

^a Desfecho secundário.
^b Estatisticamente significante versus placebo.

DRGE sintomática Não-Erosiva em adultos

Realizou-se um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, randomizado, de 4 semanas de duração em pacientes com diagnóstico de DRGE não-erosiva sintomática feito primariamente pela presença de sintomas. Esses pacientes identificaram a pirose como sintoma primário, apresentaram histórico de pirose por 6 meses ou mais em no mínimo quatro de sete dias imediatamente antes da randomização, sem erosões esofágicas à endoscopia. Entretanto, pacientes com sintomas não relacionados ao ácido podem não ter sido excluídos mediante estes critérios de inclusão.

Os pacientes foram randomizados para um dos três grupos de tratamento:

• Dexlansoprazol 30 mg/dia, Dexlansoprazol 60 mg/dia ou placebo. Foi admitido ao estudo um total de 947 pacientes com idade entre 18 e 86 anos (média de 48 anos), sendo 71% do sexo feminino; 82% caucasianos, 14% negros e 4% de outras etnias.

Dexlansoprazol 30 mg apresentou porcentagem significantemente mais elevada de dias com ausência de pirose por períodos de 24 horas em relação ao placebo nas quatro semanas de estudo segundo a avaliação do diário do paciente (vide Tabela 4). Dexlansoprazol 60 mg uma vez ao dia também foi avaliado e não proporcionou benefício clínico adicional em relação ao Dexlansoprazol 30 mg uma vez ao dia.

* Estatisticamente significativo vs. placebo, P<0,00001.

Uma porcentagem maior de pacientes tratados com Dexlansoprazol 30 mg que aquela de tratados com placebo apresentou períodos de 24 horas sem pirose durante as 4 semanas de tratamento. Este resultado foi observado desde os três primeiros dias de tratamento e sustentado por todo o período do estudo (porcentagem de pacientes no dia 3: Dexlansoprazol 38% versus placebo15%; no dia 28: Dexlansoprazol 63% versus placebo 40%).

DRGE pediátrico

O uso de Dexlansoprazol em pacientes de 12 a 17 anos de idade é apoiado por evidências de estudos adequados e bem controlados de cápsulas de Dexlansoprazol em adultos, com segurança, eficácia e dados farmacocinéticos adicionais de estudos realizados em pacientes pediátricos (12 a 17 anos de idade).

Cicatrização e manutenção da cicatrização da esofagite erosiva e alívio da pirose

Em um estudo clínico multicêntrico de 36 semanas, 62 pacientes de 12 a 17 anos de idade, com histórico de DRGE, por pelo menos três meses, e esofagite erosiva (EE) comprovada endoscopicamente, foram inscritos para avaliar a melhora de EE, a manutenção da cicatrização da EE e o alívio da pirose, seguido por mais 12 semanas sem tratamento.

A mediana de idade foi de 15 anos, com o sexo masculino representando 61% dos pacientes. Com base na Escala de Classificação de Los Angeles, 97% dos pacientes apresentavam EE leve (Graus A e B), e 3% dos pacientes apresentavam EE moderada a grave (Graus C e D) antes do tratamento.

Nas primeiras oito semanas, 62 pacientes foram tratados com Dexlansoprazol 60 mg uma vez ao dia para tratamento da EE. Dos 62 pacientes, 58 pacientes completaram o ensaio de oito semanas, e 51 (88%) pacientes alcançaram a cicatrização da EE, conforme confirmado por endoscopia, ao longo de oito semanas de tratamento (Tabela 5).

* Inclui apenas pacientes submetidos à endoscopia pós-basal.
^† São reportados os limites de confiança exatos.

Após as oito semanas iniciais de tratamento, todos os 51 pacientes com cicatrização da EE foram randomizados para receber tratamento com Dexlansoprazol 30 mg ou placebo, uma vez ao dia por mais 16 semanas para avaliar a manutenção da cicatrização e a melhora dos sintomas. A manutenção da cicatrização foi avaliada por endoscopia na 24ª semana. Dos 51 pacientes randomizados, 13 pacientes descontinuaram precocemente. Destes, cinco pacientes não foram submetidos à endoscopia pós-basal.

Dezoito dos vinte e dois (82%) pacientes avaliados tratados com Dexlansoprazol 30 mg permaneceram recuperados durante o período de tratamento de 16 semanas, conforme confirmado por endoscopia, em comparação com 14 de 24 (58%) no placebo (Tabela 6).

* Após 8 semanas de terapia inicial e 16 semanas de terapia de manutenção.
^† Inclui pacientes com pelo menos uma endoscopia pós-basal.
^‡ São reportados os limites de confiança exatos.

O alívio da pirose foi avaliado em pacientes randomizados durante o período de manutenção de 16 semanas. A porcentagem média de períodos sem pirose de 24 horas foi de 87% para aqueles que receberam 30 mg de Dexlansoprazol, em comparação com 68% para aqueles que receberam placebo.

Dos 32 pacientes que mantiveram a cicatrização da EE ao final do período de manutenção de 16 semanas, 27 pacientes (16 tratados com Dexlansoprazol e 11 tratados com placebo durante a fase duplo-cego) foram acompanhados por mais 12 semanas sem terapia. Vinte e quatro dos 27 pacientes completaram o período de acompanhamento de 12 semanas. Um paciente necessitou de tratamento com terapia de supressão de ácido.

Tratamento da DRGE sintomática não-erosiva

Em um estudo multicêntrico aberto, de braço único, 104 pacientes pediátricos de 12 a 17 anos de idade com DRGE sintomática não erosiva foram tratados com Dexlansoprazol 30 mg uma vez ao dia, por quatro semanas, para avaliar a segurança e eficácia. Os pacientes tinham um histórico de sintomas de DRGE por pelo menos três meses antes da triagem, relataram pirose em pelo menos três dos sete dias durante a triagem e não apresentavam erosões esofágicas confirmadas por endoscopia. A mediana de idade foi de 15 anos, com o sexo feminino representando 70% dos pacientes. Durante o período de tratamento de quatro semanas, a porcentagem média de períodos sem pirose de 24 horas foi de 47%.

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Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Dexlansoprazol é um inibidor de bomba de prótons que suprime a secreção de ácido gástrico pela inibição específica da (H+,K+)- ATPase na célula parietal gástrica. Ao atuar especificamente na bomba de prótons, Dexlansoprazol bloqueia a etapa final da produção de ácido.

Propriedades farmacodinâmicas

Atividade Antissecretora

Os efeitos de 24 horas de Dexlansoprazol 60 mg sobre o pH intragástrico foram avaliados em indivíduos sadios (n = 20) em um estudo cruzado de doses múltiplas em comparação com lansoprazol 30 mg (n = 23) uma vez ao dia por 5 dias. Os resultados estão resumidos na Tabela 7.

Tabela 7: Efeito de 24 horas sobre o pH intragástrico no dia 5 após administração de Dexlansoprazol ou lansoprazol​​​​:

Efeito sobre a gastrina sérica

O efeito de Dexlansoprazol sobre as concentrações de gastrina sérica foi avaliado em estudos clínicos que envolveram cerca de 3.460 pacientes tratados por até oito semanas e 1.025 pacientes tratados por 6 a 12 meses. As médias das concentrações de gastrina em jejum aumentaram em relação aos valores basais durante o tratamento com Dexlansoprazol 30 mg e 60 mg. Nos pacientes tratados por mais de seis meses, a média dos níveis de gastrina sérica aumentou durante os três primeiros meses de tratamento, aproximadamente, e se estabilizaram durante o período restante da terapia. A média dos níveis de gastrina sérica retornou aos níveis pré-tratamento dentro de um mês após a descontinuação terapêutica.

Efeitos sobre as células tipo-enterocromafins (ECL)

Não se relatou hiperplasia das células tipo-enterocromafins (ECL) nas biópsias gástricas de 857 pacientes tratados por até 12 meses com Dexlansoprazol 30 mg, 60 mg ou 90 mg.

Durante o período de vida de ratos expostos a até 150 mg/kg/dia de lansoprazol, observou-se marcada hipergastrinemia seguida por proliferação de células ECL e formação de tumores carcinóides, especialmente nas fêmeas.

Efeitos sobre a repolarização cardíaca

Doses de 90 mg ou 300 mg de Dexlansoprazol não causaram retardo na repolarização cardíaca em comparação com placebo em um estudo conduzido para avaliar o potencial de Dexlansoprazol para prolongar o intervalo QT/QTc em indivíduos adultos sadios. O controle positivo (moxifloxacina) produziu uma média máxima maior e tempos médios dos intervalos QT/QTc estatisticamente significativos quando comparados com placebo.

Propriedades farmacocinéticas

A formulação de Dexlansoprazol utiliza tecnologia de liberação retardada dupla e cria um perfil de concentração plasmática/tempo de Dexlansoprazol com dois picos distintos:

• O primeiro pico ocorre uma a duas horas após a administração e é seguido por um segundo pico no período de quatro a cinco horas (Figura 1). Dexlansoprazol é eliminado com meia-vida de aproximadamente 1 a 2 horas tanto em indivíduos sadios como em pacientes com DRGE sintomática. Não há acúmulo de dexlansoprazol após doses orais múltiplas de Dexlansoprazol 30 mg ou 60 mg uma vez ao dia, embora os valores médios de ASCt e C_max sejam discretamente (menos que 10%) mais altos no dia 5 do que no dia 1.

Figura 1: Perfil de concentração plasmática média de Dexlansoprazol -tempo após administração oral de 30 mg ou 60 mg uma vez ao dia de Dexlansoprazol por 5 dias em indivíduos sadios.

Os parâmetros farmacocinéticos do Dexlansoprazol são altamente variáveis, com valores percentuais de coeficiente de variação (CV%) para C_max, ASC e CL/F superiores a 30%, e estão resumidos na Tabela 8:

 Absorção

Após a administração oral de Dexlansoprazol 30 mg ou 60 mg a indivíduos sadios e pacientes com DRGE sintomática, os valores médios de C_max e ASC de Dexlansoprazol foram elevados de modo aproximadamente proporcional à dose (vide Figura 1).

Distribuição

A ligação de Dexlansoprazol às proteínas plasmáticas variou de 96,1% a 98,8% em indivíduos sadios e foi independente da concentração de 0,01 a 20 mcg/mL. O volume aparente de distribuição (Vz/F) após doses múltiplas em pacientes que apresentavam DRGE sintomática foi de 40,3 L.

Metabolismo

Dexlansoprazol é extensamente metabolizado no fígado, por oxidação, redução e subsequente formação de conjugados de sulfato, glicuronida e glutationa em metabólitos inativos. Os metabólitos oxidantes são formados pelo sistema enzimático do citocromo P450 (CYP), incluindo hidroxilação principalmente pelo CYP2C19 e oxidação em sulfona pelo CYP3A4. A CYP2C19 é uma enzima hepática polimórfica que apresenta três fenótipos no metabolismo dos substratos de CYP2C19; metabolizadores extensos (*1/*1), metabolizadores intermediários (*1/mutante) e metabolizadores fracos (mutante/mutante). Dexlansoprazol é o principal componente circulante no plasma, independentemente do status de metabolização do CYP2C19. Os principais metabólitos plasmáticos dos metabolizadores intermediários e extensos de CYP2C19 são 5- hidroxidexlansoprazol e seu conjugado glicuronídeo, ao passo que a sulfona de Dexlansoprazol é o principal metabólito plasmático dos metabolizadores fracos doCYP2C19.

Excreção

Após a administração de Dexlansoprazol não há excreção urinária de Dexlansoprazol não-metabolizado. Após a administração de [¹⁴C]Dexlansoprazol a seis indivíduos sadios do sexo masculino, aproximadamente 50,7%±9,0% da radioatividade administrada foi excretada na urina e 47,6%±7,3% nas fezes. A depuração aparente (CL/F) nos indivíduos sadios foi respectivamente de 11,4 a 11,6 L/h após cinco dias de administração de 30 ou 60 mg uma vez ao dia.

Efeito do polimorfismo da CYP2C19 sobre a exposição sistêmica ao Dexlansoprazol

A exposição sistêmica ao Dexlansoprazol é geralmente mais elevada em metabolizadores intermediários e fracos. Em indivíduos japoneses do sexo masculino que receberam uma dose única de Dexlansoprazol de 30 mg ou 60 mg (N = 2 a 6 indivíduos/grupo), a média dos valores de C_max e ASC foi até duas vezes maior com metabolizadores intermediários do que com metabolizadores extensos; com metabolizadores fracos, o valor médio de C_max foi até 4 vezes maior e o valor médio da ASC foi até 12 vezes maior do que com metabolizadores extensos. Embora tal estudo não tenha sido realizado em caucasianos e afro-americanos, espera-se que a exposição dessas raças ao dexlansoprazol também seja afetada por fenótipos CYP2C19.

Efeito do alimento sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica

Em quatro estudos de Fase I sobre o efeito de alimento em indivíduos sadios tratados com Dexlansoprazol em diversas condições alimentares em comparação ao jejum, os aumentos de C_max variaram de 12% a 55% e os aumentos da AUC variaram de 9% a 37%. Entretanto, não se observaram diferenças significativas em relação ao pH intragástrico. Um estudo adicional demonstrou que a administração de 60 mg de Dexlansoprazol antes do café da manhã, do almoço, de um lanche ou do jantar não causa efeito sobre a exposição ao dexlansoprazol ou um efeito clinicamente relevante sobre o controle do pH intragástrico em 24 horas.

Pacientes de 12 a 17 anos

A farmacocinética do dexlansoprazol foi estudada em 36 pacientes de 12 a 17 anos de idade com DRGE sintomática em um ensaio multicêntrico. Os pacientes foram randomizados para receber Dexlansoprazol 30 mg ou 60 mg uma vez ao dia por sete dias. A média de C_max e ASC do Dexlansoprazol em pacientes com 12 a 17 anos de idade foram 105 e 88%, respectivamente, em comparação com as observadas em adultos na dose de 30 mg, e foram 81 e 78%, respectivamente, na dose de 60 mg (Tabelas 8 e 9).

Características em pacientes especiais

Pacientes pediátricos

A farmacocinética de Dexlansoprazol não foi estudada em pacientes com menos de 12 anos de idade.

Pacientes idosos

Em um estudo com 12 indivíduos sadios do sexo masculino e 12 do sexo feminino tratados com uma dose oral única de Dexlansoprazol 60 mg, a meia-vida de eliminação terminal de Dexlansoprazol foi significativamente mais longa em indivíduos idosos do que em indivíduos mais jovens (2,23 e 1,5 horas, respectivamente). Além disso, Dexlansoprazol apresentou exposição sistêmica mais elevada (ASC) nos indivíduos idosos (34,5% mais elevada) do que em indivíduos mais jovens. Estas diferenças não foram clinicamente relevantes, não sendo necessário ajuste de dose em pacientes idosos.

Gênero

Em um estudo com 12 indivíduos sadios do sexo masculino e 12 do sexo feminino tratados com uma dose oral única de Dexlansoprazol 60 mg, as mulheres apresentaram exposição sistêmica mais elevada (ASC) (42,8% mais elevada) que os homens. Entretanto, não é necessário ajustar a dose em pacientes com base no gênero.

Insuficiência hepática

Em um estudo com 12 pacientes que apresentavam comprometimento moderado da função hepática tratados com uma dose oral única de Dexlansoprazol 60 mg, a exposição plasmática (ASC) de dexlansoprazol ligado e não-ligado foi aproximadamente duas vezes maior no grupo de comprometimento hepático do que em indivíduos com função hepática normal. Esta diferença na exposição não foi causada por uma diferença na ligação às proteínas entre os dois grupos de função hepática. Não é necessário ajustar a dose de Dexlansoprazol em pacientes que apresentam comprometimento hepático leve (Child-Pugh classe A). Para pacientes que apresentam comprometimento hepático moderado (Child-Pugh classe B) deverá ser considerado Dexlansoprazol 30 mg. Não foram realizados estudos em pacientes que apresentam comprometimento hepático grave (Child-Pugh classe C).

Insuficiência renal

Dexlansoprazol é extensamente metabolizado no fígado em metabólitos inativos e nenhum precursor é recuperado na urina após uma dose oral de Dexlansoprazol . Portanto, a farmacocinética de Dexlansoprazol não deverá ser alterada em pacientes que apresentarem comprometimento renal. Não foram realizados estudos em indivíduos com comprometimento renal.

Toxicologia não-clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

O potencial carcinogênico de Dexlansoprazol foi avaliado com base em estudos de lansoprazol. Em dois estudos de carcinogênese de 24 meses trataram-se ratos Sprague-Dawley com lansoprazol oral em doses de 5 a 150 mg/kg/dia, cerca de 1 a 40 vezes a exposição da dose humana recomendada de lansoprazol 30 mg/dia com base na superfície corpórea (mg/m² ) de uma pessoa com peso de 50 kg e altura média [área de superfície corpórea de 1,46 m² ].

O lansoprazol causou hiperplasia gástrica de células enterocromafins e carcinogênese de células enterocromafins relacionada à dose em ratos machos e fêmeas.

Em ratos, o lansoprazol também aumentou em ambos os gêneros a incidência de metaplasia intestinal do epitélio gástrico. Em ratos machos, o lansoprazol produziu um aumento dose-dependente dos adenomas de células intersticiais testiculares. A incidência desses adenomas em ratos que receberam doses de 15 a 150 mg/kg/dia (4 a 40 vezes a dose humana recomendada de lansoprazol baseada na superfície corpórea) excedeu a incidência esperada (intervalo = 1,4- 10%) para esse tipo de rato.

Num estudo de carcinogenicidade de 24 meses, camundongos CD-1 foram tratados por via oral com doses de lansoprazol de 15 a 600 mg/kg/dia, duas a 80 vezes a dose de lansoprazol recomendada para humanos com base na superfície corpórea. O lansoprazol causou um aumento dose-dependente na incidência de hiperplasia das células enterocromafins. Causou também um aumento na incidência de tumores hepáticos (adenoma hepatocelular mais carcinoma). A incidência de tumor em ratos machos tratados com 300 e 600 mg de lansoprazol/kg/dia (40 a 80 vezes a dose de lansoprazol recomendada para humanos com base na superfície corpórea) e camundongos fêmeas tratados com 150-600 mg de lansoprazol/kg/dia (20 a 80 vezes a dose de lansoprazol recomendada para humanos com base na superfície corpórea) excedeu as faixas de incidência de base histórica em controles para esta linhagem de camundongos. O tratamento com lansoprazol produziu adenomas na rede testicular de camundongos machos tratados com 75 a 600 mg/kg/dia (10 a 80 vezes a dose de lansoprazol recomendada para humanos com base na superfície corpórea).

Um estudo de 26 semanas sobre carcinogenicidade de lansoprazol em camundongos transgênicos p53(+/-) não foi positivo. Lansoprazol foi positivo no teste de Ames e em teste de aberração cromossômica in vitro com linfócitos humanos. Lansoprazol não se mostrou genotóxico em teste ex vivo de síntese não programada de DNA em hepatócitos de ratos, em teste in vivo de micronúcleos de camundongos e em teste de aberração cromossômica de células de medula óssea de ratos.

Dexlansoprazol foi considerado positivo no teste de Ames e em teste de aberração cromossômica in vitro com células de pulmão de hamster chinês. Dexlansoprazol foi negativo ao teste in vivo de micronúcleo de camundongos.

Os efeitos potenciais de Dexlansoprazol sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo foram avaliados por meio de estudos de lansoprazol. Lansoprazol em doses orais de até 150 mg/kg/dia (40 vezes a dose de lansoprazol recomendada para humanos com base na superfície corpórea) demonstrou não ter nenhum efeito sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.

Toxicologia e/ou farmacologia animal

Estudos de toxicologia reprodutiva

Um estudo de reprodução realizado em coelhos com doses orais de Dexlansoprazol de até 30 mg/kg/dia (cerca de 9 vezes a dose máxima de Dexlansoprazol recomendada para humanos [60 mg por dia] com base na superfície corpórea) não revelou evidência de diminuição da fertilidade ou danos ao feto devido ao Dexlansoprazol . Além disso, estudos de reprodução realizados com lansoprazol oral em doses de até 150 mg/kg/dia (40 vezes a dose de lansoprazol recomendada para humanos com base na superfície corpórea) em ratas grávidas e em doses orais de lansoprazol de até 30 mg/kg/dia (16 vezes a dose de lansoprazol recomendada para humanos com base na superfície corpórea) em coelhas grávidas não revelaram evidências de diminuição da fertilidade ou danos ao feto devidos ao lansoprazol.

Estudo em Animais Jovens

Foram realizados cinco estudos em animais jovens com lansoprazol, que não revelaram diferenças relacionadas ao tratamento entre animais jovens e adultos.

Durante um estudo adicional de 8 semanas em ratos jovens, o espessamento da válvula cardíaca ocorreu aproximadamente em 11 vezes o esperado após a exposição humana a lansoprazol (aproximadamente 5 vezes a exposição esperada ao Dexlansoprazol em humanos), com base na ASC. Os resultados foram revertidos ou tendiam à reversibilidade após um período de quatro semanas de recuperação sem o uso da droga.

Em um estudo de acompanhamento ao desenvolvimento de sensibilidade ao lansoprazol, ratos jovens com menos de 21 dias pós-natal (idade equivalente a aproximadamente 2 anos em humanos) foram mais sensíveis ao desenvolvimento de espessamento da válvula cardíaca, com espessamento da válvula ocorrendo em menor exposição (aproximadamente 4 vezes a exposição humana esperada ao lansoprazol e 2 vezes a exposição humana esperada ao Dexlansoprazol , com base na ASC) em animais que receberam a droga a partir do dia 14 pós-natal (idade equivalente a aproximadamente 1 ano em humanos).

A relevância desses achados para pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade é desconhecida. Os resultados desses estudos não são relevantes para pacientes com idade igual ou superior a 12 anos.

Conservar em temperatura ambiente entre 15°C e 30°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

As cápsulas duras de Dexilant 30 mg são azuis e cinzas; as cápsulas duras de Dexilant 60 mg são azuis. Dentro das cápsulas há grânulos brancos a levemente acinzentados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.0639.0261

Farm. Resp:
Alex Bernacchi
CRF-SP 33.461

Importado por:
Takeda Pharma Ltda.
Rodovia SP 340 S/N, km 133,5, Ed. Adm. - Jaguariúna-SP
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Fabricado por:
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Embalado por:
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Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.