Bula do Doril

Doril^® é indicado como analgésico e antipirético, especialmente para o tratamento de dores, redução da febre e dor de cabeça.

Este medicamento é um analgésico com ação antipirética, portanto, atua aliviando a dor e a febre.

Por possuir a substância cafeína potencializa a ação analgésica do ácido acetilsalicílico. 

A cafeína apresenta ainda um efeito estimulante no humor, no estado de alerta e na atenção, promove a constrição (diminuição do calibre) dos vasos sanguíneos do cérebro, o que pode contribuir para o alívio das dores de cabeça.

Doril^® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade ao ácido acetilsalicílico, a outros salicilatos ou a qualquer outro componente da fórmula do produto.

Este medicamento é contraindicado para pacientes predispostos a dispepsias (indigestão), ou sabidamente portadores de alguma lesão da mucosa gástrica (úlceras).

Também é contraindicado para pacientes com intolerância gástrica ao ácido acetilsalicílico e portadores de lesão hepática grave, além de pacientes hemofílicos (com problemas de sangramento). Deve-se tomar cuidado em pacientes com função renal comprometida.

Doril^® é contraindicado nos três primeiros meses de gravidez, e após esse período, só deve ser empregado nos casos de absoluta necessidade e sob orientação médica. Sua utilização também é contraindicada em grávidas no final da gestação por prolongar o tempo de sangramento favorecendo a ocorrência de hemorragias.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A terapia com o ácido acetilsalicílico deverá ser suspensa, no mínimo, 2 semanas antes de cirurgias.

Este medicamento é contraindicado em caso de suspeita de dengue, pois pode aumentar o risco de sangramentos.

Uso oral.

Uso adulto

Tomar 1 a 2 comprimidos.

Se necessário, repetir de 4 em 4 horas, até o limite de 6 comprimidos ao dia.

Dose máxima diária recomendada

6 comprimidos/dia que equivale a 3g/dia de ácido acetilsalicílico e 180mg/dia de cafeína.

Tomar preferencialmente após as refeições, com um pouco de água.

Este medicamento não deve ser administrado em altas doses, ou por períodos prolongados, sem controle médico. 

Siga corretamente o modo de usar. Em caso de dúvida sobre este medicamento, procure orientação do farmacêutico.

Não desaparecendo os sintomas, procure orientação de seu médico ou cirurgião-dentista. 

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Não há motivos significativos para se preocupar caso esqueça de tomar uma dose do medicamento.

Caso necessite utilizá-lo novamente, retome o seu uso da maneira recomendada, respeitando os intervalos e horários estabelecidos, não devendo dobrar a dose porque esqueceu de tomar a anterior.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista. 

Não use este medicamento caso tenha asma ou úlcera no estômago.

O uso de ácido acetilsalicílico em crianças ou adolescente pode causar a Síndrome de Reye, uma doença rara, mas grave. A Síndrome de Reye pode manifestar-se de 3 a 5 dias após o início ou durante a fase de recuperação de qualquer infecção viral, tendo sua frequência aumentada após exposição a medicamentos que contenham salicilatos.

O tratamento com este medicamento não deve se prolongar por mais de 7 dias, a menos que recomendado pelo médico, pois pode causar problemas nos rins, estômago, intestino, coração e vasos sanguíneos.

O uso de ácido acetilsalicílico deve ser interrompido pelo menos 2 semanas antes de qualquer procedimento cirúrgico.

Durante o tratamento, recomenda-se evitar a ingestão de bebidas alcoólicas. A ação irritante do álcool no estômago é aumentada quando é ingerido com este medicamento, podendo aumentar o risco de úlcera e sangramento.

Pacientes com intolerância ao álcool, ou seja, pacientes que reagem até mesmo a pequenas quantidades de certas bebidas alcoólicas, apresentando sintomas como espirros, lacrimejamento e rubor pronunciado da face, demonstram que podem ser portadores de síndrome de asma analgésica prévia não diagnosticada.

Em tratamentos prolongados, recomenda-se o controle periódico do quadro sanguíneo através de seu médico. Este medicamento, por possuir ácido acetilsalicílico pode inibir a função plaquetária e prolongar o tempo de sangramento (favorecer a hemorragia), sendo este efeito reversível com a suspensão do medicamento. Assim, deve-se ter cautela em pacientes portadores de doenças intrínsecas da coagulação ou em uso de anticoagulantes, tais como os cumarínicos (fenindiona, varfarina).

Atenção especial deve ser dada para pacientes que possuem:

• Problemas hematológicos (sanguíneos) e tomam anticoagulantes.
• Diabetes e que tomam hipoglicemiantes (glibenclamida, clorpropamida, tolazamida, glicazida, fenformina). 
• Portadores de úlcera péptica.
• Lúpus eritematoso. 
• Angina (dores fortes no peito).
• Problemas renais e hepáticos.
• Suspeita de dengue.

A reação de choque anafilático (urticária/coceira, inchaço dos lábios e olhos, congestão nasal, tontura, dificuldade de respirar) pode ocorrer principalmente em indivíduos sensíveis. Portanto, o ácido acetilsalicílico deve ser prescrito com cuidado a pacientes asmáticos ou atópicos.

Uso na gravidez e amamentação

Este medicamento é absolutamente contraindicado nos três primeiros meses de gravidez e após esse período, só deve ser empregado nos casos de absoluta necessidade e sob orientação médica.

No caso particular do ácido acetilsalicílico, que devido a vários mecanismos prolonga o tempo de sangramento, a sua atividade e utilização é contraindicada em grávidas no fim da gestação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A amamentação deve ser evitada durante e até 48 horas após o uso deste medicamento devido a possível excreção pelo leite materno.

Durante o período de aleitamento materno ou doação de leite humano, só utilize medicamentos com o conhecimento do seu médico ou cirurgião-dentista, pois alguns medicamentos podem ser excretados no leite humano, causando reações indesejáveis no bebê.

Uso em idosos

Não foi relatado restrições quanto ao uso do produto em pacientes com mais de 65 anos.

Atenção: Este medicamento contém corante que pode, eventualmente, causar reações alérgicas.

Ao classificar a frequência das reações, utilizamos os seguintes parâmetros:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento). 
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento). 
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento). 
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento). 
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento). 

Reações comuns

• Reação alérgica; ressecamento da pele; irritação estomacal; náuseas, vômitos; Síndrome de Stevens-Johnson.

Reações raras

• Hipoglicemia: (suor em excesso, sonolência, fraqueza, tremores, visão dupla ou turva, fome súbita, confusão mental); choque anafilático (urticária/coceira, inchaço dos lábios e olhos, congestão nasal, tontura, dificuldade de respirar); destruição das plaquetas; anemia hemolítica; hemorragia silenciosa no estômago; úlcera péptica com ou sem hemorragia; ototoxicidade (inflamação do ouvido), sendo mais comum quando há a utilização de altas doses e por tempo prolongado; insuficiência renal, principalmente em pacientes que dependem das prostaglandinas para funcionamento renal; asma: tem sido reportados casos de crise asmática, particularmente em pacientes com intolerância ao ácido acetilsalicílico; angina (dores no peito): pode piorar os ataques de angina aumentando a sua frequência; em doenças virais pode ser manifestada a Síndrome de Reye.

Doses elevadas de cafeína podem provocar taquicardia, náuseas, vômitos, dor no estômago, dores de cabeça, insônia, tremores e raramente, ritmo cardíaco irregular, arritmias, úlcera gastroduodenal, convulsões, distúrbios visuais e abortamento.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido 

Embalagens contendo 20 ou 150 comprimidos.

Via de administração: oral.

Uso adulto.

Cada comprimido contém:

Ácido acetilsalicílico	500,0mg
Cafeína	30,0mg
Excipientes q.s.p	1 comprimido

Excipientes: Amido e corante vermelho eritrosina nº 3.

Doses elevadas de cafeína podem provocar taquicardia, náuseas, vômitos, dor no estômago, dores de cabeça, insônia, tremores e raramente, ritmo cardíaco irregular, arritmias, úlcera gastroduodenal, convulsões, distúrbios visuais e abortamento.

Não devem ser utilizadas doses superiores às recomendadas. No caso de superdose acidental, procurar orientação médica para obter o tratamento necessário, de acordo com a gravidade da intoxicação.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Interações medicamento-medicamento

Ácido acetilsalicílico aumenta a ação de:

• Varfarina; fenindiona; heparina; glimepirida; hidrocortisona e aldosterona; metotrexato; insulina (deve-se ajustar a dosagem desta substância); tiludronato e anticonvulsivantes.

Ácido acetilsalicílico diminui a ação de:

• Esmolol; sotalol; bisoprolol; carvedilol; metoprolol; betaxolol; carteolol; levobunolol; metilpranolol; timolol; atenolol; propranolol; captopril; enalapril; furosemida; naproxeno; cetoprofeno; ibuprofeno; piroxicam; tenoxicam; meloxicam; diclofenaco; aceclofenaco; sulindac; nimesulida; fentiazac; fenitoína; probenecida; espironolactona e sulfimpirazona.

Ácido acetilsalicílico tomado juntamente com:

• Ácido acetilsalicílico tomado juntamente com: alendronato de sódio: pode resultar no aumento de náuseas e diarreia;
• Drogas corticosteroides: a hidrocortisona e a aldosterona podem aumentar o risco de úlceras pépticas;
• Diltiazem: risco de aumento de sangramento;
• Anti-hipertensivos: podem mascarar seus benefícios terapêuticos, especialmente aqueles que são diuréticos, tais como a furosemida, espironolactona, ou tiazídicos;
• Lítio: o ácido acetilsalicílico pode aumentar a concentração de lítio no sangue;
• Vacina contra a varicela: pode resultar na Síndrome de Reye, doença rara, mas grave. Recomenda-se tomar ácido acetilsalicílico e seus derivados somente 6 meses após tomar a vacina;
• Verapamil: pode aumentar o risco de sangramento;
• Zafirlucaste: pode aumentar a concentração deste medicamento no sangue, aumentando seus efeitos colaterais;
• Barbituratos (fenobarbital) e outros sedativos (lexotan, bromazepam): podem mascarar os sintomas respiratórios da superdosagem com o ácido acetilsalicílico.

Drogas que aumentam os efeitos do ácido acetilsalicílico

• Acetazolamida, cimetidina, ácido paraaminobenzóico.

Drogas que diminuem os efeitos do ácido acetilsalicílico

• Antiácidos (uso contínuo), colestiramina (deve-se tomar somente após 30 minutos da tomada do ácido acetilsalicílico).

A cafeína aumenta

• A cafeína aumenta a excreção renal do lítio.

A cafeína tomada juntamente com:

• Ansiolíticos - bromazepam: podem ter a sua ação ansiolítica anulada; ginkgo biloba: aumenta o sangramento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Resultados de Eficácia

---

Ensaios clínicos sugerem que doses de 65mg ou mais por dia da cafeína podem melhorar a analgesia associada a outros analgésicos nas dores neuropáticas. Em estudo duplo-cego aleatorizado, mais de 500 pacientes pós-parto foram avaliadas recebendo ácido acetilsalicílico com cafeína contra acetaminofeno ou ácido acetilsalicílico isolados. O grupo medicado com ácido acetilsalicílico e cafeína foi o que apresentou alívio mais rápido e significativo da dor (primeiras duas horas), demonstrando a capacidade da cafeína de acelerar a resposta analgésica do ácido acetilsalicílico.¹

Laska e cols. fizeram um levantamento de estudos publicados, abrangendo mais de 10.000 pacientes em cerca de 20 anos, avaliando a cafeína como adjuvante analgésico. Dentre os diversos estudos avaliados, incluíram-se pesquisas em pacientes pós-parto (cólicas e dores de episiotomia), cirurgias orais e cefaleias. O levantamento bibliográfico concluiu que a associação com cafeína potencializa os efeitos do ácido acetilsalicílico de forma significativa na relação de 1,41 (95% IC, 1,23 - 1,63), o que significa que para se obter o mesmo efeito da associação, a dose de ácido acetilsalicílico isolado deveria ser 40% maior.²

Estudo de Lieberman e cols demonstrou que a associação da cafeína e ácido acetilsalicílico tem efeitos positivos sobre aspectos do humor e desempenho em pacientes com quadros dolorosos, em relação ao analgésico utilizado isoladamente.³

Em estudo aleatorizado e controlado, em pacientes com dores de garganta, a associação ácido acetilsalicílico e cafeína foi superior ao ácido acetilsalicílico isolado como analgésico e equivalente como antipirético, considerando a cafeína como adjuvante analgésico.⁴

Em pacientes portadores de cefaleias, a associação ácido acetilsalicílico e cafeína foi superior ao paracetamol em todos os parâmetros de eficácia estudados (tempo, intensidade da resposta, porcentagem de falhas), com ênfase especial na velocidade da resposta analgésica.¹

Referências bibliográficas:

¹. Rubin A, Winter LA. Double-blind randomized study of an aspirin-cafein combination, versus acetaminophen versus placebo in patients with moderate to severe post-partum pain. J Int Med Res. 1984;12(6):338-45.
². Laska EM, Sunshine F, Elvers WB, et al. Caffeine as analgesic adjuvant. JAMA. 1984;251(13):1711-8.
³. Lieberman HR, Wurtman RJ, Emde GG, et al. The effects of caffeine and aspirin on mood and performance. J Clin Psychopharmacol. 1987;7(5):315-20.
⁴. Schachtel BP, Fillingim JM, Lane AC, et al. Caffeine as an analgesic adjuvant. A doubleblind study comparing aspirin with caffeine to aspirin and placebo in patients with sore throat. Arch Intern Med. 1991;151(4):733-7.

Características Farmacológicas

---

O processo inflamatório é essencial no conjunto dos mecanismos de defesa de que o organismo dispõe, tanto para neutralizar agentes patogênicos como para reparar lesões teciduais. Por outro lado, um estado inflamatório exagerado ou prolongado resultará numa patologia dolorosa persistente, degeneração articular e outras doenças crônicas.

Alguns compostos resultantes da cascata do ácido araquidônico, nomeadamente as prostaglandinas, desempenham um papel essencial nos processos relacionados com a dor, febre e inflamação. As prostaglandinas intervêm em vários processos, particularmente na estimulação do músculo liso, regulação da biossíntese de esteroides, inibição da secreção gástrica, inibição e estimulação da agregação plaquetária, regulação da transmissão nervosa, sensibilização à dor e mediação da resposta inflamatória.

O ácido acetilsalicílico

Atividade anti-inflamatória

A atividade do ácido acetilsalicílico se dá através da inibição da ciclooxigenase (COX). A COX é responsável pela conversão do ácido araquidônico em prostaglandina. As prostaglandinas induzem a vasodilatação e aumentam a permeabilidade do tecido, promovendo o influxo de fluidos e leucócitos. O ácido acetilsalicílico não apenas diminui a permeabilidade capilar, mas também reduz a distribuição das enzimas pelas isoenzimas.

Os salicilatos podem inibir competitivamente a formação de prostaglandinas. Apesar de muitos dos efeitos terapêuticos e adversos destes medicamentos poderem resultar da inibição da síntese de prostaglandinas em vários tecidos (e da consequente redução da atividade das prostaglandinas), outras ações podem também contribuir significativamente para os efeitos terapêuticos.

Os efeitos analgésico, antipirético e anti-inflamatório do ácido acetilsalicílico devem-se à ação da porção acetil e do salicilato da molécula intacta, bem como à ação do ácido salicílico (metabólito ativo).

Atividade analgésica

Produz analgesia por uma ação periférica obstruindo a propagação do impulso da dor e através de uma ação central, possivelmente no hipotálamo.

A ação periférica pode predominar e envolve provavelmente a inibição da síntese das prostaglandinas e possivelmente a inibição da síntese e/ou ações de outras substâncias que sensibilizam os receptores da dor aos estímulos mecânicos ou químicos.

Atividade antipirética

O ácido acetilsalicílico pode produzir antipirese agindo centralmente no hipotálamo, centro regulador do calor; produzindo vasodilatação periférica, tendo como resultado um aumento do fluxo sanguíneo cutâneo, da sudação, e da perda de calor.

A ação central pode envolver a inibição da síntese de prostaglandinas no hipotálamo; contudo, há alguma evidência de que as febres causadas por pirógenos endógenos que não agem através do mecanismo das prostaglandinas podem também responder à terapia com salicilatos. Raramente o ácido acetilsalicílico diminui a temperatura corporal de pacientes afebris.

Efeito inibidor da ação plaquetária

O efeito antiagregante plaquetário do ácido acetilsalicílico está relacionado com a capacidade do composto agir como um mediador de acetil à membrana da plaqueta. O ácido acetilsalicílico afeta a função das plaquetas inibindo a COX impedindo a formação do tromboxano A2 (agente agregante). Esta ação é irreversível e os efeitos persistem durante a vida das plaquetas expostas. O ácido acetilsalicílico pode também inibir a formação de prostaciclinas (prostaglandina 12), que são inibidores da agregação plaquetária nos vasos sanguíneos, no entanto, esta ação é reversível. Doses inferiores a 100mg por dia podem não inibir a síntese de prostaciclinas.

A cafeína

A cafeína é farmacologicamente similar a outras drogas xantínicas como a teobromina e a teofilina. Entretanto, estas substâncias são diferentes quanto à intensidade de suas ações nas diversas estruturas orgânicas. Assim, os efeitos da cafeína no SNC e nos músculos esqueléticos são maiores que os das outras xantinas. Em outros locais, a teofilina apresenta maior atividade do que a cafeína. A cafeína inibe competitivamente a fosfodiesterase, enzima que degrada o AMP-cíclico. O aumento dos níveis intracelulares do AMP-cíclico é responsável por muitas das ações farmacológicas da cafeína.

Efeito sobre o Sistema Nervoso Central

A cafeína estimula todas as áreas do SNC. Doses orais de 100 a 200mg estimulam o córtex cerebral produzindo um fluxo de pensamento mais rápido e claro, maior disposição em pacientes com fadiga e melhor coordenação motora.

Os efeitos corticais da cafeína são moderados e de curta duração, quando se compara com os produzidos pelas anfetaminas. Em doses ligeiramente maiores que as habituais, estimulam os centros vagais modulares, respiratórios e vasomotores, originando bradicardia, vasoconstrição e aumento da frequência respiratória.

Efeitos cardiovasculares

A cafeína produz efeito inotrópico no miocárdio e efeito cronotrópico positivo sobre o nódulo sinoatrial causando aumento passageiro na frequência cardíaca, força de contração, ejeção cardíaca e trabalho cardíaco.

A cafeína produz efeito vasoconstritor cerebral e vasodilatador periférico, diminuindo a resistência periférica. O efeito desta diminuição (e possivelmente a estimulação cardíaca vagal) sobre a pressão arterial é compensado pelo aumento da ejeção cardíaca (e possivelmente estimulação da área vasomotora medular).

O efeito geral da cafeína sobre o coração e pressão arterial depende da predominância dos efeitos do SNC ou dos efeitos periféricos. Geralmente doses terapêuticas de cafeína aumentam discretamente a pressão arterial em pessoas saudáveis. A ingestão crônica de cafeína tem pequeno ou nenhum efeito sobre a pressão arterial, frequência cardíaca, concentração plasmática de catecolaminas, ou atividade da renina plasmática. Indivíduos com hipertensão arterial discreta não parecem apresentar aumento da susceptibilidade para efeitos pressores da cafeína ou maior resistência à tolerância para os efeitos cardiovasculares que se desenvolvem com a administração prolongada.

Outros efeitos

A cafeína estimula a musculatura esquelética voluntária, aumenta a força de contração e diminui a fadiga muscular. Também estimula a secreção gástrica das células parietais. Ela aumenta o fluxo sanguíneo renal e a filtração glomerular e diminui a reabsorção de sódio e água nos túbulos proximais, ocasionando leve diurese; estimula a glicogênese e a lipólise, mas o aumento dos lipídeos plasmáticos e da glicemia é usualmente insignificante.

Farmacocinética

O ácido acetilsalicílico

Absorção

A absorção é geralmente rápida e completa após administração oral, mas pode variar de acordo com o salicilato usado, a dosagem, e outros fatores, tais como, a taxa da dissolução do comprimido e o pH gástrico ou intraluminal. O ácido acetilsalicílico é absorvido em parte pelo estômago, e na sua maioria pelos segmentos proximais do intestino delgado.

O ácido acetilsalicílico é pouco solúvel no estômago (meio ácido) e os precipitados podem coalescer formando blocos, retardando desse modo a absorção por 8-24 horas. Apesar do pH mais elevado do intestino delgado, a maior área de superfície permite a absorção do salicilato, e esta ocorre rapidamente em doses terapêuticas. Entretanto, a absorção após uma overdose é geralmente mais lenta, e as concentrações plasmáticas podem continuar elevadas até 24 horas após a ingestão. A absorção será mais atrasada se for ingerida em uma preparação entérica revestida.

Os alimentos diminuem a taxa, mas não a extensão da absorção. Após a administração retal, a absorção será atrasada e incompleta em comparação com a absorção após a administração oral de doses iguais.

Distribuição

Tanto o ácido acetilsalicílico como o ácido salicílico ligam-se amplamente às proteínas (80%) e são rapidamente distribuídos a todas as partes do organismo, enquanto o restante se mantém ativo, no estado ionizado.

A ligação às proteínas é dose dependente. A saturação de locais de ligação conduz a um aumento do salicilato livre e a uma toxicidade aumentada. A ligação dos salicilatos à albumina diminui à medida que a concentração plasmática de salicilato aumenta, com a redução da concentração de albumina no plasma ou disfunção renal e durante a gravidez.

O salicilato é distribuído para a maioria dos tecidos do organismo e para quase todos os líquidos transcelulares; atravessa facilmente a barreira placentária. O volume de distribuição das doses habituais de ácido acetilsalicílico em indivíduos normais é, em média, cerca de 170mL/Kg de peso corporal. A acidose aumenta o volume de distribuição pelo aumento da penetração nos tecidos.

As concentrações máximas do salicilato no leite materno variam de 173 - 483mcg por mL, medidas 5 -8 h após a ingestão materna de uma dose única de 650mg.

Biotransformação

A maior parte dos salicilatos são hidrolizados em salicilato no trato gastrintestinal, no fígado e no sangue que será posteriormente metabolizado no fígado. A metabolização do ácido acetilsalicílico é feita por esterases hepáticas que dão origem à vários metabólitos inativos. Em pequenas doses, aproximadamente 80% do ácido salicílico e a conjugação com o ácido glicurônico forma salicilacilglicurônicos e salicifenil-glicurônicos. Mas estas vias metabólicas têm uma capacidade limitada. Quantidades pequenas de ácido salicílíco são também hidroxiladas a ácido gentísico.

O tempo da meia-vida do ácido acetilsalicílico é de 15-20 minutos, sendo rapidamente hidrolisado a ácido salicílico. O tempo de meia-vida do salicilato plasmático em doses terapêuticas, dependendo da dose e pH urinário, é 2 a 5h, mas em situação de overdose aumenta para 18-36h. No leite materno (como salicilato) o tempo de meia-vida é aproximadamente 3,8-12,5 h (média de 7,1 h) após uma dose única de 650mg de ácido acetilsalicílico. Depois da administração oral e dependendo das doses administradas, observam-se salicilatos no plasma ao final de 5-30min. e as concentrações máximas obtêm-se passado 0,25 - 2 horas.

As concentrações séricas observadas são em geral:

• Analgésico e antipirético: 2,5-5mg por 100mL; estas concentrações são alcançadas geralmente com uma dose única.

Cinética de eliminação

A cinética de eliminação do ácido salicílico depende da dose, uma vez que o metabolismo é limitado pela capacidade das enzimas hepáticas. É uma cinética de 1ª ordem.

Na presença de doses terapêuticas, o ácido salicílico é metabolizado no fígado e eliminado em 2-3 horas.

A eliminação é essencialmente renal (90%): principalmente como ácido salicílico livre e metabólitos conjugados, 75% na forma de ácido salicilúrico, 15% na forma de glucurônicos, e l0% na forma de ácido salicílico.

A excreção total do ácido salicílico não aumenta proporcionalmente com a dose, mas a excreção de ácido salicílico não metabolizada é aumentada com doses mais elevadas. Há também grandes diferenças interindividuais na cinética de eliminação. Além disso, a taxa de excreção de ácido salicílico total e a quantidade do ácido salicílico livre eliminado aumentam na urina alcalina e diminuem na urina ácida.

A excreção de salicilato livre é extremamente variável e depende da dose e do pH urinário. Na urina alcalina, mais de 30% do fármaco ingerido pode ser eliminado como salicilato livre, enquanto que na urina ácida essa porcentagem pode ser apenas de 2%.

Cafeína

Absorção

A forma não dissociada da molécula da cafeína é solúvel na membrana gástrica sendo, por isso, bem absorvida pela via gastrintestinal, distribuindo-se em todo o organismo, encontrando-se, portanto uniformemente em todos os tecidos. Aproximadamente 99% são absorvidas por via oral e após 15 a 45 minutos obtém-se o pico da concentração plasmática. Também é bem absorvida através da via subcutânea e da pele, e a absorção após a injeção intramuscular pode ser mais lenta que a administração oral.

A cafeína não tem um efeito significativo de primeira passagem, passa rapidamente para a saliva e é rapidamente distribuída no leite, tendo o leite humano 75% dos níveis plasmáticos.

Estudos mostram que a cafeína ingerida em doses de 35 a 336mg pela lactante dá origem a concentrações plasmáticas de 2,4 a 4,7mg/mL, concentrações salivares de 1,3 a 9,2mg/mL e origina concentrações no leite materno que indicam que a criança vá ingerir diariamente entre 1,3 a 3,1mg. Embora não cause problemas de imediato, é referido que pode provocar irritabilidade bem como interferir no sono da criança.

Atravessa a barreira placentária, no entanto apenas 1% da quantidade ingerida pela mãe atinge fetos humanos. A ingestão de alimentos não afeta a absorção da cafeína.

O clearance da cafeína é aproximadamente 1-3mg/Kg/min., no entanto, como a farmacocinética da cafeína é dependente da dose, para maiores doses, há diminuição do clearance, o que sugere uma saturação do metabolismo, portanto para os altos níveis séricos, a eliminação segue a cinética de ordem zero.

O tempo de meia-vida plasmática da cafeína para os adultos é entre duas e quatro horas, no entanto, este tempo pode estar aumentado para cerca de nove horas em caso de overdose. O tempo de meiavida é também prolongado por outros fatores, tais como em casos de disfunção hepática (cirrose e hepatites virais), durante a gravidez, onde nos últimos meses de gestação pode chegar ao dobro e devido ao uso prolongado de anticoncepcionais hormonais orais. O tempo de meia-vida está também aumentado em fetos e neonatos, com o tempo de meia-vida de 80-100h, devendo-se presumivelmente a uma deficiência em enzimas do P-450 no feto e neonatos.

Em oposição, o tempo de meia-vida pode estar diminuído nos tabagistas, desportistas e quando da ingestão de indutores das enzimas microssomais hepáticas, como por exemplo, o fenobarbital. O tempo de meia-vida da cafeína não é afetado pela obesidade nem pela idade.

Cinética de eliminação e metabolização

A eliminação da cafeína é rápida após a biotransformação, embora a retenção seja aumentada durante a gravidez em humanos e em fetos e neonatos. Dois exemplos em particular do metabolismo e eliminação dão-se durante a gravidez em humanos e em fetos e neonatos. Estudos em mulheres grávidas demonstraram que a eliminação da cafeína está significativamente reduzida durante este período, o que aumenta um possível risco de toxicidade para o feto e para a mãe. Nos recémnascidos a cafeína apresenta um tempo de meia-vida plasmática na ordem de quatro dias, comparada com os adultos que é entre duas e quatro horas, estando este tempo de meia-vida dependente de uma excreção urinária lenta da cafeína, que é muito, muito pouco ou nada metabolizada.

Existem vários fatores que afetam a farmacocinética, sendo eles:

• Exercício físico: o exercício moderado em humanos produz um aumento substancial na concentração plasmática, uma aceleração da taxa de eliminação e uma diminuição do volume de distribuição.
• Dieta: em humanos foi demonstrado que a dieta pode afetar a farmacocinética, sendo o tempo de meia-vida reduzido aproximadamente em 20% após duas ou três refeições contendo vegetais, como por exemplo, a couve.
• Tabagismo: o tempo de meia-vida da cafeína nos fumantes é aproximadamente metade do que nos não fumantes.
• Ciclo menstrual: a eliminação da cafeína flutua ao longo do ciclo menstrual, com menor eliminação na fase lútea, após o início da menstruação.

Farmacocinética da associação

A biodisponibilidade do salicilato em associação com a cafeína foi estuda por Dahanukar e cols. Reforçando o potencial efeito na fase de absorção, possivelmente pela redução do pH do estômago (o pH ideal para absorção do ácido acetilsalicílico está entre 2,5 e 4,0), via estimulação das células parietais pela cafeína, assim como o aumento do fluxo sanguíneo mucoso, aumentando seus níveis de AMP cíclico. Estudo de Thithapandha e cols demonstrou as repercussões farmacocinéticas da cafeína sobre o ácido acetilsalicílico.

O estudo demonstrou que a cafeína aumentou significativamente a taxa de aparecimento bem como as concentrações máximas de salicilato no plasma em cerca de 31% e 15%, respectivamente. A área sob a curva por tempo do salicilato foi significativamente maior nos pacientes utilizando a associação. Outros parâmetros farmacocinéticos permaneceram inalterados. O estudo conclui que a cafeína pode aumentar a biodisponibilidade do salicilato em humanos sem outros efeitos de depósito.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. 

Características do medicamento

Doril^® apresenta-se como comprimido circular, biconvexo, liso e rosa.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro M.S. nº 1.7817.0007

Farm. Resp.:
Luciana Lopes da Costa
CRF-GO nº 2.757

Registrado por:
Cosmed Indústria de Cosméticos e Medicamentos S.A.
Rua Bonnard (Green Valley I) n° 980 - Bloco 12, Nível 3, Sala A - Alphaville Empresarial - Barueri - SP
CEP 06465-134
C.N.P.J.: 61.082.426/0002-07
Indústria Brasileira.

Fabricado por:
Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.
VPR 1 - Quadra 2-A - Módulo 4 - DAIA - Anápolis GO
CEP 75132-020

Siga corretamente o modo de usar, não desaparecendo os sintomas procure orientação médica.