Bula do Dormonid Injetável

Dormonid^® injetável só deve ser utilizado quando prescrito por seu médico.

Dormonid^® injetável é indicado para induzir o sono em pacientes adultos, pediátricos, incluindo recém-nascidos, sendo utilizado exclusivamente em ambiente hospitalar como sedativo antes e durante procedimentos diagnósticos ou terapêuticos com ou sem anestesia local, como pré-medicação antes da indução da anestesia para procedimentos cirúrgicos em adultos e como sedativo em pessoas internadas em unidades de terapia intensiva.

Dormonid^® injetável pertence a um grupo de medicamentos chamado benzodiazepinas.

Dormonid^® injetável apresenta efeito hipnótico e sedativo muito rápido, de grande intensidade. Também exerce efeito contra ansiedade e convulsões e é relaxante muscular. Após injeção intramuscular ou intravenosa, o paciente não se recorda de eventos que ocorreram durante o período de atividade máxima do medicamento, de curta duração. Fato útil quando o produto é usado antes da anestesia em cirurgias. O início da ação de midazolam ocorre em, aproximadamente, dois minutos após a injeção intravenosa. O efeito máximo é obtido entre cinco a dez minutos.

Dormonid^® injetável não deve ser utilizado por qualquer pessoa com alergia conhecida a benzodiazepínicos ou a qualquer substância da fórmula do produto.

Dose padrão

Midazolam é um agente sedativo potente que requer administração lenta e individualização da dose.

A dose deve ser individualizada e titulada até o estado de sedação desejado, de acordo com a necessidade clínica, o estado físico, a idade e a medicação concomitante.

O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Dormonid^® injetável.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Como ocorre com todos os hipnóticos, sedativos e tranquilizantes, o tratamento prolongado pode causar dependência em pacientes predispostos.

Não faça uso de bebidas alcoólicas enquanto estiver em tratamento com Dormonid^® injetável, uma vez que o álcool intensifica seu efeito, podendo incluir sedação grave que pode resultar em coma ou morte, depressão respiratória e/ou cardiovascular clinicamente relevante.

Benzodiazepínicos não são recomendados como tratamento principal de transtornos psicóticos.

Dormonid^® injetável deve ser usado somente em ambiente hospitalar, pois pode causar, embora raramente, reações adversas cardíacas e respiratórias graves. Essas reações incluem depressão respiratória, parada respiratória e/ou parada cardíaca.

Midazolam é um sedativo potente e precisa ser aplicado lentamente. A dose deve ser individualizada, para se atingir a sedação adequada de acordo com a necessidade clínica, a idade e o uso de medicação concomitante.

A ocorrência de tais incidentes com risco à vida é mais provável em adultos acima de 60 anos, naqueles com insuficiência respiratória preexistente, insuficiência hepática ou comprometimento do funcionamento do coração e em pacientes pediátricos com instabilidade cardiovascular, particularmente quando a injeção é administrada muito rapidamente ou em uma dose alta. Os pacientes de alto risco precisam de doses menores e devem ser monitorados continuamente.

Dormonid^® injetável deve ser utilizado com extrema cautela se você apresentar a síndrome de apneia do sono.

Benzodiazepínicos devem ser administrados com extrema cautela a pacientes com história de abuso de álcool ou drogas.

Caso tenha doença renal grave, há maior probabilidade de ter reações adversas com uso de Dormonid^®. Seu médico irá dosar Dormonid^® cuidadosamente.

Após a administração de Dormonid^®, os pacientes devem receber alta hospitalar ou do consultório de procedimento apenas quando autorizados pelo médico e se acompanhados por um atendente. Recomenda-se que o paciente esteja acompanhado ao retornar para casa após a alta.

Dirigir e operar máquinas

Sedação, amnésia, redução da capacidade de concentração e da força muscular prejudicam a capacidade de dirigir veículo ou operar máquinas. Antes de usar Dormonid^®, você deve ser alertado para não dirigir veículo ou operar máquina até sua recuperação completa. O médico deve decidir quando essas atividades podem ser retomadas.

Se a duração do sono for insuficiente ou se consumir bebidas alcoólicas, é maior a probabilidade de redução da atenção.

Uso na gravidez e durante a amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dormonid^® injetável não deve ser utilizado nos três primeiros meses de gravidez porque pode causar danos ao feto. Foi sugerido um aumento de malformação congênita associado ao uso de benzodiazepínicos durante o primeiro trimestre da gravidez. Mulheres que estejam amamentando devem interromper o aleitamento durante 24 horas após a administração de Dormonid^® injetável.

Até o momento, não há informações de que Dormonid^® injetável (midazolam) possa causar doping.

Os seguintes efeitos adversos têm sido relatados com Dormonid^® injetável:

Distúrbios do sistema imune

• Reações de hipersensibilidade (alergia) generalizada [reações de pele, reações cardiovasculares, broncoespasmo (chiado com falta de ar)], angioedema (inchaço da derme) e choque anafilático (reação grave, com choque e falta de ar).

Distúrbios psiquiátricos

• Estado de confusão, desorientação, distúrbios emocionais e do humor e mudanças na libido.

Reações paradoxais (contrárias ao desejado), tais como inquietação, agitação, irritabilidade, movimentos involuntários (incluindo movimentos tipo convulsão epiléptica e tremor muscular), hiperatividade (se mexer demais), nervosismo, hostilidade, raiva, agressividade, ansiedade, pesadelos, sonhos anormais, alucinações, psicose, comportamento inadequado e outros efeitos comportamentais adversos, excitação e agressão paradoxal (em vez de ficar sedado, o paciente fica mais agitado ainda) foram relatados, particularmente, em crianças e idosos.

Dependência

• O uso de Dormonid^®, mesmo em doses recomendadas, pode levar ao desenvolvimento de dependência física. Após administração I.V. prolongada, a descontinuação, especialmente a descontinuação abrupta do produto, pode ser acompanhada de sintomas de abstinência, incluindo convulsões de abstinência. Abuso foi reportado em politoxicodependência.

Distúrbios do sistema nervoso

• Sedação prolongada, redução da atenção, cefaleia (dor de cabeça), tontura, ataxia (perda de coordenação dos movimentos musculares voluntários), sedação pós-operatória, amnésia anterógrada (incapacidade de lembrar eventos depois da administração do medicamento) cuja duração é diretamente relacionada com a dose. A amnésia anterógrada pode ainda estar presente no fim do procedimento e, em casos isolados, amnésia prolongada tem sido relatada.

Foram relatadas convulsões em lactentes prematuros e neonatos.

Distúrbios cardíacos

• Eventos adversos cardiorrespiratórios graves têm ocorrido em raras ocasiões. Esses eventos incluem parada cardíaca, hipotensão (pressão baixa), bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos) e efeitos vasodilatadores (aumento do calibre dos vasos sanguíneos, o que pode abaixar a pressão arterial em demasia). A ocorrência de incidentes com risco à vida é mais provável em adultos com mais de 60 anos de idade e naqueles com insuficiência respiratória preexistente ou comprometimento da função cardíaca, particularmente quando a injeção é administrada muito rapidamente ou quando é administrada dose elevada.

Distúrbios respiratórios

• Eventos adversos cardiorrespiratórios graves têm ocorrido em raras ocasiões. Esses eventos incluem depressão respiratória, apneia (suspensão voluntária ou involuntária da respiração), parada respiratória, dispneia (falta de ar) e laringoespasmo (obstrução da respiração pelas vias aéreas superiores, por causa da contração dos músculos da laringe). A ocorrência de incidentes com risco à vida é mais provável em adultos com mais de 60 anos de idade e naqueles com insuficiência respiratória preexistente ou comprometimento da função cardíaca, particularmente quando a injeção é administrada muito rapidamente ou quando é administrada dose elevada.

Distúrbios do sistema gastrintestinal

• Náusea, vômito, constipação intestinal e boca seca.

Distúrbios da pele e anexos

• Erupção cutânea (erupção na pele, de aspecto avermelhado), urticária (lesões avermelhadas, salientes e com coceira, que mudam de lugar) e prurido (coceira).

Reações locais e gerais

• Eritema (vermelhidão) e dor no local da injeção, tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulo) e trombose (formação de coágulo de sangue no interior de um vaso sanguíneo).

Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos

• Existem relatos de quedas e fraturas em pacientes sob uso de benzodiazepínicos. O risco é maior em pacientes recebendo, concomitantemente, sedativos (incluindo bebidas alcoólicas) e em pacientes idosos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável para uso em infusão intravenosa, injeção intravenosa e intramuscular e administração retal

• Caixa com 5 ampolas de 15 mg/3 mL.
• Caixa com 5 ampolas de 50 mg/10 mL.

Via intravenosa / intramuscular / retal.

Uso adulto e pediátrico.

Benzodiazepínico de curta ação para pré-medicação, sedação, indução e manutenção da anestesia. Agente indutor do sono.

Cada ampola de 3 mL contém:

15 mg (5 mg/mL) de midazolam.

Excipientes: cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico 37% e água para injetáveis.

Cada ampola de 10 mL contém:

50 mg (5 mg/mL) de midazolam.

Excipientes: cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico 37% e água para injetáveis.

Sintomas

Os benzodiazepínicos normalmente causam sonolência, ataxia (perda de coordenação dos movimentos musculares voluntários), disartria (dificuldade em articular as palavras) e nistagmo (movimentos oculares oscilatórios, rítmicos e repetitivos). Uma superdose de Dormonid^® raramente é um risco à vida se o medicamento for administrado isoladamente, mas pode resultar em arreflexia (ausência de reflexos), apneia (suspensão voluntária ou involuntária da respiração), hipotensão (pressão anormalmente baixa), depressão cardiorrespiratória e, em raros casos, coma. Se ocorrer coma, esta normalmente dura por poucas horas, mas pode ser mais prolongado e cíclico, particularmente em pacientes idosos. Os efeitos depressores respiratórios podem ser mais graves em pacientes com doença respiratória.

Os benzodiazepínicos aumentam os efeitos de outros depressores do sistema nervoso central, incluindo do álcool.

Conduta

Monitorar os sinais vitais do paciente e instituir medidas de suporte de acordo com seu estado clínico. Os pacientes podem necessitar especialmente de tratamento sintomático para os efeitos cardiorrespiratórios ou efeitos no sistema nervoso central.

Caso Dormonid^® tenha sido administrado por via oral, deve-se evitar a absorção adicional por meio de um método apropriado, como tratamento com carvão ativado por período de uma a duas horas. Se o carvão ativado for usado, é imperativo proteger as vias aéreas em pacientes sonolentos. Em caso de ingestão mista, pode-se considerar uma lavagem gástrica. Entretanto, esse procedimento não deve ser uma medida rotineira.

Se a depressão do SNC for grave, considerar o uso de flumazenil, um antagonista benzodiazepínico, que deve ser administrado sob rigorosas condições de monitoramento. Flumazenil tem meia-vida curta (cerca de uma hora). Portanto, os pacientes que estiverem sob uso de flumazenil podem necessitar de monitoramento depois que seus efeitos diminuírem.

Flumazenil deve ser utilizado com extrema cautela na presença de drogas que reduzem o limiar de convulsão (por exemplo, antidepressivos tricíclicos). Consultar a bula do flumazenil para informações adicionais sobre o uso correto desse medicamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dormonid^® injetável pode influenciar ou sofrer influência de outros medicamentos, quando administrados concomitantemente.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Informe ao seu médico se estiver utilizando algum dos medicamentos ou das substâncias mencionadas a seguir, pois podem ocorrer interações entre eles e a substância que faz parte da fórmula de Dormonid^®:

• Medicamentos para a pressão ou coração: diltiazem, nitrendipina e verapamil;
• Medicamentos para doenças do sistema nervoso: carbamazepina, fenitoína e nefazondona;
• Antibióticos: azitromicina, eritromicina, rifampicina, teletromicina, roxitromicina, isoniazida e claritromicina;
• Medicamentos para doenças do estômago: cimetidina e ranitidina;
• Antimicóticos (antifúngicos) administrados por via oral: cetoconazol, voriconazol, fluconazol, itraconazol e posaconazol;
• Medicamentos que contêm em sua fórmula ciclosporina ou saquinavir ou anticoncepcionais orais;
• Informe também ao seu médico se você costuma ingerir bebidas alcoólicas;
• Agentes antirretrovirais: inibidores de protease HIV, como ritonavir, incluindo inibidores da protease reforçados pelo ritonavir, saquinavir e delavirdina, efavirenz;
• Esteroides e moduladores de receptores estrogênicos: gestodeno e raloxifeno;
• Medicamentos para redução de colesterol: atorvastatina;
• Antidepressivos: fluvoxamina;
• Inibidores de tirosina quinase: imatinibe, lapatinibe e idelalisibe;
• Inibidores da protease do HCV: boceprevir e telaprevir;
• Anestesia intravenosa: propofol;
• Medicamentos antieméticos: aprepitanto, netupitanto, casoprepitanto;
• Inibidores de agregaração plaquetária: ticagrelor;
• Antineoplásicos: mitotano, enzalutamida e vemurafenibe;
• Benzoadipinicos: clobazam;
• Antiepiléptico: ácido valproico;

Outras interações:

• Fentanil intravenoso, bicalutamida, everolimus, ciclosporina, simeprevir, propiverina, berberina, contido também em Goldenseal, quercetina, Panax ginseng, toranja, equinacea purpúrea e erva de São João.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Cloridrato de Midazolam solução não deverá ser ingerido com sucos de frutas cítricas, particularmente grapefruit (toranja).

Resultados de Eficácia

---

Injetável

Cloridrato de Midazolam é eficaz como medicação pré-anestésica, quando administrado na dose de 2 a 3 mg por via intramuscular. Esses foram os achados de Wong e colaboradores, em 1991, em estudo que envolvia 100 pacientes entre 60 e 86 anos.

Cloridrato de Midazolam pode também ser utilizado para a sedação antes da realização de endoscopia digestiva alta ou colonoscopia.

Em um estudo que envolvia 800 pacientes, Bell e colaboradores, em 1987, demonstraram que a dose necessária para induzir sedação foi maior nos pacientes entre 15 e 24 anos de idade (em média 10mg), em comparação com os pacientes entre 60 e 86 anos de idade (3,6mg).

Como indução anestésica em pacientes sem medicação prévia e abaixo dos 55 anos, Cloridrato de Midazolam é eficaz e pode ser administrado por via intravenosa na dose de 0,3 a 0,35mg/kg de peso, administrados em 20 a 30 segundos, e o tempo esperado de início de ação é de dois minutos. Em pacientes pré-medicados com sedativos ou narcóticos, Cloridrato de Midazolam é seguro e eficaz na dose de 0,15 a 0,35 (média 0,25mg/kg) (Versed (R), 1997; Freuchen e colaboradores, 1983; Jensen e colaboradores, 1982; Pakkanen & Kanto, 1982; Berggren & Eriksson, 1981).

Referências bibliográficas

Bell GD, Spickett GP, Reeve PA et al.: Intravenous midazolam for upper gastrointestinal endoscopy: a study of 800 consecutive cases relating dose to age and sex of patient. Br J Clin Pharmacol 1987; 23:241 - 243.
Wong HY, Fragen RJ & Dunn K: Dose-finding study of intramuscular midazolam preanesthetic medication in the elderly. Anesthesiology 1991; 74:675 - 679.
Freuchen I, Ostergaard J & Mikkelson BO: midazolam compared with thiopentone as an induction agent. Curr Ther Res 1983; 34:269.
Jensen A, Schou-Olesen A & Huttel MS: Use of midazolam as an induction agent: comparison with thiopentone. Br J Anaesth 1982; 54:605 - 607.
Pakkanen A & Kanto J: midazolam compared with thiopentone as an induction agent. Acta Anaesth Scand 1982; 26:143 - 146.
Berggren L & Eriksson I: midazolam for induction of anaesthesia in outpatients: a comparison with thiopentone. Acta Anaesthesiol Scand 1981; 25:492 - 496.

Solução Oral

Estudos demonstram que o Cloridrato de Midazolam produz amnésia, ansiólise e sedação significativas no pós-operatório.

Em estudo de farmacodinâmica, duplo-cego, utilizando 85 pacientes pediátricos com idades entre 06 meses a 16 anos submetidos a procedimentos invasivos, os parâmetros avaliados foram: pontuação da sedação usando uma escala de 5 pontos; registros da ansiedade numa escala de 4 pontos no momento da separação dos responsáveis, e quando aplicável, no momento da indução da anestesia com máscara. Houve aceitação da medicação em 99% dos pacientes. A sedação foi satisfatória em 81% doas pacientes. Os autores demonstraram que a administração de Cloridrato de Midazolam oral a 1,0 mg/kg, nos 30 minutos precedentes à indução ou procedimento pode promover a sedação segura e efetiva desta população.¹

Para avaliar a eficácia do Cloridrato de Midazolam, como medicação pré-anesteésica em pediatria, foram observados 52 pacientes, divididos em dois grupos, um controle (20 pacientes), e outro medicado (32 pacientes). Ao grupo controle aplicou-se a técnica clássica de persuasão, com brincadeiras e presença dos pais. Ao grupo medicado foi administrado Cloridrato de Midazolam, por via oral, na dose de 0,4 mg/.kg-1. Foram avaliados, e comparados, os graus de ansiedade das crianças, antes e após 20 minutos da aplicação de cada uma das técnicas. Foi também avaliada a facilidade de manuseio dos pacientes, durante a indução anestésica.

O grau de ansiedade dos pacientes 20 minutos após a aplicação de ambas as técnicas, mostrou no grupo medicado, um resultado satisfatório de 93,7%, em relação ao grupo controle foi de 35%. Essa diferença é estatisticamente significativa (p < 0,01). Em relação à qualidade de indução, o grupo medicado com Cloridrato de Midazolam teve uma indução satisfatória em 81,2% dos casos em relação ao grupo-controle em 25% dos casos (p < 0,01). Os resultados demonstraram haver grande eficácia do Cloridrato de Midazolam para o uso proposto. Houve, no grupo medicado, significativa diminuição da ansiedade e facilidade de manuseio durante a indução. A via oral foi bem aceita. Não foram constatados efeitos colaterais.²

Foram comparados os efeitos da clonidina por via oral (4 mg / kg) e Cloridrato de Midazolam (0,5 mg / kg) na sedação pré-anestésica e no perfil de recuperação pós-operatória em crianças durante tonsilectomia com ou sem adenoidectomia. Em um desenho duplo-cego, 134 crianças sadias, ASA I-II com idades entre 4-12 anos foram randomizadas para receber uma combinação de clonidina e placebo (Grupo A), ou placebo e Cloridrato de Midazolam (Grupo B) 60-90 min e 30 min, respectivamente, antes da indução da anestesia.

As crianças do grupo clonidina exibiram ansiedade mais intensa durante a separação e indução da anestesia através de máscara, medida pelos escores de ansiedade pré operatória de Yale modificada. Eles também apresentaram significativamente pressões arteriais intraoperatórias médias significativamente mais baixas, tempos cirúrgicos, de anestesia, e despertar mais curtos, e menor necessidade de oxigênio suplementar durante a recuperação em comparação com o grupo Cloridrato de Midazolam. No entanto, o grupo clonidina teve maior necessidade de opioides no pós-operatório, excitação e escores de dor baseados na escala da unidade de cuidados pós-anestésicos do Hospital Infantil do leste de Ontario Fase 1 máximos.

Não houve diferenças entre os dois grupos nos tempos de rapidez de alta hospitalar, na incidência de vômitos pósoperatórios, nas taxas de internação não previstas, nos escores de dor máxima pós-alta, e na necessidade de analgésicos em 24 h. A percentagem de pais que ficaram completamente satisfeitos com a experiência no pré-operatório da criança foi significativamente maior no grupo Cloridrato de Midazolam. Não houve diferenças na satisfação dos pais quanto ao período de recuperação. Conclui-se que sob as condições do estudo, o Cloridrato de Midazolam oral é superior à clonidina oral como medicação pré-anestésica nesta população de pacientes.³

Em estudo de metanálise, Zhang et al. em 2011, conseguiram demonstrar que a administração profilática de Cloridrato de Midazolam (0,2 - 0,5 mg/kg) por via oral, assim como a clonidina por via venosa ou caudal pode reduzir significativamente a ocorrência da agitação induzida pela anestesia com sevoflurano em pacientes pediátricos abaixo de 12 anos.⁴

Referências

1. Marshall J, Rodarte A, Blumer, Khoo KC, Akbari B, Kearns. Pediatric Pharmacodynamics of Midazolam Oral Syrup. Journal of Pharmacology 2000; 40: 578-89.
2. Martins AL, Duane GSS, Martins RS. Midazolam como Medicação Pré-anestésica em Pacientes Pediátricos. Rev Bras Anest. 1991;41:4:241-245.
3. Fazi L, Jantzen EC. Rose JB, Kurth CD, Watcha MF. A Comparison of Oral Clonidine and Oral Midazolam as Preanesthetic Medications in the Pediatric Tonsillectomy Patient. Anesth Analg 2001;92:56–61.
4. Zhang C, Li J, Zhao D, Wang Y. Prophylactic Midazolam and Clonidine for Emergence from Agitation in Children After Emergence From Sevoflurane Anesthesia: A Meta analysis. Clin Ther. 2013;35:1622–1631.

Características Farmacológicas

---

Injetável

Farmacodinâmica

As ações centrais dos benzodiazepínicos são mediadas através de um aumento da neurotransmissão GABAérgica em sinapses inibitórias. Na presença de benzodiazepínicos, a afinidade do receptor GABA pelo neutotransmissor é reforçada através de modulação alostérica positiva, resultando em uma ação aumentada do GABA liberado no fluxo pós-sináptico do receptor transmembranar do íon cloreto.

Cloridrato de Midazolam é um derivado do grupo das imidazobenzodiazepinas. Embora a base livre seja uma substância lipofílica com baixa solubilidade na água, o nitrogênio básico na posição 2 do anel imidazobenzodiazepínico permite que o ingrediente ativo forme sais hidrossolúveis com ácidos. Esse efeito associado à rápida transformação metabólica são os motivos do rápido início de ação, e da curta duração dos efeitos. Por causa da sua baixa toxicidade, Cloridrato de Midazolam possui amplo índice terapêutico.

Após administração intramuscular ou intravenosa, ocorre amnésia anterógrada de curta duração (o paciente não se recorda de eventos que ocorreram durante o pico de atividade do composto).

Farmacocinética

Absorção após administração intramuscular:

A absorção de Cloridrato de Midazolam pelo tecido muscular é rápida e completa. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de 30 minutos. A biodisponibilidade após administração I.M. é superior a 90%.

Absorção após administração retal:

Após administração retal, Cloridrato de Midazolam é absorvido rapidamente. A concentração plasmática máxima é alcançada em cerca de 30 minutos. A biodisponibilidade é de cerca de 50%.

Distribuição:

Quando Cloridrato de Midazolam é injetado por via intravenosa, a curva plasmática de concentração tempo mostra uma ou duas fases de disposição distintas.

O volume de distribuição em equilíbrio dinâmico é de 0,7 – 1,2 L/kg. De 96% a 98% de Cloridrato de Midazolam é ligado às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Existe uma passagem lenta e insignificante de Cloridrato de Midazolam para o líquido cefalorraquidiano. Em humanos, foi demonstrado que Cloridrato de Midazolam atravessa a placenta lentamente e entra na circulação fetal. Pequenas quantidades de Cloridrato de Midazolam são encontradas no leite humano. Cloridrato de Midazolam não é um substrato para transportadores de fármacos.

Metabolismo:

Cloridrato de Midazolam é quase inteiramente eliminado após biotransformação. Cloridrato de Midazolam é hidroxilado pelo citocromo P450, isoenzimas CYP3A4 e CYP3A5. As duas isoenzimas, CYP3A4 e CYP 3A5, estão ativamente envolvidas nas duas vias principais do metabolismo oxidativo do Cloridrato de Midazolam no fígado.

O 1’-hidroximidazolam é o principal metabólito na urina e no plasma.

Após administração injetável, a concentração plasmática de 1’-hidroximidazolam é 12% do composto de origem. O 1’-hidroximidazolam é farmacologicamente ativo, mas contribui apenas minimamente (cerca de 10%) para os efeitos do Cloridrato de Midazolam intravenoso.

Eliminação:

Em voluntários jovens e sadios, a meia-vida de eliminação de Cloridrato de Midazolam varia de 1,5 a 2,5 horas. A meia-vida de eliminação do metabólito 1’-hidroximidazolam é inferior a uma hora; portanto, após administração de Cloridrato de Midazolam, a sua concentração e a do composto original diminuem em paralelo. O clearance plasmático é de 300 a 500 mL/min.

Quando Cloridrato de Midazolam é administrado pela infusão I.V., sua cinética de eliminação não difere da observada após injeção em bolus. Sessenta a oitenta por cento da dose de Cloridrato de Midazolam sofre glicuronidação e é excretada na urina sob a forma do conjugado 1’-hidroximidazolam. Menos de 1% da dose inalterada é recuperada na urina.

A administração repetida de Cloridrato de Midazolam por via I.V. não induz enzimas de biotransformação.

Farmacocinética em populações especiais:

Idosos

Em adultos acima de 60 anos, a meia-vida de eliminação de Cloridrato de Midazolam administrado por via injetável pode ser prolongada acima de quatro vezes.

Crianças

A taxa de absorção retal nas crianças é similar à dos adultos. Entretanto, a meia-vida de eliminação (t ½) após administração I.V. e retal é mais curta em crianças de 3 a 10 anos, quando comparada com a de adultos. A diferença é compatível com um clearance metabólico maior em crianças.

Em crianças pré-termo e neonatos: a meia-vida de eliminação é, em média, de 6 a 12 horas e o clearance é reduzido provavelmente por causa da imaturidade hepática. Os recém-nascidos com insuficiência hepática e renal relacionada à asfixia correm o risco de ter aumento súbito de concentrações séricas de midazolan devido a uma depuração hepática menor e variável.

Pacientes obesos

A meia-vida média é maior nos pacientes obesos que nos não obesos (8,4 versus 2,7 horas). O aumento da meia-vida é secundário ao aumento de, aproximadamente, 50% no volume de distribuição corrigido pelo peso corporal total. Entretanto, o clearance não difere dos não obesos.

Pacientes com insuficiência hepática

O clearance em pacientes cirróticos pode ser reduzido e a meia-vida de eliminação pode ser maior, quando comparado aos de voluntários sadios.

Pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética do Cloridrato de Midazolam não ligado não se altera em pacientes com insuficiência renal grave. O principal metabólito de Cloridrato de Midazolam, ligeiramente farmacologicamente ativo, 1’-hidroximidazolam glucoronida, que é excretado através dos rins, se acumula em pacientes com insuficiência renal grave. Este acúmulo ocasiona prolongamento da sedação. Cloridrato de Midazolam deve, portanto, ser doseado cuidadosamente e titulado para o efeito desejado.

Pacientes críticos – em mal estado geral

A meia-vida de eliminação de Cloridrato de Midazolam é prolongada em pacientes críticos.

Pacientes com insuficiência cardíaca

A meia-vida de eliminação é maior em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, quando comparada à de indivíduos saudáveis.

Solução Oral

Farmacodinâmica

As propriedades farmacodinâmicas do Cloridrato de Midazolam, um benzodiazepínico de ação curta, e seus metabólitos ativos são similares as de outros medicamentos da classe e incluem efeitos sedativo-hipnóticos, ansiolíticos e amnésicos. Os efeitos farmacológicos parecem resultar de interações reversíveis com os receptores de ácido γ-aminobutírico (GABA), o principal neurotransmissor inibitório no Sistema Nervoso Central (SNC). A ação de Cloridrato de Midazolam é prontamente revertida pelo antagonista flumazenil.

Farmacocinética

O Cloridrato de Midazolam é rapidamente absorvido após administração oral, com as concentrações plasmáticas máximas de uma dose ocorrendo dentro de 20 a 50 minutos. O fármaco está sujeito a um considerável metabolismo de primeira passagem intestinal e hepático e a biodisponibilidade absoluta da solução oral em pacientes pediátricos é de cerca de 36%.

O efeito dos alimentos não foi testado utilizando a solução oral de cloridrato de Cloridrato de Midazolam. Quando um comprimido de 15 mg de Cloridrato de Midazolam oral foi administrado em adultos junto a alimentos, a absorção e eliminação não foram afetadas.

Vale ressaltar que a ingestão de alimentos é geralmente contraindicada para pacientes que irão passar por procedimentos de sedação.

Em pacientes adultos e pediátricos com idade superior a um ano, a ligação do Cloridrato de Midazolam às proteínas plasmáticas, principalmente a albumina, é de aproximadamente 97%. Em voluntários saudáveis, α-hidroximidazolam (principal metabólito de Cloridrato de Midazolam) liga-se em torno de 89%. O volume de distribuição de Cloridrato de Midazolam varia de 1 a 2,5 L/kg e pode aumentar em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal crônica, ou em pacientes obesos devido a lipofilicidade de Cloridrato de Midazolam. Em pacientes pediátricos (6 meses a <16 anos) que receberam dose intravenosa de 0,15 mg/kg de Cloridrato de Midazolam, o volume de distribuição do steady state variou de 1,24 a 2,02 L/kg.

O Cloridrato de Midazolam é metabolizado principalmente no fígado e no intestino pela isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 para o seu metabólito farmacologicamente ativo, o α hidroximidazolam. Também há, em caráter minoritário, a formação de dois metabólitos, o 4-hidróxi (cerca de 3%) e 1,4-dihidróxi (cerca de 1%). Os metabólitos do Cloridrato de Midazolam são excretados na urina, na forma de conjugados de glicuronídeos. A excreção renal de Cloridrato de Midazolam é de 45% a 57% e o clearance corporal total pode variar de 0,25 a 0,54 L/hr/kg.

A meia-vida de eliminação média de Cloridrato de Midazolam varia de 2,2 a 6,8 horas após doses orais unitárias de 0,25, 0,5 e 1 mg/kg de Cloridrato de Midazolam (solução oral de Cloridrato de Midazolam). Resultados similares (variação de 2,9 - 4,5 horas) para a meia-vida média de eliminação foram observados após a administração intravenosa (IV) de 0,15 mg/kg de Cloridrato de Midazolam em pacientes pediátricos (<6 meses a 16 anos de idade). No mesmo grupo de pacientes que recebeu dose de 0,15 mg/kg IV, a média do clearance total variou de 9,3 - 11 mL/min/kg.

Estudos sugerem uma variabilidade interindividual na farmacocinética do fármaco em crianças, podendo estar relacionada às distintas faixas etárias, o que torna necessária a individualização das doses.

Tabela 1. Farmacocinética do Cloridrato de Midazolam Após Administração de Dose Oral Única

Nº de Indivíduos/idade	Dose mg/kg	Tmax hora	Cmax ng/mL	T ½ hora	ASC0~∞ ng. h/mL
6 meses a < 2 anos de idade
1	0,25	0,17	28,0	5,82	67,6
1	0,50	0,35	66,0	2,22	152
1	1,00	0,17	61,2	2,97	224
2 a < 12 anos de idade
18	0,25	0,72 ± 0,44	63,0 ± 30,0	3,16 ± 1,50	138 ± 89,5
18	0,50	0,95 ± 0,53	126 ± 75,8	2,71 ± 1,09	306 ± 196
18	1,00	0,88 ± 0,99	201 ± 101	2,37 ± 0,96	743 ± 642
12 a < 16 anos de idade
4	0,25	2,09 ± 1,35	29,1 ± 8,2	6,83 ± 3,84	155 ± 84,6
4	0,50	2,65 ± 1,58	118 ± 81,2	4,35 ± 3,31	821 ± 568
2	1,00	0,55 ± 0,28	191 ± 47,4	2,51 ± 0,18	566 ± 15,7

Dormonid^® injetável deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Manter as ampolas dentro do cartucho para proteger da luz. As ampolas de Dormonid^® não podem ser congeladas porque podem explodir. Além disso, pode ocorrer precipitação, mas o precipitado se dissolve com a agitação em temperatura ambiente.

O profissional da saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

A solução injetável de Dormonid^® é um líquido límpido, incolor a amarelado e praticamente livre de partículas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

MS-1.0390.0204

Farm. Resp.:
Dra. Marcia Weiss I. Campos
CRF-RJ nº 4499

Importado por:
Farmoquímica S/A
Av. José Silva de Azevedo Neto, 200, Bloco 1,
1º andar, Barra da Tijuca.
Rio de Janeiro – RJ
CEP: 22775-056
CNPJ: 33.349.473/0001-58

Fabricado por:
Roemmers S.A.I.C.F.
Alvaro Barros, Nº 1113 Luis Guillon
Partido de Esteban Echeverria – Provincia de Buenos Aires
Republica Argentina

Venda sob prescrição médica.

O abuso deste medicamento pode causar dependência.

Uso restrito a hospitais.