Resultados de Eficácia
A eficácia da Fentanila transdérmica foi avaliada em 9 estudos clínicos controlados, incluindo mais de 450 pacientes no pós-operatório, utilizando modelos e metodologias similares para comparação com o placebo. A dose de Fentanila transdérmica (50, 75 ou 100 mcg/h) foi selecionada para cada estudo com base na gravidade da dor prevista. Todos os estudos foram duplo-cegos, randomizados, com grupos paralelos de estudos em pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos onde se esperava uma dor de moderada a intensa.
Fentanila do que no grupo placebo onde os pacientes receberam morfina IM ou analgesia controlada com morfina. Os pacientes usando Fentanila transdérmica apresentaram excelente controle da dor com intensidade variando de 2-3 numa escala de 0-9, durante o intervalo de 12 - 24 horas após sua aplicação.1
Em um estudo multicêntrico aberto, 40 pacientes com doença neoplásica maligna necessitando de analgesia com opioides, receberam Fentanila transdérmica após a dor ter sido estabilizada com o uso de morfina oral. Os adesivos transdérmicos foram trocados a cada 72 horas durante 9 dias, sendo que 21 pacientes receberam 25 mcg/h, 11 receberam 50 mcg/h, 4 receberam 75 mcg/h e 4 receberam 100 mcg/h. Trinta e um pacientes completaram os estudos, sendo que os adesivos de Fentanila foram bem tolerados e 82% dos pacientes não tiveram problemas com a aderência. Através desse estudo demonstrou-se que a Fentanila promove um alívio da dor em pacientes com câncer equivalente àquele alcançado com a morfina, com benefícios adicionais como redução de efeitos adversos, incluindo uma melhora significativa na qualidade do sono e na vigilância matinal (p=0,034 e p=0,018, respectivamente) e menos náusea, vômito e constipação durante a fase de estabilização (p=0,034; 0,016 e 0,022, respectivamente).2
Em um estudo aberto, 13 crianças com dor por câncer e idade entre 3 anos e 9 meses e 18 anos e 7 meses foram tratadas com Fentanila transdérmica por período entre 6 horas e 112 dias. Todas as crianças haviam recebido previamente morfina oral antes de iniciar a Fentanila e foram transferidas para Fentanila devido a eventos adversos aos opioides orais e baixa adesão ao tratamento por via oral. Doze dos 13 pacientes iniciaram a Fentanila em 25 mcg/h e a dose máxima foi 500 mcg/h, com uma dose média de tratamento de 135 mcg/h. A Fentanila foi bem tolerada e forneceu alívio eficaz da dor em 11 dos 13 pacientes. Em geral, os pacientes e os pais ficaram satisfeitos com a Fentanila, tanto em termos de alívio da dor como na melhora da qualidade de vida.3
Este estudo de observação multicêntrico avaliou a eficácia do adesivo de Fentanila transdérmica (TTS-Fentanyl) em crianças necessitando de opioides para dor em doença com risco de vida. Quarenta e uma crianças recebendo morfina oral (dose média = 60 mg/dia) foram transferidas para o tratamento com Fentanila transdérmica (dose média = 25 mcg/h de acordo com as instruções do fabricante para conversão da dose). Vinte e seis crianças completaram a fase de 15 dias de tratamento, 7 vieram a óbito devido a progressão da doença e 8 foram retiradas do estudo devido a eventos adversos, analgesia inadequada ou mudança para opioides parenterais. Após 15 dias, a dose mediana de Fentanila era de 75 mcg/h (intervalo de 25-250). Nenhum evento adverso sério foi atribuído à Fentanila. Foi observada uma tendência para melhora dos efeitos colaterais e conveniência com a Fentanila. Vinte e três dos 26 pais (faltaram 3) e 25 dos 26 investigadores consideraram a Fentanila transdérmica melhor que o tratamento anterior. Considerando os registros disponíveis até 15 dias ou até a retirada do estudo, se ocorreu mais cedo, 75% (27/36) relataram que o tratamento com Fentanila foi “bom” ou “muito bom”. Os achados sugerem que a Fentanila transdérmica é eficaz e aceitável para as crianças e para seus familiares.4
Referências Bibliográficas
1. Southam, M.A. Transdermal Fentanyl Therapy: System Design, Pharmacokinetics and Efficacy. Anti-Cancer Drugs 1995; 6(Suppl 3): 29- 34.
2. Ahmedzai, S. et al. Transdermal Fentanyl in Cancer Pain. J. Drug Dev. 1994: 6(3): 93-97.
3. Noyes, M. e Irving, H. The use of transdermal fentanyl in pediatric oncology palliative care. American Journal of Hospice & Palliative Care 2001; 18 (6), 411-416.
4. Hunt, A. et al. Transdermal fentanyl for pain relief in a pediatric palliative care population. Palliative Medicine 2001; 15: 405-412.
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
A Fentanila é um opioide analgésico, interagindo predominantemente com o receptor opioide "µ". Suas ações terapêuticas primárias são analgesia e sedação. As concentrações séricas analgésicas efetivas mínimas de Fentanila em pacientes virgens de opioides variam de 0,3-1,5 ng/mL; os efeitos colaterais aumentam em frequência com concentrações séricas acima de 2 ng/mL. Tanto a concentração eficaz mínima quanto a concentração tóxica necessária para que ocorram reações adversas aumentam com o aumento da tolerância. O índice de desenvolvimento de tolerância é bastante variável entre os indivíduos.
Fentanila é absorvido lentamente através da pele e, portanto, pode demorar cerca de 24 horas para o seu efeito analgésico inicial ser alcançado.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Fentanila proporciona uma liberação sistêmica contínua de Fentanila durante as 72 horas do período de aplicação. A Fentanila é liberada em uma taxa relativamente constante. O gradiente de concentração existente entre o sistema e a mais baixa concentração presente na pele determina a liberação do medicamento. Após a aplicação inicial do Fentanila, as concentrações séricas de Fentanila aumentam gradativamente, geralmente nivelando-se entre 12 e 24 horas e permanecendo relativamente constantes durante as 72 horas restantes do período de aplicação. As concentrações séricas de Fentanila alcançadas são proporcionais ao tamanho do adesivo de Fentanila. Ao término da segunda aplicação, feita a cada 72 horas, a concentração sérica atinge o estado de equilíbrio e é mantida durante as aplicações subsequentes do adesivo do mesmo tamanho. Os valores de ASC e Cmáx ao longo de um intervalo de dosagem no estado estacionário são aproximadamente 40% mais elevados do que após uma única aplicação.
Um modelo farmacocinético sugeriu que as concentrações séricas de Fentanila podem aumentar em 14% (variando de 0 - 26%) se um novo adesivo for aplicado após 24 horas, ao invés das 72 horas recomendadas.
A elevação da temperatura da pele pode aumentar a absorção de Fentanila aplicada transdermicamente. Um aumento na temperatura da pele através da aplicação de uma almofada de aquecimento em baixa configuração sobre o sistema Fentanila durante as primeiras 10 horas de uma única aplicação aumentou o valor médio da ASC da Fentanila em 2,2 vezes e a concentração média no final da aplicação de calor em 61%.
Distribuição
A Fentanila é rapidamente distribuída a vários tecidos e órgãos, conforme indicado pelo grande volume de distribuição (3 a 10 L/kg após administração intravenosa em pacientes). A Fentanila se acumula no músculo esquelético e na gordura e é liberada lentamente no sangue. Em um estudo com pacientes oncológicos tratados com Fentanila transdérmica, a ligação às proteínas plasmáticas foi, em média, de 95% (intervalo 77-100%). A Fentanila atravessa facilmente a barreira hematoencefálica. Também atravessa a placenta e é excretada no leite materno.
Metabolismo
A Fentanila é um fármaco altamente depurado e é rápida e extensivamente metabolizada no fígado, principalmente pela CYP3A4. O principal metabólito, norFentanila, é inativo. A pele não parece metabolizar a Fentanila administrada por via transdérmica. Isso foi determinado em um ensaio com queratinócitos humanos e em estudos clínicos em que 92% da dose liberada através do sistema foi contabilizada como Fentanila inalterada, que apareceu na circulação sistêmica.
Eliminação
Após a remoção do Fentanila, as concentrações séricas de Fentanila diminuem gradativamente, reduzindo em torno de 50% em cerca de 17 horas (variando de 13 - 22) depois de uma aplicação de 24 horas. Depois de 72 horas de aplicação, a meia-vida média varia de 20 - 27 horas. A absorção contínua da Fentanila a partir da pele contribui para uma eliminação mais lenta do fármaco do soro do que o observado após infusão intravenosa, em que a meia-vida aparente é de aproximadamente 7 (variando de 3 - 12) horas.
Dentro de 72 horas após a administração de Fentanila intravenosa, aproximadamente 75% da dose de Fentanila é excretada na urina, principalmente como metabólitos, com menos de 10% como fármaco não metabolizado. Em torno de 9% da dose é encontrada nas fezes, principalmente como metabólitos.
Populações especiais
Idosos
Dados de estudos do uso intravenoso de Fentanila sugerem que pacientes idosos podem apresentar uma depuração reduzida, uma meia-vida prolongada e podem ser mais sensíveis ao medicamento do que pacientes mais jovens. Em um estudo conduzido com Fentanila, a farmacocinética da Fentanila em indivíduos idosos saudáveis não foi significativamente diferente daquela observada em pacientes saudáveis mais jovens, embora as concentrações séricas máximas tenderam a ser menores e os valores de meia-vida média foram prolongados em aproximadamente 34 horas. Pacientes idosos devem ser observados cuidadosamente quantos aos sinais de toxicidade de Fentanila e a dose reduzida, se necessário.
Crianças
Fentanila não foi avaliado em crianças menores de 2 anos. As concentrações de Fentanila foram medidas em mais de 250 crianças com idades entre 2 e 17 anos que receberam adesivos de Fentanila na faixa de dose de 12 a 300 mcg/hora. Ajustando-se para o peso corpóreo, a depuração (L/h/kg) parece ser aproximadamente 80% maior em crianças de 2 a 5 anos e 25% maior em crianças de 6 a 10 anos quando comparadas com crianças de 11 a 16 anos de idade, nas quais se espera que tenham uma depuração semelhante à dos adultos. Esses achados foram considerados para determinar as doses recomendadas para pacientes pediátricos. Fentanila deve ser administrado somente em crianças com 2 anos ou mais de idade tolerantes a opioides.
Insuficiência hepática
Em um estudo conduzido com pacientes com cirrose hepática, a farmacocinética de uma aplicação única de 50 µg/h de Fentanila foi avaliada. Embora o tmáx e t1/2 não tenham sido alterados, a média plasmática de Cmáx e os valores de ASC (área sob a curva) aumentaram aproximadamente 35% e 73%, respectivamente, nesses pacientes.
Baseado em um modelo farmacocinético populacional, os dados simulados em pacientes com diferentes graus de insuficiência hepática tratados com Fentanila transdérmica sugerem que a ASC em estado estacionário de pacientes com doença hepática Grau B (escore Child-Pugh 8) e Grau C (escore Child-Pugh 12,5) seria aproximadamente 1,36 e 3,72 vezes maior, respectivamente, em comparação aos pacientes com função hepática normal (Grau A [escore Child-Pugh 5,5]).
Pacientes com insuficiência hepática devem ser observados cuidadosamente quanto aos sinais de toxicidade da Fentanila e a dose de Fentanila reduzida, se necessário.
Insuficiência renal
Dados obtidos através de um estudo em que a Fentanila foi administrada por via intravenosa em pacientes submetidos a transplante renal, sugerem que a depuração da Fentanila pode ser reduzida nessa população de pacientes. Se os pacientes com insuficiência renal receberem Fentanila, devem ser observados cuidadosamente para sinais de toxicidade à Fentanila e a dose reduzida, se necessário.
Dados pré-clínicos de segurança
Carcinogenicidade e mutagenicidade
Assim como outros analgésicos opioides, a Fentanila mostrou in vitro, efeitos mutagênicos em um ensaio de cultura de células de mamíferos, apenas em concentrações citotóxicas e juntamente com ativação metabólica. A Fentanila não mostrou evidência de mutagenicidade quando testada em estudos in vivo com roedores e ensaios bacterianos. Em um estudo de carcinogenicidade de dois anos conduzido em ratos, a Fentanila não foi associada com aumento da incidência de tumores em doses subcutâneas de até 33 mcg/kg/dia em machos ou 100 mcg/kg/dia em fêmeas (0,16 e 0,39 vezes a exposição diária em seres humanos através do adesivo de 100 mcg/h, baseada na comparação da ASC0-24h).
Fertilidade
Alguns testes em ratas mostraram redução da fertilidade, assim como mortalidade embrionária. Estes achados estavam relacionados a toxicidade materna e não a um efeito direto do medicamento no desenvolvimento do embrião. Não houve nenhuma evidência de efeitos teratogênicos.
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