Everolimo Accord Farma 0,5mg, caixa com 60 comprimidos

Comprimido 2,5mg, 5mg e 10mg

Everolimo deve ser administrado por via oral uma vez ao dia no mesmo horário todos os dias, regularmente, seja com ou sem alimento.

Os comprimidos de Everolimo devem ser engolidos inteiros com um copo de água. Os comprimidos não devem ser mastigados ou triturados.

Para pacientes com TSC e SEGA que não conseguirem engolir os comprimidos inteiros, os comprimidos de Everolimo podem ser dispersos completamente em um copo com água (contendo aproximadamente 30 mL) por agitação suave, até que o comprimido esteja completamente desintegrado (aproximadamente 7 minutos), imediatamente antes da ingestão. O copo deve ser enxaguado com o mesmo volume de água e o enxágue deve ser ingerido completamente para garantir que a dose total seja administrada.

O tratamento com Everolimo deve ser iniciado por um médico experiente em tratamentos anticancerígenos ou no tratamento de pacientes com TSC.

O tratamento deve continuar enquanto o benefício clínico seja observado ou até que ocorra toxicidade inaceitável.

População-Alvo Geral

Adultos

Dosagem em câncer de mama avançado receptor hormonal positivo, tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática, em Carcinoma Avançado de Células Renais e Angiomiolipoma renal associado ao TSC

A dose recomendada de Everolimo é de 10 mg, uma vez ao dia.

Dose em TSC e SEGA

Individualizar a dosagem com base na Área de Superfície Corporal (ASC, em m²) utilizando a fórmula de Dubois, onde o peso (P) é em quilogramas e a altura (H) é em centímetros:

ASC = (P^0,425 x H^0,725) x 0,007184.

A dose diária inicial recomendada de Everolimo para o tratamento de pacientes com TSC e SEGA é 4,5 mg/m², arredondada para a concentração mais próxima de Everolimo. Diferentes concentrações de comprimidos de Everolimo podem ser combinadas para obter-se a dose desejada.

É necessário o monitoramento terapêutico da concentração sanguínea de everolimo, em pacientes tratados para TSC com SEGA. As concentrações mínimas de everolimo no sangue total devem ser avaliadas aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento. Avaliar o volume do SEGA, aproximadamente 3 meses após o início da terapia com Everolimo, com os ajustes subsequentes da dose levando em conta as alterações no volume do SEGA, concentração mínima correspondente e tolerância.

Uma vez que a dose estável é atingida, monitorar as concentrações, a cada 3 a 6 meses em pacientes com alteração da área da superfície corporal ou a cada 6 a 12 meses em pacientes com área de superfície corporal estável durante o tratamento.

Modificações na dose

Reações adversas ao medicamento [RAMs]

O tratamento de reações adversas ao medicamento graves ou intoleráveis pode levar a uma interrupção temporária da dose (com ou sem redução da dose) ou descontinuação do tratamento com Everolimo. Se a
redução da dose for necessária, a dose sugerida é, aproximadamente, 50% menor que a dose diária administrada anteriormente. Para redução de dosagem abaixo da concentração mais baixa disponível, a administração em dias alternados deve ser considerada.

A Tabela 2-1 resume as recomendações para interrupção, redução ou descontinuação da dose de Everolimo no tratamento de RAMs. Também são fornecidas recomendações de tratamento gerais, conforme aplicável. O julgamento clínico do médico responsável deve orientar o plano de tratamento de cada paciente com base na avaliação individual de risco/benefício.

Tabela 2-1 Ajuste da dose de Everolimo e recomendações de tratamento para reações adversas ao medicamento

Reação Adversa ao Medicamento	Gravidade1	Ajuste da Dose de Everolimo e Recomendações de Tratamento
Pneumonite não infecciosa	Grau 1 Assintomático, observações diagnósticas ou clínicas apenas	Não é necessário ajuste da dose Iniciar o monitoramento adequado
	Grau 2 Sintomática, intervenção médica indicada; limitação instrumental nas atividades diárias3	Considerar a interrupção da terapia, descartar infecção, e considerar tratamento com corticosteroides até a melhora dos sintomas para ≤ Grau 1 Reiniciar o tratamento com uma dose 50% mais baixa que a dose diária previamente administrada. Descontinuar o tratamento se houver falha na recuperação dentro de 4 semanas
	Grau 3 Sintomas graves; limitando o auto-cuidado nas atividades diárias, O2 indicado	Interromper o tratamento até os sintomas regredirem para Grau ≤ 1. Descartar infecção e considerar tratamento com corticosteroides. Considerar reiniciar o tratamento com uma dose 50% mais baixa que a dose diária previamente administrada
	Grau 4 Comprometimento respiratório com risco de morte; indicação de intervenção urgente (por exemplo traqueostomia ou intubação)	Descontinuar o tratamento, descartar infecção, e considerar tratamento com corticosteroides
Estomatite	Grau 1 Assintomático ou sintomas leves; intervenção não indicada	Não é necessário ajuste da dose. Tratar com enxaguatório bucal sem álcool ou água com sal (0,9%) diversas vezes ao dia
	Grau 2 Dor moderada; não interferindo na ingestão oral; dieta modificada é indicada	Interrupção temporária da dose até a recuperação para Grau <1. Reiniciar o tratamento na mesma dose. Se a estomatite ocorrer novamente em Grau 2, interromper a dose até a recuperação para Grau <1. Reiniciar o tratamento com uma dose 50% mais baixa que a dose diária previamente administrada. Tratar com analgésicos tópicos bucais (por exemplo, benzocaína, aminobenzoato de butila, cloridrato de tetracaína, mentol ou fenol) com ou sem corticosteroides tópicos (ou seja, pomada bucal de triancinolona)4
	Grau 3 Dor grave; interferindo na ingestão oral	Interrupção temporária da dose até a recuperação para Grau <1. Reiniciar o tratamento com uma dose 50% mais baixa que a dose diária previamente administrada. Tratar com analgésicos tópicos bucais (ou seja, benzocaína, aminobenzoato de butila, cloridrato de tetracaína, mentol ou fenol) com ou sem corticosteroides tópicos (ou seja, pomada bucal de triancinolona)4
	Grau 4 Consequencias que ameaçam a vida; intervenção urgente é indicada	Descontinuar o tratamento e tratar com terapia médica adequada
Outras toxicidades não hematológicas (excluindo eventos metabólicos)	Grau 1	Se a toxicidade for tolerável, não é necessário ajuste da dose. Iniciar terapia médica e monitoramento adequados
	Grau 2	Se a toxicidade tornar-se intolerável, interrupção temporária da dose até a recuperação para Grau <1. Reiniciar o tratamento na mesma dose. Se a toxicidade ocorrer novamente em Grau 2, interromper o tratamento até a recuperação para Grau <1. Reiniciar o tratamento com uma dose 50% mais baixa que a dose diária previamente administrada
	Grau 3	Interrupção temporária da dose até a recuperação para Grau <1. Iniciar terapia médica e monitoramento adequados. Considerar reiniciar o tratamento com uma dose 50% mais baixa que a dose diária previamente administrada
	Grau 4	Descontinuar o tratamento e tratar com terapia médica adequada
Eventos metabólicos (por exemplo hiperglicemia, dislipidemia)	Grau 1	Não é necessário ajuste da dose. Iniciar terapia médica e monitoramento adequados
	Grau 2	Não é necessário ajuste da dose. Tratar com terapia médica e monitoramento adequados
	Grau 3	Interrupção temporária da dose. Reiniciar o tratamento com uma dose 50% mais baixa que a dose diária previamente administrada. Tratar com terapia médica e monitoramento adequados
	Grau 4	Descontinuar o tratamento e tratar com terapia médica adequada
Trombocitopenia (diminuição na contagem de plaquetas)	Grau 1 (<LIN5 - 75,000/mm3; (<LIN5 – 75,0 x 109/L)	Nenhum ajuste é requerido
	Grau 2 Nenhum ajuste é requerido (<75.000 – 50.000/mm3; <75,0 – 50,0 x 109/L)	Interrupação temporária da dose até a recuperação do grau ≤ 1. Reiniciar o tratamento com a mesma dose
	Grau 3 (<50.000 – 25.000/mm3; <50,0 –25,0 x 109/L) OU	Interrupação temporária da dose até a recuperação do grau ≤ 1. Reiniciar o tratamento com uma dose menor
	Grau 4 (<25.000/mm3; <25,0 x 109/L)
Neutropenia (diminuição na contagem de neutrófilos)	Grau 1 (<LIN5 – 1.500/mm3; <LINe – 1,5 x 109/L) OU	Nenhum ajuste é requerido
	Grau 2 (<1.500 – 1.000/mm3; <1,5 – 1.0 x 109/L)
	Grau 3 (<1.000 - 500/mm3; <1,0 – 0,5 x 109/L)	Interrupação temporária da dose até a recuperação do grau <2 Reiniciar o tratamento com a mesma dose
	Grau 4 (<500/ mm3; <0,5 x 109/L)	Interrupação temporária da dose até a recuperação do grau <2. Reiniciar o tratamento com uma dose menor
Neutropenia febril	Grau 3 CAN6 <1.000 / mm3 com uma única temperatura >38,3ºC ou uma temperatura mantida ≥38ºC por mais de uma hora	Interrupação temporária da dose até a recuperação do grau <2 e sem febre. Reiniciar o tratamento com uma dose menor
	Grau 4 Consequências que ameaçam a vida; intervenção urgente é indicada	Descontinuar o tratamento

¹ Descrição dos Graus de gravidade: 1 = sintomas leves; 2 = sintomas moderados; 3 = sintomas severos; 4 = sintomas de ameaça à vida. Classificação baseada no National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03
² Se for necessário a redução da dose, a dose sugerida é aproximadamente 50% mais baixa do que a dose administrada anteriormente.
³ ADL = atividades diárias de vida.
⁴ Evitar o uso de agentes contendo álcool, peróxido de hidrogênio, iodo, e derivados do tomilho no tratamento de estomatite visto que podem agravar úlceras bucais.
⁵ Limite Inferior da Normalidade : LIN
⁶ Contagem absoluta de neutrófilos: CAN

Inibidores moderados da CYP3A4/PgP

Precaução deve ser tomada quando inibidores moderados da CYP3A4/PgP são administrados concomitantemente com Everolimo. Se um paciente precisar da coadministração de um inibidor moderado da CYP3A4/PgP, a dose de Everolimo deve ser reduzida para aproximadamente 50%. Reduções de dose adicionais podem ser requeridas para manejo das RAMs. Para reduções de dose abaixo da menor concentração disponível deve ser considerada a alternância de dias.

Câncer de mama avançado receptor hormonal positivo, tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática, carcinoma de células renais avançado e nAngiomiolipoma renal associado ao TSC

Se o inibidor moderado da CYP3A4/PgP for descontinuado, considerar um período sem uso da medicação de pelo menos 2 a 3 dias (média geralmente usada para inibidores moderados) antes que a dose de Everolimo seja aumentada. A dose de Everolimo deve retornar à dose usada antes do início com inibidores moderados da CYP3A4/PgP.

TSC com SEGA

Concentração do everolimo deve ser avaliada aproximadamente 2 semanas após a adição do inibidor moderado da CYP3A4/PgP. Caso o inibidor seja descontinuado, a dose de Everolimo deve retornar à dose usual utilizada anteriormente à administração do inibidor, e a concentração de everolimo deve ser reavaliada aproximadamente após 2 semanas.

Indutores potentes da CYP3A4

Evitar o uso concomitante de indutores potentes da CYP3A4.

Câncer de mama avançado receptor hormonal positivo, tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática, carcinoma de células renais avançado e Angiomiolipoma renal associado ao TSC

Se for necessária a coadministração de indutores potentes da CYP3A4, deve-se considerar a duplicação da dose diária de Everolimo (baseado nos dados farmacocinéticos), usando aumentos de 5 mg ou menos. Esse ajuste de dose prevê que seja atingida a AUC no intervalo observado sem indutores. Entretanto, não há dados clínicos com esse ajuste para pacientes recebendo indutores potentes da CYP3A4. Se os indutores potentes forem descontinuados, considerar um período sem uso da medicação de pelo menos 3 a 5 dias (tempo razoável para reversão da indução enzimática), antes que os pacientes retornem à dose usual utilizada anteriormente à administração de indutores potentes da CYP3A4.

TSC com SEGA

Pacientes recebendo indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína), podem necessitar de um aumento na dose de Everolimo para atingir as concentrações de 3 a 15 ng/mL. Duplicar a dose de Everolimo e avaliar a tolerabilidade. Avaliar o nível de everolimo aproximadamente 2 semanas após a duplicação da dose. Podem ser necessários ajustes adicionais para manter a faixa dentro de 3 a 15 ng/mL. Caso o indutor potente seja descontinuado, a dose de Everolimo deve retornar à dose usada anterior ao início com indutores potentes da CYP3A4 e a concentração do everolimo deve ser avaliada, aproximadamente, após 2 semanas.

Populações especiais

Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos)

• Everolimo não é recomendado para uso em pacientes pediátricos com câncer renal.
• Everolimo não é recomendado para uso em pacientes pediátricos com TSC que têm angiomiolipoma renal na ausência de SEGA.
• Everolimo não foi estudado em pacientes pediátricos com TSC e SEGA com idade < 1 ano.
• As recomendações de dosagem para pacientes pediátricos com SEGA associado a TSC são equivalentes às aplicadas para a população adulta correspondente com exceção dos pacientes com insuficiência hepática. Everolimo não é recomendado para pacientes menores de 18 anos de idade com SEGA associado a TSC e insuficiência hepática.

Pacientes idosos (≥ 65 anos)

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Pacientes com insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Pacientes com insuficiência hepática

Câncer de mama avançado receptor hormonal positivo, tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática, carcinoma de células renais avançado e TSC associado ao angiomiolipoma renal:

Insuficiência hepática leve (Child-Pugh A)

A dose recomendada é 7,5 mg por dia.

Insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B)

A dose recomendada é de 5 mg por dia; a dose pode ser reduzida para 2,5 mg caso não seja bem tolerada.

Comprometimento hepático grave (Child-Pugh C)

Não recomendado. Se o benefício desejado superar o risco, não se deve exceder uma dose de 2,5 mg por dia.

Devem ser feitos ajustes de dose se houver mudança no quadro hepático dos pacientes (Child-Pugh) durante o tratamento.

TSC com SEGA

Pacientes ≥ 18 anos de idade

Insuficiência hepática leve (Child-Pugh A)

75% da dose calculada sobre a ASC (arredondada para a concentração mais próxima).

Insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B)

50% da dose calculada sobre a ASC (arredondada para a concentração mais próxima).

Comprometimento hepático grave (Child-Pugh C)

Não recomendado. Se o benefício desejado superar o risco, 25% da dose calculada com base na ASC (arredondado para a concentração mais próxima) não deve ser excedido.

As concentrações séricas totais de everolimo no sangue devem ser avaliadas cerca de uma a duas semanas após o início do tratamento ou após qualquer mudança no quadro hepático (Child- Pugh). A dosagem deve ser ajustada para atingir concentrações mínimas de 3 a 15 ng/mL.

Durante o tratamento, se houver alteração do quadro hepático do paciente (Child-Pugh), podem ser realizados ajustes de dose.

Pacientes menores de 18 anos de idade

Everolimo não é recomendado para pacientes menores de 18 anos de idade com SEGA associado à TSC e insuficiência hepática.

Monitoramento terapêutico do medicamento em pacientes tratados para TSC com SEGA

O monitoramento terapêutico das concentrações sanguíneas de everolimo é necessário aos pacientes tratados para TSC com SEGA usando um método bioanalítico de LC/MS validado. Quando possível, utilizar o mesmo ensaio e laboratório para monitoramento terapêutico do medicamento ao longo do tratamento.

As concentrações mínimas devem ser avaliadas aproximadamente 2 semanas após a dose inicial, após qualquer alteração na dose, após o início ou uma mudança da administração concomitante de indutores e/ou inibidores de CYP3A4/PgP, ou após qualquer alteração no quadro hepático (Child-Pugh). As concentrações mínimas devem ser avaliadas aproximadamente 2 semanas após o início ou alteração na co-administração de indutores de CYP3A4 / PgP. As doses devem ser tituladas com o objetivo da obtenção de concentrações mínimas de everolimo de 3 a 15 ng/mL, dependendo da tolerância. A dose pode ser aumentada para se atingir uma concentração total maior dentro do faixa de intervalo para obter-se eficácia ótima, sujeita a tolerabilidade.

Dose perdida

Everolimo pode ser tomado até 6 horas após o horário de tomada habitual. Após mais de 6 horas, a dose deve ser ignorada para esse dia. No dia seguinte, Everolimo deve ser tomado no horário habitual. Doses duplas não devem ser tomadas para compensar aquela que foi perdida.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Comprimido 0,5mg, 0,75mg e 1,0mg

O tratamento com Everolimo deve somente ser iniciado e mantido apenas por médicos experientes na terapêutica imunossupressora após transplante de órgãos e por aqueles que tenham acesso ao monitoramento completo dos níveis de everolimo no sangue.

Método de administração

Everolimo deve ser utilizado apenas para administração oral.

Os comprimidos de Everolimo devem ser engolidos inteiros com um copo de água e não devem ser triturados antes do uso.

Dosagem População-alvo geral

Adultos

Transplante de coração e rim

Para pacientes de transplante renal e cardíaco, é recomendado um regime posológico inicial de 0,75 mg duas vezes ao dia, administrado o mais rápido possível após o transplante.

Transplante de fígado

A dose de 1,0 mg duas vezes ao dia é recomendada para pacientes receptores de transplante hepático com a dose inicial aproximadamente 4 semanas após o transplante.

A dose diária de Everolimo deve sempre ser administrada por via oral em duas doses divididas (duas vezes ao dia).

Everolimo deve ser administrado constantemente, com ou sem alimentos concomitantemente com a ciclosporina para microemulsão ou tacrolimo.

Pacientes que recebem Everolimo podem precisar de ajustes de dose dependendo dos níveis sanguíneos alcançados, tolerabilidade, resposta individual, alteração nas comedicações e na situação clínica. O ajuste de dose pode ser realizado em intervalos de 4 - 5 dias.

Populações especiais

Pacientes negros

A incidência de episódios de rejeição aguda confirmada por biópsia foi significativamente maior em pacientes negros receptores de transplante renal quando comparada com não-negros. Há informações limitadas que indicam que pacientes negros possam precisar de uma dose maior de Everolimo para alcançar uma eficácia semelhante à dos pacientes não-negros na dose recomendada para adultos. No momento, dados de eficácia e segurança são muito limitados para permitir recomendações específicas para o uso de everolimo em pacientes negros.

Pacientes pediátricos

Não há dados suficientes do uso de Everolimo em crianças e adolescentes para suportar seu uso em pacientes nesta faixa de idade. Em pacientes pediátricos receptores de transplante renal, as informações disponíveis são limitadas.

Pacientes geriátricos (≥ 65 anos)

A experiência clínica em pacientes com 65 anos ou mais de idade é limitada. Embora os dados sejam limitados, não há diferença aparente na farmacocinética do everolimo entre pacientes com idade ≥ 65 a 70 anos e adultos mais jovens.

Insuficiência renal

Não é necessária ajuste de dose.

Insuficiência hepática

A concentração sanguínea mínima para everolimo (C0) deve ser monitorada com cautela em pacientes com comprometimento da função hepática. Para pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A), a dose deve ser reduzida para aproximadamente dois terços da dose normal. Para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B), a dose deve ser reduzida para aproximadamente metade da dose normal. Para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), a dose deve ser reduzida para, pelo menos, metade da dose normal. O ajuste adicional da dose deve ser baseado no monitoramento terapêutico.

Monitoramento terapêutico

É recomendado o monitoramento rotineiro das concentrações terapêuticas de everolimo no sangue.

Baseando-se em análises de exposição-eficácia e exposição-segurança, pacientes com concentrações sanguíneas mínimas (C0) de everolimo ≥ 3,0 ng/mL apresentaram uma menor incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia no transplante renal, cardíaco e hepático, se comparado aos pacientes que apresentaram níveis (C0) menores que 3,0 ng/mL. O limite superior recomendado para faixa terapêutica é 8 ng/mL. Não foi estudada a exposição acima de 12 ng/mL. Essas faixas recomendadas para everolimo são baseadas em métodos cromatográficos.

É especialmente importante monitorar as concentrações sanguíneas de everolimo, em pacientes com insuficiência hepática, durante a administração concomitante de fortes indutores e inibidores da CYP3A4 quando há alteração da formulação e/ou se a dosagem de ciclosporina é acentuadamente reduzida. Ajustes ótimos da dose de Everolimo devem ser baseados nos níveis mínimos (C0) obtidos acima de 4 a 5 dias após a alteração prévia de dose. Há interação da ciclosporina com everolimo e, consequentemente, os níveis de everolimo podem diminuir se a exposição à ciclosporina for acentuadamente reduzida (por exemplo, concentrações mínimas (C0) < 50 ng/mL).

Recomendação de dose de ciclosporina no transplante renal

Everolimo não deve ser utilizado por longo período em associação com doses máximas de ciclosporina. A exposição reduzida à ciclosporina em pacientes receptores de transplante renal tratados com Everolimo é associada a uma melhor função renal. Com base na experiência adquirida com o estudo A2309, a redução à exposição à ciclosporina deve ser iniciada imediatamente após o transplante com a seguinte recomendação de intervalo de nível mínimo no sangue total:

Tabela 15: Transplante renal: intervalo de nível mínimo alvo recomendado de ciclosporina no sangue

Alvo de ciclosporina C0 (ng/mL)	Mês 1	Meses 2-3	Meses 4-5	Meses 6-12
Grupos Everolimo	100-200	75-150	50-100	25-50

(Níveis medidos são mostrados em “Farmacodinâmica”).

Antes da redução da dose de ciclosporina, deve-se assegurar que a concentração sanguínea total mínima de everolimo (C0) no estado de equilíbrio seja ≥ 3 ng/mL.

Os dados que relacionam a dose de Everolimo com concentrações mínimas de ciclosporina (C0) abaixo de 50 ng/mL ou níveis de C2 abaixo de 350 ng/mL, na fase de manutenção, são limitados. Caso o paciente não tolere a redução da exposição à ciclosporina, o uso contínuo do Everolimo deve ser reconsiderado.

Recomendação de dose de ciclosporina no transplante cardíaco

Pacientes receptores de transplante cardíaco no período de manutenção devem ter as doses da ciclosporina reduzidas, iniciando um mês após o transplante de acordo com a tolerabilidade para melhorar a função renal. Caso a disfunção renal seja progressiva ou se o clearance (depuração) de creatinina calculado for < 60 mL/min, o regime de tratamento deve ser ajustado. Para os pacientes receptores de transplante cardíaco, a dose de ciclosporina deve ser guiada pela experiência do estudo 2411 e confirmada no estudo 2310, no qual Everolimo foi administrado com ciclosporina com recomendadas concentrações mínimas (C0) alvo reduzidas conforme segue:

Tabela 16: Transplante cardíaco: intervalo de nível mínimo alvo recomendado de ciclosporina no sangue

Alvo de ciclosporina C0 (ng/mL)	Mês 1	Meses 2	Meses 3-4	Meses 5-6	Meses 7-12
Grupo Everolimo	200-350	150-250	100-200	75-150	50-100

(Níveis medidos são mostrados em “Farmacodinâmica”).

Antes da redução da dose de ciclosporina, deve-se assegurar que a concentração sanguínea mínima total de everolimo (C0) no estado de equilíbrio seja ≥ 3 ng/mL.

No transplante cardíaco, os dados disponíveis são limitados em relação à dose de Everolimo com concentrações mínimas de ciclosporina (C0) reduzidas de 50 a 100 ng/mL após 12 meses. Se o paciente não tolerar a redução da exposição à ciclosporina, o uso contínuo de Everolimo deve ser reconsiderado.

Recomendação de dose de tacrolimo no transplante hepático

Pacientes receptores de transplante hepático devem ter a exposição reduzida ao tacrolimo a fim de se minimizar a toxicidade renal relacionada à calcineurina. A dose de tacrolimo deve ser reduzida a partir de aproximadamente 3 semanas após início de sua associação com Everolimo, baseando-se nos níveis sanguíneos mínimos alvo de tacrolimo (C0), de 3 a 5 ng/mL. Everolimo não foi estudado com doses máximas de tacrolimo em estudos clínicos controlados.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Comprimido 2,5mg, 5mg e 10mg

Pneumonite não infecciosa

Pneumonite não infecciosa é um efeito da classe de derivados da rapamicina. Casos de pneumonite não infecciosa (incluindo doença intersticial pulmonar) também foram descritos em pacientes tomando Everolimo. Alguns desses casos foram graves e em raras ocasiões, um resultado fatal foi observado.

O diagnóstico de pneumonite não infecciosa deve ser considerado em pacientes que apresentam sinais e sintomas respiratórios não específicos como hipóxia, derrame pleural, tosse ou dispneia, e nos quais foram
excluídas causas infecciosas, neoplásicas e outras não medicinais por meio de investigações apropriadas. As infecções oportunistas como a pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PJP) deve ser descartada no diagnóstico diferencial de pneumonite não infecciosa.

Os pacientes devem ser aconselhados a relatar imediatamente qualquer sintoma respiratório novo ou agravamento dos sintomas.

Pacientes que desenvolverem alterações radiológicas sugestivas de pneumonite não infecciosa e que tenham pouco ou nenhum sintoma, podem continuar a terapia com Everolimo sem alteração da dose.

Se os sintomas forem moderados (grau 2), deve-se levar em consideração a suspensão da terapia até que os sintomas melhorem. O uso de corticosteroides pode ser indicado. Everolimo pode ser reintroduzido em uma dose diária aproximadamente 50% menor que a dose previamente administrada.

Para casos de pneumonite não infecciosa de grau 3, interromper Everolimo até a resolução seja menor ou igual a grau 1. Everolimo pode ser reiniciado em uma dose diária, aproximadamente, 50% menor que a dose previamente administrada dependendo das circunstâncias clínicas individuais. Se a toxicidade reaparecer em grau 3, considerar a descontinuação de Everolimo. Para os casos de pneumonite não infecciosa grau 4, o tratamento com Everolimo deve ser descontinuado. O uso de corticosteroides pode estar indicado até a resolução dos sintomas.

Para os pacientes que necessitem do uso de corticosteroides para o tratamento de pneumonite não infecciosa, a profilaxia para a pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PJP) pode ser considerada.

O desenvolvimento de pneumonite também foi relatado em doses reduzidas.

Infecções

Everolimo apresenta propriedades imunossupressoras e pode predispor os pacientes a infecções bacterianas, fúngicas, virais ou por protozoários, incluindo infecções com patógenos oportunistas.

Infecções localizadas e sistêmicas, incluindo pneumonia, outras infecções bacterianas, infecções fúngicas invasivas, como aspergilose, candidíase ou pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PJP) e infecções virais incluindo reativação do vírus da hepatite B, foram descritas em pacientes que tomam Everolimo.

Algumas dessas infecções foram graves (por exemplo, levaram à sepse, insuficiência respiratória ou hepática) e ocasionalmente tiveram um resultado fatal.

Os médicos e pacientes devem estar cientes do aumento do risco de infecção com Everolimo. Infecções préexistentes devem ser tratadas antes de iniciar o tratamento com Everolimo. Enquanto o paciente estiver
tomando Everolimo, deve-se estar alerta aos sinais e sintomas de infecção; se a infecção for diagnosticada, instituir o tratamento apropriado imediatamente e considerar a interrupção ou descontinuação de Everolimo.

Se a infecção fúngica sistêmica invasiva for diagnosticada, Everolimo deve ser descontinuado e deve-se tratar a infecção fúngica com uma terapia antifúngica apropriada.

Casos de pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PJP), alguns com desfecho fatal, foram relatados em pacientes que receberam everolimo. A PJP pode estar associada ao uso concomitante de corticosteroides ou outros agentes imunossupressores. A profilaxia para PJP deve ser considerada quando for necessário o uso concomitante de corticosteroides ou outros agentes imunossupressores.

Reações de hipersensibilidade

As reações de hipersensibilidade manifestada pelos sintomas, incluindo, mas não limitados a, anafilaxia, dispneia, rubor, dor no peito ou angioedema (ex.: inchaço das vias aéreas ou língua, com ou em prejuízo
respiratório) foram observados com everolimo.

Angioedema com o uso concomitante inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)

Pacientes em terapia concomitante com inibidores da ECA podem ter risco aumentado de angioedema (por exemplo, inchaço das vias respiratórias ou da língua, com ou sem comprometimento respiratório).

Estomatite

Estomatite, incluindo úlceras na boca e mucosite oral é a reação adversa mais comumente reportada em pacientes tratados com Everolimo. A estomatite ocorre principalmente nas primeiras 8 semanas de tratamento. Em caso de estomatite, recomenda-se tratamentos tópicos, porém produtos que contêm álcool, peróxido de hidrogênio, iodo ou tomilho, devem ser evitados pois podem exacerbar a condição. Os agentes antifúngicos não devem ser usados a menos que tenha sido diagnosticada infecção fúngica.

Em um estudo braço único com 92 pacientes com câncer da mama pós-menopausa, administrou-se uma solução oral tópica de corticosteróide sem álcool, como enxaguatório bucal durante as primeiras 8 semanas de tratamento inicial com Everolimo mais exemestano. Neste estudo, observou-se uma redução clinicamente significativa da incidência e gravidade da estomatite.

Hemorragia

Foram notificados casos graves de hemorragia, alguns com desfecho fatal, em doentes tratados com Everolimo em doença oncológica. Não foram notificados casos graves de hemorragia renal em TSC.

Recomenda-se precaução em pacientes que estejam tomando Everolimo, particularmente durante a administração concomitante com substâncias ativas conhecidas por afetarem a função das plaquetas ou que podem aumentar o risco de hemorragia bem como em pacientes com antecedentes de distúrbios hemorrágicos.

Os profissionais de saúde e os pacientes devem estar atentos aos sinais e sintomas de hemorragia ao longo do período de tratamento, especialmente se houver combinação dos fatores de risco de hemorragia.

Insuficiência renal

Casos de insuficiência renal (incluindo insuficiência renal aguda), alguns com desfecho fatal, foram observados em pacientes tratados com Everolimo. A função renal dos pacientes deve ser particularmente monitorada, em pacientes onde fatores de risco adicionais podem prejudicar ainda mais a função dos rins.

Testes laboratoriais e monitoramento

Função renal

Foram relatadas elevações na creatinina sérica, geralmente leves e proteinúria em pacientes tomando Everolimo. Recomenda-se o monitoramento da função renal, incluindo a avaliação de ureia, proteína urinária e creatinina sérica, antes do início da terapia com Everolimo e depois periodicamente.

Glicose sérica

Foi relatada hiperglicemia em pacientes tomando Everolimo. Recomenda-se o monitoramento da glicose sérica em jejum antes do início da terapia com Everolimo e depois periodicamente.

É recomendado, um monitoramento mais frequente, quando Everolimo é coadministrado com outros medicamentos que podem induzir a hiperglicemia. O controle glicêmico ideal deve ser alcançado antes de iniciar um paciente com Everolimo.

Lipídios séricos

Relatou-se dislipidemia (incluindo hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia) em pacientes tomando Everolimo. Recomenda-se o monitoramento de colesterol e triglicérides séricos, antes do início do tratamento com Everolimo e, periodicamente, após o início, bem como manejo com tratamento médico apropriado.

Parâmetros hematológicos

Foram relatadas diminuição da hemoglobina, linfócitos, plaquetas e neutrófilos, em pacientes tratados com Everolimo. Recomenda-se o monitoramento do hemograma completo antes do início da terapia com Everolimo e depois periodicamente.

Interações

A administração concomitante com fortes inibidores da CYP3A4/PgP deve ser evitada.

Precaução deve ser tomada durante a combinação com inibidores moderados da CYP3A4/PgP. Se o Everolimo tiver que ser administrado concomitantemente com um inibidor moderado da CYP3A4/PgP, o paciente deve ser rigorosamente monitorado quanto a reações adversas e a dose de Everolimo deve ser reduzida se necessário.

A administração concomitante com indutores potentes da CYP3A4/PgP deve ser evitada. Se Everolimo tiver que ser administrado concomitantemente com um potente indutor da CYP3A4/ PgP, o paciente deve ser rigorosamente monitorado quanto à resposta clínica. Deve-se considerar um aumento de dose de Everolimo quando for coadministrado com indutores potentes da CYP3A4/PgP se tratamentos alternativos não forem possíveis.

Tenha cuidado quando Everolimo for administrado em combinação com substratos do CYP3A4 administrados oralmente, com um estreito índice terapêutico, devido ao potencial para interações medicamentosas. Se Everolimo for tomado com substratos do CYP3A4 administrados oralmente, com uma margem terapêutica estreita, o paciente deve ser monitorado para reações adversas descritas na bula do substrato da CYP3A4 administrado oralmente.

Insuficiência hepática

Exposição ao everolimo foi aumentada em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (Child-Pugh A), moderado (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh classe C).

Everolimo não é recomendado a pacientes ≥ 18 anos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) a menos que o benefício potencial supere o risco.

Everolimo não é recomendado para uso em pacientes menores de 18 anos de idade com TSC e SEGA e insuficiência hepática concomitante (Child-Pugh A, B ou C).

Vacinas

O uso de vacinas atenuadas e o contato próximo com aqueles que receberam vacinas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com Everolimo. Para pacientes pediátricos com SEGA que não requerem tratamento imediato, completar a série recomendada na infância de vacinações com vírus atenuados, antes do início do tratamento, seguindo as recomendações locais.

Complicações da cicatrização

O comprometimento da cicatrização de feridas é um efeito da classe de derivados de rapamicina, incluindo o everolimo. Portanto, deve-se ter cuidado com o uso de Everolimo no período peri-cirúrgico.

Potencial reprodutivo (homens e mulheres), gravidez, e lactação

Contracepção

Mulheres com potencial de engravidar devem ser avisadas que estudos em animais tem mostrado que Everolimo é prejudicial ao feto em desenvolvimento. Mulheres sexualmente ativas com potencial reprodutivo devem usar método de contracepção altamente eficaz (que resulta em uma taxa anual de gravidez <1% quando usado corretamente) enquanto recebem Everolimo e por até 8 semanas após o término do tratamento. Pacientes masculinos tomando Everolimo não estão impedidos da procriação.

Infertilidade

Dados em animais

Em estudos reprodutivos com animais, a fertilidade das fêmeas não foi afetada. Contudo, observaram-se perdas pré-implantação. Em ratos, a morfologia testicular foi afetada a 0,5 mg/kg e acima, e a motilidade espermática, contagem de espermatozóides e níveis plasmáticos de testosterona diminuíram a 5 mg/kg, o que está dentro da faixa de exposição terapêutica (52 ng.hr/mL e 414 ng.hr/mL respectivamente comparado a 560 ng.hr/mL de exposição humana a 10 mg/dia) e que causou uma redução na fertilidade masculina. Há evidências de reversibilidade.

Dados em humanos

A fertilidade masculina e feminina, podem ser comprometidas pelo tratamento com everolimo.

Irregularidades na menstruação, amenorreia secundária e desequilíbrio associado aos níveis de hormônio luteinizante (LH)/hormônio folículo- estimulante (FSH) foram observados em pacientes mulheres recebendo
everolimo. Em pacientes masculinos em uso de everolimo, os níveis séricos de FSH e LH aumentaram, os níveis séricos de testosterona diminuíram e azoospermia foi observada.

Gravidez

Everolimo enquadra-se na categoria D de risco na gravidez.

Não existem dados adequados sobre o uso de Everolimo em mulheres grávidas. O risco potencial para humanos é desconhecido. Estudos em animais mostraram efeitos da toxicidade reprodutiva incluindo toxicidade embrionária e toxicidade fetal. Everolimo não deve ser administrado em mulheres grávidas, a menos que o benefício potencial supere o risco potencial ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Dados em animais

Doses orais de everolimo ≥ 0,1 mg/kg em ratos fêmeas (aproximadamente 4% da AUC0-24h em pacientes recebendo dose diária de 10 mg) resultaram em aumento da incidência de perda pré-implantação. Everolimo atravessou a placenta e foi tóxico para o embrião. Em ratos, everolimo causou embrio/feto-toxicidade na exposição sistêmica abaixo do nível terapêutico. Isto se manifestou como mortalidade e peso fetal reduzido. A incidência de alterações esqueléticas e malformações (por exemplo, fenda esternal) foi aumentada em 0,3 e 0,9 mg / kg. Em coelhos, a embriotoxicidade foi evidente através de um aumento nas reabsorções tardias que ocorreram numa dose oral de 0,8 mg/kg (9,6 mg/m²), aproximadamente 1,6 vezes a dose diária de 10 mg em adultos ou a dose mediana administrada a doentes com SEGA, e 1,3 vezes a dose mediana para pacientes com TSC e convulsões refratárias, em uma base de superfície corporal. Em ratos, não houve evidência de efeitos adversos pelo tratamento de machos com everolimo em parâmetros embrio-fetais.

Dados em humanos

Houve relatos de exposição a everolimo durante a gravidez, alguns devido à exposição através da mãe e alguns via pai (gravidez em uma parceira de um paciente do sexo masculino que estava sob tratamento com everolimo). Não houve relatos de anomalias congênitas. Em alguns casos, as gestações progrediram sem intercorrências com o parto de bebês saudáveis e normais.

Lactação

Não se sabe se o everolimo é excretado no leite materno humano. Não há casos reportados de exposição a everolimo durante a amamentação em humanos. Entretanto, em estudos com animais, everolimo e/ou seus metabólitos passaram rapidamente para o leite de ratas lactantes com concentração 3,5 vezes maior que no soro materno.

Portanto, mulheres que tomam Everolimo não devem amamentar durante o tratamento e por 2 semanas após a última dose.

Lactose

Os pacientes com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Atenção: este medicamento contém lactose.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a serem prudentes ao dirigir veículos e/ou operar máquinas caso sintam fadiga durante o tratamento com Everolimo.

Comprimido 0,5mg, 0,75mg e 1,0mg

Administração da imunossupressão

Existem poucos dados sobre o uso de Everolimo sem o inibidor de calcineurina (CNI) (ciclosporina ou tacrolimo). Um aumento do risco de rejeição aguda foi observado em pacientes que interromperam a administração do CNI comparado àqueles que continuaram a administração do CNI.

Em estudos clínicos, Everolimo foi administrado concomitantemente à ciclosporina para microemulsão, ou com tacrolimo, basiliximabe e corticosteroides. O uso de Everolimo em combinação com outros agentes imunossupressores, além destes, não foi extensivamente investigado.

Everolimo não foi adequadamente estudado em pacientes com alto risco imunológico.

Combinação com indução da timoglobulina

Aconselha-se cautela com o uso de indução com timoglobulina (globulina de coelho antitimócitos) e tratamento de Everolimo/ciclosporina/esteroides. Em um estudo clínico de receptores de transplante cardíaco (estudo A2310, vide “Farmacodinâmica”), um aumento da incidência de infecções graves foi observado nos primeiros três meses após o transplante no subgrupo de pacientes que receberam indução com globulina de coelho antitimócitos combinada com Everolimo, esteroides e ciclosporina, na concentração sanguínea recomendada para o transplante cardíaco (superior ao transplante renal). Isto foi associado com maior mortalidade entre os pacientes que foram hospitalizados e necessitaram de dispositivo de assistência ventricular antes do transplante, sugerindo que os mesmos podem ter sido particularmente vulneráveis ao aumento da imunossupressão.

Infecções graves e oportunistas

Pacientes em tratamento com medicamentos imunossupressores, incluindo Everolimo, têm um risco aumentado de desenvolver infecções, especialmente por patógenos oportunistas (bactérias, fungos, vírus, protozoários). Foram relatadas infecções fatais e sepse em pacientes tratados com Everolimo. Entre as infecções oportunistas, as quais os pacientes imunodeprimidos podem ser vulneráveis, estão infecções por poliomavírus, que incluem nefropatia associada ao vírus BK, que pode levar à perda do enxerto renal e a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) potencialmente fatal associada ao vírus JC. Estas infecções, muitas vezes relacionadas com o grau de imunossupressão total, devem ser consideradas no diagnóstico diferencial de pacientes imunodeprimidos com deterioração da função renal do enxerto ou sintomas neurológicos.

Nos estudos clínicos com Everolimo, foi recomendada profilaxia antibacteriana para pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci (carinii) e citomegalovírus (CMV) após o transplante, particularmente em pacientes com risco aumentado para infecções oportunistas.

Comprometimento da função hepática

Recomenda-se ajuste da dose de everolimo e que as concentrações sanguíneas mínimas totais para everolimo (C0) sejam rigorosamente monitoradas em pacientes com insuficiência da função hepática.

Interação com fortes inibidores, indutores da CYP3A4

Não é recomendada a coadministração com fortes inibidores da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e indutores (por exemplo, rifampicina, rifabutina) a menos que os benefícios superem os possíveis riscos.

Recomenda-se o monitoramento das concentrações sanguíneas mínimas totais (C0) para everolimo quando indutores ou inibidores do CYP3A4 são coadministrados ou descontinuados.

Linfomas e outras malignidades

Pacientes recebendo regime de medicamentos imunossupressores, incluindo Everolimo, apresentam maior risco de desenvolver linfomas ou outras malignidades, particularmente da pele. O risco absoluto
parece estar mais relacionado com a duração e a intensidade da imunossupressão do que com o uso de um medicamento específico. Pacientes devem ser monitorados regularmente para neoplasias de pele e aconselhados a reduzir a exposição à luz solar UV, e para o uso apropriado de protetor solar.

Hiperlipidemia

O uso de Everolimo com ciclosporina para microemulsão ou tacrolimo em pacientes receptores de transplante foi associado com aumento do colesterol e triglicérides séricos, que pode precisar de tratamento. Pacientes recebendo Everolimo devem ser monitorados para hiperlipidemia e, se necessário, tratados com medicamentos redutores de lipídeos e devem ser feitos ajustes para uma dieta apropriada. O risco/benefício deve ser considerado em pacientes com hiperlipidemia estabelecida antes de se iniciar um regime imunossupressor incluindo Everolimo. De forma semelhante, o risco/benefício da terapia contínua com Everolimo deve ser reavaliado em pacientes com hiperlipidemia refratária grave.

Os pacientes que utilizam inibidor da HMG-CoA redutase e/ou fibrato devem ser monitorados quanto ao possível desenvolvimento de rabdomiólise e outras reações adversas como descrito nas respectivas bulas destes medicamentos.

Angioedema

Everolimo tem sido associado com o desenvolvimento de angioedema. Na maioria dos casos relatados, os pacientes foram tratados com inibidores da ECA como comedicação.

Disfunção renal induzida por everolimo e inibidores de calcineurina

Em transplante cardíaco e renal, Everolimo em combinação com dose plena de ciclosporina aumenta o risco de disfunção renal. Doses reduzidas de ciclosporina são necessárias para o uso combinado com Everolimo, para evitar a disfunção renal. Devem ser considerados ajustes apropriados do regime imunossupressor, em particular, a redução na dose de ciclosporina em pacientes com níveis elevados de creatinina sérica.

Em um estudo de transplante hepático, Everolimo com exposição reduzida ao tacrolimo não se verificou a piora da função renal em comparação com a exposição padrão ao tacrolimo.

O monitoramento regular da função renal é recomendado em todos os pacientes. Deve-se ter cautela na coadministração com outros medicamentos que têm efeitos deletérios conhecidos na função renal.

Proteinúria

O uso de Everolimo com inibidores da calcineurina em receptores de transplante tem sido associado com aumento de proteinúria. O risco aumenta com níveis mais elevados de everolimo no sangue.

Em pacientes receptores de transplante renal com proteinúria leve durante a terapia de manutenção imunossupressora incluindo um CNI, há relatos de agravamento da proteinúria quando o CNI é substituído por Everolimo. Foi observada reversibilidade com a interrupção do Everolimo e reintrodução do CNI. A segurança e a eficácia da conversão do CNI para Everolimo em tais pacientes não foram estabelecidas.
Os pacientes que recebem Everolimo devem ter a proteinúria monitorada.

Trombose do enxerto renal

Foi relatado aumento do risco de trombose arterial e venosa do rim, resultando na perda do enxerto, principalmente nos primeiros 30 dias pós-transplante.

Complicações na cicatrização da ferida

Everolimo, como outros inibidores da mTOR, pode prejudicar a cicatrização, aumentando a ocorrência de complicações pós-transplante, tais como deiscência da ferida, coleções de fluido e infecção da ferida que podem exigir mais atenção cirúrgica. Linfocele é o evento mais frequentemente relatado em receptores de transplante renal e tende a ser mais frequente em pacientes com maior índice de massa corporal. A frequência de derrame pericárdico e pleural é aumentada nos receptores de transplante cardíaco e a frequência de hérnias incisionais é aumentada em receptores de transplante hepático.

Distúrbios trombóticos microangiopáticos

A administração concomitante de Everolimo com um inibidor da calcineurina (CNI) pode aumentar o risco da síndrome hemolítica urêmica induzida por CNI, púrpura trombocitopênica trombótica e microangiopatia trombótica.

Doença pulmonar intersticial/pneumonite não infecciosa

Casos de doença pulmonar intersticial, implicando na inflamação intraparenquimal pulmonar (pneumonite) e/ou fibrose de etiologia não infecciosa, algumas fatais, têm ocorrido em pacientes que receberam rapamicina e seus derivados, incluindo Everolimo. O diagnóstico de doença pulmonar intersticial (DPI) deve ser considerado em pacientes que apresentem sintomas consistentes com pneumonia infecciosa, mas não respondem à terapia antibiótica e naqueles pacientes em que infecções, neoplasias e outras causas não medicamentosas tenham sido descartadas através de investigações apropriadas. Na maioria, a condição desaparece depois da suspensão de Everolimo e/ou adição de glicocorticoides. Entretanto, casos fatais também ocorreram.

Aparecimento de diabetes mellitus

Foi demonstrado que Everolimo aumenta o risco de novos casos de diabetes mellitus após o transplante. Os pacientes tratados com Everolimo devem ter a concentração de glicose no sangue monitorada rigorosamente.

Infertilidade masculina

Há relatos na literatura de azoospermia reversível e oligospermia em pacientes tratados com inibidores da mTOR. Os estudos de toxicologia pré-clínica mostraram que o everolimo pode reduzir a espermatogênese, a infertilidade masculina deve ser considerada como um risco potencial da terapia prolongada com Everolimo.

Risco de intolerância a excipientes

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má-absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Gravidez e lactação

Mulheres com potencial para engravidar (e medidas contraceptivas)

Mulheres com potencial para engravidar devem ser orientadas para utilizar métodos contraceptivos altamente efetivos enquanto estiverem recebendo Everolimo, mantendo-o por até 8 semanas após o término do tratamento.

Gravidez

Não há dados adequados sobre o uso de Everolimo em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram efeitos de toxicidade reprodutiva incluindo embriotoxicidade e fetotoxicidade. O risco potencial em humanos é desconhecido. Everolimo deve apenas ser administrado em mulheres grávidas a menos que o benefício potencial exceda o risco potencial para o feto.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C. Logo, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Não se sabe se o everolimo é excretado no leite humano, mas em estudos em animais, everolimo e/ou seus metabólitos foram rapidamente transferidos para o leite em ratas lactantes. Portanto, mulheres que estejam tomando Everolimo não devem amamentar.

Fertilidade

Existem relatos na literatura de azoospermia reversível e oligospermia em pacientes tratados com inibidores de mTOR.

Em função da pouca experiência clínica com agentes imunossupressores desta categoria (everolimo e sirolimo), pacientes de ambos os sexos devem usar métodos contraceptivos até que informações mais conclusivas possam ser obtidas.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Comprimido 2,5mg, 5mg e 10mg

Oncologia - Resumo do perfil de segurança

As informações sobre as reações adversas ao medicamento (RAMs, suspeitas pelo investigador de estarem relacionadas ao tratamento) são fundamentadas principalmente em dados agrupados de segurança em pacientes recebendo Everolimo (n = 2.470) em estudos clínicos de fase III, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo ou comparador ativo e estudos de fase II relacionados com as indicações aprovadas em oncologia.

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 1/10 e suspeitas de estarem relacionadas ao tratamento segundo o investigador) de dados agrupados de segurança foram (em ordem decrescente): estomatite, erupção cutânea, fadiga, diarreia, infecções, náusea, apetite diminuído, anemia, disgeusia, pneumonite, edema periférico, hiperglicemia, astenia, prurido, diminuição do peso, prurido, astenia, hipercolesterolemia, epistaxe, tosse e dor de cabeça.

As RAMs de grau 3 a 4 mais comuns (incidência ≥ 1/100 a < 1/10 e suspeitas de estarem relacionadas ao tratamento segundo o investigador) foram: estomatite, anemia, hiperglicemia, fadiga, infecções, pneumonite, diarreia, astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispneia, linfopenia, proteinúria, hemorragia, hipofosfatemia, erupção cutânea, hipertensão, aumento da aspartato aminotransferase (AST), aumento da alanina aminotransferase (ALT), pneumonia e diabetes mellitus.

Resumo tabulado das reações adversas obtidas nos estudos clínicos

A Tabela 3-1 apresenta a categoria de frequência das RAMs relatadas na análise agrupada de segurança.

As reações adversas estão listadas de acordo com a classe de sistema de órgãos MedDRA. Em cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são classificadas por frequência, sendo primeiro as reações mais frequentes. Dentro de cada grupo de frequências, as reações adversas estão apresentadas por ordem decrescente de frequência. Além disso, a categoria de frequência correspondente usa a seguinte convenção (CIOMS III):muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000).

Tabela 3-1 Reações adversas do medicamento em estudos oncológicos

Infecções e Infestações
Muito Comum	Infecçõesa
Distúrbios do sangue e sistema linfático
Muito comum	Anemia
Comum	Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia
Incomum	Pancitopenia
Rara	Aplasia de células vermelhas puras
Distúrbios do sistema imunológico
Incomum	Hipersensibilidade
Disúrbios do metabolismo e da nutrição
Muito comum	Diminuição de apetite, hiperglicemia, hipercolesterolemia
Comum	Hipertrigliceridemia, hipofosfatemia, diabetes mellitus, hiperlipidemia, hipocalemia, desidratação
Distúrbios psiquiátricos
Comum	Insônia
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum	Disgeusia, cefaleia
Incomum	Ageusia
Distúrbios cardíacos
Incomum	Insuficiência cardiaca congestiva
Distúrbios vasculares
Comum	Hemorragiab, hipertensão
Incomum	Trombose venosa profunda
Distúrbios respiratórios, toráxicos e mediastinais
Muito comum	Pneumonitec, epistaxe, tosse
Comum	Dispneia
Incomum	Hemoptise, embolismo pulmonar
Rara	Síndrome da angústia respiratória aguda
Distúrbios gastrintestinais
Muito comum	Estomatitesd, diarreia, nausea
Comum	Vômito, boca seca, dor abdominal, dor na boca, dispepsia, disfagia
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Muito comum	Erupção cutânea, prurido
Comum	Pele seca, distúrbio na unha, acne, eritema, síndrome mão-pée
Rara	Angioedema
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Comum	Artralgia
Distúrbios renais e urinários
Comum	Proteinúria, falência renal
Incomum	Aumento da frequência para urinar durante o dia, insuficiência renal aguda
Distúrbios do sistema reprodutor e mamas
Comum	Irregularidade menstrualf
Incomum	Amenorreiaf
Distúrbios gerais e alterações nos locais de administração
Muito comum	Fadiga, astenia, edema periférico
Comum	Pirexia, inflamação na mucosa
Incomum	Dor no peito não cardíaca, cicatrização prejudicada
Laboratoriais
Muito comum	Diminuição de peso
Comum	Aumento de aminotransferase aspartato, aumento de aminotransferase alanina, aumento de creatinina no sangue

^a Inclui todas as reações dentro do sistema de órgão de classe “infecções e infestações” incluindo comum: pneumonia, infecção do trato urinário; incomum: bronquite, herpes zoster, sepse, abscessos e casos isolados de infecções oportunistas (por exemplo, aspergillose, candidiase e hepatite B); e rara: miocardite viral.
^b Inclui diferentes eventos hemorrágicos provenientes de locais diferentes não listados individualmente.
^c Inclui comum: pneumonite, doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar e rara: alveolite, hemorragia alveolar pulmonar e toxicidade pulmonar.
^d Inclui muito comum: estomatite; comum: estomatite aftosa, ulceração da boca e língua; incomum: glossite, glossodinia.
^e Reportado como síndrome eritrodisestesia palmar-plantar.
^f A frequência é baseada na quantidade de mulheres na faixa etária de 10 a 55 anos de idade no agrupamento de segurança.

Anormalidades laboratoriais clinicamente relevantes

Em dados agrupados de segurança de estudo duplo-cego de fase III, novas reações ou agravamento de anormalidades laboratoriais clinicamente relevantes foram relatadas com uma incidência ≥ 1/10 (muito comum, listadas em frequência decrescente):

Hematologia

Hemoglobina diminuída, diminuição de linfócitos, diminuição de células brancas do sangue, diminuição de plaquetas e diminuição de neutrófilos (ou coletivamente descritos como pancitopenia).

Bioquímica clínica

Aumento da glicemia (jejum), colesterol aumentado, triglicérides aumentado, aumento de AST, diminuição de fosfato, aumento de ALT, creatinina aumentada, diminuição de potássio, e albumina diminuída.

A maioria das anormalidades observadas (≥ 1/100) foi leve (Grau 1) ou moderada (Grau 2). Anormalidades hematológicas e bioquímicas de Grau 3/4 incluíram:

Hematologia

Diminuição de linfócitos, diminuição da hemoglobina (muito comum); diminuição de neutrófilos, diminuição na contagem de plaquetas, diminuição das células brancas do sangue (todas comuns).

Bioquímica clínica

Aumento da glicose (jejum) (muito comum); diminuição fosfato, diminuição de potássio, aumento de AST, aumento de ALT, creatinina aumentada, colesterol (total) aumentado, triglicérides aumentado, albumina diminuída (todos comuns).

Complexo Esclerose Tuberosa (TSC) - Resumo do perfil de segurança

A informação das reações adversas ao medicamento (RAMs, suspeitas pelo investigador de estarem relacionadas ao tratamento) está baseada em dados agrupados de pacientes com TSC recebendo Everolimo (N=251) em dois estudos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados de fase III, incluindo períodos de tratamento cego e aberto, e um estudo não randomizado, aberto, de braço único de fase II o qual serve como base para as indicações listadas a seguir:

Tabela 3-2 Estudos de Everolimo TSC agrupamento de dados de segurança

Indicação	Nome do Estudo	Braço ativo do tratamento	Braço controle ou comparativo
TSC - Angiomiolipoma Renal	EXIST-2 (M2302)	Everolimo, n = 79	Placebo, n = 39
TSC - SEGA	EXIST-1 (M2301)	Everolimo, n = 78	Placebo, n = 39
TSC – SEGA1	CRAD001C2485	Everolimo, n = 28	n/a

¹ Ensaio aberto único braço, sem braço controle ou comparativo.

As RAMs mais frequentes (incidência ≥ 1/10 e suspeita de estar relacionada ao tratamento pelo investigador) do conjunto de dados de segurança são (em ordem decrescente): estomatite, infecções respiratórias do trato respiratório superior, amenorreia, hipercolesterolemia, nasofaringite, acne, irregularidade menstrual, sinusite, otite média e pneumonia.

As reações adversas graus 3/4 mais frequentes (incidência ≥ 1/100 a < 1/10 e suspeita de estar relacionada ao tratamento pelo investigador) foram: estomatite, amenorreia, pneumonia, neutropenia, pirexia, gastroenterite viral e celulite.

Resumo tabulado de reações adversas de estudos clínicos em TSC

A Tabela 3-3 mostra a incidência de RAMs baseadas no conjunto de dados em pacientes recebendo everolimo nos estudos TSC (incluindo ambos estudos, duplo-cego e aberto e períodos de extensão) cobrindo uma duração média de exposição de até 204,9 semanas. As RAMs estão listadas de acordo com a classe de sistema de órgãos MedDRA. As frequências das categorias são definidas usando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as RAMs são apresentadas em ordem decrescente de frequência.

Tabela 3-3 Reações Adversas ao medicamento de estudos clínicos TSC

Infecções e infestações
Muito Comum	Infecção do trato respiratório superior, nasofaringite, sinusite, otite média, pneumonia
Comum	Infecção do trato urinário, faringite, celulite, faringite estreptocócica, gastroenterite viral, gengivite, herpes zoster
Incomum	Bronquite viral
Distúrbios sanguíneos e linfáticos
Comum	Neutropenia, anemia, leucopenia, linfopenia, trombocitopenia
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Muito comum	Hipercolesterolemia
Comum	Hiperlipidemia, diminuição do apetite, hipertrigliceridemia, hipofosfatemia, hiperglicemia
Distúrbios psiquiátricos
Comum	Irritabilidade, agressividade
Incomum	Insonia
Distúrbios do sistema nervosa
Comum	Cefaleia, disgeusia
Distúrbios vasculares
Comum	Hipertensão, linfedema
Distúrbios respiratórios, toráxicos e mediastinais
Comum	Tosse, epistaxe, pneumonite
Distúrbios gastrintestinais
Muito comum	Estomatitea
Comum	Diarreia, náusea, vômito, dor abdominal, dor oral, flatulência, constipação, gastrite
Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo
Muito comum	Acne
Comum	Erupção cutâneab, dermatite acneiforme, pele seca, prurido, alopecia
Incomum	Angioedema
Distúrbios renais e urinários
Comum	Proteinúria
Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas
Muito comum	Amenorreiac, irregularidade menstrualc
Comum	Hemorragia vaginal, menorragia, cisto de ovário, menstruação atrasadac
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Comum	Fadiga, pirexia
Laboratoriais
Comum	Aumento de lactato desidrogenase no sangue, aumento de hormônio luteinizante no sangue, diminuição de peso
Incomum	Aumento de hormônio folículo estimulante no sangue

^a Incluído em muito comum: estomatite, ulceração na boca, estomatite aftosa; incomum: dor na gengiva, glossite, ulceração nos lábios, ulceração da língua.
^b Incluído em comum: erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, eritema; incomum: exantema macular, exantema máculo-papular, erupção cutânea generalizada.
^c A frequência é baseada no número de mulheres de 10 a 55 anos de idade no agrupamento de segurança durante o tratamento.

Alterações laboratoriais clinicamente relevantes

No banco de dados agrupado de segurança de TSC as seguintes alterações laboratoriais clinicamente relevantes novas ou agravadas notificadas com uma incidência de ≥ 1/10 (muito comum, listadas em ordem decrescente de frequência):

• Hematologia: tempo de tromboplastina parcial aumentado, diminuição nos níveis de hemoglobina, neutropenia, leucopenia, linfopenia e trombocitopenia.
• Química clínica: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, aumento nos níveis séricos de AST, aumento nos níveis séricos de ALT, hipofosfatemia, aumento nos níveis séricos de fosfatase alcalina, hiperglicemia (jejum) e hipocalemia.

A maior parte das anormalidades laboratoriais foram leves (Grau 1) ou moderadas (Grau 2). Anomalias hematológicas e químicas de Graus 3/4 inclui:

• Hematologia: neutropenia, diminuição dos níveis da hemoglobina, tempo de tromboplastina parcial aumentado, linfopenia (comum); leucopenia (incomum).
• Química clínica: hipofosfatemia, aumento nos níveis séricos de fosfatase alcalina , hipertrigliceridemia, aumento nos níveis séricos de AST (comum); hipercolesterolemia, aumento nos níveis séricos de ALT, hipocalemia e hiperglicemia (jejum) (incomum).

Reações adversas ao medicamento de interesse especial

Em estudos clínicos e relatos espontâneos pós-comercialização, o everolimo foi associado com casos graves de reativação da hepatite B, incluindo desfechos fatais. A reativação de infecções é um evento esperado durante períodos de imunossupressão.

Nos estudos clínicos e relatos espontâneos pós-comercialização, o everolimo tem sido associado a quadros de insuficiência renal (incluindo desfechos fatais) e proteinúria. O monitoramento da função renal é recomendado.

Em estudos clínicos e relatos espontâneos pós-comercialização, o everolimo foi associado a casos de amenorreia (incluindo amenorreia secundária).

Em estudos clínicos e relatos espontâneos pós-comercialização, o everolimo foi associado com pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PJP), alguns com desfecho fatal.

Em estudos clínicos e relatos espontâneos pós-comercialização, angioedema foi relatado com e sem o uso concomitante de inibidores da ECA.

Em um estudo pós-comercialização de braço único em mulheres pós-menopausa com câncer de mama avançado receptor hormonal positivo, HER2-negativo (N = 92), tratamento tópico com dexametasona 0,5 mg
/ 5 mL de solução oral sem álcool (bochechar 10 mL na boca durante 2 minutos e depois cuspir, repetido 4 vezes ao dia durante 8 semanas) foi administrado como um enxaguatório bucal no momento do início do
tratamento aos pacientes utilizando Everolimo(10 mg/dia) mais exemestano (25 mg / dia) para reduzir a incidência e gravidade da estomatite. Nenhum alimento ou bebida deveria ser consumido durante pelo menos
1 hora após bochechar e cuspir a solução oral de dexametasona. A incidência de estomatite de grau ≥2 em 8 semanas foi de 2,4% (n = 2/85 pacientes avaliados), que foi inferior ao historicamente relatado de 27,4% (n = 132/482) no estudo de fase III nesta população de pacientes (BOLERO- 2). A incidência de estomatite grau 1 foi de 18,8% (n = 16/85) e nenhum caso de estomatite de grau 3 ou 4 foi relatado. O perfil de segurança geral neste estudo foi consistente com o estabelecido para o everolimo em oncologia e TSC, com exceção da candidíase oral que foi relatada em 2,2% (n = 2/92) dos pacientes neste estudo em comparação com 0,2% ( N= 1/482) dos pacientes no BOLERO-2.

Populações especiais

Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos de idade)

O uso pediátrico de Everolimo é recomendado para pacientes com TSC que possuem SEGA e não necessitam de cirurgia imediata. A segurança e eficácia deEverolimo não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com angiomiolipoma renal com TSC na ausência de SEGA ou em pacientes pediátricos com câncer.

A segurança deEverolimo em pacientes pediátricos com SEGA foi demonstrada em dois estudos clínicos.

Em EXIST-1 e no estudo CRAD001C2485, a natureza geral, tipo e frequência de reações adversas em todos os grupos etários avaliados foram similares.

Resultados dos estudos clínicos não mostraram impactos de Everolimo no crescimento e desenvolvimento puberal.

O clearance (depuração) normalizado de everolimo para a área de superfície corporal foi maior nos pacientes pediátricos do que nos pacientes adultos com SEGA. A dose inicial recomendada e a necessidade posterior para monitoramento de medicamentos terapêuticos para alcançar e manter as concentrações mínimas de 3 a 15 ng/mL são as mesmas para pacientes adultos e pediátricos com SEGA .

Pacientes geriátricos (≥ 65 anos de idade)

Na base de dados oncológica global de segurança, 35% dos pacientes tratados com Everolimo tinham ≥ 65 anos de idade.

O número de pacientes oncológicos com uma RAM levando a descontinuação de Everolimo foi maior em pacientes ≥ 65 anos de idade (19% versus 13%). As RAMs mais comuns (≥ 1/100) que levaram a descontinuação foram pneumonite, (incluindo doença pulmonar intersticial), estomatite, fadiga e dispneia.

Anexo – Informações detalhadas sobre as Reações Adversas (incluindo a intensidade) por estudo principal

Tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática

Os dados descritos a seguir na Tabela 4-1 refletem a exposição a Everolimo (n = 204) e placebo (n = 203) no RADIANT-3 (CRAD001C2324), um estudo randomizado de fase III para o tratamento de tumores
neuroendócrinos pancreáticos avançados. No total, 63 (30,9%) pacientes foram expostos a 10 mg/dia de Everolimo por ≥ 52 semanas. A idade mediana dos pacientes foi de 58,0 anos (intervalo de 23 a 87 anos).

A duração mediana do tratamento de estudo cego foi de 37,8 semanas para pacientes que receberam Everolimo e 16,1 semanas para aqueles que receberam placebo. As taxas de reações adversas emergentes do tratamento que resultaram em descontinuação permanente foram de 13,2% e 2,0% para os grupos de tratamento com Everolimo e placebo, respectivamente. A maioria das reações adversas emergentes do tratamento foram de grau 1 ou 2 de gravidade. A incidência cumulativa de reações adversas emergentes do tratamento Grau 3 e Grau 4 correspondeu a 45,1% e 13, 8% em pacientes recebendo Everolimo e placebo, respectivamente. As reações adversas estão relacionadas de acordo com a classe de sistema orgânico MedDRA. Dentro de cada classe de sistema orgânico, as reações adversas estão classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Além disso, a categoria de frequência correspondente usando a convenção a seguir (CIOMS III) também é fornecida para cada reação adversa: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); pouco comum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 4-1 RADIANT-3 – Reações adversas relatadas em pelo menos 5% dos pacientes e com uma taxa mais elevada no grupo de Everolimo que no grupo de placebo

Classe de sistema orgânico Termo preferencial MedDRA	Frequência	Everolimo n = 204					Placebo n = 203
-		Todos			Gr 3	Gr 4	Todos			Gr 3	Gr 4
		%			%	%	%			%	%
Qualquer reação adversa		95,6			40,2	4,9	74,4			12,8	1,0
Infecções e infestações
Infecçõesa	Muito comum	22,5			1,5	1	5,9			< 1	0
Distúrbios gastrintestinais
Estomatiteb	Muito comum	64,2			6,9	0	16,7			0	0
Diarreia	Muito comum	33,8			3,4	0	9,9			0	0
Náusea	Muito comum	20,1			1,5	0	18,2			0	0
Vômitos	Muito comum	15,2			0	0	6,4			0	0
Boca seca	Comum	7,4			0	0	3,0			0	0
Dor abdominal	Comum	5,4			1,0	0	4,4			0,5	0
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Erupção cutânea	Muito comum	48,5			0,5	0	10,3			0	0
Prurido	Muito comum	14,7			0	0	8,9			0	0
Distúrbio ungueal	Muito comum	11,8			0,5	0	1,0			0	0
Pele seca	Muito comum	10,3			0	0	4,4			0	0
Acne	Comum	5,9			0	0	2,0			0	0
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga	Muito comum	31,4			1,5	0	14,3			0,5	0
Edema periférico	Muito comum	20,1			0,5	0	3,4			0	0
Astenia	Muito comum	12,7			1,0	0	8,4			1,0	0
Febre	Muito comum	10,8			0	0	0			0	0
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Diminuição do apetite	Muito comum	19,6			0	0	6,9			1,0	0
Diabetes mellitus	Comum	8,3			2,5	0	0			0	0
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia	Muito comum	19,1			0	0	6,4			0	0
Disgeusia	Comum	17,2			0	0	3,9			0	0
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Epistaxe	Muito comum	17,2			0	0	0			0	0
Pneumonitec	Muito comum	16,7			2,5	0	0			0	0
Tosse	Muito comum	10,8			0	0	1,5			0	0
Dispneia	Comum	7,4			1,5	0	3,0			0	0
Laboratoriais
Diminuição de peso	Muito comum	15,7			0	0	4,4			0	0
Duração Mediana do Tratamentod (semanas)		37,8					16,1

^a Termo combinado de todas as infecções relatadas para a SOC incluindo pneumonia, cistite, infecção do trato urinário e relatos isolados de infecções oportunistas (< 1%), incluindo reativação de hepatite B.
^b Inclui estomatite aftosa e ulceração da boca e língua.
^c Inclui doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, pneumonite, fibrose pulmonar e doença pulmonar restritiva.
^d Duração do tratamento cego.

Outras reações adversas dignas de nota com uma incidência < 5% incluem:

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

• Pouco comum: Aplasia eritrocitária pura (< 1%);

Distúrbios do metabolismo e nutrição

• Comum: desidratação (2,5%);

Distúrbios vasculares

• Comum: hipertensão (4,9%);

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

• Comum: embolia pulmonar (1,5%);
• Pouco comum: síndrome da angústia respiratória aguda (< 1%);

Distúrbios gastrintestinais

• Comum: dor oral (2,9%), dispepsia (2,9%);

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Comuns: síndrome mão-pé (2,9%), eritema (2,9%);

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• Comum: artralgia (2,5%);

Distúrbios renais e urinários

• Comuns: proteinúria (2,5%), insuficiência renal (1%, incluindo insuficiência renal aguda);

Distúrbios gerais e condições do local de administração

• Pouco comum: dor torácica (< 1%);
• Foram observados casos isolados de hemorragia grau 1 em uma variedade de locais.

As principais anormalidades laboratoriais observadas e relatadas com maior frequência no grupo de Everolimo que no grupo de placebo são apresentadas na Tabela 4-2.

Tabela 4-2 RADIANT-3 – Principais anormalidades laboratoriais

Parâmetro laboratorial	Everolimo 10 mg/dia n = 204			Placebo n = 203
	Todos os graus	Grau 3	Grau 4	Todos os graus	Grau 3	Grau 4
	%	%	%	%	%	%
Hematologiaa
Diminuição de hemoglobina	84	12	2	62	2	< 1
Diminuição de linfócitos	45	15	< 1	22	4	0
Diminuição de plaquetas	45	3	< 1	11	0	0
Diminuição de neutrófilos	30	3	< 1	17	2	0
Bioquímica clínica
Aumento de colesterol	66	< 1	0	22	0	0
Aumento de triglicérides	39	0	0	10	0	0
Aumento de glicose	73	17	0	52	5	< 1
Aumento de creatinina	20	1	1	14	0	0
Diminuição de fosfato	41	10	0	14	3	0
Diminuição de potássio	23	3	2	5	0	0
Aumento de aspartato transaminase (AST)	55	3	< 1	41	4	< 1
Aumento de alanina transaminase (ALT)	47	2	0	35	2	< 1
Aumento de bilirrubina	10	2	0	14	2	< 1

CTCAE Versão 3.0.
^a Reflete relatos correspondentes de reações adversas ao medicamento de anemia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, pancitopenia e trombocitopenia que ocorreram com menor frequência.

Os dados descritos a seguir na Tabela 4-3 refletem a exposição a Everolimo (n = 215) e placebo (n = 211) no RADIANT-2 (CRAD001C2325), um estudo randomizado de fase III para o tratamento de tumores
neuroendócrinos avançados primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar. No total, 37 (27,4%) pacientes foram expostos a 10 mg/dia de Everolimo por ≥ 12 meses. A idade mediana dos pacientes no grupo
de Everolimo foi de 60,1 anos (intervalo de 22 a 83).

A duração mediana do tratamento de estudo cego correspondeu a 37,0 semanas (intervalo: 1 a 163) para pacientes que receberam Everolimo e 36,6 semanas (intervalo: 0 a 152) para aqueles que receberam placebo.

As taxas de reações adversas emergentes do tratamento que resultaram em descontinuação permanente foram de 18,6% e 3,3% para os grupos de tratamento com Everolimo e placebo, respectivamente. A maioria das reações adversas emergentes do tratamento foram de grau 1 ou 2 de gravidade. Reações adversas emergentes do tratamento de Grau 3 e Grau 4 foram relatadas em 45,1% e 15,2% dos pacientes que receberam Everolimo e placebo, respectivamente.

Tabela 4-3 RADIANT-2 – Reações adversas relatadas em pelo menos 5% dos pacientes e com uma taxa mais elevada no grupo de Everolimo que no grupo de placebo

Classe de sistema orgânico/ Termo preferencial MedDRA	Frequência	Everolimo n = 215			Placebo n = 211
Qualquer reação adversa		Todos	Gr 3	Gr 4	Todos	Gr 3	Gr 4
		%	%	%	%	%	%
		96,3	40,5	4,7	63,0	14,2	0,9
Infecções e infestações
Infecçõesa	Muito comum	19,5	4,7	< 1	6,2	< 1	0
Distúrbios gastrintestinais
Estomatiteb	Muito comum	61,9	6,5	0	13,7	0	0
Diarreia	Muito comum	27,4	6,0	0	15,6	2,4	0
Náusea	Muito comum	19,5	0,5	0	16,1	0,9	0
Vômitos	Muito comum	10,7	0	0,5	5,2	0,5	0
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Erupção cutânea	Muito comum	37,2	0,9	0	12,3	0	0
Prurido	Muito comum	10,7	0	0	3,8	0	0
Pele seca	Comum	7,9	0	0	2,4	0	0
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga	Muito comum	31,2	6,5	0	23,2	2,8	0
Edema periférico	Muito comum	13,0	0	0	3,3	0	0
Astenia	Muito comum	10,2	0,9	0	6,6	0,5	0
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Diminuição do apetite	Muito comum	13,5	0	0	6,2	0	0
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia	Comum	8,8	0	0	8,5	0,5	0
Disgeusia	Muito comum	16,7	0,5	0	3,3	0	0
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais	Comum	5,6	0	0	0,9	0	0
Pneumonitec	Muito comum	11,6	2,3	0	0	0	0
Tosse	Comum	7,4	0	0	1,9	0	0
Dispneia	Muito comum	12,1	1,9	0	1,4	0	0
Laboratoriais
Diminuição de peso	Muito comum	14,9	0,5	0	3,3	0	0
Distúrbios vasculares
Hipertensão	Comum	5,1	0,9	0	1,9	0,9	0
Duração Mediana do Tratamentod (semanas)		37,0			36,6

^a Termo combinado de todas as infecções relatadas para a SOC incluindo foliculite, herpes zoster, herpes oral, celulite e relatos isolados de infecções oportunistas (< 1%).
^b Inclui estomatite aftosa e ulceração da boca e língua.
^c Inclui doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, pneumonite, fibrose pulmonar e doença pulmonar restritiva.
^d Duração do tratamento cego.

Outras reações adversas dignas de nota (com uma incidência < 5%) incluem:

Distúrbios do metabolismo e nutrição

• Comuns: diabetes mellitus (1,9%), desidratação (1,9%);

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

• Pouco comum: embolia pulmonar (< 1%);

Distúrbios gastrintestinais

• Comum: dor oral (3,7%);
• Pouco comum: dispepsia (< 1%);

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Comuns: síndrome mão-pé (1,4%), eritema (3,7%), distúrbio ungueal (2,8%);

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• Comum: artralgia (2,8%);

Distúrbios renais e urinários

• Comum: insuficiência renal (2,3%, incluindo insuficiência renal aguda);
• Pouco comum: proteinúria (< 1%).

Foram observados casos isolados de hemorragia grau 1 em uma variedade de locais.

As principais anormalidades laboratoriais observadas e relatadas com maior frequência no grupo de Everolimo que no grupo de placebo são apresentadas na Tabela 4-4.

Tabela 4-4 RADIANT-2 — Principais anormalidades laboratoriais relatadas com maior frequência no grupo de Everolimo que no grupo de placebo

Parâmetro laboratorial	Everolimo 10 mg/dia n = 215			Placebo n = 211
	Todos os graus	Grau 3	Grau 4	Todos os graus	Grau 3	Grau 4
	%	%	%	%	%	%
Hematologiaa
Diminuição de hemoglobina	89	5	< 1	59	2	< 1
Diminuição de linfócitos	56	20	< 1	32	7	0
Diminuição de plaquetas	47	3	< 1	16	< 1	< 1
Diminuição de neutrófilos	41	4	< 1	14	0	0
Bioquímica clínica
Aumento de colesterol	64	2	0	30	0	0
Aumento de triglicérides	54	0	0	22	0	0
Aumento de glicose	69	9	0	36	< 1	0
Aumento de creatinina	34	2	0	18	< 1	0
Diminuição de fosfato	53	11	< 1	16	4	0
Diminuição de potássio	47	8	< 1	15	< 1	< 1
Aumento de aspartato transaminase (AST)	48	1	< 1	34	< 1	< 1
Aumento de alanina transaminase (ALT)	37	1	0	33	1	0
Aumento de bilirrubina	13	0	< 1	18	2	< 1

CTCAE Versão 3.0.
^a Reflete relatos correspondentes de reações adversas ao medicamento de anemia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, pancitopenia e trombocitopenia que ocorreram com menor frequência.

Carcinoma de células renais avançado

Os dados descritos a seguir refletem a exposição a Everolimo (n = 274) e placebo (n = 137) em um estudo randomizado de fase III para o tratamento de carcinoma de células renais metastático. No total, 165 pacientes foram expostos a 10 mg/dia de Everolimo por ≥ 4 meses. A idade mediana dos pacientes foi de 61 anos (intervalo de 27 a 85).

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 10% e suspeitas de apresentar uma relação com o tratamento conforme o investigador) foram estomatite, erupção cutânea, fadiga, astenia, diarreia, anorexia, náusea, inflamação de mucosa, vômito, tosse, edema periférico, infecções, pneumonite, pele seca, epistaxe, prurido e dispneia. As reações adversas de grau 3-4 mais comuns (incidência ≥ 2%) foram infecções, estomatite, fadiga e pneumonite.

A duração mediana do tratamento de estudo cego foi de 141 dias (intervalo de 19 a 451) para pacientes que receberam Everolimo e 60 dias (intervalo de 21 a 295) para aqueles que receberam placebo. As taxas de reações adversas emergentes do tratamento que resultaram em descontinuação permanente foram 7% e 0% para os grupos de tratamento com Everolimo e placebo, respectivamente. A maioria das reações adversas emergentes do tratamento apresentou grau 1 ou 2 de gravidade. Reações adversas emergentes do tratamento Grau 3 ou 4 foram relatadas em 39% versus 7% dos pacientes que receberam Everolimo e placebo, respectivamente.

A Tabela 4-5 compara a incidência de reações adversas emergentes do tratamento relatadas com uma incidência ≥ 5% para pacientes que receberam 10 mg/dia de Everolimo versus placebo. As reações adversas estão relacionadas de acordo com a classe de sistema orgânico MedDRA. Dentro de cada classe de sistema orgânico, as reações adversas estão classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Além disso, a categoria de frequência correspondente que utiliza a convenção a seguir (CIOMS III) também é fornecida para cada reação adversa: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); pouco comum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 4-5 RECORD-1 – Reações adversas relatadas em pelo menos 5% dos pacientes e com uma taxa mais elevada no grupo de Everolimo que no grupo de placebo

-	Frequência	Everolimo 10 mg/dia n = 274			Placebo n = 137
	-	Todos	Gr 3	Gr 4	Todos	Gr 3	Gr 4
Qualquer reação adversa		%	%	%	%	%	%
Infecções e infestações		89	35	3,3	58	6,6	0
Infecçõesa	Muito comum	13	2,2	2,2	2,2	0	0
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Anorexia	Muito comum	19	< 1	0	5,8	0	0
Distúrbios do sistema nervoso
Disgeusia	Comum	9,9	0	0	1,5	0	0
Cefaleia	Comum	8,8	0	0	5,1	0	0
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Tosse	Muito comum	14	0	0	4,4	0	0
Pneumoniteb	Muito comum	12	3,3	0	0	0	0
Epistaxe	Muito comum	12	0	0	0	0	0
Dispneia	Muito comum	10	1,8	0	2,9	0	0
Distúrbios gastrintestinais
Estomatitec	Muito comum	42	3,3	0	8,0	0	0
Diarreia	Muito comum	21	1,5	0	3,6	0	0
Náusea	Muito comum	18	< 1	0	8,0	0	0
Vômitos	Muito comum	15	< 1	0	3,6	0	0
Boca seca	Comum	6,2	0	0	4,4	0	0
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Erupção cutânea	Muito comum	28	1,1	0	5,1	0	0
Pele seca	Muito comum	12	< 1	0	4,4	0	0
Prurido	Muito comum	12	< 1	0	2,9	0	0
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga	Muito comum	23	3,3	0	17	< 1	0
Astenia	Muito comum	22	1,8	0	9,5	< 1	0
Inflamação de mucosa	Muito comum	17	1,1	0	1,5	0	0
Edema periférico	Muito comum	13	< 1	0	3,6	0	0
Febre	Comum	5,5	0	0	2,2	0	0
Laboratoriais
Diminuição de peso	Comum	5,5	0	0	< 1	0	0
Duração Mediana do Tratamentod		141			60

CTCAE Versão 3.0.
^a Todas as infecções relatadas incluindo pneumonia, aspergilose, candidíase e sepse.
^b Inclui alveolite, doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, pneumonite, hemorragia alveolar pulmonar e toxicidade pulmonar.
^c Estomatite (incluindo estomatite aftosa) e ulceração da boca e língua.
^d Duração do tratamento.

Outras reações adversas dignas de nota (com uma incidência < 5%) incluem:

Distúrbios do metabolismo e nutrição

• Comuns: desidratação (1,5%), exacerbação de diabetes mellitus préexistente (1,1%);
• Pouco comum: diabetes mellitus de início recente (< 1%).

Distúrbios psiquiátricos

• Comum: insônia (3,3%).

Distúrbios do sistema nervoso

• Pouco comum: ageusia (< 1%).

Distúrbios cardíacos

• Pouco comum: insuficiência cardíaca congestiva (< 1%).

Distúrbios vasculares

• Comum: hipertensão (1,8%).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

• Comum: hemoptise (1,1%).

Distúrbios gastrintestinais

• Comuns: dor abdominal (3,6%), disfagia (2,6%), dispepsia (2,6%).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Comuns: síndrome mão-pé (4,7%), eritema (3,6%).

Distúrbios renais e urinários

• Comuns: insuficiência renal (1,1%) [50, 71], aumento da micção diurna (1,8%).

Distúrbios gerais e condições do local de administração

• Comum: dor torácica (1,1%);
• Pouco comum: prejuízo da cicatrização de feridas (< 1%).

Foram observados casos isolados de hemorragia grau 1 em uma variedade de locais.

As principais anormalidades laboratoriais observadas são apresentadas na Tabela 4-6.

Tabela 4-6 RECORD-1 - Principais anormalidades laboratoriais relatadas com maior frequência no grupo de Everolimo que no grupo de placebo

Parâmetro laboratorial	Everolimo 10 mg/dia n = 274			Placebo n = 137
-	Todos os graus	Grau 3	Grau 4	Todos os graus	Grau 3	Grau 4
	%	%	%	%	%	%
Hematologiaa
Diminuição de hemoglobina	92	12	1,1	79	5,1	< 1
Diminuição de linfócitos	51	16	2,2	28	5,1	0
Diminuição de plaquetas	23	1,1	0	2,2	0	< 1
Diminuição de neutrófilos	14	0	< 1	3,6	0	0
Bioquímica clínica
Aumento de colesterol	77	4,4	0	35	0	0
Aumento de triglicérides	73	< 1	0	34	0	0
Aumento de glicose	57	15	< 1	25	1,5	0
Aumento de creatinina	50	1,5	0	34	0	0
Diminuição de fosfato	37	6,2	0	8,0	0	0
Aumento de aspartato transaminase (AST)	25	< 1	< 1	6,6	0	0
Aumento de alanina transaminase (ALT)	21	1,1	0	3,6	0	0
Aumento de bilirrubina	2,9	< 1	< 1	2,2	0	0

CTCAE Versão 3.0.
^a Inclui relatos de anemia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo sistema de notificação em vigilância sanitária – notivisa, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a vigilância sanitária estadual ou municipal.

Comprimido 0,5mg, 0,75mg e 1,0mg

Resumo do Perfil de Segurança

Everolimo combinado com a ciclosporina foi estudado em cinco ensaios em receptores de transplante renal, totalizando 2.497 pacientes (incluindo dois estudos sem um grupo controle “sem Everolimo”) e três ensaios em receptores de transplante cardíaco totalizando 1.531 pacientes (populações com intenção de tratar (ITT).

Everolimo, combinado com o tacrolimo, foi estudado em um ensaio clínico que incluiu 719 pacientes receptores de transplante de fígado.

A ocorrência de reações adversas pode depender do grau e da duração do regime imunossupressor. Nos estudos combinando Everolimo com dose plena de ciclosporina para microemulsão, foi observada creatinina sérica elevada mais frequentemente do que em pacientes-controle. O aumento da creatinina sérica foi menos frequente e os valores da média e da mediana de creatinina sérica foram menores nos estudos em que Everolimo foi administrado com redução de dose da ciclosporina.

Com exceção do aumento da creatinina sérica, o perfil de segurança de Everolimo nos estudos clínicos em que foi administrado com doses reduzidas de ciclosporina foi semelhante àqueles descritos nos três estudos piloto em que foram administradas doses plenas de ciclosporina, embora a incidência total de reações adversas tenha sido menor com dose reduzida de ciclosporina.

Em estudos clínicos controlados, nos quais um total de 3.256 pacientes recebendo Everolimo em combinação com outros imunossupressores foram monitorados por pelo menos 1 ano, um total de 3,1% desenvolveram malignidades, sendo 1,0% malignidades de pele e 0,6% linfoma ou distúrbio linfoproliferativo.

Resumo tabelado de reações adversas a medicamentos de ensaios clínicos

As frequências das reações adversas listadas abaixo são derivadas da análise das incidências de 12 meses de eventos relatados em estudos multicêntricos, randomizados e controlados que investigaram Everolimo em combinação com inibidores da calcineurina (CNI) e corticosteroides em pacientes transplantados. Todos os ensaios incluíram braços de terapia-padrão baseada em CNI, “sem Everolimo”.

A Tabela 17 contém reações adversas a medicamentos possivelmente ou provavelmente relacionadas ao Everolimo observadas em estudos clínicos de fase III. Exceto quando indicado de outra forma, esses transtornos foram identificados por um aumento da incidência nos estudos de fase III comparando pacientes tratados com Everolimo aos pacientes sem Everolimo, em regime de terapia padrão ou a mesma incidência no caso do evento é conhecida como uma RAM do comparador (MPA em estudos de transplante de coração e renal). Exceto onde observado de outra maneira, o perfil de reações adversas é relativamente consistente em todas as indicações de transplante.

As reações adversas medicamentosas provenientes de ensaios clínicos são listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA. Dentro de cada classe, as reações adversas a medicamentos são classificadas pela frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento baseia-se na seguinte convenção (CIOMS III): Muito comum (≥ 1/10), comum (≥1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a ≥ 1/100), raro (≥ 1/10.000 a ≥ 1/1.000), muito raro (≥ 1/10.000).

Tabela 17: Porcentagem de pacientes com reações adversas a medicamentos em ensaios clínicos.

Experiências do ensaio de fase III por indicação
		Transplante de rim (Estudo A2309)		Transplante de coração (Estudo A2310)		Transplante de fígado (Estudo H2304)
Reações Adversas a medicamentos	Categoria de frequência	EVR9 1,5 mg N = 274 (100%)	MPA9 regime N = 273 (100%)	EVR 1,5 mg N = 279 (100%)	MPA regime n N = 268 (100%)	EVR + red TAC9 N = 245 (100%)	TAC9 control N = 241 (100%)
Infecções e infestações
Infecções (virais, bacterianas e fúngicas)	Muito comum	173 (63,1)	190 (69,6)	174 (62,4)	161 (60,1)	124 (50,6)	104 (43,2)
Infecções do trato respiratório inferior e pulmonares (incluindo pneumonia)	Muito comum¹	20 (7,3)	15 (5,5)	36 (12,9)	32 (11,9)	14 (5,7)	14 (5,8)
Infecções do trato respiratório superior	Muito comum	68 (24,8)	76 (27,8)	76 (27,8)	63 (23,5)	38 (15,5)	32 (13,3)
Infecções do trato urinário	Muito comum2	68 (24,8)	66 (24,2)	22 (7,9)	22 (7,9)	21 (8,6)	11 (4,6)
Sepse	Comum	10 (3,6)	9 (3,3)	17 (6,1)	7 (2,6)	11 (4,5)	8 (3,3)
Infecção de feridas	Comum	6 (2,2)	4 (1,5)	1 (0,4)	0	8 (3,3)	0
Neoplasias benigna, maligna e indeterminada (incluindo cistos e pólipos)
Tumores malignos ou indeterminados	Comum	4 (1,5)	7 (2,6)	12 (4,3)	8 (3,0)	5 (2,0)	11 (4,6)
Neoplasias de pele malignas e não especificadas	Comum	3 (1,1)	6 (2,2)	5 (1,8)	2 (0,7)	0	3 (1,2)
Linfomas/distúrbios linfoproliferativos pós-transplante (PTLD)	Incomum	0	0	0	1 (0,4)	2 (0,8)	0
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Anemia/eritropenia	Muito comum	72 (26,3)	71 (26,0)	117 (41,9)	88 (32,8)	23 (9,4)	22 (9,1)
Leucopenia	Muito comum	15 (5,5)	44 (16,1)	44 (15,8)	94 (35,1)	35 (14,3)	17 (7,1)
Trombocitopenia	Muito comum	8 (2,9)	6 (2,2)	31 (11,1)	29 (10,8)	14 (5,7)	5 (2,1)
Pancitopenia	Comum	2 (0,7)	4(1,5)	0	0	9 2 (3,7)	2 (0,8)
Microangiopatias trombóticas (incluindo púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome urêmica hemolítica)	Comum	4 (1,15)	0	3 1 (1,1)	0	0	0
Distúrbios endócrinos
Hipogonadismo masculino (redução de testosterona, aumento de FSH e LH)	0	2 (1,1)	0	0	0	1 (0,6)	0
Distúrbios do metabolismo e nutricionais
Hiperlipidemia (colesterol e triglicérides)	Muito comum	143 (52,2)	105 (38,5)	83 (29,7)	60 (22,4)	58 (23,7)	23 (9,5)
Aparecimento de diabetes mellitus	Muito comum	58 (21,2)	68 (24,9)	53 (19,0)	52 (19,4)	28 (11,4)	29 (12,0)
Hipopotassemia	Muito comum	33 (12,0)	32 (11,7)	32 (11,7)	32 (11,9)	7 (2,9)	5 (2,1)
Distúrbios psiquiátricos
Insônia	Muito comum	47 (17,2)	43 (15,8)	75 (26,9)	54 (20,1)	14 (5,7)	19 (7,9)
Ansiedade	Muito comum	26 (9,5)	19 (7,0)	42 (15,1)	32 (11,9)	11 (4,5)	4 (1,7)
Disturbios do sistema nervoso
Dor de cabeça	Muito comum	49 (17,9)	40 (14,7)	78 (28,0)	63 (23,5)	47 (19,2)	46 (19,1)
Distúrbios cardíacos
Derrame pericárdico	Muito comum3	1 (0,4)	1 (0,4)	111 (39,8)	74 (27,6)	1 (0,4)	2 (0,8)
Taquicardia	Comum	14 (5,1)	8 (2,9)	18 (6,5)	19 (7,1)	5 (2,0)	8 (3,3)
Distúrbios vasculares
Hipertensão	Muito comum	89 (32,5)	89 (32,6)	129 (46,2)	127 (47,4)	44 (18,0)	38 (15,8)
Eventos tromboembólicos venosos	Muito comum	15 (5,5)	8 (2,9)	34 (12,2)	22 (8,2)	9 (3,7)	3 (1,2)
Epistaxe	Comum	6 (2,2)	3 (1,1)	15 (5,4)	7 (2,6)	5 (2,0)	1 (0,4)
Linfocele	Comum4	21 (7,7)	16 (5,9)	12 (4,3)	6 (2,2)	0	1 (0,4)
Trombose no enxerto renal	Comum	6 (2,2)	3 (1,1)	-	-	-	-
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Derrame pleural	Muito comum1	8 (2,9)	5 (1,8)	71 (25,4)	58 (21,6)	11 (4,5)	11 (4,6)
Tosse	Muito comum1	20 (7,3)	30 (11,0)	57 (20,4)	42 (15,7)	15 (6,1)	15 (6,2)
Dispneia	Muito comum1	20 (7,3)	24 (8,8)	47 (16,8)	43 (16,0)	15 (6,1)	12 (5,0)
Doença intersticial pulmonar	Incomum5	2 (0,7)	2 (0,7)	7 (2,5)	2 (0,7)	1 (0,4)	1 (0,4)
Disúrbios gastrintestinais
Diarreia	Muito comum	51 (18,6)	54 (19,8)	51 (18,3)	63 (23,5)	47 (19,2)	50 (20,7)
Náusea	Muito comum	81 (29,6)	86 (31,5)	58 (20,8)	71 (26,5)	33 (13,5)	28 (11,6)
Vômito	Muito comum	40 (14,6)	60 (22,0)	29 (10,4)	42 (15,7)	14 (5,7)	18 (7,5)
Dor abdominal	Muito comum	50 (18,2)	67 (24,5)	32 (11,5)	38 (14,2)	45 (18,4)	35 (14,5)
Dor orofaríngea	Comum	14 (5,1)	10 (3,7)	17 (6,1)	10 (3,7)	13 (5,3)	5 (2,1)
Pancreatite	Comum	1 (0,4)	1 (0,4)	4 (1,4)	0	2 (0,8)	2 (0,8)
Estomatite/ulceração na boca	Comum	24 (8,8)	7 (2,6)	23 (8,2)	13 (4,9)	23 (9,4)	3 (1,2)
Distúrbios hepatobiliares
Hepatite não infecciosa	Incomum	1 (0,4)	1 (0,4)	1 (0,4)	1 (0,4)	5 (2,0)	5 (2,1)
Icterícia	Incomum	0	0	1 (0,4)	2 (0,7)	2 (0,8)	5 (2,1)
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos
Acne	Comum	26 (9,5)	23 (8,4)	21 (7,5)	28 (10,4)	4 (1,6)	0
Angioedema	Comum6	11 (4,0)	10 (3,7)	14 (5,0)	7 (2,6)	3 (1,2)	3 (1,2)
Erupção cutânea	Comum	13 (4,7)	17 (6,2)	15 (5,4)	17 (6,3)	9 (3,7)	9 (3,7)
Distúrbios do tecido conjuntivo e musculoesquelético
Mialgia	Comum	15 (5,5)	10 (3,7)	20 (7,2)	18 (6,7)	7 (2,9)	4 (1,7)
Artralgia	Comum	25 (9,1)	26 (9,5)	17 (6,1)	23 (8,6)	17 (6,9)	18 (7,5)
Distúrbios renal e urinário
Proteinúria	Comum2	25 (9,1)	20 (7,3)	9 (3,2)	4 (1,5)	7 (2,9)	2 (0,8)
Necrose tubular renal	Comum7	15 (5,5)	13 (4,8)	2 (0,7)	1 (0,4)	0	0
Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama
Disfunção éretil	Comum	10 (5,7)	5 (2,7)	15 (6,7)	7 (3,2)	3 (1,7)	5 (2,8)
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Dor	Muito comum	27 (9,9)	27 (9,9)	43 (15,4)	33 (12,3)	8 (3,3)	10 (4,1)
Pirexia	Muito comum	51 (18,6)	41 (15,0)	46 (16,9)	40 (14,9)	32 (13,1)	25 (10,4)
Edema periférico	Muito comum	123 (44,9)	108 (39,6)	124 (44,4)	103 (38,4)	43 (17,6)	26 (10,8)
Cicatrização prejudicada	Muito comum	89 (32,5)	77 (28,2)	55 (19,7)	52 (19,4)	27 (11,0)	19 (7,9)
Hérnia incisional	Comum	5 (1,8)	3 (1,1)	9 (3,2)	4 (1,5)	17 (6,9)	13 (5,4)
Laboratoriais
Enzima hepática anormal	Comum8	6 (2,2)	12 (4,4)	6 (2,2)	5 (1,9)	16 (6,5)	24 (10,0)

^¹ Comum em transplante renal e hepático.
² Comum em transplante cardíaco e hepático.
³ Em transplante cardíaco.
⁴ Em transplante cardíaco e renal.
⁵ A busca baseada SMQ para a doença pulmonar intersticial (DPI) mostrou uma frequência de DPI em ensaios clínicos como apresentados na Tabela 17. Esta ampla pesquisa incluiu também casos que são provocados por eventos relacionados, por exemplo, por infecções. A categoria de frequência dada aqui é derivada após revisão médica dos casos conhecidos.
⁶ Predominantemente em pacientes tratados com inibidores da ECA concomitantemente.
⁷ Em transplante renal.
⁸ AST, ALT, GGT elevadas, as frequências dadas aqui são derivadas dos testes de função hepática anormal TP, os níveis de enzimas eram revisados através dos estudos.
⁹ EVR: everolimo, MPA: micofenolato de sódio, TAC: tacrolimo.

Reações adversas a medicamentos de relatos espontâneos pós-comercialização

As seguintes reações adversas a medicamentos foram derivadas de experiência pós-comercialização com Everolimo através de relatos de casos espontâneos e casos da literatura. Como estas reações são reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança a sua frequência, que é, portanto, classificada como desconhecida. As reações adversas a medicamentos estão listadas de acordo com as classes de sistema de órgãos em MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 18. Reações adversas a medicamentos de relatos espontâneos e da literatura (frequência desconhecida)

Distúrbios vasculares	Vasculite leucocitoclástica
Distúrbios respiratório, torácico e mediastinais	Proteinose alveolar pulmonar
Distúrbios da pele e subcutâneos	Eritrodermia
	Sistema Reprodutivo e distúrbios mamários
	Cisto ovariano

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Comprimido 2,5mg, 5mg e 10mg

O everolimo é um substrato da CYP3A4, e também um substrato e inibidor moderado da glicoproteína-P (PgP) da bomba de efluxo de múltiplas drogas. Portanto, a absorção e subsequente eliminação de everolimo podem ser influenciadas por produtos que afetam a CYP3A4 e/ou PgP.

In vitro, o everolimo é um inibidor competitivo da CYP3A4 e um inibidor misto da CYP2D6.

Agentes que podem aumentar as concentrações séricas de everolimo

As concentrações séricas de everolimo podem ser aumentadas por substâncias que inibem a atividade da CYP3A4 e assim diminuem o metabolismo do everolimo.

As concentrações séricas de everolimo podem ser aumentadas por inibidores de PgP que podem diminuir o efluxo de everolimo das células intestinais.

O tratamento concomitante com potentes inibidores da CYP3A4/PgP (incluindo mas não limitado ao cetoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina e telitromicina) deve ser evitado.

Houve um aumento significativo na exposição ao everolimo (C_máx e AUC aumentaram 3,9 e 15,0 vezes, respectivamente) em indivíduos sadios quando o everolimo foi administrado concomitantemente com
cetoconazol (um potente inibidor da CYP3A4 e PgP).

O tratamento concomitante com inibidores moderados da CYP3A4 incluindo, mas não limitado a eritromicina, verapamil, ciclosporina, fluconazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir, ou aprepitante, assim como inibidores moderados da PgP, requer cautela. Reduzir a dose de Everolimo durante a coadministração com inibidores moderados da CYP3A4/PgP.

Houve um aumento na exposição ao everolimo em indivíduos sadios quando o everolimo foi administrado concomitantemente com:

• Eritromicina (um inibidor moderado da CYP3A4 e inibidor de PgP; C_máx e AUC aumentaram 2,0 e 4,4 vezes, respectivamente).
• Verapamil (um inibidor moderado da CYP3A4 e inibidor de PgP; C_máx e AUC aumentaram 2,3 e 3,5 vezes, respectivamente).
• Ciclosporina (um substrato da CYP3A4 e inibidor de PgP; C_máx e AUC aumentaram 1,8 e 2,7 vezes, respectivamente).

A toranja (grapefruit), suco de toranja, carambola, laranjas de Sevilha e outros alimentos que são conhecidos por afetar a atividade do citocromo P450 e de PgP devem ser evitados durante o tratamento.

Nenhuma diferença na C_min do everolimo foi aparente quando administrado na presença ou na ausência de substratos da CYP3A4 e/ou da PgP após o tratamento com a dose diária de 10 mg ou 5 mg.

A administração concomitante de fracos inibidores da CYP3A4, com ou sem inibidores da PgP, não teve nenhum impacto aparente sobre a C_min do everolimo após o tratamento com o regime de dose diária de 10 mg ou 5 mg.

Agentes que podem diminuir as concentrações séricas de everolimo

Substâncias que são indutores da CYP3A4 ou PgP podem diminuir as concentrações séricas de everolimo aumentando o metabolismo ou o efluxo de everolimo das células intestinais.

O tratamento concomitante com potentes indutores da CYP3A4/PgP deve ser evitado. Se Everolimo tiver que ser coadministrado com indutores potentes da CYP3A4/PgP (ex.: rifampicina e rifabutina), pode ser necessário ajustar a dose de Everolimo.

O pré-tratamento de indivíduos sadios com várias doses de rifampicina (um potente indutor da CYP3A4 e PgP) 600 mg ao dia durante 8 dias, seguida de uma única dose de everolimo, aumentou o clearance (depuração) da dose oral de everolimo quase 3 vezes e diminuiu a C_máx em 58% e a AUC em 63%.

Outros indutores potentes da CYP3A4 e/ou PgP que podem aumentar o metabolismo do everolimo e diminuir os níveis séricos de everolimo incluem erva de São João (Hypericum perforatum), anticonvulsivantes (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) e agentes anti-HIV (por exemplo, efavirenz, nevirapina).

Agentes cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo everolimo

Estudos em indivíduos sadios indicam que não há nenhuma interação farmacocinética clinicamente significativa entre Everolimo e os inibidores da HMG-CoA redutase como a atorvastatina (um substrato da
CYP3A4) e pravastatina (um não substrato da CYP3A4) e as análises farmacocinéticas da população também não detectaram nenhuma influência da sinvastatina (um substrato da CYP3A4) sobre o clearance (depuração) de Everolimo.

In vitro, o everolimo inibiu competitivamente o metabolismo do substrato CYP3A4 da ciclosporina, e foi um inibidor misto do substrato CYP2D6 do dextrometorfano. A C_máx média do everolimo no estado de equilíbrio com uma dose oral de 10 mg ao dia ou 70 mg por semana é mais de 12 a 36 vezes inferior aos valores Ki da inibição in vitro. Portanto, foi considerado improvável um efeito de everolimo sobre o metabolismo dos substratos de CYP3A4 e CYP2D6.

Um estudo realizado com indivíduos sadios demonstrou que a coadministração de uma dose oral de midazolam (substrato CYP3A4) com everolimo resultou em um aumento de 25% na C_max do midazolam e um aumento de 30% na AUC(0-inf) de midazolam, enquanto que a razão AUC(0-inf) metabólica (1-hydroximidazolam/ midazolam) e a t1/2 terminal de midazolam não foram afetadas. Isto sugere que uma maior
exposição ao midazolam é devido aos efeitos de everolimo no sistema gastrintestinal quando ambos os medicamentos são tomados ao mesmo tempo. Portanto, o everolimo pode afetar a biodisponibilidade de
fármacos coadministrados oralmente, que são substratos da CYP3A4. É improvável que o everolimo afete a exposição de outros fármacos que são substratos da CYP3A4 administrados por via não oral, isto é, por via intravenosa, subcutânea e administração transdérmica.

A administração concomitante de everolimo e octreotida de depósito aumentou a C_min da octreotida com uma razão de médias geométricas (everolimo/placebo) de 1,47 (IC de 90%: 1,32 a 1,64), o que provavelmente não apresentaria efeitos clinicamente significativos sobre a resposta de eficácia ao everolimo em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados.

A administração concomitante de everolimo e exemestano aumentou a C_min e C2h em 45% e 71%, respectivamente. Entretanto, os níveis correspondentes de estradiol no estado de equilíbrio (4 semanas) não foram diferentes entre os dois braços de tratamento. Não foi observado aumento de reações adversas relacionadas ao exemestano, em pacientes com câncer de mama avançado receptor hormonal positivo
recebendo a combinação. É improvável que o aumento nos níveis de exemestano tenha impacto na eficácia ou segurança.

Vacinas

Os imunossupressores podem afetar a resposta à vacinação e, portanto, a vacinação durante o tratamento com Everolimo pode ser menos efetiva. O uso de vacinas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com Everolimo. Exemplos de vacinas atenuadas são: gripe intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra a febre tifoide TY21a.

Comprimido 0,5mg, 0,75mg e 1,0mg

O everolimo é preferencialmente metabolizado pela CYP3A4 no fígado e em alguma extensão na parede intestinal.

Adicionalmente, é um substrato para a bomba de efluxo multi-droga, glicoproteína-P (PgP). Portanto, a absorção e subsequente eliminação do everolimo absorvido sistemicamente podem ser influenciadas por fármacos que afetam a CYP3A4 e/ou a PgP.

Interações observadas resultantes do uso concomitante não sendo recomendado

Rifampicina (indutor da CYP3A4)

O pré-tratamento de voluntários sadios com dose múltipla de rifampicina seguida de uma dose única de Everolimo elevou o clearance (depuração) de everolimo em aproximadamente 3 vezes e diminuiu a C_max em 58% e a ASC em 63%. A combinação com rifampicina não é recomendada.

Cetoconazol (inibidor da CYP3A4)

O pré-tratamento de voluntários sadios com doses múltiplas de cetoconazol seguido de uma dose única de Everolimo aumentou o C_max do everolimo em 3,9 vezes e a ASC em 15,0 vezes.

Interações antecipadas resultantes do uso concomitante não sendo recomendado

Fortes inibidores, indutores da CYP3A4

Não é recomendado o tratamento concomitante com fortes inibidores e/ou indutores do CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir e/ou rifampicina, rifabutina).

Interações observadas a serem consideradas

Interações que afetam o uso de Everolimo

Ciclosporina (inibidor da CYP3A4/PgP)

A biodisponibilidade do everolimo foi aumentada significativamente pela coadministração de ciclosporina. Em um estudo de dose única em voluntários sadios, a ciclosporina para microemulsão aumentou a ASC de everolimo em 168% (faixa, 46% a 365%) e a C_max em 82% (faixa, 25% a 158%) comparado com a administração de everolimo sozinho.

Pode ser necessário ajuste de dose de everolimo se a dose de ciclosporina for alterada.

Eritromicina (inibidor da CYP3A4)

O pré-tratamento de indivíduos sadios com doses múltiplas de eritromicina seguido por uma dose única de Everolimo aumentou o C_max do everolimo em 2,0 vezes e ASC em 4,4 vezes.

Verapamil (inibidor da CYP3A4)

O pré-tratamento de indivíduos sadios com doses múltiplas de verapamil seguido por uma dose única de Everolimo aumentou o C_max do everolimo em 2,3 vezes e ASC em 3,5 vezes.

Interações resultantes em efeitos em outros medicamentos

Ciclosporina (inibidor CYP3A4/PgP)

Everolimo teve uma influência clínica menor na farmacocinética da ciclosporina em pacientes receptores de transplante renal e cardíaco recebendo ciclosporina para microemulsão.

Octreotida

A coadministração de everolimo com octreotida depositada aumentou o C_min de octreotida numa relação da média geométrica (everolimo/placebo) de 1,47 vezes.

Atorvastatina (substrato da CYP3A4) e pravastatina (substrato da PgP)

A administração de dose única de Everolimo tanto com atorvastatina quanto com pravastatina em voluntários sadios não influenciou a farmacocinética da atorvastatina, da pravastatina e do everolimo, assim como a biorreatividade total da HMG-CoA redutase no plasma a uma extensão clinicamente relevante. Entretanto, estes resultados não podem ser extrapolados aos outros inibidores da HMG-CoA redutase.

Os pacientes devem ser monitorados para o desenvolvimento de rabdomiólise e outras reações adversas descritas nas bulas dos inibidores da HMG-CoA redutase.

Midazolam (substrato da CYP3A4A)

Em um estudo de interação cruzada de fármacos, de dois períodos e a uma sequência fixa, 25 voluntários sadios receberam uma dose oral única de 4 mg de midazolam no período 1. No período 2, eles receberam 10 mg de everolimo, uma vez ao dia por 5 dias e uma dose única de 4 mg de midazolam com a última dose de everolimo. A C_max do midazolam aumentou 1,25 vezes (IC 90% 1,14 – 1,37) e a ASCinf aumentou 1,30 vezes (1,22 – 1,39). A meia-vida do midazolam manteve-se inalterada. Esse estudo indicou que o everolimo é um fraco inibidor da CYP3A4.

Interações antecipadas a serem consideradas

Interações que afetam o uso de Everolimo

Indutores moderados de CYP3A4

Indutores da CYP3A4 podem aumentar o metabolismo de everolimo e reduzir os níveis sanguíneos de everolimo (por exemplo: erva de São João (Hypericum perforatum); anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína; medicamentos anti-HIV (por exemplo, efavirenz, nevirapina)).

Inibidores moderados de CYP3A4

Inibidores moderados do CYP3A4 e PgP podem elevar os níveis sanguíneos de everolimo (por exemplo, agentes antifúngicos: fluconazol; bloqueadores de canal de cálcio: nicardipino, diltiazem; inibidores de proteases: nelfinavir, indinavir, amprenavir).

Inibidores da PgP

Inibidores da PgP podem diminuir o efluxo de everolimo das células intestinais e aumentar as concentrações sanguíneas de everolimo.

Substratos de CYP3A4 e CYP2D6

In vitro, o everolimo foi um inibidor competitivo da CYP3A4 e da CYP2D6, aumentando potencialmente as concentrações dos medicamentos eliminados por estas enzimas. Portanto, deve-se ter cautela na coadministração de everolimo com substratos da CYP3A4 e CYP2D6 com índice terapêutico estreito. Todos os estudos de interação in vivo foram conduzidos sem a administração concomitante de ciclosporina.

Vacinação

Imunossupressores podem afetar a resposta a vacinações e, portanto, vacinações durante o tratamento com Everolimo podem ser menos eficazes. Vacinas com vírus vivos devem ser evitadas.

Comprimido 0,5mg, 0,75mg e 1,0mg

Toranja

Toranja e suco de toranja afetam a atividade do citocromo P450 e da PgP e devem, portanto, ser evitados.

Resultados de Eficácia

---

Comprimido 2,5mg, 5mg e 10mg

Câncer de mama avançado receptor hormonal positivo

O estudo BOLERO-2 (Estudo CRAD001Y2301), de Fase III, multicêntrico, duplo-cego, randomizado de Everolimo + exemestano versus placebo + exemestano foi realizado com mulheres na pós-menopausa com
câncer de mama avançado, receptor de estrógeno positivo e HER 2-neu/não amplificado, com recorrência ou progressão após terapia prévia com letrozol ou anastrozol. As pacientes foram randomizadas em uma
proporção de 2:1 para receber everolimo (10 mg ao dia) ou placebo, além de exemestano em regime aberto (25 mg ao dia). A randomização foi estratificada com base na sensibilidade documentada à terapia hormonal prévia ou não e pela presença de metástase visceral ou não. A sensibilidade à terapia hormonal prévia foi definida como benefício clínico documentado (resposta completa [CR], resposta parcial [PR], doença estável [SD] ≥ 24 semanas) a pelo menos uma terapia hormonal prévia no contexto da doença avançada, ou pelo menos um histórico de 24 meses de terapia hormonal adjuvante antes da recorrência¹⁶.

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), com base na avaliação do investigador (radiologia local). As análises corroborativas de SLP foram baseadas em uma revisão radiológica central independente.

Os desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG), Taxa de Resposta Global (ORR), Taxa de Benefício Clínico (CBR), Segurança, mudança na Qualidade de vida (QoL) e tempo até deterioração da Capacidade Funcional por ECOG. Os desfechos adicionais incluíram alterações nos marcadores de remodelamento ósseo nas semanas 6 e 12.

No total, 724 pacientes foram randomizadas em uma proporção de 2:1 para a combinação de everolimo (10 mg ao dia) + exemestano (25 mg ao dia) (n = 485) ou placebo + exemestano (25 mg ao dia) (n = 239). Os dois grupos de tratamento foram em geral, equilibrados no que se refere às características demográficas basais da doença e histórico de uso prévio de antineoplásicos. A idade média das pacientes era de 61 anos (faixa de 28 a 93), sendo 75% caucasianas¹⁶. A duração média do tratamento cego foi de 24,0 semanas para as pacientes recebendo Everolimo + exemestano e de 13,4 semanas para aquelas recebendo placebo + exemestano.

Os resultados de eficácia foram obtidos a partir da observação da análise final de 510 eventos de SLP locais e 320 eventos de SLP centralmente avaliados. As pacientes no braço de placebo+exemestano não foram alocadas para o braço com everolimo no momento da progressão¹⁶.

O estudo demonstrou um benefício clínico estatisticamente significativo de everolimo + exemestano quando comparado a placebo + exemestano através de um prolongamento de 2,45 vezes da mediana de SLP (mediana: 7,82 meses versus 3,19 meses), resultando em uma redução de risco de 55% na progressão ou morte (SLP HR 0,45; IC 95%: 0,38, 0,54; teste de log-rank unilateral com valor p < 0,0001 de acordo com a avaliação do investigador local (vide Tabela 1-1 e Figura 1-1 BOLERO-2)¹⁶.

A análise de SLP com base em uma avaliação radiológica central independente foi favorável e mostrou um prolongamento de 2,7 vezes da mediana de sobrevida livre de progressão (11,01 meses versus 4,14 meses), resultando em uma redução de risco de 62% na progressão ou morte (SLP HR 0,38; IC 95%: 0,31, 0,48; teste log-rank unilateral com valor p < 0,0001) (vide Tabela 1-1 e Figura 1-2 BOLERO-2 – Curvas de sobrevida livre de progressão de Kaplan-Meier (revisão radiológica independente) )¹⁶.

A resposta objetiva de acordo com a avaliação do investigador baseada no RECIST foi observada em 12,6% dos pacientes (IC 95%: 9,8, 15,9) no braço de everolimo + exemestano vs. 1,7% (IC 95%: 0,5-4,2) no braço de placebo + exemestano (p < 0,0001 para comparação entre os braços). A taxa de benefício clínico para everolimo + exemestano foi 51,3% vs. 26,4% no braço de controle; p < 0,0001 (vide Tabela 1-1)16.

Tabela 1-1 BOLERO-2 – resultados de eficácia

Análise	Everolimoa n = 485	Placeboa n = 239	Razão de risco	Valor-p
Mediana da Sobrevida livre de progressão (meses, IC 95%)
Revisão radiológica do investigador	7,82 (6,93 a 8,48)	3,19 (2,76 a 4,14)	0,45 (0,38 a 0,54)	< 0,0001
Revisão radiológica independente	11,01 (9,66 a 15,01)	4,14 (2,89 a 5,55)	0,38 (0,31 a 0,48)	< 0,0001
Melhor resposta global (%, IC 95%)
Taxa de resposta objetiva (ORR)b	12,6% (9,8 a 15,9)	1,7% (0,5 a 4,2)	n/ad	< 0,0001e
Taxa de benefício clínico (CBR)c	51,3% (46,8 a 55,9)	26,4% (13,3 a 23,5)	n/ad	< 0,0001e

^a Mais exemestano.
^b Taxa de resposta objetiva = proporção de pacientes com CR ou PR.
^c Taxa de benefício clínico = proporção de pacientes com CR ou PR ou SD ≥ 24 semanas.
^d Não aplicável.
^e Valor p é obtido a partir do teste exato de CMH usando uma versão estratificada do teste de permutação de Cochran-Armitage.

No final da análise de Sobrevida Global (SG), a duração média da SG foi de 31 meses vs 26,6 meses para o braço everolimo + exemestano vs o braço placebo + exemestano, respectivamente [Razão de risco = 0,89 (IC 95%: 0,73 a 1,10; p=0,1426)] (vide Figura 1- 3).

A taxa de SLP de doze meses foi de 33% para os pacientes recebendo everolimo + exemestano comparado a 11% do braço recebendo placebo + exemestano¹⁷.

Figura 1-1 BOLERO-2 – Curvas de sobrevida livre de progressão de Kaplan-Meier (revisão radiológica do investigador)

Valor-P é obtido do teste de log-rank unilateral estratificado por sensibilidade à terapia hormonal prévia e presença de metástase visceral a partir de IXRS.

Figura 1-2 BOLERO-2 – Curvas de sobrevida livre de progressão de Kaplan-Meier (revisão radiológica independente)

Valor-P é obtido do teste de log-rank unilateral estratificado por sensibilidade à terapia hormonal prévia e presença de metástase visceral a partir de IXRS.

Figura 1-3 BOLERO-2 – Curvas de sobrevida global de Kaplan-Meier (análise do conjunto completo)

Valor-P é obtido do teste de log-rank unilateral estratificado por sensibilidade à terapia hormonal prévia e presença de metástase visceral a partir de IXRS.

O efeito do tratamento estimado pela SLP foi corroborado por uma análise de subgrupos planejada referente a SLP de acordo com a avaliação do investigador. Para todos os subgrupos analisados, um efeito de tratamento positivo foi observado com everolimo + exemestano com uma razão de risco estimada vs. placebo + exemestano variando de 0,25 a 0,62 (vide Tabela 1-2)¹⁶. As análises de subgrupos demonstraram um efeito de tratamento homogêneo e consistente, independentemente da sensibilidade à terapia hormonal prévia e presença de metástase visceral e ao longo dos principais subgrupos demográficos e de prognósticos¹⁶.

Tabela 1-2 Análise de SLP de acordo com o investigador por subgrupo - Grupo Análise Completa

-	n	Everolimo + exemestano	Placebo + exemestano	Razão de risco (HR)1	IC de 95%
SLP Média (meses)
Sensibilidade à terapia hormonal anterior
Não	114	6,83	2,83	0,55	0,35; 0,84
Sim	610	8,05	3,94	0,43	0,35; 0,53
Presença de metástase visceral
Não	318	9,86	4,21	0,41	0,31; 0,55
Sim	406	6,83	2,76	0,47	0,37; 0,60
Faixa etária
< 65 anos	449	8,31	2,92	0,38	0,30; 0,47
> 65 anos	275	6,83	4,01	0,59	0,43; 0,80
Região
Ásia	137	8,48	4,14	0,60	0,40; 0,92
Europa	275	7,16	2,83	0,45	0,34; 0,61
América do Norte	274	8,41	2,96	0,38	0,28; 0,51
Outros	38	4,53	1,48	0,40	0,19; 0,87
Japoneses
Japoneses	106	8,54	4,17	0,58	0,36; 0,94
Não japoneses	618	7,16	2,83	0,42	0,35; 0,51
Quimioterapia anterior
Não	231	6,97	3,45	0,53	0,39; 0,73
Sim	493	8,18	3,19	0,41	0,33; 0,52
Apenas lesões ósseas na baseline
Não	573	573	2,83	0,48	0,39; 0,58
Sim	151	12,88	5,29	0,33	0,21; 0,53
Capacidade Funcional ECOG na Baseline
0	435	8,25	4,11	0,48	0,38; 0,60
1 ou 2	274	6,93	2,76	0,39	0,29; 0,52
Status PgR
Negativo	184	6,93	2,83	0,51	0,36; 0,73
Positivo	523	8,08	3,32	0,41	0,33; 0,51
Etnia
Asiáticos	143	8,48	4,14	0,62	0,41; 0,94
Caucasianos	547	7,36	2,96	0,42	0,64; 0,51
Outros	34	6,93	1,41	0,25	0,10; 0,66
Uso de terapia hormonal prévia diferente de NSAI
Não	326	7,00	4,11	0,52	0,40; 0,68
Sim	398	8,11	2,76	0,39	0,39 0,31; 0,50
Número de órgãos envolvidos
1	219	11,50	4,37	0,40	0,28; 0,57
2	232	6,70	3,45	0,52	0,39; 0,71
≥ 3	271	6,93	2,56	0,41	0,30; 0,54
Número de terapias prévias
1	118	8,05	4,37	0,60	0,39; 0,92
2	217	6,93	2,96	0,45	0,32; 0,63
≥ 3	389	8,18	2,96	0,41	0,32; 0,52

¹ Razão de risco obtida usando modelo de Cox não estratificado.

A redução tumoral também foi evidente a partir do gráfico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 70,8% dos pacientes no braço de everolimo + exemestano apresentaram diminuição tumoral versus 29,7% com placebo + exemestano (Figura 1-4)¹⁷.

Figura 1-4 Redução tumoral: melhor modificação do percentual, a partir do baseline, da soma dos diâmetros mais longos, de acordo com o investigador

Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas em relação aos parâmetros clínicos, entre os dois braços de tratamento, em termos de tempo até deterioração da capacidade funcional de ECOG (≥ 1 ponto) e mediana do tempo até deterioração (≥ 5%) das pontuações do domínio QLQ-C3016.

Efeito sobre os ossos

Não há dados a longo prazo sobre o efeito de everolimo sobre os ossos. Dados comparativos do estudo BOLERO-2 mostraram melhoria acentuada nos marcadores séricos de remodelamento ósseo durante as
primeiras 12 semanas de terapia, sugerindo um efeito favorável no remodelamento ósseo¹⁶.

Tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática

O RADIANT-3 (Estudo CRAD001C2324), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e multicêntrico de Everolimo mais o “melhor tratamento de suporte” (BSC) versus placebo mais o BSC em pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNETs) avançados, demonstrou um benefício clínico estatisticamente significativo do Everolimo em relação ao placebo por um prolongamento de 2,4 vezes na sobrevida livre de progressão (SLP) mediana (11,04 meses versus 4,6 meses), resultando em uma redução de risco de 65% na SLP (RR de 0,35; IC de 95%: 0,27, 0,45; p < 0,0001) (veja a Tabela 1-3 e a Figura 1-5)¹.

O RADIANT-3 incluiu pacientes com pNET avançado cuja doença havia progredido dentro dos 12 meses anteriores. Os pacientes foram estratificados por quimioterapia citotóxica anterior (sim/não) e por capacidade
funcional de acordo com a OMS (0 vs. 1 e 2). O tratamento com análogos da somatostatina foi permitido como parte do BSC.

O desfecho primário para o estudo foi a SLP avaliada pelos RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, versão1.0), conforme revisão radiológica do investigador. Após a progressão radiológica documentada, os pacientes puderam ter a quebra do código cego pelo investigador: pacientes randomizados para o placebo puderam, então, receber o Everolimo aberto.

Os desfechos secundários incluem a segurança, a taxa de resposta objetiva (TRO) (resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP), a duração da resposta e a sobrevida geral (SG).

No total, 410 pacientes foram randomizados, a 1:1, para receber 10 mg/dia de Everolimo (n = 207) ou placebo (n = 203). Os dados demográficos foram bem equilibrados (idade mediana de 58 anos, 55% homens, 78,5% caucasianos). A duração mediana de tratamento do estudo cego, foi de 37,8 semanas para pacientes recebendo Everolimo e de 16,1 semanas para pacientes recebendo placebo.¹

Tabela 1-3 RADIANT-3 – Resultados da Sobrevida Livre de Progressão

Análise	n 410	Everolimo n = 207	Placebo n = 203	Razão de Risco (IC de 95%)	Valor pb
Mediana de sobrevida livre de progressão (meses) (IC de 95%)
-	Revisão radiológica do investigador	11,04 (8,41 a 13,86)	4,60 (3,06 a 5,39)	0,35 (0,27 a 0,45)	< 0,0001
	Revisão radiológica independentea	11,40 (10,84 a 14,75)	5,39 (4,34 a 5,55)	0,34 (0,26 a 0,44)	< 0,0001

^a Inclui adjudicação quanto a avaliações discrepantes entre a revisão radiológica do investigador e a revisão radiológica central.
^b Valor p unilateral do teste log-rank estratificado.

Figura 1-5 RADIANT-3 – Curvas da sobrevida livre de progressão de Kaplan-Meier (revisão radiológica do investigador)

As taxas de SLP de dezoito meses foram de 34,2% para a terapia com Everolimo em comparação a 8,9% para o placebo.

A taxa de resposta objetiva de acordo com a avaliação do investigador foi de 4,8% para o braço de everolimo em comparação com 2,0% para o braço de placebo. A redução tumoral também foi evidente segundo o gráfico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 64,4% dos pacientes no braço de everolimo apresentaram regressão tumoral em comparação com 20,6% no braço de placebo (Figura 1-6)¹.

Figura 1-6 Regressão tumoral: melhor alteração percentual desde o baseline na soma dos maiores diâmetros de acordo com a avaliação do investigador

-	Everolimo n (%)	Placebo n (%)
Redução na melhor alteração percentual desde a baseline	123 (64,4%)	39 (20,6%)
Sem mudanças na melhor alteração percentual desde a baseline	11 (5,8%)	10 (5,3%)
Aumento na melhor alteração percentual desde a baseline	43 (22,5%)	112 (59,3%)
Alteração % na lesão alvo disponível, mas foi contestada pela resposta da lesão global = PD*	14 (7,3%)	28 (14,8%)

*Os pacientes para os quais a melhor alteração % nas lesões alvo estava indisponível ou foi contestada pela resposta da lesão global de “desconhecida” foram excluídos desta análise. Os percentuais utilizam o número remanescente de pacientes avaliáveis (n) como denominador.

No momento da análise final da sobrevida global (SG), a duração mediana de sobrevida global foi 44 meses para o braço de everolimo versus 37,7 meses para o braço de placebo, respectivamente [Razão de Risco = 0,94 (IC de 95% 0,73 a 1,20)]; p=0,300 (Figura 1-7). Seguindo a progressão da doença, o cruzamento de Everolimo aberto ocorreu em 172 dos 203 pacientes (84,7%) randomizados para placebo e provavelmente confundiu a detecção de qualquer diferença relacionada ao tratamento na SG^12,22.

Figura 1-7 RADIANT-3 – Curvas de sobrevida global de Kaplan-Meier (análise do conjunto completo)

RADIANT-4 (Estudo CRAD001T2302), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e multicêntrico de Everolimo mais o “melhor tratamento de suporte” (BSC) versus placebo mais o BSC foi conduzido em pacientes com tumores avançados neuroendócrinos não funcionais (NET) de origem gastrointestinal ou pulmonar sem histórico ou sintomas ativos relacionados à síndrome carcinóide. A randomização foi estratificada pelo uso prévio de análogo da somatostatina (SSA), origem do tumor e classificação de desempenho da OMS.

O desfecho primário do estudo era a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST modificado versão 1.0), com base na avaliação radiológica independente. A análise da SLP de apoio foi baseada na avaliação do investigador local.

Os desfechos secundários incluíram sobrevida global (OS), taxa de resposta global (TRG), taxa de controle da doença (TCD = proporção de pacientes com uma melhor resposta global da resposta completa, resposta parcial ou doença estável), segurança, mudança na qualidade de vida (QV) através da FACT-G e tempo da deterioração da PS OMS.

Um total de 302 pacientes foi randomizado em uma proporção de 2:1 para receber everolimo (10 mg diáriamente) (n = 205) ou placebo (n = 97). Os dois grupos de tratamento foram geralmente balanceados em
relação à linha base demográfica, às características da doença e ao histórico prévio de utilização de análogos de somatostatina (SSA). A idade mediana dos pacientes foi de 63 anos (variação de 22 a 86) e 76% eram caucasianos. A duração média do tratamento cego foi de 40,4 semanas para os pacientes que receberam Everolimo e 19,6 semanas para aqueles que receberam o placebo. Os pacientes no braço do placebo não cruzaram para o everolimo no momento da progressão^{26, 27}.

Os resultados de eficácia foram obtidos a partir da análise final do SLP após 178 eventos de SLP terem sido observados por análise radiológica independente.

O estudo demonstrou um benefício clínico estatisticamente significativo de everolimo sobre o placebo por um prolongamento de 2,8 vezes do SLP médio (11,01 meses versus 3,91 meses), resultando em uma redução do risco de 52% de progressão ou morte (razão de risco 0,48; IC de 95%: 0,35,0,67; valor p unilateral do teste log-rank estratificado < 0,0001) por avaliação independente (ver Tabela 1-4 e Figura 1-8)^26,27.

A análise de SLP com base na avaliação do investigador local apoiou e demonstrou um prolongamento de 2,5 vezes na sobrevida livre de progressão média (13,96 meses versus 5,45 meses), resultando em uma
redução de risco de 61% de progressão ou morte (razão de risco 0,39; IC de 95%: 0,28, 0,54; valor p unilateral do teste log-rank estratificado < 0,0001) (ver Tabela 1-4 e Figura 1-9)^26,27.

Tabela 1-4 RADIANT-4 – Resultados da Sobrevida Livre de Progressão

Análise	N 302	Everolimo n = 205	Placebo n = 97	Razão de Risco (IC de 95%)	Valor pa
Sobrevida livre de progressão média (meses) (IC de 95%)
Revisão radiológica independente	-	11,01 (9,2 a 13,3)	3,91 (3,6 a 7,4)	0,48 (0,35 a 0,67)	< 0,0001
Revisão radiológica do investigador		13,96 (11,2 a 17,7)	5,45 (3,7 a 7,4)	0,39 (0,28 a 0,54)	< 0,0001

Figura 1-8 RADIANT-4 – Curvas de sobrevida livre de progressão de Kaplan-Meier (revisão radiológica independente)

Figura 1-9 RADIANT-4 – Curvas da sobrevida livre de progressão de Kaplan-Meier (revisão radiológica do investigador)

O benefício global na SLP favoreceu o Everolimo nos subgrupos predefinidos demograficamente e na estratificação prognóstica (Figura 1-10). Uma análise do subgrupo post-hoc de SLP em locais cuja origem tumoral seja gastrointestinal, pulmonar e carcinoma de origem primária/outra desconhecida mostrou um benefício positivo na SLP (Veja a Figura 1-11)^26,27.

Figura 1-10 Gráfico da taxa de risco para SLP com base na avaliação radiológica independente pelo subgrupo baseado em fatores de estratificação (Análise do conjunto completo)

Figura 1-11 Gráfico da taxa de risco para SLP com base na avaliação radiológica independente pelo subgrupo baseado em fatores de estratificação (Análise do conjunto completo)

A taxa de resposta global por avaliação independente foi de 2% no braço do everolimo vs. 1% no braço do placebo. A Taxa de Controle da Doença (CR ou PR ou SD) para everolimo foi de 82,4% vs. 64,9% no braço do placebo. A redução tumoral também foi evidente segundo o gráfico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 63,6% dos pacientes no braço de everolimo experimentaram redução do tumor contra 25,9% para o placebo (ver Figura 1-12)^26,27.

Figura 1-12 Regressão tumoral: melhor alteração percentual desde o baseline na soma dos maiores diâmetros de acordo com a avaliação radiológica independente

A análise de sobrevida global (SG) ainda não está madura. Na primeira análise interina, 42 (20,5%) dos óbitos foram observados no braço do Everolimo vs. 28 (28,9%) dos óbitos no braço do placebo. No entanto,
os resultados desta análise não atingiram o ponto de análise pré-especificado para que possa ser considerado estatisticamente significativo [razão de risco = 0,64 (IC de 95%: 0,40 para 1,05; p = 0,037)] ^26,27.

Diferenças clinicamente ou estatisticamente significativas não foram observadas entre os dois braços de tratamento em relação ao tempo para deterioração da OMS PS (≥ 1 ponto) e ao tempo para deterioração da
classificação total da FACT-G (≥ 7 pontos)^26,27.

O RADIANT-2 (Estudo CRAD001C2325), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e multicêntrico de Everolimo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®) versus placebo mais octreotida de depósito em pacientes com tumores neuroendócrinos (tumor carcinoide) avançados primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar, mostrou evidências de benefício clínico do Everolimo em relação ao placebo por um
prolongamento de 5,1 meses na SLP mediana (16,43 meses versus 11,33 meses; RR de 0,77; IC de 95%: 0,59 a 1,00; p = 0,026 unilateral), resultando em uma redução de risco de 23% na SLP primária. Embora a significância estatística não tenha sido alcançada para a análise primária (o limite para significância estatística foi de p = 0,0246), as análises que realizaram um ajuste em relação à censura informativa e aos desequilíbrios nos dois braços de tratamento mostraram um efeito do tratamento a favor do everolimo.

O RADIANT-2 incluiu pacientes com tumores neuroendócrinos (tumor carcinoide) avançados, primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar, cuja doença havia progredido dentro dos 12 meses anteriores e que apresentavam histórico de sintomas secretores. 80,1% dos pacientes no grupo de Everolimo receberam uma terapia com análogo da somatostatina antes da entrada no estudo em comparação a 77,9% no grupo placebo².

O desfecho primário é a SLP avaliada pelo RECIST conforme revisão radiológica independente. Após a progressão radiológica documentada, os pacientes puderam ter a quebra do código cego pelo investigador:
aqueles randomizados para o placebo puderam, então, receber o Everolimo aberto.

Os desfechos secundários incluem a segurança, resposta objetiva, a duração da resposta e a sobrevida geral.

No total, 429 pacientes foram randomizados, a 1:1, para receber 10 mg/dia de Everolimo (n = 216) ou placebo (n = 213), além de 30 mg de octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®, administrado intramuscularmente) a cada 28 dias. A duração mediana de tratamento no estudo cego, foi de 37,0 semanas para os pacientes recebendo Everolimo e de 36,6 semanas para os pacientes recebendo placebo.

Desequilíbrios notáveis foram evidentes para diversos fatores prognósticos importantes de baseline, principalmente a favor do grupo de placebo.

Tabela 1-5 RADIANT-2 – Resultados da Sobrevida Livre de Progressão

Análise	n 429	Everolimoa n = 216	Placeboa n = 213	Razão de Risco (IC de 95%)	Valor pc
Sobrevida livre de progressão mediana (meses) (IC de 95%)
Revisão radiológica independenteb	-	16,43 (13,67 a 21,19)	11,33 (8,44 a 14,59)	0,77 (0,59 a 1,00)	0,026
Revisão radiológica do investigador		11,99 (10,61 a 16,13)	8,61 (8,08 a 11,14)	0,78 (0,62 a 0,98)	0,018

^a Mais depósito de octreotida (Sandostatin LAR^®).
^b Inclui adjudicação quanto a avaliações discrepantes entre a revisão radiológica do investigador e a revisão radiológica central.
^c Valor p unilateral a partir do teste log-rank estratificado.

As análises adicionais para a revisão radiológica independente, que realizaram um ajuste em relação à censura informativa e aos desequilíbrios nos dois braços de tratamento, mostraram um efeito do tratamento a favor do everolimo. Os resultados de uma análise multivariada ajustada adicional, que realizou uma correção em relação aos desequilíbrios entre os braços de tratamento, produziram uma Razão de Risco de 0,73 (IC de 95% de 0,56 a 0,97). Um modelo de Cox com Probabilidade Inversa dos Pesos de Censura (IPCW) foi usado para abordar e realizar uma correção em relação à censura informativa e aos desequilíbrios nas características de baseline entre os dois braços do estudo. A Razão de Risco estimada (IC de 95%) a partir da análise de IPCW foi de 0,60 (0,44 a 0,84), a favor do Everolimo.

Figura 1-14 RADIANT-2 – Curvas da sobrevida livre de progressão de Kaplan-Meier (revisão radiológica independente)

As taxas de SLP aos dezoito meses foram de 47,2% para a terapia com everolimo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®) em comparação a 37,4% para placebo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®).

A taxa de resposta objetiva de acordo com a revisão radiológica independente foi de 2,3% para o braço de everolimo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®) em comparação com 1,9% para o braço de placebo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®). A redução tumoral também foi evidente segundo o gráfico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 75,0% dos pacientes no braço de everolimo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®) apresentaram regressão tumoral em comparação com 44,8% no braço de placebo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®) (Figura 1-15)¹².

Figura 1-15 Regressão tumoral: melhor alteração percentual desde a baseline na soma dos maiores diâmetros de acordo com a revisão radiológica independente

-	Everolimo + Sandostatin LAR® n (%)	Placebo + Sandostatin LAR® n (%)
Redução na melhor alteração percentual desde a baseline	150 (75,0%)	91 (44,8%)
Aumento na melhor alteração percentual desde a baseline	43 (21,5%)	94 (46,3%)
Sem mudanças na melhor alteração percentual desde a baseline	3 (1,5%)	10 (4,9%)
Alteração % na lesão alvo disponível, mas contestada pela resposta da lesão global = PD*	4 (2,0%)	8 (3,9%)

*Os pacientes para os quais a melhor alteração % nas lesões alvo estava indisponível ou foi contestada pela resposta da lesão global “desconhecida” foram excluídos desta análise. Os percentuais utilizam o número remanescente de pacientes avaliáveis (n) como denominador.

A análise final de sobrevida global não mostra nenhuma diferença estatisticamente significativa na SG (Razão de Risco = 1,16 (IC 95%: 0,91 a 1,49))13,14. Houve 133 mortes (61,6%), no braço everolimo + octreotida de depósito, e 120 (56,3%), no braço placebo + octreotida de depósito. O cruzamento de 58% dos pacientes do placebo para o Everolimo em regime aberto, seguindo a progressão da doença, o desequilíbrio entre os braços de tratamento em uso subsequente de octreotida e desequilíbrio nos fatores prognósticos chave na baseline, provavelmente confundiram a detecção de qualquer diferença relacionada ao tratamento na SG. Quando ajustados para fatores prognósticos importantes, a razão de risco da SG inclinou em direção à unidade (Razão de risco 1,06; IC 95%: 0,82; 1,36).

Carcinoma avançado de células renais

O RECORD-1 (Estudo CRAD001C2240), um estudo duplo-cego, randomizado, multicêntrico, internacional de fase III, foi conduzido comparando Everolimo 10 mg/dia e placebo, ambos em conjunto com o melhor
tratamento de suporte em pacientes com carcinoma metastático de células renais cuja doença evoluiu apesar do tratamento prévio de terapia (sunitinibe, sorafenibe ou ambos sunitinibe e sorafenibe) com VEGFR-TKI (inibidor da quinase de tirosina do receptor do fator de crescimento endotelial vascular). A terapia prévia com bevacizumabe e alfainterferona também foi permitida. Os pacientes foram estratificados de acordo com critérios prognósticos do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (grupos de risco favorável vs intermediário vs desfavorável) e terapia prévia anticâncer (1 vs 2 VEGFR-TKIs anteriores) ^3,4.

A sobrevida livre de progressão, documentada usando RECIST (Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos) e avaliada por meio de uma análise central cega e independente, foi o objetivo primário. Os
objetivos secundários incluíam segurança, taxa de resposta objetiva tumoral, sobrevida global, sintomas relacionados à doença e qualidade de vida. Após a progressão radiológica documentada, o investigador podia revelar o caráter cego aos pacientes: aqueles randomizados para placebo puderam receber 10 mg/dia de Everolimo em regime aberto. O Comitê Independente de Monitoramento de Dados recomendou o término deste estudo no momento da segunda análise interina assim que o objetivo primário foi alcançado³.

No total, 416 pacientes foram randomizados na proporção 2:1 para receber Everolimo (n = 277) ou placebo (n= 139). Os dados demográficos foram bem equilibrados (idade mediana agrupada de 61 anos [variação entre 27 a 85], 77% eram homens, 88% caucasianos e 74 % receberam pelo menos uma terapia prévia com VEGFRTKI^3,5,6. A duração mediana do tratamento no estudo cego foi de 141 dias para pacientes recebendo Everolimo e 60 dias para aqueles recebendo placebo.

Os resultados da análise interina mostraram que o Everolimo foi superior ao placebo para o objetivo primário de sobrevida livre de progressão, com uma redução estatisticamente significativa de 67% no risco de progressão ou morte (vide Tabela 1-6 e Figura 1-16)^3,5,6.

Tabela 1-6 RECORD-1 - Resultados da Sobrevida Livre de Progressão

População	n	Everolimo n = 277	Placebo n = 139	Razão de Risco (IC 95%)	Valor p
Sobrevida média Livre de Progressão (meses) (IC 95%)
Análise primária
Todas (análise central cega e independente)	416	4,9 (4,0 a 5,5)	1,9 (1,8 a 1,9)	0,33 (0,25 a 0,43)	< 0,001a
Análise de suporte/sensibilidade
Todas (análise local pelo investigador)	416	5,5 (4,6 a 5,8)	1,9 (1,8 a 2,2)	0,32 (0,25 a 0,41)	< 0,001 a
Pontuação de prognóstico do MSKCC
Risco favorável	120	5,8 (4,0 a 7,4)	1,9 (1,9 a 2,8)	0,31 (0,19 a 0,50)	< 0,001 b
Risco intermediário	235	4,5 (3,8 a 5,5)	1,8 (1,8 a 1,9)	0,32 (0,22 a 0,44)	< 0,001 b
Risco desfavorável	61	3,6 (1,9 a 4,6)	1,8 (1,8 a 3,6)	0,44 (0,22 a 0,85)	0,007 b
Terapia prévia com VEGFR-TKI
Apenas sunitinibe	184	3,9 (3,6 a 5,6)	1,8 (1,8 a 1,9)	0,34 (0,23 a 0,51)	< 0,001b
Apenas sorafenibe	124	5,9 (4,9 a 11,4)	2,8 (1,9 a 3,6)	0,25 (0,16 a 0,42)	< 0,001b
Sunitinibe e sorafenibe	108	4,0 (3,6 a 5,4)	1,8 (1,8 a 2,0)	0,32 (0,19 a 0,54)	< 0,001b

^a Teste de log-rank estratificado por grupo prognóstico.
^b Teste de log-rank unilateral não estratificado.

Figura 1-16 RECORD-1 - Curvas da Sobrevida Livre de Progressão de Kaplan-Meier

A taxa de sobrevida livre de progressão aos seis meses foi de 36 % para a terapia com Everolimo comparado com 9 % para placebo^5,6.

Respostas tumorais objetivas confirmadas foram observadas em 5 pacientes (2%) que receberam Everolimo enquanto nenhuma foi observada em pacientes que receberam placebo. Portanto, a vantagem da sobrevida livre de progressão reflete principalmente a população com estabilização da doença (correspondente a 67% do grupo de tratamento com Everolimo)⁵.

Os resultados na sobrevida global final, geraram uma tendência a favor do Everolimo; a diferença entre os braços de tratamento não foram estatisticamente significativas (Razão de risco 0,90; lC95%: 0,71 a 1,14; p 0,183). O cruzamento com Everolimo em regime aberto após a progressão da doença ocorreu em 111 dos 139 pacientes (79,9%) alocados para placebo e podem ter confundido a detecção de diferenças relacionadas ao tratamento na sobrevida global^5,6.

Uma melhora na qualidade de vida, medida através dos sintomas relacionados à doença, foi demonstrada nos pacientes que receberam Everolimo (Razão de risco 0,75; 95% IC: 0,53 a 1,06; p = 0,053)^5,6.

Complexo de esclerose tuberosa (TSC) com angiomiolipoma renal (em pacientes acima de 18 anos)

EXIST-2 (Estudo CRAD001M2302), estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, multicêntrico de Everolimo versus placebo foi conduzido em pacientes com TSC que apresentavam angiomiolipoma (n = 113) ou LAM esporádica e que apresentavam angiomiolipoma (n = 5). Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:1 para receber Everolimo ou placebo correspondente. A presença de pelo menos um angiomiolipoma ≥ 3 cm no maior diâmetro por TC/RMI (com base em avaliação radiológica local) foi exigida para inclusão¹⁹.

O desfecho de eficácia primário foi a taxa de resposta para angiomiolipoma com base na revisão radiológica central independente. A análise foi estratificada pelo uso de medicamentos antiepilépticos indutores de enzima (EIAEDs) na randomização (sim/não)¹⁹.

Os desfechos secundários principais incluíram tempo para progressão de angiomiolipoma e taxa de resposta para lesão cutânea¹⁹.

Um total de 118 pacientes foi randomizado, 79 para Everolimo 10 mg, diariamente, e 39 para placebo. Os dois braços de tratamento foram, em geral, bem equilibrados no que se refere às características demográficas de baseline da doença e história de terapias anti-angiomiolipomas anteriores. A idade média foi de 31 anos de idade (faixa: 18 a 61; 46,6% tinham < 30 anos na inclusão), 33,9% eram homens e 89,0% eram caucasianos.

Dos pacientes incluídos, 83,1% apresentavam angiomiolipomas ≥ 4 cm (sendo 28,8% com angiomiolipomas ≥ 8 cm), 78,0% apresentavam angiomiolipomas bilaterais, e 39,0% haviam se submetido a nefrectomia/embolização renal anterior; 96,6% apresentavam lesões cutâneas e 44,1% apresentavam SEGAs (pelo menos um SEGA ≥ 1 cm no maior diâmetro)^18,19. A duração média do tratamento do estudo cego foi de 48,1 semanas (intervalo de 2 a 115) para pacientes que receberam Everolimo e 45,0 semanas (intervalo de 9 a 115) para aqueles que receberam placebo.

Os resultados mostraram que Everolimo foi superior ao placebo em relação ao desfecho primário de melhor resposta geral do angiomiolipoma (p < 0,0001); a diferença observada foi tanto clinicamente relevante quanto estatisticamente significante. A melhor taxa de resposta global foi de 41,8% (IC de 95%: 30,8, 53,4) para o braço de Everolimo em comparação a 0% (IC de 95%: 0,0, 9,0) para o braço de placebo (Tabela 1-7)^18,19,20.

Pacientes inicialmente tratados com placebos foram permitidos ao cruzamento para everolimo no momento da progressão da angiomiolipoma e após o reconhecimento que o tratamento com everolimo foi superior ao tratamento com o placebo. No momento da análise final (4 anos após a última randomização de pacientes), a duração média de exposição ao everolimo foi 204,1 semanas (intervalo de 2 a 278). A melhor taxa de resposta global de angiomiolipoma havia aumentado para 58,0% (IC 95%: 48,3, 67,3), com taxa de doença estável de 30,4%^21,25.

Entre os pacientes tratados com everolimo durante o estudo, nenhum caso de angiomiolipoma relacionado à nefrectomia e apenas um caso de embolização renal foram reportados^21,25.

Tabela 1-7 EXIST-2 – Resposta do Angiomiolipoma

Análise Primária3
	Everolimo n = 79	Placebo n = 39	Valor p	Everolimo n=112
Taxa de resposta do angiomiolipoma1,2 - %	41,8	0	<0,0001	58,0
IC de 95%	(30,8, 53,4)	(0,0, 9,0)	-	(48,3, 67,3)
Melhor resposta geral do angiomiolipoma –%
Resposta	41,8	0	-	58,0
Doença estável	40,5	79,5		30,4
Progressão	1,3	5,1		0,9
Não avaliável	16,5	15,4		10,7

¹ Por revisão radiológica central independente.
² As respostas do angiomiolipoma foram confirmadas com uma repetição do scan. A resposta foi definida como: ≥ 50% de redução no volume total do angiomiolipoma relativo ao baseline, mais a
ausência de novo angiomiolipoma ≥ 1,0 cm no maior diâmetro, mais nenhum aumento no volume renal > 20% a partir do nadir, mais a ausência de sangramento grau ≥ 2 relacionado ao angiomiolipoma.
³ Análise primária no período duplo-cego.
⁴ Análise final inclui pacientes que cruzaram do grupo placebo; duração média de exposição ao everolimo de 204,1 semanas.

Efeitos consistentes do tratamento foram observados em todos os subgrupos avaliados (i.e., uso de EIAED versus não uso de EIAED, sexo, idade e etnia) (Tabela 1-8, Figura 1-17) ^18,19,20.

Tabela 1-8 EXIST-2 – Resposta do Angiomiolipoma por subgrupo na análise primária

Subgrupo	n	Everolimo Responsivos: %	n	Placebo Responsivos: %	Diferença nas taxas de resposta (IC de 95%)
Todos os pacientes	79	41,8	39	0	41,8 (23,5, 58,4)
Estratos modificados
Uso de EIAED	13	46,2	7	0	46,2 (-1,7, 81,6)
Sem uso de EIAED	66	40,9	32	0	40,9 (20,2, 59,4)
Sexo
Homens	27	63,0	13	0	63,0 (33,5, 86,1)
Mulheres	52	30,8	26	0	30,8 (6,4, 52,7)
Idade
< 30 anos	35	45,7	20	0	45,7 (18,7, 68,5)
> 30 anos	44	38,6	19	0	38,6 (11,9, 61,9)
Etnia
Caucasiano	71	42,3	34	0	42,3 (22,1, 60,0)
Não Caucasiano	8	37,5	5	0	37,5 (-19,4, 79,0)

Figura 1-17 EXIST-2 – Forest Plot da resposta do angiomiolipoma por subgrupo na análise primária

O Gráfico Cascata (waterfall plot) fornece uma representação gráfica da redução no volume do angiomiolipoma (Figura 1-18) na análise primária; 95,5% dos pacientes no braço do Everolimo apresentaram redução do angiomiolipoma versus 59,4% no braço de placebo^18,19,20.

Figura 1-18 EXIST-2 – Redução do angiomiolipoma: melhor resposta em relação ao baseline na análise primária^1,2

¹ Por revisão radiológica central independente.
² Pacientes para os quais a melhor % da mudança no volume total das lesões alvo de angiomiolipoma não estavam disponíveis e pacientes com resposta geral do angiomiolipoma = Não avaliáveis foram excluídos do gráfico.

Na análise final, redução em do volume de angiomiolipoma aumentou com tratamento a longo prazo com Everolimo. Nas semanas 12, 96 e 192, ≥ 30% de reduções no volume foram observadas em 75,0% (78/104), 80,6% (79/98) e 85,2% (52/61) dos pacientes tratados, respectivamente. Similarmente, nos mesmos períodos de tempo, ≥50% de reduções no volume foram observadas em 44,2% (46/104), 63,3% (62/98) e 68,9% (42/61) dos pacientes tratados, respectivamente^21,25.

Everolimo foi associado a um prolongamento clinicamente relevante e estatisticamente significativo no tempo de progressão do angiomiolipoma (HR 0,08; IC de 95%: 0,02, 0,37; p < 0,0001) (Figura 1-11) na análise
primária. O tempo médio de progressão do angiomiolipoma foi de 11,4 meses no braço de placebo e não foi alcançado no braço de Everolimo. Progressões foram observadas em 3,8% (3/79) dos pacientes no braço de Everolimo em comparação com 20,5% (8/39) no braço de placebo. As taxas estimadas livres de progressão em 6 meses foram de 98,4% para o braço de Everolimo e de 83,4% para o braço de placebo18,19,20. No final da análise, o tempo médio de progressão do angiomiolipoma não foi atingido. Progressões do angiomiolipoma não foram observadas em 14,3% dos pacientes (16/112). As taxas estimadas de angiomiolipoma livre de progressão aos 24 meses e 48 meses foram 91,6% (IC de 95%: 84,0%, 95,7%) e 83,1% (IC de 95%: 73,4%, 89,5%) respectivamente (vide Figura 1-20^)21,25.

Figura 1-19 EXIST-2 Gráfico Kaplan-Meier do tempo para a progressão do angiomiolipoma na análise primária^1,2

¹ Por revisão radiológica central independente.
² Progressão do angiomiolipoma foi definida como: ≥ 25% de aumento no volume total do angiomiolipomarelativo ao baseline, ou surgimento de novo angiomiolipoma ≥ 1,0 cm no maior diâmetro, ou um aumento no volume renal > 20% a partir do nadir, ou sangramento grau ≥ 2 relacionado ao angiomiolipoma.

Figura 1-20 EXIST-2 Gráfico Kaplan-Meier do tempo para progressão do AML1,2 na análise final

 

¹ Por revisão radiológica central independente.
² Progressão do angiomiolipoma foi definida como: ≥ 25% de aumento na soma do volume de angiomiolipoma relative ao baseline com um valor maior do que a baseline, ou aparecimento de novo angiomiolipoma ≥ 1,0 cm no diâmetro mais longo, ou aumento do volume renal em > 20% de nadir com um valor maior do que a baseline, ou Grau ≥ 2 de hemorragiarelacionada ao angiomiolipoma.

Na análise primária, Everolimo também demonstrou melhoras clinicamente relevantes e estatisticamente significativas na resposta de lesões cutâneas (p = 0,0002), com taxas de resposta de 26,0% (20/77) (IC de 95%: 16,6, 37,2) para o braço de Everolimo e de 0% (0/37) (IC de 95%: 0,0, 9,5) para o braço de placebo (Tabela 1- 9)^18,19,20. No final da análise, a taxa de resposta de lesão cutânea aumentou para 68,2% (73/107) (IC de 95%: 58,5%, 76,9%) (vide Tabela 1-9), com um paciente reportando uma resposta clínica de lesão cutânea completa confirmada e nenhum paciente experimentando doença progressiva como sua melhor resposta^21,25.

Tabela 1-9 EXIST-2 – Melhor resposta geral de lesões cutâneas

Análise primária5
-	Everolimo n = 77	Placebo n = 37	Valor p1	Everolimo n=107
Taxa de resposta de lesões cutâneas 1,2,3,4 - %	26,0	0	0,0002	68,2
IC de 95%	(16,6, 37,2)	(0,0, 9,5)	-	(58,5, 76,9)
Melhor resposta geral de lesões cutâneas – %)
Resposta clínica completa	0	0	-	0,9
Resposta parcial	26,0	0		67,3
Doença estável	71,4	97,3		27,1
Doença progressiva	0	0		0
Não avaliável	2,6	2,7		4,7

¹ Resposta clínica completa ou resposta parcial.
² Por investigador.
³ Resposta de lesões cutâneas foi determinada para 114 pacientes com lesão cutânea ≥ 1 no baseline.
⁴ Resposta de lesões cutâneas foi definida como ≥ 50% de melhora no surgimento de lesões cutâneas pela Avaliação Médica Global de Condição Clínica.
⁵Análise primária para o período duplo cego.
⁶Análise final inclui pacientes que fizeram o cruzamento do grupo placebo; duração média de exposição ao everolimo de 204,1 semanas.

Em uma análise exploratória de pacientes com TSC com angiomiolipoma que também tiveram SEGA, a taxa de resposta do SEGA (proporção de pacientes com redução ≥ 50% da baseline em volumes de lesão alvo na ausência de progressão) foi 10,3% (4/39) no braço de everolimo na análise primária (versus nenhum resposta reportada nos 13 pacientes randomizados para o placebo com lesão SEGA na baseline) e aumentou para 48,0% (24/50) no final da análise^21,25.

No EXIST-2, 12 de 16 pacientes que foram avaliados quanto ao volume de angiomiolipoma por até 1 ano após a interrupção do everolimo, apresentaram um aumento no volume tumoral em comparação com a sua mais recente avaliação de volume tumoral realizada antes da descontinuação do tratamento; embora o volume de angiomiolipoma não tenha excedido o valor medido na linha de base. Dois dos 16 pacientes que foram avaliados desenvolveram progressão definida de angiomiolipoma em virtude de sangramento relacionado ao angiomiolipoma (n = 1) e aumento do volume renal (n = 1). Esses achados sugerem que a persistência da redução do volume do angiomiolipoma clinicamente significativo requer tratamento contínuo na maioria dos pacientes.²⁸

Esclerose Tuberosa com SEGA

Estudo de fase III em pacientes com TSC que possuem SEGA

O EXIST-1 (Estudo CRAD001M2301), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, multicêntrico de Everolimo versus placebo, foi conduzido em pacientes com TSC e SEGA, independentemente da idade. Os
pacientes foram randomizados a uma razão de 2:1 para receber Everolimo ou placebo correspondente. Era exigida a presença de ao menos uma lesão de SEGA ≥ 1,0 cm, no maior diâmetro, definido por ressonância magnética (com base na avaliação radiológica local) para a inclusão. Além disso, era necessária evidência radiológica em série de crescimento do SEGA, presença de uma nova lesão de SEGA ≥ 1 cm, no maior diâmetro, ou hidrocefalia nova ou agravada para a inclusão^9,10,11,15.

O desfecho primário de eficácia foi uma taxa de resposta do SEGA baseada em uma análise radiológica central independente. A análise foi estratificada pelo uso de medicamentos antiepiléticos indutores de enzimas (EIAEDs) na randomização (sim / não)^9,10,11,15.

Os principais desfechos secundários, em ordem hierárquica de teste incluíram alteração absoluta na frequência do número total de eventos de crise epiléptica por meio de um EEG de 24 horas, desde a baseline até a Semana 24, tempo até a progressão do SEGA e taxa de resposta de lesões cutâneas. A taxa de resposta de angiomiolipoma foi avaliada com uma análise exploratória^9,10,11,15.

No total, 117 pacientes foram randomizados, sendo 78 para Everolimo e 39 para placebo. Os dois braços de tratamento estavam, bem balanceados em relação as características demográficas e da doença na baseline e o histórico de terapias anteriores anti- SEGA. A idade mediana foi de 9,5 anos de idade (variação: 0,8 a 26,6; 69,2% estavam entre 3 e < 18 anos de idade no momento da inclusão; 17,1% estava com < 3 anos de idade no momento da inclusão), 57,3% eram do sexo masculino e 93,2% eram caucasianos. Dos pacientes incluídos, 79,5% apresentavam SEGAs bilaterais, 42,7% apresentavam ≥ 2 lesões de SEGA, 25,6% apresentavam crescimento inferior, 9,4% apresentavam evidência de invasão profunda no parênquima, 6,8% apresentavam evidência radiológica de hidrocefalia e 6,8% haviam sido submetidos a cirurgia anterior relacionada à SEGA; 94,0% apresentavam lesões cutâneas na baseline e 37,6% apresentavam angiomiolipomas renais (ao menos um angiomiolipoma ≥ 1 cm no maior diâmetro). A duração mediana do tratamento do estudo cego foi de 52,2 semanas (variação 24 a 89) para os pacientes que receberam Everolimo e 46,6 semanas (variação 14 a 88) para aqueles que receberam placebo^9,10,11,15.

Os resultados demonstram que Everolimo foi superior ao placebo com relação ao desfecho primário de melhor resposta geral do SEGA (p < 0,0001). As taxas de resposta foram 34,6% (IC 95%: 24,2; 46,2) para o braço de Everolimo comparado a 0% (IC 95%: 0,0, 9,0) para o braço de placebo (Tabela 1-10). Além disso, todos os 8 pacientes do braço de Everolimo que apresentaram evidência radiológica de hidrocefalia na baseline apresentaram redução no volume ventricular e nenhuma paciente necessitou de intervenção cirúrgica durante o decorrer deste estudo^9,10,11,15.

Tabela 1-10 EXIST-1 – Resposta do SEGA

-	Everolimo n = 78	Placebo n = 39	Valor de p
Análise primária
Taxa de resposta ao SEGA 1,2 - %	34,6	0	< 0,0001
IC de 95%	24,2, 46,2	0,0, 9,0	-
Melhor resposta geral ao SEGA - (%)
Resposta	34,6	0	-
Doença estável	62,8	92,3
Progressão	0	7,7
Não avaliável	2,6	0

1 De acordo com a análise radiológica central independente.
2 As respostas ao SEGA foram confirmadas com uma varredura repetida. A resposta foi definida como: redução de ≥ 50% na soma do volume do ASCG com relação à baseline, além da ausência de agravamento inequívoco de lesões não alvo do SEGA, mais a ausência de uma nova lesão de SEGA ≥ 1 cm, no seu maior diâmetro, mais a ausência de agravamento ou surgimento de nova hidrocefalia.

Foram observados efeitos consistentes com o tratamento em todos os subgrupos avaliados (ou seja, uso de EIAED versus sem o uso de EIAED, sexo e idade) (Tabela 1-11, Figura 1-21) ^9,10,11,15.

Tabela 1-11 EXIST-1 – Resposta ao SEGA por subgrupo

Subgrupo	n	Everolimo Responsivos %	n	Placebos Responsivos %	Diferença nas taxas de resposta (IC 95%
Todos os pacientes	78	34,6	39	0	34,6 (15,1, 52,4)
Subgrupos
Uso de EIAED	15	26,7	7	0	26,7 (-16,9, 64,7)
Sem o uso de EIAED	63	36,5	32	0	36,5 (15,4, 55,1)
Sexo
Masculino	49	24,5	18	0	24,5 (-2,4, 49,5)
Feminino	29	51,7	21	0	51,7 (24,8, 72,9)
Idade
< 3 anos	13	23,1	7	0	23,1 (-24,1, 63,0)
3-< 18 anos	55	38,2	26	0	38,2 (15,0, 58,7)
≥ 18 anos	10	30,0	6	0	30,0 (-21,2, 72,7)

Figura 1-21 EXIST-1 – Gráfico de Metanálise da resposta do SEGA por subgrupo

Nas primeiras 12 semanas de tratamento com Everolimo, a redução do SEGA foi evidente: 73,0% dos pacientes apresentaram reduções de ≥ 30% e 29,7% apresentaram reduções de ≥ 50% na ocasião da primeira avaliação radiológica (Semana 12). Nos períodos subsequentes, reduções consistentes foram evidentes; na Semana 24, 78,4% dos pacientes apresentaram reduções ≥ 30% e 41,9% apresentaram reduções ≥ 50%^9,10,11.

A análise do primeiro desfecho secundário principal, alteração da frequência de crises epilépticas, foi inconclusiva.

O tempo mediano até a progressão do SEGA com base na análise radiológica central não foi alcançado em nenhum braço de tratamento. Foram somente observadas progressões no braço de placebo (15,4%; p = 0,0002).

(Figura 1-22). As taxas estimadas livres de progressão no sexto mês foram de 100% para o braço de Everolimo e 85,7% para o braço de placebo^9,10,11,15.

Figura 1-22 EXIST-1 – Gráfico Kaplan-Meier do tempo até a progressão do SEGA^1,2

¹ De acordo com a análise radiológica central independente.
² A progressão do ASCG foi definida como: aumento ≥ 25% na soma do volume do SEGA com relação à baseline, ou agravamento inequívoco de lesões não alvo do ASCG, ou aparecimento de uma nova lesão do SEGA com ≥ 1 cm no seu maior diâmetro, ou surgimento de nova/agravamento de hidrocefalia Everolimo demonstrou melhora clinicamente significativa na resposta de lesões cutâneas (p = 0,0004), com taxas de resposta de 41,7% (IC de 95%: 30,2, 53,9) para o braço de Everolimo e 10,5% (IC de 95%: 2,9, 24,8) para o braço de placebo (Tabela 1-12)^9,10,11,15.

Tabela 1-12 EXIST-1 – Melhor resposta geral de lesões cutâneas

-	Everolimo n = 72	Placebo n=38	Valor de p
Taxa de resposta de lesões cutâneas1,2,3,4 - %	41,7	10.5	0,0004
IC de 95%	(30,2, 53,9)	(2,9, 24,8)
Melhor resposta geral de lesões cutâneas - %
Resposta clínica completa	0	0	-
Resposta parcial	41,7	10,5
Doença estável	58,3	86,8
Progressão	0	0
Não avaliável	0	2,6

¹ Resposta clínica completa ou resposta parcial.
² De acordo com o investigador.
³ Resposta de lesões cutâneas foi determinada para os 110 pacientes com ≥ 1 lesão cutânea na baseline.
⁴ Resposta de lesões cutâneas foi definida como melhora de ≥ 50% no aspecto das lesões cutâneas pela Avaliação da Condição Clínica Global pelo Médico.

Estudos fase II em pacientes com TSC e SEGA

Um estudo prospectivo (CRAD001C2485), aberto, de fase II foi conduzido para avaliar a segurança e a eficácia de Everolimo em pacientes com SEGA. Evidências radiológicas seriadas do crescimento do SEGA foram exigidas para inclusão^{7, 8}.

A alteração no volume do SEGA durante a fase de tratamento central de 6 meses, avaliada por uma revisão radiológica central independente, constituiu o desfecho primário de eficácia. Após a fase de tratamento central, os pacientes poderiam entrar na fase de tratamento de extensão, onde o volume do SEGA foi avaliado a cada 6 meses^7,8.

No total, 28 pacientes receberam tratamento com Everolimo; a idade mediana correspondeu a 11 anos (variação de 3 a 34), 61% do sexo masculino, 86% caucasianos. Treze pacientes (46%) apresentaram um SEGA secundário menor, incluindo 12 pacientes com SEGA no ventrículo contralateral8. A duração mediana de exposição foi de 45,7 meses (variação 4,7 a 58,5).

Everolimo foi associado a uma redução clinicamente relevante e estatisticamente significativa no volume do SEGA primário após 6 meses em relação à avaliação basal (p < 0,001). A redução do tumor foi mais rápida durante os 3 meses de tratamento iniciais, com evidência de uma resposta mantida em pontos de tempo subsequentes (ver Tabela 1-13). Nenhum paciente desenvolveu novas lesões, agravamento de hidrocefalia, aumento da pressão intracraniana e nenhum necessitou de ressecção cirúrgica ou outra terapia para SEGA^{7, 8}.

Tabela 1-13 C2485 – Resposta da lesão primária do SEGA à terapia com Everolimo

Análise central independente
Volume do ASCG (cm3)	Baseline n = 28	Mês 3 n= 26	Mês 6 n = 27	Mês 12 n = 26	Mês 24 n = 24	Mês 36 n = 23	Mês 48 n = 10	Mês 60 n = 23	Mês 72 n = 8
Volume do tumor primário
Média (desvio padrão)	2,45 (2,813)	1,47 (1,646)	1,33 (1,497)	1,26 (1,526)	1,19 (1,042)	1,26 (1,298)	1,22 (1,228)	1,24 (0,959)	1,24 (1,00 4)
Mediana	1,74	0,84	0,93	0,84	0,94	1,12	0,77	1,17	0,81
Variação	0,49 - 14,23	0,25 -8,32	0,31 - 7,98	0,29 - 8,18	0,20 - 4,63	0,22 – 6,52	0,31 – 4,19	0,21 – 4,39	0,35 – 2,94
Redução a partir da baseline
Média (desvio padrão)	-	1,08 (1,338)	1,19 (1,433)	1,07 (1,276)	1,25 (1,994)	1,41 (1,814)	1,44 (1,368)	1,44 (2,230)	1,80 (1,816)
Mediana		0,63	0.83	0,85	0,71	0,71	1,00	0,50	1,32
Variação		-0,12 - 5,91	0,06 - 6,25	0,02 - 6,05	-0,55 - 9,60	0,15 – 7,71	0,13 – 4,04	-0,74 – 9,84	0,09 – 4,51
Redução percentual a partir da baseline, n (%)
≥ 50%	-	10 (38,5)	9 (33,3)	9 (34,6)	12 (50,0)	10 (43,5)	5 (50,0)	12 (52,2)	4 (50,0)
≥ 30%		17 (65,4)	21 (77,8)	20 (76,9)	19 (79,2)	18 (78,3)	9 (90,0)	14 (60,9)	6 (75,0)
> 0%		25 (96,2)	27 (100,0)	26 (100,0)	23 (95,8)	23 (100,0)	10 (100,0)	21 (91,3)	8 (100,0)
Sem alteração		0	0	0	0	0	0	0	0
Aumento		1 (3,8)	0	0	1 (4,2)	0	0	2 (8,7)	0

A análise primária foi confirmada pela:

• Alteração no volume do SEGA primário conforme a avaliação local do investigador (p < 0,001), com 75% e 39% dos pacientes apresentando reduções ≥ 30% e ≥ 50%, respectivamente.
• Alteração no volume total do SEGA conforme a revisão central independente (p < 0,001) ou a avaliação local do investigador (p < 0,001).

Um paciente satisfez os critérios pré-especificados de sucesso terapêutico (redução > 75% no volume do SEGA) e foi descontinuado temporariamente da terapia de estudo; contudo, o novo crescimento do SEGA foi evidente dentro de 3 meses e o tratamento foi reiniciado.

Acompanhamento a longo prazo de duração mediana de 67,8 meses (faixa: 4,7 a 83,2) demonstrou eficácia sustentada^{9,10,11,15,23,24}.

Referências

1. [Study C2324] A randomized double-blind phase III study of RAD001 10 mg/d plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in the treatment of patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumor (NET). Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 29-Aug-2010.
2. [Study C2325] A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III study in patients with advanced carcinoid tumor receiving Sandostatin LAR^® Depot and RAD001 10 mg/d or Sandostatin LAR^® Depot and placebo. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 01-Oct-2010.
3. [Study C2240] A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III study to compare the safety and efficacy of RAD001 plus Best Supportive Care (BSC) versus BSC plus Placebo in patients with metastatic carcinoma of the kidney which has progressed on VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor therapy. Full Clinical Study Report RAD001 C2240. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 29 May 08.
4. [Summary of Clinical Efficacy] RAD001 (everolimus) – 2.7.3. Summary of Clinical Efficacy in advanced
renal cell carcinoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 28 May 08.
5. [Study C2240] A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III study to compare the safety and efficacy of RAD001 plus Best Supportive Care (BSC) versus BSC plus Placebo in patients with metastatic carcinoma of the kidney which has progressed on VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor therapy. Full Clinical Study Report-Addendum Report RAD001 C2240. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA.
6. Expert Statement – Update to Warning and Precautions and Adverse Drug Reactions. 02 Apr 09.
7. [Clinical Overview] in Subependymal giant cell astrocytoma associated with tuberous sclerosis. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 31-Mar-10.
8. [Study C2485] Everolimus (RAD001) Therapy of Giant Cell Astrocytoma in Patients with Tuberous Sclerosis Complex. Clinical Study Report RAD001 C2485. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 31-Mar-10.
9. [Clinical Overview] Tuberous sclerosis complex with subependymal giant cell astrocytoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 02-Feb-2012.
10. [Study M2301] A randomized, double-blind, placebo-controlled study of RAD001 in the treatment of patients with subependymal giant cell astrocytomas (SEGA) associated with tuberous sclerosis complex (TSC). Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 14-Sep-2011.
11. [Summary of Clinical Efficacy] Tuberous sclerosis complex with subependymal giant cell astrocytoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 12-Jan-2012.
12. [Study C2324] A randomized double-blind phase III study of RAD001 10 mg/d plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in the treatment of patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumor (NET). Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. Jul-2014.
13. [Clinical Overview]. Advanced Neuroendocrine Tumors. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 22-Oct-2010.
14. [Errata to Clinical Overview]. Errata to Clinical Overview in Advanced Neuroendocrine Tumors. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 10-Dec-2010.
15. [Clinical Overview] Tuberous sclerosis complex with subependymal giant cell astrocytoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 19-Mar-2012.
16. [Study Y2301] A randomized double-blind, placebo-controlled study of Everolimus in combination with Exemestane in the treatment of postmenopausal women with estrogen receptor positive locally advanced or metastatic breast cancer who are refractory to Letrozole or Anastrozole. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 27-Sep-2011.
17. [Summary of Clinical Efficacy] Hormone receptor-positive advanced breast cancer. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 30-Sep-2011.
18. [Clinical Overview] Tuberous sclerosis complex with angiomyolipoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 22-Nov-2011.
19. [Study M2302] A randomized, double-blind, placebo-controlled study of RAD001 in the treatment of angiomyolipoma in patients with either Tuberous Sclerosis Complex (TSC) or Sporadic Lymphangioleiomyomatosis. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 02-Nov-2011.
20. [Summary of Clinical Efficacy] Tuberous sclerosis complex with angiomyolipoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 16-Nov-2011.
21. [Study M2302] A randomized, double-blind, placebo-controlled study of RAD001 in the treatment of Angiomyolipoma in patients with either Tuberous Sclerosis Complex (TSC) or Sporadic Lymphangioleiomyomatosis (LAM) – End of extension phase / longer term follow-up with a data cut-off of 04-Feb-2015. Novartis. 06-Jul-2015.
22. [Clinical Overview] Study CRAD001C2324 (RADIANT-3) final overall survival results. Novartis. 01-Jul- 2014.
23. [Clinical Overview] Study C2485 Everolimus (RAD001) therapy of giant cell astrocytoma in patients with tuberous sclerosis complex – Final results. Novartis 01-Jul-2014.
24. [Study CRAD001C2485] Everolimus (RAD001) therapy of giant cell astrocytomas in patients with tuberous sclerosis complex – 5 yr Report (Final analysis). Novartis. Jul-2014.
25. [Clinical Overview] Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) – Study M2302 Everolimus (RAD001) therapy of AML in patients with tuberous sclerosis complex - Final efficacy results. Novartis. 14- Jul-2015.
26. [Clinical Overview]. Advanced neuroendocrine tumors or gastrointestinal or lung origin. Novartis. 31-Jul-2015.
27. [Study T2302]. A randomized, double-blind, multicenter, Phase III study of everolimus (RAD001) plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in the treatment of patients with advanced NET of GI or lung origin - RADIANT-4. Novartis. 01-Jul-2015.
28. 2.5 Clinical Overview Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product information – Section 12 Clinical studies - non-interventional phase of Study CRAD001M2302 [EXIST-2]. Novartis. Nov-2016.

Comprimido 0,5mg, 0,75mg e 1,0mg

Transplante renal

Everolimo em doses fixas de 1,5 mg/dia e 3 mg/dia em associação com doses padrões de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides foi estudado em dois estudos clínicos de fase III em receptores de transplante renal “de novo” (B201 e B251). Como comparador foi utilizado o micofenolato de mofetila (MMF) na dose de 1 g duas vezes ao dia. Os desfechos coprimários compostos foram falha de eficácia (rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento) no mês 6, e perda do enxerto, morte ou perda do acompanhamento com 12 meses. Em geral, Everolimo não se mostrou inferior ao MMF nestes estudos. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia no mês 6, no estudo B201 foi 21,6%, 18,2% e 23,5% para os grupos de Everolimo 1,5 mg/dia, Everolimo 3,0 mg/dia e MMF, respectivamente. No estudo B251, as incidências foram 17,1%, 20,1% e 23,5% para grupos Everolimo 1,5 mg/dia, Everolimo 3 mg/dia e MMF, respectivamente.

Foi observada com maior frequência redução da função do aloenxerto com aumento da creatinina sérica em pacientes utilizando combinação de Everolimo com doses plenas de ciclosporina para microemulsão do que em pacientes tratados com MMF. Este efeito sugere que o Everolimo aumenta a nefrotoxicidade da ciclosporina. A análise da farmacodinâmica-concentração do medicamento mostrou que a função renal pode ser melhorada com a exposição reduzida à ciclosporina mantendo a eficácia enquanto a concentração sanguínea mínima de everolimo foi mantida acima de 3 ng/mL. Este conceito foi posteriormente confirmado em dois estudos adicionais fase III (A2306 e A2307, incluindo 237 e 256 pacientes, respectivamente) que avaliaram a eficácia e segurança de Everolimo 1,5 e 3 mg por dia (dose inicial; a dose subsequente foi baseada na concentração mínima (C0) pretendida de ≥ 3 ng/mL) em associação com uma exposição reduzida à ciclosporina. Nos dois estudos, houve melhora da função renal sem o comprometimento da eficácia. No entanto, nestes estudos, não houve braço comparativo sem Everolimo.

O estudo A2309 fase III, multicêntrico, randomizado, aberto, controlado, foi realizado com 833 receptores de transplante renal “de novo”, que foram randomizados para um dos dois regimes de doses diferentes de Everolimo, em combinação com dose reduzida de ciclosporina ou um regime padrão de micofenolato de sódio (MPA) + ciclosporina, e tratados por 12 meses. Todos os pacientes receberam terapia de indução com basiliximabe no pré-transplante e no dia 4 pós-transplante. Esteroides podiam ser administrados conforme necessários após o transplante.

As doses iniciais dos dois grupos de Everolimo foram 1,5 mg/d e 3 mg, duas vezes ao dia, que foram, modificadas a partir do dia 5 para manter os níveis sanguíneos mínimos de everolimo no alvo de 3 a 8 ng/mL e 6 a 12 ng/mL, respectivamente. A dose de micofenolato de sódio foi de 1,44 g/d. As doses de ciclosporina foram adaptadas para manter os níveis sanguíneos mínimos no intervalo alvo, como mostrado na Tabela 1.

Os valores reais medidos das concentrações sanguíneas de everolimo e ciclosporina (Co e C2) são mostrados na Tabela 2.

Embora o regime de dose mais alta com Everolimo tenha sido tão eficaz quanto o regime com dose mais baixa, a segurança em geral foi pior e, por isso, o regime de dose maior não é recomendado.

O regime recomendado é o de dose mais baixa de Everolimo.

Tabela 1: Estudo A2309: Intervalo do nível mínimo alvo de ciclosporina no sangue

Alvo de ciclosporina C0 (ng/mL)	Mês 1	Meses 2-3	Meses 4-5	Meses 6-12
Grupos Everolimo	100-200	75-150	50-100	25-50
Grupo MPA	200-300	100-250	100-250	100-250

Tabela 2: Estudo A2309: Níveis sanguíneos mínimos medidos de ciclosporina e everolimo

Níveis mínimos (ng/mL)

Grupos Everolimo (dose baixa de ciclosporina)

MPA (ciclosporina padrão)

Everolimo 1,5 mg

Everolimo 3,0 mg

Myfortic® 1,44 g

Ciclosporina

Nível Co

Nível C2

Nível Co

Nível C2

Nível Co

Nível C2

Dia 7

195 ± 106

847 ± 412

192 ± 104

718 ± 319

239 ± 130

934 ± 438

Mês 1

173 ± 84

770 ± 364

177 ± 99

762 ± 378

250 ± 119

992 ± 482

Mês 3

122 ± 53

580 ± 322

123 ± 75

548 ± 272

182 ± 65

821 ± 273

Mês 6

88 ± 55

408 ± 226

80 ± 40

426 ± 225

163 ± 103

751 ± 269

Mês 9

55± 24

319 ± 172

51 ± 30

296 ± 183

149 ± 69

648 ± 265

Mês 12

55 ± 38

291 ± 155

49 ± 27

281 ± 198

137 ± 55

587± 241

Everolimo

(Alvo Co 3-8)

(Alvo Co 6-12)

-

Dia 7

4,5 ± 2,3

8,3 ± 4,8

Mês 1

5,3 ± 2,2

8,6 ± 3,9

Mês 3

6,0 ± 2,7

8,8 ± 3,6

Mês 6

5,3 ± 1,9

8.0 ± 3,1

Mês 9

5,3 ± 1,9

7,7 ± 2,6

Mês 12

5,3 ± 2,3

7,9 ± 3,5

Os valores são a média ± DP das medidas dos valores com Co = nível mínimo, C2 = valores de 2 horas pós-dose.
Fonte: App 1: Tabelas 4-3-1.5; 14.3-1.7c; 14.3-1.7c.

O desfecho primário de eficácia foi uma variável combinada de falha (rejeição aguda comprovada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento). O resultado é demonstrado na Tabela 3.

Tabela 3: Estudo A2309: Desfecho composto e individual de eficácia nos meses 6 e 12 (incidência em população ITT)

-	Everolimo 1,5 mg N = 277 % (n)		Everolimo 3,0 mg N = 279 % (n)		MPA 1,44 g N = 277 % (n)
	Mês 6	Mês 12	Mês 6	Mês 12	Mês 6	Mês 12
Desfecho composto (1o critério)	19,1 (53)	25,3 (70)	16,8 (47)	21,5 (60)	18,8 (52)	24,2 (67)
Diferença % (Everolimo - MPA) 95% IC	0,4% (-6,2, 6,9)	1,1% (-6,1, 8,3)	1,9% (-8,3, 4,4)	-2,7% (-9,7, 4,3)	-	-
Desfechos individuais (2o critério)
BPAR tratada	10,8 (30)	16,2 (45)	10,0 (28)	13,3 (37)	13,7 (38)	17,0 (47)
Perda do enxerto	4,0 (11)	4,3 (12)	3,9 (11)	4,7 (13)	2,9 (8)	3,2 (9)
Morte	2,2 (6)	2,5 (7)	1,8 (5)	3,2 (9)	1,1 (3)	2,2 (6)
Perda de acompanhamento	3,6 (10)	4,3 (12)	2,5 (7)	2,5 (7)	1,8 (5)	3,2 (9)
Desfechos combinados (2o critério)
Perda do enxerto/morte	5,8 (16)	6,5 (18)	5,7 (16)	7,5 (21)	4,0 (11)	5,4 (15)
Perda do enxerto/morte/perda de acompanhamento	9,4 (26)	10,8 (30)	8,2 (23)	10,0 (28)	5,8 (16)	8,7 (24)

1º = primário, 2º = secundário, IC = intervalo de confiança, a margem de não-inferioridade foi 10%.

Desfecho composto: rejeição aguda comprovada por biópsia (BPAR) tratada, perda de enxerto, morte ou perda de acompanhamento.

Alterações na função renal, como demonstradas pelo cálculo da taxa de filtração glomerular (TFG), utilizando a fórmula MDRD, estão apresentadas na Tabela 4.

A proteinúria foi avaliada em visitas agendadas por meio de análise local de proteína urinária/creatinina e categorizadas por níveis de relevância clínica como representado na Tabela 5. Poucos pacientes em qualquer um dos grupos de tratamento alcançaram o limiar nefrótico, mas houve uma proporção consistentemente maior de pacientes que receberam Everolimo na categoria subnefrótica que no caso do grupo MPA. Um efeito de concentração mostrou-se relacionando aos níveis de proteinúria para níveis mínimos de everolimo particularmente em valores de C_min acima de 8 ng/mL. As reações medicamentosas adversas relatadas com regime de Everolimo foram incluídas abaixo (Tabela 17).

Foi relatada uma frequência menor de infecção viral nos pacientes tratados com Everolimo resultante principalmente das menores taxas de notificação de infecção por CMV (0,7% versus 5,95%) e infecção pelo vírus BK (1,5% versus 4,8%).

Tabela 4: Estudo A2309: Função renal (TFG calculada pela MDRD) em 12 meses (população ITT)

	Everolimo 1,5 mg N = 277	Everolimo 3,0 mg N = 279	MPA 1,44 g N = 277
TFG média no mês 12 (mL/min/1,73 m2)	54,6	51,3	52,2
Diferença em média (everolimo - MPA)	2,37	-0,89	-
IC 95%	(-1,7, 6,4)	(-5,0, 3,2)	-

Valor não inserido de TFG no mês 12: perda do enxerto = 0; morte ou perda do acompanhamento para função renal = LOCF1 (abordagem com base na observação mais recente 1: final do tratamento (até o mês 12)).
MDRD: Modificação da dieta na doença renal.

Tabela 5: Estudo A2309: Razão proteína urinária e creatinina

Categoria de proteinúria (mg/mmol)
	Tratamento	Normal % (n) (<3,39)	Leve % (n) (3,39 - <33,9)	Subnefrótica % (n) (33,9 - <339)	Nefrótica % (n) (>339)
Mês 12 (TED)	Everolimo 1,5 mg	0,4 (1)	64,2 (174)	32,5 (88)	3,0 (8)
	Everolimo 3 mg	0,7 (2)	59,2 (164)	33,9 (94)	5,8 (16)
	g 0,7 (2) 59,2 (164) 33,9 (94) 5,8 (16)	1,8 (5)	73,1 (198)	20,7 (56)	4,1 (11)

1 mg/mmol = 8,84 mg/g.
TED: Final do tratamento (valor do mês 12 ou abordagem com base na observação mais recente).

Transplante cardíaco

No estudo cardíaco de fase III (B253), foram estudados Everolimo 1,5 mg/dia e Everolimo 3 mg/dia em combinação com doses padrões de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides versus azatioprina (AZA), 1-3 mg/kg/dia. O desfecho primário foi composto por: incidência de rejeição aguda ≥ ISHLT grau 3A, rejeição aguda associada com comprometimento hemodinâmico, perda de enxerto, morte do paciente ou perda de acompanhamento nos meses 6, 12 e 24. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia ≥ ISHLT grau 3A, no mês 6, foi de 27,8% para o grupo de 1,5 mg/dia, 19% para o grupo de 3 mg/dia e 41,6% para o grupo AZA, respectivamente (p = 0,003 para 1,5 mg versus controle, p < 0,001 para 3 mg versus controle).

Baseando-se em dados de ultrassom intravascular da artéria coronária obtidos de um subgrupo da população estudada, ambas as doses de Everolimo foram estatística e significativamente mais eficazes do que AZA na prevenção da vasculopatia do aloenxerto (definida como um aumento na espessura máxima da íntima ≥ 0,5 mm em relação ao valor basal, em pelo menos um corte de uma sequência automatizada), um importante fator de risco para perda do enxerto a longo prazo.

Nível sérico elevado de creatinina foi observado mais frequentemente em pacientes que estavam utilizando Everolimo em combinação com doses plenas de ciclosporina para microemulsão do que em pacientes utilizando AZA. Este resultado indica que Everolimo aumenta a nefrotoxicidade induzida pela ciclosporina. Entretanto, análises adicionais sugeriram que a função renal poderia ser melhorada com a redução da dose de ciclosporina sem perda da eficácia se os níveis sanguíneos de everolimo forem mantidos acima dos valores mínimos. Os estudos A2411 e A2310 foram posteriormente conduzidos para investigar isso.

O estudo A2411, aberto, randomizado, com duração de 12 meses, comparou Everolimo em combinação com doses reduzidas de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides ao micofenolato de mofetila (MMF) e doses padrão de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides em pacientes receptores de transplante cardíaco “de novo”. O estudo incluiu um total de 174 pacientes. A dose inicial de Everolimo (N = 92) foi de 1,5 mg/dia e ajustada para manter o nível sanguíneo de everolimo entre 3-8 ng/mL. A MMF (N = 84) foi iniciada com uma dose de 1.500 mg duas vezes ao dia.

As doses de ciclosporina para microemulsão foram ajustadas para atingir os seguintes níveis mínimos (ng/mL):

Tabela 6:

Objetivo de C0 de ciclosporina	Mês 1	Mês 2	Meses 3-4	Meses 5-6	Meses 7-12
Grupo Everolimo	200-350	150-250	100-200	75-150	50-100
Grupo MMF	200-350	200-350	200-300	150-250	100-250

A função renal foi melhorada com a redução da dosagem de ciclosporina com clearance (depuração) de creatinina médio (fórmula de Cockcroft-Gault) em 6 meses: Everolimo: 65,4 v. MMF: 72,2 mL/mn, e em 12 meses: Everolimo: 68,7 v. MMF: 71,8 mL/mn. Eficácia, expressa como a taxa de episódios de rejeição aguda comprovados por biópsia (grau ISHLT ≥ 3A), foi mantida como comparável nos dois grupos aos 12 meses (Everolimo: 22,8% v. MMF: 29,8%).

O estudo A2310 é um estudo fase III, multicêntrico, aberto, randomizado que compara a eficácia e a segurança de dois tratamentos Everolimo/ciclosporina dose reduzida, contra um tratamento padrão de micofenolato de mofetila (MMF)/ciclosporina por 24 meses. O uso da terapia de indução foi centro-específico, as opções sendo de não-indução ou indução com basiliximabe ou timoglobulina. Todos os pacientes receberam corticosteroides.

As doses iniciais nos dois grupos de Everolimo foram de 1,5 mg/dia e 3 mg/dia, posteriormente modificadas a partir do dia 4 em diante, para manter os níveis sanguíneos mínimos de everolimo de 3 a 8 ng/mL e 6 a 12 ng/mL, respectivamente. A dose de MMF foi de 3 g/dia. As doses de ciclosporina foram adaptadas para manter o mesmo objetivo de intervalo dos níveis sanguíneos mínimos como no estudo A2411. As concentrações sanguíneas de ciclosporina e everolimo são apresentadas na Tabela 7.

O recrutamento para o tratamento experimental com Everolimo no braço de dosagem superior foi interrompido prematuramente devido a um aumento da taxa de mortalidade dentro deste grupo de tratamento, causado por infecções e doenças cardiovasculares, que ocorreram dentro dos primeiros 90 dias pós-randomização. A natureza e o padrão das fatalidades neste braço de dosagem não sugerem que a diferença esteja vinculada à presença ou ao tipo de terapia de indução.

Comparações estatísticas são limitadas a comparações entre os braços do tratamento concluído. Os níveis de concentração sanguínea do medicamento efetivamente alcançados estão descritos na Tabela 7.

Tabela 7: Estudo A2310: Medição dos níveis mínimos sanguíneos de ciclosporina (CsA) e everolimo

Janela de visitação	Everolimo 1,5 mg/dose reduzida de CsA N = 279		MMF 3 g/dose padrão de CsA N = 268
-	Everolimo (C0 ng/mL)	Ciclosporina (C0 ng/mL)	Ciclosporina (C0 ng/mL)
Dia 4	5,7 (4,6)	153 (103)	151 (101)
Mês 1	5,2 (2,4)	247 (91)	269 (99)
Mês 3	5,7 (2,3)	209 (86)	245 (90)
Mês 6	5,5 (2,2)	151 (76)	202 (72)
Mês 9	5,4 (2,0)	117 (77)	176 (64)
Mês12	5,6 (2,5)	102 (48)	167 (66)

Os números são médias ± DP dos valores medidos com C0 = nível mínimo.
Fonte: Tabela PT-14,3-1,5, Tabela PT-14,3-1.7a.

O desfecho primário de eficácia foi uma variável composta de falha, implicando na ocorrência de qualquer das seguintes características: episódio de rejeição aguda comprovada por biópsia (BPAR) de ISHLT grau ≥ 3A, episódio de rejeição aguda (AR) associada com comprometimento hemodinâmico (HDC), perda de enxerto/retransplante, morte ou perda de acompanhamento. O resultado da eficácia em 12 meses é mostrado na Tabela 8.

Tabela 8: Estudo A2310: Taxas de incidência de desfecho de eficácia, por grupo de tratamento (População ITT - 12 meses de análise)

Desfechos de eficácia	Everolimo 1,5 mg N = 279 n (%)	MMF N = 271 n (%)
Primário: falha de eficácia composta	99 (35,1)	91 (33,6)
AR associada com HDC	11 (3,9)	7 (2,6)
BPAR de ISHLT grau ≥ 3A	63 (22,3)	67 (24,7)
Desfechos de eficácia	n (%)	n (%)
Morte	22 (7,8)	13 (4,8)
Perda de enxerto/retransplante	4 (1,4)	5 (1,8)
Perda de acompanhamento*	9 (3,2)	10 (3,7)
Secundário:
Perda de enxerto/retransplante, morte ou perda de acompanhamento**	33 (11,7)	24 (8,9)
Perda de acompanhamento**	11 (3,9)	11 (4,1)
Rejeição aguda tratada com anticorpos	13 (4,6)	9 (3,3)

Falha de eficácia composta: rejeição aguda comprovada por biópsia (BPAR) episódios de ISHLT grau ≥ 3A, rejeição aguda (AR) associada com Comprometimento Hemodinâmico (HDC), perda do enxerto/retransplante, morte ou perda de acompanhamento.
* Perda de acompanhamento para desfechos relevantes (primário ou secundário).
Fonte: PT-Tabela 14.2-1.1a.

A alta taxa de fatalidade no braço Everolimo em relação ao braço MMF foi, principalmente, o resultado de aumento na taxa de fatalidades por infecção, nos três primeiros meses, entre os pacientes de Everolimo no subgrupo do estudo de pacientes que receberam terapia de indução com timoglobulina. A incidência de 3 meses notavelmente alta de infecções graves em pacientes que receberam Everolimo do que nos que receberam MMF no subgrupo com timoglobulina parece refletir maior potência imunossupressora. O desequilíbrio das fatalidades no subgrupo com timoglobulina, sendo particularmente evidente entre os pacientes internados antes do transplante e com dispositivos de assistência ventricular- L, sugere maior vulnerabilidade desses pacientes às consequências de complicações infecciosas.

Estudos de ultrassonografia intravascular (IVUS) foram realizados em um subgrupo de pacientes para investigar mudanças pós-transplante (valor relativo do mês 12 a um valor basal efetivo durante os três primeiros meses póstransplante) na espessura da íntima dentro de um segmento descendente anterior esquerdo (LAD) da artéria coronária.

Os resultados da medida da variação da espessura da íntima máxima, juntamente com frequência de pacientes com doença vascular do aloenxerto cardíaco (definido como um aumento na espessura da íntima máxima de 0,5 mm ou mais) são descritos na Tabela 9.

Tabela 9: Alteração média da espessura da íntima máxima (mm) desde o início até o Mês 12 e incidência de doença vascular do aloenxerto cardíaco (CAV) por doença dos doadores e tratamento (População IVUS – 12 meses de análise)

-	Everolimo 1,5 mg N = 88	MMF N = 101	Valor p de teste t (Everolimo v. MMF)
Variação na média da espessura da íntima máxima (mm) do início ao mês 12
Média (DP)	0,03 (0,05)	0,07 (0,11)	<0,001
Mediana (intervalo)	0,02 (-0,12; 0,19)	0,03 (-0,15; 0,56)
Doença vascular do aloenxerto cardíaco (CAV) por doença do doador e tratamento
Doença do doador	n/M (%)	n/M (%)	n/M (%)
Total	11/88 (12,5)	27/101 (26,7)	0,018
Doença do doador	10/42 (23,8)	24/54 (44,4)	0,052
Sem doença do doador	1/46 (2,2)	3/47 (6,4)	0,617

Avaliação da IVUS basal foi realizada até o dia 105.
O valor p para a variação do início deve ser comparado com o nível de significância de dois lados 0,025.
n = número de pacientes com um evento de CAV no estado de doença do doador; M = o número total de pacientes dentro do estado de doença do doador.
Fonte: PT-Tabela 14.2-3.2a, PT-Tabela 14.2-3.7.

O reduzido aumento na espessura da íntima coronariana em pacientes usando Everolimo em relação aos pacientes de MMF foi aparente independentemente da idade, sexo, presença ou ausência de diabetes e nível máximo de colesterol sérico observado no Mês 12.

A função renal ao longo do estudo A2310, avaliada pela taxa de filtração glomerular (TFG), calculada utilizando a fórmula MDRD, indica uma diferença estatisticamente significativa de 5,5 mL/min/1,73m² (97,5% IC -10,9; -0,2) inferior para o grupo de everolimo 1,5 mg no Mês 12.

Os dados sugerem que a diferença observada foi associada principalmente à exposição à ciclosporina. Essa diferença foi reduzida para 3,6 mL/min/1,73m² e não estatisticamente significativa (97,5% IC -8,9, 1,8) em centros onde os níveis médios de ciclosporina foram menores nos pacientes que recebem Everolimo do que em pacientes randomizados para o braço de controle, como recomendado.

Adicionalmente, a diferença foi impulsionada principalmente por uma diferença desenvolvida durante o primeiro mês pós-transplante, quando os pacientes ainda estão em uma situação de instabilidade hemodinâmica, possivelmente, confundindo a análise da função renal. Posteriormente, a diminuição da TFG média do Mês 1 ao Mês 12 foi significativamente menor no grupo everolimo do que no grupo controle (-6,4 vs -13,7 mL/min, p = 0,002).

Proteinúria, expressa como proteína urinária: níveis de creatinina urinária medidos em amostras de urina tenderam ser mais elevados nos pacientes tratados com Everolimo. Os valores subnefróticos foram observados em 22% dos pacientes que receberam Everolimo comparados aos pacientes MMF (8,6%); níveis nefróticos também foram relatados (0,8%), representando 2 pacientes em cada grupo de tratamento.

As reações adversas para o grupo de 1,5 mg de everolimo no estudo A2310 são consistentes com reações adversas a medicamentos apresentados na Tabela 17. Uma menor taxa de infecções virais foi relatada em pacientes tratados com Everolimo resultando principalmente em uma menor taxa de relatos de infecção pelo CMV em comparação com MMF (7,2% versus 19,4%).

Transplante hepático

Em um estudo fase III (H2304) de transplante hepático em adultos, exposição reduzida à tacrolimo e Everolimo 1,0 mg duas vezes ao dia foram administrados a pacientes HCV+ e HCV-, com dose inicial de Everolimo administrada aproximadamente 4 semanas após o transplante e investigada versus exposição padrão ao tacrolimo. A dose de Everolimo foi ajustada para manter níveis sanguíneos mínimos de everolimo entre 38 ng/mL para o braço de Everolimo + tacrolimo reduzido. Os níveis mínimos médios de everolimo estiveram dentro da variação alvo durante todo o tempo, variando entre 3,4 a 6,3 ng/mL no braço de Everolimo + tacrolimo reduzido. As doses de tacrolimo foram subsequencialmente ajustadas para atingir os níveis mínimos alvo entre 3 a 5 ng/mL por 12 meses no braço de Everolimo + tacrolimo reduzido.

O desfecho primário do estudo foi comparar a taxa de eficácia/falha, definido como o desfecho composto de rejeição aguda comprovada por biópsia tratada, perda do enxerto ou morte com minimização prematura de tacrolimo, facilitada por introdução de Everolimo iniciado aproximadamente 4 semanas após o transplante hepático, até a exposição padrão à tacrolimo no mês 12.

No geral, durante os 12 meses de análise, a incidência do desfecho composto (BPAR tratada, perda de enxerto ou morte) foi menor no braço de Everolimo + tacrolimo reduzido (6,7%) comparado ao braço controle de tacrolimo (9,7%) (Tabela 10). A diferença nas estimativas entre Everolimo + tacrolimo reduzido e tacrolimo controle foi de -3,0%, com IC 97,5%: (-8,7% a 2,6%). Em relação às taxas de perda de enxerto e casos fatais, o braço de Everolimo + tacrolimo reduzido foi não-inferior se comparado ao braço tacrolimo controle, indicando risco de mortalidade não aumentado nesta população. Uma taxa significativa e estatisticamente menor de rejeição aguda foi observada no braço de Everolimo + tacrolimo reduzido (3,7%), se comparado ao braço controle (10,7%) (Tabela 11). Os resultados são similares entre pacientes HCV+ e HCV-.

Tabela 10: Estudo H2304: Comparação entre os grupos de tratamento para as taxas de incidência Kaplan-Meier (KM) de desfechos primários de eficácia (população ITT – 12 meses de análise)

Estatística	EVR+TAC reduzido N = 245	Controle TAC N = 243
Número de eficácia/falha composta (tBPAR, perda de enxerto ou morte) da randomização até Mês 12	16	23
KM estimado da taxa de incidência de eficácia/falha composta (tBPAR, perda de enxerto ou morte) no Mês 12	6,7%	9,7%
Diferença nas estimativas de KM (versus controle)	-3,0%	-
IC 97,5% para diferença	(-8,7%; 2,6%)
Valor P do teste Z para (TAC reduzido - Controle= 0) (teste de não-diferença)	0,230
Valor P* do teste Z para (TAC reduzido - Controle ≥ 0,12) (teste de não-inferioridade)	< 0,001

1. tBPAR = rejeição aguda comprovada por biópsia tratada. Os resultados laboratoriais locais de biópsia são usados para definir tBPAR.
2. *Valor P do teste Z para o teste de não-inferioridade (margem de não-inferioridade = 12%) é para um teste unilateral e foi comparado a um nível de significância de 0,0125.
3. Na estimativa de Kaplan-Meier, o dia censura para pacientes sem o evento é o dia de último contato.

Tabela 11: Estudo H2304: Comparação entre grupos de tratamento para taxas de incidência de desfechos de eficácia secundários (população ITT – 12 meses de análise)

Desfechos de eficácia	EVR/TAC reduzido N = 245 n (%)	TAC controle N = 243 n (%)	Diferença no risco (IC 95%)	Valor P
Perda de enxerto*	-
Morte*
AR
tAR	6 (2,4)	17 (7,0)	-4,5 (-8,3; -0,8)	0,0178
BPAR	10 (4,1)	26 (10,7)	-6,6 (-11,2; -2,0)	0,0052
tBPAR	7 (2,9)	17 (7,0)	-4,1 (-8,0; -0,3)	0,0345
AR subclínica*	1 (0,4)	5 (2,1)	-1,6 (-10,6; 7,3)	0,1216

1. AR = Rejeição aguda; BPAR = rejeição aguda comprovada por biópsia; tBPAR = rejeição aguda comprovada por biópsia tratada. Os resultados laboratoriais locais de biópsia são usados para definir BPAR e tBPAR.
2. Perda de seguimento por “perda de enxerto, morte ou perda de seguimento” é definida como um paciente que não morreu, não apresentou perda de enxerto e cujo último dia de contato é anterior ao limite inferior da janela de visita do mês 12.
3. * = intervalo de confiança exato e teste de Fisher bilateral exato utilizados para essas variáveis. Para outras, intervalo de confiança assintomático e teste Chi-quadrado de Pearson são usados.
4. Todos os valores P são para teste bilateral e foram comparados a um nível de significância de 0,05.

A comparação entre os grupos de tratamento para mudança no eGFR (MDRD4) [mL/min/1,73 m²] do tempo de randomização (dia 30) ao mês 12 para a população ITT está representada na Tabela 12. A diferença média ajustada entre o braço de Everolimo + tacrolimo reduzido e braço tacrolimo controle no eGFR ao mês 12 foi de 8,50 mL/min/1,73 m² (P < 0,001; IC 97,5%: 3,74; 13,27). Um eGFR aumentado foi observado durante o estudo e no mês 12 para EVR + TAC reduzido (80,9 mL/min/1,73 m²) em comparação ao TAC controle (70,3 mL/min/1,73 m²).

Tabela 12: Estudo H2304: Comparação entre grupos de tratamento para eGFR (MDRD4) no mês 12 (população ITT – 12 meses de análise)

Diferença versus Controle
Tratamento	N	LS Médio (SE)	LSM Médio (SE)	IC 97,5%	Valor P (1)	Valor P (2)
EVR+TAC reduzido	244	-2,23 (1,54)	8,50 (2,12)	(3,74; 13,27)	< 0,001	< 0,001
TAC controle	243	-10,73 (1,54)	-

1. Mínimos quadrados significam intervalos de confiança de 97,5%, valores P são de um modelo ANCOVA contendo tratamento e estado HCV como fatores, e eGFR inicial como covariável.
2. Regras de imputação de eGFR ausente no mês 12 (MDRD4) valores:

1. Usam o último valor disponível antes da randomização para pacientes com não eGFR pós-randomização;
2. Usam o valor mínimo se o último valor é observado entre a randomização e o mês 6; ou
3. Usam o mínimo valor entre mês 6 e mês 12 se o último valor é observado no mês 6 ou após; e
4. Usam 15 mL/min/1,73 m² se o paciente estava em diálise após a randomização.

3. Valor P (1): Teste de não-inferioridade com margem NI = -6 mL/min/1,73 m², com nível unilateral de 0,0125.
4. Valor P (2): Teste de superioridade com níveis bilaterais de 0,025.

Referências Bibliográficas

1. A three-year, double blind, double-dummy, randomized, multicenter, parallel-group study of the efficacy and safety of SDZ RAD tablets versus mycophenolate mofetil as part of a triple immunosuppressive therapy in de novo renal
transplant recipients. Clinical Research Report. Study CRAD001 B251. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 07 Mar 01. Part IV A, Volume 10, Page 001. [6] (dados em arquivo)
2. A 1 year double-blind, double-dummy and 2 year open-label, randomized, multicenter, parallel group study of the efficacy and safety of RAD001 tablets versus mycophenolate mofetil as part of triple immunosuppressive therapy in de
novo renal transplant recipients. Study No. B201 36 Month. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 06 Nov 02. Part IV B, Volume 111, Page 001. [54] (dados em arquivo)
3. A 1-year, double blind, double-dummy, and 2-year open-label randomized, multicenter, parallel-group study of the efficacy and safety of RAD001 tablets versus mycophenolate mofetil as part of a triple immunosuppressive therapy in de novo renal transplant recipients. Clinical Research Report CRAD001 B201. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 12 Mar 01. Part IV A, Volume 25, Page 001. [7] (dados em arquivo)
4. Compound/Project: RAD001A B251. A three-year, double-blind, double-dummy, randomized, multicenter, parallel group study of the efficacy and safety of SDZ RAD tablets versus mycophenolate mofetil as part of triple
immunosuppressive therapy in de novo renal transplant recipients. Study No. B251 (36 month). Novartis Pharmaceuticals Corp. East Hanover, NJ, USA. 06 Nov 02. Part IV B, Volume 120, Page 001. [55] (dados em arquivo)
5. A 1 year multicenter, randomized, open label, parallel group study of the safety tolerability and efficacy of two doses (1.5 and 3 mg/day) of Everolimo (RAD001) with steroids and optimized administration of Neoral in de novo renal
transplant recipients, Study No. CRAD001 A2306. Novartis Pharma Ag. Basel, Switzerland. 20 Nov 02. Part IV, Volume 132, Page 001. [49] (dados em arquivo)
6. A 1 year multicenter, randomized, open label, parallel group study of the safety, tolerability and efficacy of two doses (1.5 and 3 mg/day) of Everolimo (RAD001) with Simulect, corticosteroids and optimized administration of Neoral in de
novo renal transplant recipients. Study A2307. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 20 Nov 02. Part IV, Volume 135, Page 001. [50] (dados em arquivo)
7. A two-year randomized, multicenter, double-blind study of the efficacy and safety of SDZ RAD versus azathioprine as part of a triple immunosuppressive therapy regimen in de novo heart transplant recipients (24-month analysis). Study
No. B253 24 Months. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 30 Oct 02. Part IV B, Volume 138, Page 001. [56] (dados em arquivo)
8. Clinical overview. Everolimo (everolimus, RAD001). Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 12 Dec 07. [63] (dados em arquivo)
9. A two-year, randomized, multicenter, double-blind study of the efficacy and safety of SDZ RAD versus azathioprine as part of a triple immunosuppressive therapy regimen in de novo heart transplant recipients. Study CRAD001 B253. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 14 May 02. Part IV B, Volume 41, Page 001. [13] (dados em arquivo)
11. Clinical Overview - Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) / Product Information – 12 month results from Study CRAD001A2310 – implications for use of Certican in heart transplantation. Novartis Pharma AG.
Basel, Switzerland. Mar 11 [65]
12. 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information ADR Section – Ovarian cyst. Novartis. Oct-2018.

Características Farmacológicas

---

Comprimido 2,5mg, 5mg e 10mg

Grupo farmacoterapêutico: inibidor de proteina-quinase. Código ATC: L01XE10.

Mecanismo de ação

O everolimo é um inibidor de transdução de sinal com alvo no mTOR (alvo da rapamicina de mamíferos), ou mais especificamente, mTORC1 (‘alvo da rapacimina’ complexo 1 de mamíferos). O mTOR é a principal
serina-treonina quinase que desempenha função central na regulação do crescimento, proliferação e sobrevida celular. A regulação da sinalização do mTORC1 é complexa, sendo modulada por mitógenos, fatores de crescimento, disponibilidade de energia e nutriente. O mTORC1 é um regulador essencial da síntese proteica downstream global na via PI3K/AKT, que está desregulada na maioria dos cânceres humanos.

Ativação da via mTOR é uma variação adaptativa chave para o desencadeamento e manutenção da resistência endócrina no câncer de mama. Várias vias de transdução de sinais são ativadas como escape frente ao efeito da terapia endócrina. Dentre elas figura a via do PI3K/Akt/mTOR, constitutivamente ativada em células presentes no câncer de mama privadas de estrógeno por período prolongado e resistentes a inibidores da aromatase (AI). Estudos in vitro, mostram que as células de câncer de mama, quando estrogênio-dependentes e HER2+, são sensíveis aos efeitos inibitórios do everolimo e a combinações de tratamento com everolimo, sendo que o Akt, HER2 ou inibidores da aromatase, potencializam de maneira sinérgica, a atividade antitumoral do everolimo. Em células tumorais no câncer de mama, a resistência à AIs associada a ativação de Akt pode ser revertida pela administração concomitante de everolimo.

Dois reguladores primários da sinalização de mTORC1 são os oncogenes supressores do complexo esclerosetuberina 1 & 2 (TSC1, TSC2). A perda ou a inativação de TSC1 ou TSC2 provoca uma elevação dos níveis de rheb-GTP, uma GTPase da família ras, que interage com o complexo mTORC1 causando sua ativação. A ativação de mTORC1 provoca uma cascata subsequente de sinalização de quinases, incluindo a ativação de S6K1. Um substrato de mTOR complexo 1 (mTOR1), S6K1, fosforila a função de ativação do domínio 1 do receptor de estrogênio, que é responsável pela ativação do receptor independente do ligante. Na síndrome da esclerose tuberosa, um distúrbio genético, mutações de inativação no gene TSC1 ou TSC2 promovem a formação de hamartomas em todo o organismo.

Propriedades Farmacodinâmicas

O everolimo é um inibidor seletivo de mTOR (alvo da rapamicina de mamíferos), com alvo específico no complexo de transdução do sinal de mTOR-raptor (mTORC1). O mTOR é a principal serina-treonina quinase
na cascata de sinalização PI3K/AKT, uma via conhecida por ser desregulada na maioria dos cânceres humanos.

O everolimo exerce sua atividade por meio de uma interação de alta afinidade com a proteína do receptor intracelular, FKBP12. O complexo FKBP12/everolimo liga-se ao mTORC1, inibindo sua capacidade de
sinalização. A sinalização do mTORC1 é efetuada pela modulação da fosforilação dos efetores downstream, cuja melhor caracterização se dá pela quinase de proteína ribossômica dos reguladores de tradução S6 (S6K1) e a proteína de ligação 4E do fator de alongamento eucariótico (4E-BP). O desdobramento da função S6K1 e 4E-BP1, como consequência da inibição do mTORC1, interfere na tradução dos mRNAs que codificam as proteínas chave envolvidas na regulação do ciclo celular, glicólise e adaptação a baixas condições de oxigênio (hipóxia). Isso inibe o crescimento do tumor e a expressão de fatores indutores de hipóxia (por exemplo, fatores de transcrição de HIF-1); o último resultando na redução de expressão de fatores envolvidos na potencialização dos processos angiogênicos do tumor (por exemplo, o fator de crescimento endotelial vascular, VEGF). O everolimo é um potente inibidor do crescimento e proliferação de células tumorais, células endoteliais, fibroblastos e células do músculo liso associadas ao vaso sanguíneo. De forma consistente com a função reguladora central do mTORC1, o everolimo demonstrou reduzir a proliferação da célula tumoral, glicólise e angiogênese em tumores sólidos in vivo, e assim propicia dois mecanismos independentes para inibição do crescimento tumoral: a atividade antitumoral direta e a inibição do estroma tumoral.

Em um modelo neuronal murino de TSC, com a ablação de TSC1 na maioria dos neurônios durante o desenvolvimento cortical, everolimo elevou a sobrevida mediana de 33 dias para mais de 100 dias, além de
uma melhora acentuada do comportamento, do fenótipo e do ganho de peso. Houve boa penetração cerebral, com acúmulo ao longo do tempo após tratamento repetitivo e redução efetiva dos níveis de fosfo-S6, um marcador subsequente de mTORC1. As anormalidades de neurofilamentos, mielinização e aumento celular melhoraram com o tratamento, embora características neuronais displásicas tenham persistido, e houve alterações apenas modestas na densidade e comprimento das espinhas dendríticas. Camundongos tratados com everolimo apenas por 23 dias (dias pós-natais 7-30) exibiram uma melhora persistente do fenótipo, com uma sobrevida mediana de 78 dias. Em resumo, everolimo é muito ativo neste modelo neuronal de TSC, com o benefício aparentemente atribuível aos efeitos sobre a sinalização de mTORC1 e Akt e, consequentemente, o tamanho celular e a mielinização.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração de Everolimo comprimidos, em pacientes com tumores sólidos avançados, as concentrações de pico de everolimo são alcançadas de 1 a 2 horas após a administração de uma dose oral de 5
a 70 mg de everolimo em jejum ou com uma refeição leve sem gordura. A C_máx é proporcional à dose, com doses diárias entre 5 e 10 mg. Em dose única de 20 mg e superiores, o aumento na C_máx é menor do que aquela C_máx proporcional à dose, porém a AUC demonstra uma proporcionalidade à dose com relação à variação da dose de 5 a 70 mg.

Efeito do alimento

Em indivíduos sadios, uma refeição com alto teor de gordura reduziu em 22% a exposição sistêmica a 10 mg de Everolimo comprimidos (medida através da AUC) e em 54%, o pico de concentração do sangue (C_máx). Refeições com baixo teor de gordura reduziram a AUC e C_máx em 32% e em 42%, respectivamente. Entretanto, o alimento não apresenta efeito aparente no perfil de concentração versus tempo após a absorção.

Distribuição

A razão sangue-plasma de everolimo, que é concentração-dependente da variação de 5 a 5.000 ng/mL, é de 17% a 73%. A quantidade de everolimo restrita ao plasma é de aproximadamente 20% nas concentrações séricas observadas em pacientes com câncer que receberam Everolimo 10 mg/dia. A ligação proteica no plasma é de aproximadamente 74% tanto em indivíduos sadios quanto em pacientes com insuficiência hepática moderada.

Após a administração intravenosa em um modelo de rato, o everolimo demonstrou atravessar a barreira hematoencefálica de forma dose-dependente não linear, sugerindo a saturação da bomba de efluxo na barreira hematoencefálica. A penetração de everolimo no cérebro também foi demonstrada em ratos que receberam doses orais de everolimo.

Biotransformação/metabolismo

O everolimo é um substrato da CYP3A4 e PgP. Após a administração oral, ele é o principal componente na circulação do sangue humano. Seis metabólitos principais de everolimo foram detectados no sangue humano, incluindo três metabólitos mono-hidroxilados, dois produtos hidrolíticos com anel aberto e um conjugado fosfatidilcolina do everolimo. Esses metabólitos também foram identificados em espécies animais usadas em estudos de toxicidade e demonstraram atividade aproximadamente 100 vezes menor do que o everolimo. Por essa razão, considera-se que a substância inicial contribua para a maioria da atividade farmacológica geral do everolimo.

Eliminação

Não foi realizado nenhum estudo específico de excreção em pacientes com câncer; no entanto, estão disponíveis dados do cenário de transplante. Após a administração de uma única dose de everolimo
radiomarcado juntamente com ciclosporina, 80% da radioatividade foi recuperada das fezes, enquanto 5% foi excretado na urina. A substância inicial não foi detectada na urina ou nas fezes.

Farmacocinética no estado de equilíbrio

Após a administração de Everolimo comprimidos em pacientes com tumores sólidos avançados, a AUC0-τ no estado de equilíbrio foi proporcional à dose na variação de 5 a 10 mg no regime de dosagem diária. O estado de equilíbrio foi alcançado dentro de duas semanas. A C_máx é proporcional às doses diárias entre 5 e 10 mg. O t_máx ocorre de 1 a 2 horas após a dose. Houve uma correlação significativa entre a AUC0-τ e a concentração no vale na pré-dose no estado de equilíbrio no regime diário. A meia-vida de eliminação média do everolimo é de aproximadamente 30 horas.

Dados de segurança pré-clínicos

O perfil de segurança pré-clínico de everolimo foi avaliado em camundongos, ratos, mini-porcos, macacos e coelhos. Os principais órgãos-alvo foram os sistemas reprodutivos de machos e fêmeas (degeneração tubular testicular, redução da quantidade de esperma nos epidídimos e atrofia uterina) em várias espécies; pulmões (aumento dos macrófagos alveolares) em ratos e camundongos; e olhos (opacidades lenticulares anteriores do fio de sutura) apenas nos ratos. Alterações menores nos rins foram observadas nos ratos (exacerbação da lipofuscina relacionada à idade no epitélio tubular, aumentos na hidronefrose) e ratos (exacerbação das lesões subjacentes). Não houve indicação de toxicidade renal em macacos ou mini-porcos.

O everolimo pareceu exacerbar espontaneamente doenças subjacentes (miocardite crônica em ratos, infecção pelo vírus de coxsackie do plasma e coração em macacos, infestação por coccídia do trato gastrintestinal em mini-porcos, lesões cutâneas em camundongos e macacos). Esses achados foram geralmente observados nos níveis de exposição sistêmica na variação da exposição terapêutica ou acima, com exceção dos achados em ratos, que ocorreram abaixo da exposição terapêutica devido à elevada distribuição no tecido.

Em estudos de toxicidade em ratos juvenis com doses baixas de 0,15 mg/kg/dia, a toxicidade sistêmica incluiu diminuição do ganho de peso corporal e do consumo de alimentos e retardo da obtenção de alguns marcos do desenvolvimento em todas as doses, com recuperação total ou parcial após o fim da administração. Com a possível exceção de achados no cristalino específicos para ratos (onde os animais jovens pareceram ser mais suscetíveis), parece não haver uma diferença significativa na sensibilidade de animais jovens aos efeitos adversos de everolimo em comparação aos animais adultos com doses de 0,5 a 5 mg/kg por dia. Nenhuma toxicidade relevante foi evidente em macacos jovens com doses de até 0,5 mg/kg/dia por 4 semanas.

Estudos de genotoxicidade que incluem objetivos relevantes de genotoxicidade não mostraram nenhuma evidência de atividade clastogênica ou mutagênica. A administração de everolimo por até 2 anos não indicou
nenhum potencial oncogênico em camundongos e ratos até as doses mais elevadas, correspondentes, respectivamente, a 3,9 e 0,2 vezes a exposição clínica estimada.

Comprimido 0,5mg, 0,75mg e 1,0mg

Grupo farmacoterapêutico, ATC

Grupo farmacoterapêutico: agente imunossupressor seletivo. Código ATC: L04A A18.

Mecanismo de ação

O everolimo é um inibidor do sinal de proliferação que previne a rejeição ao aloenxerto em modelos de alotransplantes em roedores e primatas não humanos. Exerce efeito imunossupressor pela inibição da proliferação das células T ativadas por antígenos e, consequentemente, da expansão clonal, controladas por interleucinas específicas de células T como interleucina-2 e interleucina-15. O everolimo inibe uma via de sinalização intracelular que normalmente leva à proliferação celular quando desencadeada pela ligação desses fatores de crescimento de células T aos seus respectivos receptores. O bloqueio deste sinal pelo everolimo faz com que as células estacionem no estágio G1 do ciclo celular.

No nível molecular, o everolimo forma um complexo com a proteína citoplasmática FKBP-12. Na presença do everolimo, a fosforilação estimulada pelo fator de crescimento da p70 S6 quinase é inibida. Uma vez que a fosforilação da p70 S6 quinase está sob controle da FRAP (também chamada de m-TOR), esta descoberta sugere que o complexo de everolimo-FKBP-12 se liga e, assim, interfere com a função da FRAP. A FRAP é uma proteína regulatória chave que controla o metabolismo, crescimento e proliferação celular; o bloqueio da função da FRAP explica a interrupção do ciclo celular causada pelo everolimo.

Portanto, o everolimo tem um mecanismo de ação diferente da ciclosporina. Em modelos pré-clínicos de alotransplantes, a combinação de everolimo e ciclosporina foi mais eficaz do que cada fármaco sozinho.

O efeito do everolimo não se restringe às células T. O everolimo geralmente inibe a proliferação de células hematopoiéticas estimulada por fatores de crescimento e de células não hematopoiéticas, tais como as células de músculo liso vascular. A proliferação de células de músculo liso vascular estimulada por fatores de crescimento, que é induzida por lesão das células endoteliais e que leva à formação da neointima, desempenha um papel fundamental na patogênese da rejeição crônica. Estudos pré-clínicos com everolimo mostraram a inibição da formação da neointima em um modelo de alotransplante de aorta em ratos.

Farmacocinética

Absorção

O pico da concentração de everolimo ocorre 1 a 2 horas após administração de uma dose oral. As concentrações sanguíneas do everolimo em pacientes receptores de transplante são proporcionais à dose, sobre o intervalo de dose de 0,25 mg a 15 mg. Efeito da alimentação: quando a forma farmacêutica comprimidos é administrada com uma refeição rica em lipídeos, a C_max e a ASC de everolimo são reduzidas em 60% e 16%, respectivamente. Para minimizar a variabilidade, Everolimo deve ser administrado sempre da mesma maneira com ou sem alimentos.

Distribuição

A proporção sangue-plasma de everolimo, que é dependente da concentração dentro da faixa de 5 a 5.000 ng/mL, é de 17% a 73%. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 74% em voluntários sadios e pacientes com insuficiência hepática moderada. O volume de distribuição associado com a fase final (Vz/F) em pacientes receptores de transplante renal em manutenção é de 342 ± 107 L.

Biotransformação/metabolismo

O everolimo é um substrato do CYP3A4 e glicoproteína-P. Após a administração oral, este é o principal componente circulante no sangue humano. Seis metabólitos principais de everolimo foram detectados no sangue humano, incluindo três metabólitos mono-hidroxilados, dois produtos hidrolíticos de anel aberto e um conjugado fosfatidilcolina de everolimo. Estes metabólitos foram também identificados em várias espécies de animais utilizadas nos estudos de toxicidade e mostrou aproximadamente 100 vezes menos atividade do que o próprio everolimo. Assim, a substância mãe contribui para a maior parte da atividade farmacológica total do everolimo.

Excreção

Após a administração de dose única de everolimo radiomarcado a pacientes receptores de transplante recebendo ciclosporina, a maioria da radioatividade (80%) foi recuperada nas fezes e apenas uma quantidade menor (5%) foi excretada na urina. Não foi detectada substância mãe na urina ou nas fezes.

Farmacocinética no estado de equilíbrio

A farmacocinética foi comparável em pacientes receptores de transplante renal e cardíaco recebendo everolimo duas vezes ao dia simultaneamente com ciclosporina para microemulsão. O estado de equilíbrio é alcançado no 4º dia com acúmulo nos níveis sanguíneos de 2 a 3 vezes comparado com a exposição após a primeira dose. O t_max ocorre de 1 a 2 horas após a administração da dose. Com 0,75 mg e 1,5 mg duas vezes ao dia, as C_máx médias observadas foram de 11,1 ± 4,6 e 20,3 ± 8,0 ng/mL, respectivamente, e as ASC médias foram de 75 ± 31 e 131 ± 59 ng.h/mL, respectivamente.

Com 0,75 mg e 1,5 mg duas vezes ao dia, as concentrações médias sanguíneas mínimas pré-dose (C_mín) foram 4,1 ± 2,1 e 7,1 ± 4,6 ng/mL, respectivamente. A exposição ao everolimo permanece estável com o tempo no primeiro ano após o transplante. A C_mín está significativamente correlacionada com a ASC produzindo um coeficiente de correlação entre 0,86 e 0,94. Baseado na análise farmacocinética da população, o clearance (depuração) oral (CL/F) é de 8,8 L/h (27% de variação interpaciente) e o volume de distribuição central (Vc/F) é 110 L (36% de variação interpaciente). A variabilidade residual na concentração sanguínea é 31%. A meia-vida de eliminação é de 28 ± 7 h.

Insuficiência hepática

Em relação à ASC de everolimo em indivíduos com função hepática normal, a ASC média de 6 pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A) foi 1,6 vezes maior; em dois grupos estudados de forma independente com 8 e 9 pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B), a ASC média foi 2,1 vezes e 3,3 vezes maior; e em 6 pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C), a ASC média foi 3,6 vezes maior.

Significa que as meias-vidas foram 52, 59 e 78 horas na insuficiência hepática leve, moderada e grave. As meias-vidas prolongadas atrasam o tempo para atingir o estado de equilíbrio nos níveis sanguíneos de everolimo.

Insuficiência renal

Insuficiência renal pós-transplante (faixa de clearance (depuração) de creatinina, 11 – 107 mL/min) não afetou a farmacocinética do everolimo.

Pediatria

O CL/F do everolimo aumentou de modo linear com a idade do paciente (1 a 16 anos), superfície de área corpórea (0,49-1,92 m^²) e peso (11-77 kg) dos pacientes. O estado de equilíbrio CL/F foi de 10,2 ± 3,0 L/h/m^² e a meiavida de eliminação foi de 30 ± 11 h.

Idosos

Uma redução limitada do clearance (depuração) oral do everolimo de 0,33% ao ano foi estimada em adultos (faixa de idade estudada foi 16 a 70 anos). O ajuste de dose não é considerado necessário.

Etnia

Baseado na análise farmacocinética da população, o clearance (depuração) oral (CL/F) é, em média, 20% maior em pacientes negros receptores de transplante.

Relação exposição-resposta

A média da concentração mínima de everolimo nos 6 primeiros meses pós-transplante foi relacionada à incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia e à trombocitopenia em pacientes receptores de transplante renal e cardíaco (vide Tabela 13). Em pacientes com transplante hepático, a relação dos níveis mínimos de everolimo e eventos clínicos não é bem estabelecida, entretanto, altas exposições não estão relacionadas com aumento de eventos adversos.

Tabela 13: Relação exposição-resposta para everolimo em pacientes transplantados

Transplante renal
Concentração mínima (C0) (ng/mL)	≤ 3,4	3,5-4,5	4,6-5,7	5,8-7,7	7,8-15,0
Ausência de rejeição	68%	81%	86%	81%	91%
Trombocitopenia (< 100 x 109/L)	10%	9%	7%	14%	17%
Transplante cardíaco
Concentração mínima (C0) (ng/mL)	≤ 3,5	3,6-5,3	5,4-7,3	7,4-10,2	10,3-21,8
Ausência de rejeição	65%	69%	80%	85%	85%
Trombocitopenia (< 75 x 109/L)	5%	5%	6%	8%	9%
Transplante hepático
Concentração mínima (C0) (ng/mL)	≤ 3	3-8			≥ 8
Ausência de RACB tratada	88%	98%			92%
Trombocitopenia (≤ 75 x 109/L)	35%	13%			18%
Neutropenia (< 1,75 x 109/L)	70%	31%			44%

Dados de segurança pré-clínicos

O perfil de segurança pré-clínico do everolimo foi avaliado em camundongos, ratos, mini-porcos, macacos e coelhos.

Os principais órgãos-alvo foram os sistemas reprodutores femininos e masculinos (degeneração tubular testicular, contagem reduzida de esperma no epidídimo e atrofia uterina) em diversas espécies e, somente em ratos, os pulmões (aumento de macrófagos alveolares) e olhos (opacidade da linha da sutura lenticular anterior). Alterações menores no rim foram observadas em ratos (exacerbação de lipofuscina idade dependente no epitélio tubular) e em camundongos (exacerbação de lesões secundárias). Não há indicações de toxicidade renal em macacos ou mini-porcos.

O everolimo parece exacerbar a ocorrência espontânea de outras doenças de base (miocardite crônica em ratos, infecção por vírus coxsackie no plasma e coração em macacos, infestação coccidial do trato gastrintestinal em mini-porcos, lesões na pele em camundongos e macacos). Estes fatos foram observados pela exposição sistêmica em níveis dentro da faixa terapêutica de exposição ou acima, com exceção das ocorrências em ratos que ocorreram abaixo da exposição terapêutica devido à alta distribuição tecidual.

A ciclosporina em combinação com everolimo causou maior exposição sistêmica ao everolimo e aumentou a toxicidade. Não houve órgão-alvo novo em ratos. Macacos apresentaram hemorragia e arterite em muitos órgãos.

Em um estudo de fertilidade em ratos machos, a morfologia testicular foi afetada com ≥ 0,5 mg/kg; e a motilidade dos espermatozoides, contagem de cabeças de espermatozoides e níveis de testosterona plasmática foram diminuídos com 5 mg/kg, que está dentro da faixa de exposição terapêutica e causou uma diminuição da fertilidade nos machos. Houve evidência de reversibilidade. A fertilidade das fêmeas não foi afetada, porém o everolimo cruzou a placenta e foi tóxico para o embrião. Em ratos, o everolimo causou embrio/fetotoxicidade, com exposição sistêmica abaixo da faixa terapêutica, que foi manifestada como mortalidade e peso fetal reduzido. A incidência de variações esqueléticas e malformações com 0,3 e 0,9 mg/kg (por exemplo, fissura no esterno) foi aumentada. Em coelhos, a embriotoxicidade foi evidente pelo aumento na reabsorção tardia.

Estudos de genotoxicidade que levaram em consideração todos os desfechos relevantes não mostraram evidência de atividade clastogênica ou mutagênica. A administração de everolimo durante 2 anos para camundongos e ratos não indicou qualquer potencial oncogênico até as maiores doses correspondentes respectivamente a 8,6 e 0,3 vezes a exposição clínica estimada.