Everolimo UFRN 0,75mg, caixa com 60 comprimidos

Comprimido 2,5mg, 5mg e 10mg

Everolimo é indicado para o tratamento de:

• Mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado, receptor hormonal positivo, em combinação com um inibidor da aromatase, após terapia endócrina prévia.
• Pacientes com tumores neuroendócrinos avançados (NET) localizados no estômago e intestino, pulmão ou pâncreas.
• Pacientes com câncer avançado do(s) rim(ns) (Carcinoma avançado de Células Renais (CCR)) cuja doença tenha progredido durante ou após o tratamento com VEGFR – TKI, quimioterápicos ou imunoterápicos.
• Pacientes com angiomiolipoma renal associado à complexo de esclerose tuberosa (TSC) não necessitando de cirurgia imediata (em pacientes acima de 18 anos).
• Pacientes com astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA, um tumor cerebral específico) associado à complexo de esclerose tuberosa (TSC).

Comprimido 0,5mg, 0,75mg e 1,0mg

Transplante de coração e rim

Everolimo é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes adultos receptores de transplante alogênico renal ou cardíaco com risco imunológico baixo a moderado. No transplante de coração e rim, Everolimo deve ser utilizado em combinação com ciclosporina para microemulsão e corticosteroides.

Transplante de fígado

Everolimo é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes receptores de transplante hepático. No transplante hepático, Everolimo deve ser utilizado em combinação com tacrolimo e corticosteroides.

Comprimido 2,5mg, 5mg e 10mg

Everolimo é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao princípio ativo, a outros derivados da rapamicina ou a qualquer um dos excipientes.

Comprimido 0,5mg, 0,75mg e 1,0mg

Everolimo está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao everolimo, sirolimo ou a qualquer um dos excipientes.

Comprimido 2,5mg, 5mg e 10mg

Everolimo deve ser administrado por via oral uma vez ao dia no mesmo horário todos os dias, regularmente, seja com ou sem alimento.

Os comprimidos de Everolimo devem ser engolidos inteiros com um copo de água. Os comprimidos não devem ser mastigados ou triturados.

Para pacientes com TSC e SEGA que não conseguirem engolir os comprimidos inteiros, os comprimidos de Everolimo podem ser dispersos completamente em um copo com água (contendo aproximadamente 30 mL) por agitação suave, até que o comprimido esteja completamente desintegrado (aproximadamente 7 minutos), imediatamente antes da ingestão. O copo deve ser enxaguado com o mesmo volume de água e o enxágue deve ser ingerido completamente para garantir que a dose total seja administrada.

O tratamento com Everolimo deve ser iniciado por um médico experiente em tratamentos anticancerígenos ou no tratamento de pacientes com TSC.

O tratamento deve continuar enquanto o benefício clínico seja observado ou até que ocorra toxicidade inaceitável.

População-Alvo Geral

Adultos

Dosagem em câncer de mama avançado receptor hormonal positivo, tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática, em Carcinoma Avançado de Células Renais e Angiomiolipoma renal associado ao TSC

A dose recomendada de Everolimo é de 10 mg, uma vez ao dia.

Dose em TSC e SEGA

Individualizar a dosagem com base na Área de Superfície Corporal (ASC, em m²) utilizando a fórmula de Dubois, onde o peso (P) é em quilogramas e a altura (H) é em centímetros:

ASC = (P^0,425 x H^0,725) x 0,007184.

A dose diária inicial recomendada de Everolimo para o tratamento de pacientes com TSC e SEGA é 4,5 mg/m², arredondada para a concentração mais próxima de Everolimo. Diferentes concentrações de comprimidos de Everolimo podem ser combinadas para obter-se a dose desejada.

É necessário o monitoramento terapêutico da concentração sanguínea de everolimo, em pacientes tratados para TSC com SEGA. As concentrações mínimas de everolimo no sangue total devem ser avaliadas aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento. Avaliar o volume do SEGA, aproximadamente 3 meses após o início da terapia com Everolimo, com os ajustes subsequentes da dose levando em conta as alterações no volume do SEGA, concentração mínima correspondente e tolerância.

Uma vez que a dose estável é atingida, monitorar as concentrações, a cada 3 a 6 meses em pacientes com alteração da área da superfície corporal ou a cada 6 a 12 meses em pacientes com área de superfície corporal estável durante o tratamento.

Modificações na dose

Reações adversas ao medicamento [RAMs]

O tratamento de reações adversas ao medicamento graves ou intoleráveis pode levar a uma interrupção temporária da dose (com ou sem redução da dose) ou descontinuação do tratamento com Everolimo. Se a
redução da dose for necessária, a dose sugerida é, aproximadamente, 50% menor que a dose diária administrada anteriormente. Para redução de dosagem abaixo da concentração mais baixa disponível, a administração em dias alternados deve ser considerada.

A Tabela 2-1 resume as recomendações para interrupção, redução ou descontinuação da dose de Everolimo no tratamento de RAMs. Também são fornecidas recomendações de tratamento gerais, conforme aplicável. O julgamento clínico do médico responsável deve orientar o plano de tratamento de cada paciente com base na avaliação individual de risco/benefício.

Tabela 2-1 Ajuste da dose de Everolimo e recomendações de tratamento para reações adversas ao medicamento

Reação Adversa ao Medicamento	Gravidade1	Ajuste da Dose de Everolimo e Recomendações de Tratamento
Pneumonite não infecciosa	Grau 1 Assintomático, observações diagnósticas ou clínicas apenas	Não é necessário ajuste da dose Iniciar o monitoramento adequado
	Grau 2 Sintomática, intervenção médica indicada; limitação instrumental nas atividades diárias3	Considerar a interrupção da terapia, descartar infecção, e considerar tratamento com corticosteroides até a melhora dos sintomas para ≤ Grau 1 Reiniciar o tratamento com uma dose 50% mais baixa que a dose diária previamente administrada. Descontinuar o tratamento se houver falha na recuperação dentro de 4 semanas
	Grau 3 Sintomas graves; limitando o auto-cuidado nas atividades diárias, O2 indicado	Interromper o tratamento até os sintomas regredirem para Grau ≤ 1. Descartar infecção e considerar tratamento com corticosteroides. Considerar reiniciar o tratamento com uma dose 50% mais baixa que a dose diária previamente administrada
	Grau 4 Comprometimento respiratório com risco de morte; indicação de intervenção urgente (por exemplo traqueostomia ou intubação)	Descontinuar o tratamento, descartar infecção, e considerar tratamento com corticosteroides
Estomatite	Grau 1 Assintomático ou sintomas leves; intervenção não indicada	Não é necessário ajuste da dose. Tratar com enxaguatório bucal sem álcool ou água com sal (0,9%) diversas vezes ao dia
	Grau 2 Dor moderada; não interferindo na ingestão oral; dieta modificada é indicada	Interrupção temporária da dose até a recuperação para Grau <1. Reiniciar o tratamento na mesma dose. Se a estomatite ocorrer novamente em Grau 2, interromper a dose até a recuperação para Grau <1. Reiniciar o tratamento com uma dose 50% mais baixa que a dose diária previamente administrada. Tratar com analgésicos tópicos bucais (por exemplo, benzocaína, aminobenzoato de butila, cloridrato de tetracaína, mentol ou fenol) com ou sem corticosteroides tópicos (ou seja, pomada bucal de triancinolona)4
	Grau 3 Dor grave; interferindo na ingestão oral	Interrupção temporária da dose até a recuperação para Grau <1. Reiniciar o tratamento com uma dose 50% mais baixa que a dose diária previamente administrada. Tratar com analgésicos tópicos bucais (ou seja, benzocaína, aminobenzoato de butila, cloridrato de tetracaína, mentol ou fenol) com ou sem corticosteroides tópicos (ou seja, pomada bucal de triancinolona)4
	Grau 4 Consequencias que ameaçam a vida; intervenção urgente é indicada	Descontinuar o tratamento e tratar com terapia médica adequada
Outras toxicidades não hematológicas (excluindo eventos metabólicos)	Grau 1	Se a toxicidade for tolerável, não é necessário ajuste da dose. Iniciar terapia médica e monitoramento adequados
	Grau 2	Se a toxicidade tornar-se intolerável, interrupção temporária da dose até a recuperação para Grau <1. Reiniciar o tratamento na mesma dose. Se a toxicidade ocorrer novamente em Grau 2, interromper o tratamento até a recuperação para Grau <1. Reiniciar o tratamento com uma dose 50% mais baixa que a dose diária previamente administrada
	Grau 3	Interrupção temporária da dose até a recuperação para Grau <1. Iniciar terapia médica e monitoramento adequados. Considerar reiniciar o tratamento com uma dose 50% mais baixa que a dose diária previamente administrada
	Grau 4	Descontinuar o tratamento e tratar com terapia médica adequada
Eventos metabólicos (por exemplo hiperglicemia, dislipidemia)	Grau 1	Não é necessário ajuste da dose. Iniciar terapia médica e monitoramento adequados
	Grau 2	Não é necessário ajuste da dose. Tratar com terapia médica e monitoramento adequados
	Grau 3	Interrupção temporária da dose. Reiniciar o tratamento com uma dose 50% mais baixa que a dose diária previamente administrada. Tratar com terapia médica e monitoramento adequados
	Grau 4	Descontinuar o tratamento e tratar com terapia médica adequada
Trombocitopenia (diminuição na contagem de plaquetas)	Grau 1 (<LIN5 - 75,000/mm3; (<LIN5 – 75,0 x 109/L)	Nenhum ajuste é requerido
	Grau 2 Nenhum ajuste é requerido (<75.000 – 50.000/mm3; <75,0 – 50,0 x 109/L)	Interrupação temporária da dose até a recuperação do grau ≤ 1. Reiniciar o tratamento com a mesma dose
	Grau 3 (<50.000 – 25.000/mm3; <50,0 –25,0 x 109/L) OU	Interrupação temporária da dose até a recuperação do grau ≤ 1. Reiniciar o tratamento com uma dose menor
	Grau 4 (<25.000/mm3; <25,0 x 109/L)
Neutropenia (diminuição na contagem de neutrófilos)	Grau 1 (<LIN5 – 1.500/mm3; <LINe – 1,5 x 109/L) OU	Nenhum ajuste é requerido
	Grau 2 (<1.500 – 1.000/mm3; <1,5 – 1.0 x 109/L)
	Grau 3 (<1.000 - 500/mm3; <1,0 – 0,5 x 109/L)	Interrupação temporária da dose até a recuperação do grau <2 Reiniciar o tratamento com a mesma dose
	Grau 4 (<500/ mm3; <0,5 x 109/L)	Interrupação temporária da dose até a recuperação do grau <2. Reiniciar o tratamento com uma dose menor
Neutropenia febril	Grau 3 CAN6 <1.000 / mm3 com uma única temperatura >38,3ºC ou uma temperatura mantida ≥38ºC por mais de uma hora	Interrupação temporária da dose até a recuperação do grau <2 e sem febre. Reiniciar o tratamento com uma dose menor
	Grau 4 Consequências que ameaçam a vida; intervenção urgente é indicada	Descontinuar o tratamento

¹ Descrição dos Graus de gravidade: 1 = sintomas leves; 2 = sintomas moderados; 3 = sintomas severos; 4 = sintomas de ameaça à vida. Classificação baseada no National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03
² Se for necessário a redução da dose, a dose sugerida é aproximadamente 50% mais baixa do que a dose administrada anteriormente.
³ ADL = atividades diárias de vida.
⁴ Evitar o uso de agentes contendo álcool, peróxido de hidrogênio, iodo, e derivados do tomilho no tratamento de estomatite visto que podem agravar úlceras bucais.
⁵ Limite Inferior da Normalidade : LIN
⁶ Contagem absoluta de neutrófilos: CAN

Inibidores moderados da CYP3A4/PgP

Precaução deve ser tomada quando inibidores moderados da CYP3A4/PgP são administrados concomitantemente com Everolimo. Se um paciente precisar da coadministração de um inibidor moderado da CYP3A4/PgP, a dose de Everolimo deve ser reduzida para aproximadamente 50%. Reduções de dose adicionais podem ser requeridas para manejo das RAMs. Para reduções de dose abaixo da menor concentração disponível deve ser considerada a alternância de dias.

Câncer de mama avançado receptor hormonal positivo, tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática, carcinoma de células renais avançado e nAngiomiolipoma renal associado ao TSC

Se o inibidor moderado da CYP3A4/PgP for descontinuado, considerar um período sem uso da medicação de pelo menos 2 a 3 dias (média geralmente usada para inibidores moderados) antes que a dose de Everolimo seja aumentada. A dose de Everolimo deve retornar à dose usada antes do início com inibidores moderados da CYP3A4/PgP.

TSC com SEGA

Concentração do everolimo deve ser avaliada aproximadamente 2 semanas após a adição do inibidor moderado da CYP3A4/PgP. Caso o inibidor seja descontinuado, a dose de Everolimo deve retornar à dose usual utilizada anteriormente à administração do inibidor, e a concentração de everolimo deve ser reavaliada aproximadamente após 2 semanas.

Indutores potentes da CYP3A4

Evitar o uso concomitante de indutores potentes da CYP3A4.

Câncer de mama avançado receptor hormonal positivo, tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática, carcinoma de células renais avançado e Angiomiolipoma renal associado ao TSC

Se for necessária a coadministração de indutores potentes da CYP3A4, deve-se considerar a duplicação da dose diária de Everolimo (baseado nos dados farmacocinéticos), usando aumentos de 5 mg ou menos. Esse ajuste de dose prevê que seja atingida a AUC no intervalo observado sem indutores. Entretanto, não há dados clínicos com esse ajuste para pacientes recebendo indutores potentes da CYP3A4. Se os indutores potentes forem descontinuados, considerar um período sem uso da medicação de pelo menos 3 a 5 dias (tempo razoável para reversão da indução enzimática), antes que os pacientes retornem à dose usual utilizada anteriormente à administração de indutores potentes da CYP3A4.

TSC com SEGA

Pacientes recebendo indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína), podem necessitar de um aumento na dose de Everolimo para atingir as concentrações de 3 a 15 ng/mL. Duplicar a dose de Everolimo e avaliar a tolerabilidade. Avaliar o nível de everolimo aproximadamente 2 semanas após a duplicação da dose. Podem ser necessários ajustes adicionais para manter a faixa dentro de 3 a 15 ng/mL. Caso o indutor potente seja descontinuado, a dose de Everolimo deve retornar à dose usada anterior ao início com indutores potentes da CYP3A4 e a concentração do everolimo deve ser avaliada, aproximadamente, após 2 semanas.

Populações especiais

Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos)

• Everolimo não é recomendado para uso em pacientes pediátricos com câncer renal.
• Everolimo não é recomendado para uso em pacientes pediátricos com TSC que têm angiomiolipoma renal na ausência de SEGA.
• Everolimo não foi estudado em pacientes pediátricos com TSC e SEGA com idade < 1 ano.
• As recomendações de dosagem para pacientes pediátricos com SEGA associado a TSC são equivalentes às aplicadas para a população adulta correspondente com exceção dos pacientes com insuficiência hepática. Everolimo não é recomendado para pacientes menores de 18 anos de idade com SEGA associado a TSC e insuficiência hepática.

Pacientes idosos (≥ 65 anos)

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Pacientes com insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Pacientes com insuficiência hepática

Câncer de mama avançado receptor hormonal positivo, tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática, carcinoma de células renais avançado e TSC associado ao angiomiolipoma renal:

Insuficiência hepática leve (Child-Pugh A)

A dose recomendada é 7,5 mg por dia.

Insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B)

A dose recomendada é de 5 mg por dia; a dose pode ser reduzida para 2,5 mg caso não seja bem tolerada.

Comprometimento hepático grave (Child-Pugh C)

Não recomendado. Se o benefício desejado superar o risco, não se deve exceder uma dose de 2,5 mg por dia.

Devem ser feitos ajustes de dose se houver mudança no quadro hepático dos pacientes (Child-Pugh) durante o tratamento.

TSC com SEGA

Pacientes ≥ 18 anos de idade

Insuficiência hepática leve (Child-Pugh A)

75% da dose calculada sobre a ASC (arredondada para a concentração mais próxima).

Insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B)

50% da dose calculada sobre a ASC (arredondada para a concentração mais próxima).

Comprometimento hepático grave (Child-Pugh C)

Não recomendado. Se o benefício desejado superar o risco, 25% da dose calculada com base na ASC (arredondado para a concentração mais próxima) não deve ser excedido.

As concentrações séricas totais de everolimo no sangue devem ser avaliadas cerca de uma a duas semanas após o início do tratamento ou após qualquer mudança no quadro hepático (Child- Pugh). A dosagem deve ser ajustada para atingir concentrações mínimas de 3 a 15 ng/mL.

Durante o tratamento, se houver alteração do quadro hepático do paciente (Child-Pugh), podem ser realizados ajustes de dose.

Pacientes menores de 18 anos de idade

Everolimo não é recomendado para pacientes menores de 18 anos de idade com SEGA associado à TSC e insuficiência hepática.

Monitoramento terapêutico do medicamento em pacientes tratados para TSC com SEGA

O monitoramento terapêutico das concentrações sanguíneas de everolimo é necessário aos pacientes tratados para TSC com SEGA usando um método bioanalítico de LC/MS validado. Quando possível, utilizar o mesmo ensaio e laboratório para monitoramento terapêutico do medicamento ao longo do tratamento.

As concentrações mínimas devem ser avaliadas aproximadamente 2 semanas após a dose inicial, após qualquer alteração na dose, após o início ou uma mudança da administração concomitante de indutores e/ou inibidores de CYP3A4/PgP, ou após qualquer alteração no quadro hepático (Child-Pugh). As concentrações mínimas devem ser avaliadas aproximadamente 2 semanas após o início ou alteração na co-administração de indutores de CYP3A4 / PgP. As doses devem ser tituladas com o objetivo da obtenção de concentrações mínimas de everolimo de 3 a 15 ng/mL, dependendo da tolerância. A dose pode ser aumentada para se atingir uma concentração total maior dentro do faixa de intervalo para obter-se eficácia ótima, sujeita a tolerabilidade.

Dose perdida

Everolimo pode ser tomado até 6 horas após o horário de tomada habitual. Após mais de 6 horas, a dose deve ser ignorada para esse dia. No dia seguinte, Everolimo deve ser tomado no horário habitual. Doses duplas não devem ser tomadas para compensar aquela que foi perdida.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Comprimido 0,5mg, 0,75mg e 1,0mg

O tratamento com Everolimo deve somente ser iniciado e mantido apenas por médicos experientes na terapêutica imunossupressora após transplante de órgãos e por aqueles que tenham acesso ao monitoramento completo dos níveis de everolimo no sangue.

Método de administração

Everolimo deve ser utilizado apenas para administração oral.

Os comprimidos de Everolimo devem ser engolidos inteiros com um copo de água e não devem ser triturados antes do uso.

Dosagem População-alvo geral

Adultos

Transplante de coração e rim

Para pacientes de transplante renal e cardíaco, é recomendado um regime posológico inicial de 0,75 mg duas vezes ao dia, administrado o mais rápido possível após o transplante.

Transplante de fígado

A dose de 1,0 mg duas vezes ao dia é recomendada para pacientes receptores de transplante hepático com a dose inicial aproximadamente 4 semanas após o transplante.

A dose diária de Everolimo deve sempre ser administrada por via oral em duas doses divididas (duas vezes ao dia).

Everolimo deve ser administrado constantemente, com ou sem alimentos concomitantemente com a ciclosporina para microemulsão ou tacrolimo.

Pacientes que recebem Everolimo podem precisar de ajustes de dose dependendo dos níveis sanguíneos alcançados, tolerabilidade, resposta individual, alteração nas comedicações e na situação clínica. O ajuste de dose pode ser realizado em intervalos de 4 - 5 dias.

Populações especiais

Pacientes negros

A incidência de episódios de rejeição aguda confirmada por biópsia foi significativamente maior em pacientes negros receptores de transplante renal quando comparada com não-negros. Há informações limitadas que indicam que pacientes negros possam precisar de uma dose maior de Everolimo para alcançar uma eficácia semelhante à dos pacientes não-negros na dose recomendada para adultos. No momento, dados de eficácia e segurança são muito limitados para permitir recomendações específicas para o uso de everolimo em pacientes negros.

Pacientes pediátricos

Não há dados suficientes do uso de Everolimo em crianças e adolescentes para suportar seu uso em pacientes nesta faixa de idade. Em pacientes pediátricos receptores de transplante renal, as informações disponíveis são limitadas.

Pacientes geriátricos (≥ 65 anos)

A experiência clínica em pacientes com 65 anos ou mais de idade é limitada. Embora os dados sejam limitados, não há diferença aparente na farmacocinética do everolimo entre pacientes com idade ≥ 65 a 70 anos e adultos mais jovens.

Insuficiência renal

Não é necessária ajuste de dose.

Insuficiência hepática

A concentração sanguínea mínima para everolimo (C0) deve ser monitorada com cautela em pacientes com comprometimento da função hepática. Para pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A), a dose deve ser reduzida para aproximadamente dois terços da dose normal. Para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B), a dose deve ser reduzida para aproximadamente metade da dose normal. Para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), a dose deve ser reduzida para, pelo menos, metade da dose normal. O ajuste adicional da dose deve ser baseado no monitoramento terapêutico.

Monitoramento terapêutico

É recomendado o monitoramento rotineiro das concentrações terapêuticas de everolimo no sangue.

Baseando-se em análises de exposição-eficácia e exposição-segurança, pacientes com concentrações sanguíneas mínimas (C0) de everolimo ≥ 3,0 ng/mL apresentaram uma menor incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia no transplante renal, cardíaco e hepático, se comparado aos pacientes que apresentaram níveis (C0) menores que 3,0 ng/mL. O limite superior recomendado para faixa terapêutica é 8 ng/mL. Não foi estudada a exposição acima de 12 ng/mL. Essas faixas recomendadas para everolimo são baseadas em métodos cromatográficos.

É especialmente importante monitorar as concentrações sanguíneas de everolimo, em pacientes com insuficiência hepática, durante a administração concomitante de fortes indutores e inibidores da CYP3A4 quando há alteração da formulação e/ou se a dosagem de ciclosporina é acentuadamente reduzida. Ajustes ótimos da dose de Everolimo devem ser baseados nos níveis mínimos (C0) obtidos acima de 4 a 5 dias após a alteração prévia de dose. Há interação da ciclosporina com everolimo e, consequentemente, os níveis de everolimo podem diminuir se a exposição à ciclosporina for acentuadamente reduzida (por exemplo, concentrações mínimas (C0) < 50 ng/mL).

Recomendação de dose de ciclosporina no transplante renal

Everolimo não deve ser utilizado por longo período em associação com doses máximas de ciclosporina. A exposição reduzida à ciclosporina em pacientes receptores de transplante renal tratados com Everolimo é associada a uma melhor função renal. Com base na experiência adquirida com o estudo A2309, a redução à exposição à ciclosporina deve ser iniciada imediatamente após o transplante com a seguinte recomendação de intervalo de nível mínimo no sangue total:

Tabela 15: Transplante renal: intervalo de nível mínimo alvo recomendado de ciclosporina no sangue

Alvo de ciclosporina C0 (ng/mL)	Mês 1	Meses 2-3	Meses 4-5	Meses 6-12
Grupos Everolimo	100-200	75-150	50-100	25-50

(Níveis medidos são mostrados em “Farmacodinâmica”).

Antes da redução da dose de ciclosporina, deve-se assegurar que a concentração sanguínea total mínima de everolimo (C0) no estado de equilíbrio seja ≥ 3 ng/mL.

Os dados que relacionam a dose de Everolimo com concentrações mínimas de ciclosporina (C0) abaixo de 50 ng/mL ou níveis de C2 abaixo de 350 ng/mL, na fase de manutenção, são limitados. Caso o paciente não tolere a redução da exposição à ciclosporina, o uso contínuo do Everolimo deve ser reconsiderado.

Recomendação de dose de ciclosporina no transplante cardíaco

Pacientes receptores de transplante cardíaco no período de manutenção devem ter as doses da ciclosporina reduzidas, iniciando um mês após o transplante de acordo com a tolerabilidade para melhorar a função renal. Caso a disfunção renal seja progressiva ou se o clearance (depuração) de creatinina calculado for < 60 mL/min, o regime de tratamento deve ser ajustado. Para os pacientes receptores de transplante cardíaco, a dose de ciclosporina deve ser guiada pela experiência do estudo 2411 e confirmada no estudo 2310, no qual Everolimo foi administrado com ciclosporina com recomendadas concentrações mínimas (C0) alvo reduzidas conforme segue:

Tabela 16: Transplante cardíaco: intervalo de nível mínimo alvo recomendado de ciclosporina no sangue

Alvo de ciclosporina C0 (ng/mL)	Mês 1	Meses 2	Meses 3-4	Meses 5-6	Meses 7-12
Grupo Everolimo	200-350	150-250	100-200	75-150	50-100

(Níveis medidos são mostrados em “Farmacodinâmica”).

Antes da redução da dose de ciclosporina, deve-se assegurar que a concentração sanguínea mínima total de everolimo (C0) no estado de equilíbrio seja ≥ 3 ng/mL.

No transplante cardíaco, os dados disponíveis são limitados em relação à dose de Everolimo com concentrações mínimas de ciclosporina (C0) reduzidas de 50 a 100 ng/mL após 12 meses. Se o paciente não tolerar a redução da exposição à ciclosporina, o uso contínuo de Everolimo deve ser reconsiderado.

Recomendação de dose de tacrolimo no transplante hepático

Pacientes receptores de transplante hepático devem ter a exposição reduzida ao tacrolimo a fim de se minimizar a toxicidade renal relacionada à calcineurina. A dose de tacrolimo deve ser reduzida a partir de aproximadamente 3 semanas após início de sua associação com Everolimo, baseando-se nos níveis sanguíneos mínimos alvo de tacrolimo (C0), de 3 a 5 ng/mL. Everolimo não foi estudado com doses máximas de tacrolimo em estudos clínicos controlados.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Comprimido 2,5mg, 5mg e 10mg

Pneumonite não infecciosa

Pneumonite não infecciosa é um efeito da classe de derivados da rapamicina. Casos de pneumonite não infecciosa (incluindo doença intersticial pulmonar) também foram descritos em pacientes tomando Everolimo. Alguns desses casos foram graves e em raras ocasiões, um resultado fatal foi observado.

O diagnóstico de pneumonite não infecciosa deve ser considerado em pacientes que apresentam sinais e sintomas respiratórios não específicos como hipóxia, derrame pleural, tosse ou dispneia, e nos quais foram
excluídas causas infecciosas, neoplásicas e outras não medicinais por meio de investigações apropriadas. As infecções oportunistas como a pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PJP) deve ser descartada no diagnóstico diferencial de pneumonite não infecciosa.

Os pacientes devem ser aconselhados a relatar imediatamente qualquer sintoma respiratório novo ou agravamento dos sintomas.

Pacientes que desenvolverem alterações radiológicas sugestivas de pneumonite não infecciosa e que tenham pouco ou nenhum sintoma, podem continuar a terapia com Everolimo sem alteração da dose.

Se os sintomas forem moderados (grau 2), deve-se levar em consideração a suspensão da terapia até que os sintomas melhorem. O uso de corticosteroides pode ser indicado. Everolimo pode ser reintroduzido em uma dose diária aproximadamente 50% menor que a dose previamente administrada.

Para casos de pneumonite não infecciosa de grau 3, interromper Everolimo até a resolução seja menor ou igual a grau 1. Everolimo pode ser reiniciado em uma dose diária, aproximadamente, 50% menor que a dose previamente administrada dependendo das circunstâncias clínicas individuais. Se a toxicidade reaparecer em grau 3, considerar a descontinuação de Everolimo. Para os casos de pneumonite não infecciosa grau 4, o tratamento com Everolimo deve ser descontinuado. O uso de corticosteroides pode estar indicado até a resolução dos sintomas.

Para os pacientes que necessitem do uso de corticosteroides para o tratamento de pneumonite não infecciosa, a profilaxia para a pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PJP) pode ser considerada.

O desenvolvimento de pneumonite também foi relatado em doses reduzidas.

Infecções

Everolimo apresenta propriedades imunossupressoras e pode predispor os pacientes a infecções bacterianas, fúngicas, virais ou por protozoários, incluindo infecções com patógenos oportunistas.

Infecções localizadas e sistêmicas, incluindo pneumonia, outras infecções bacterianas, infecções fúngicas invasivas, como aspergilose, candidíase ou pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PJP) e infecções virais incluindo reativação do vírus da hepatite B, foram descritas em pacientes que tomam Everolimo.

Algumas dessas infecções foram graves (por exemplo, levaram à sepse, insuficiência respiratória ou hepática) e ocasionalmente tiveram um resultado fatal.

Os médicos e pacientes devem estar cientes do aumento do risco de infecção com Everolimo. Infecções préexistentes devem ser tratadas antes de iniciar o tratamento com Everolimo. Enquanto o paciente estiver
tomando Everolimo, deve-se estar alerta aos sinais e sintomas de infecção; se a infecção for diagnosticada, instituir o tratamento apropriado imediatamente e considerar a interrupção ou descontinuação de Everolimo.

Se a infecção fúngica sistêmica invasiva for diagnosticada, Everolimo deve ser descontinuado e deve-se tratar a infecção fúngica com uma terapia antifúngica apropriada.

Casos de pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PJP), alguns com desfecho fatal, foram relatados em pacientes que receberam everolimo. A PJP pode estar associada ao uso concomitante de corticosteroides ou outros agentes imunossupressores. A profilaxia para PJP deve ser considerada quando for necessário o uso concomitante de corticosteroides ou outros agentes imunossupressores.

Reações de hipersensibilidade

As reações de hipersensibilidade manifestada pelos sintomas, incluindo, mas não limitados a, anafilaxia, dispneia, rubor, dor no peito ou angioedema (ex.: inchaço das vias aéreas ou língua, com ou em prejuízo
respiratório) foram observados com everolimo.

Angioedema com o uso concomitante inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)

Pacientes em terapia concomitante com inibidores da ECA podem ter risco aumentado de angioedema (por exemplo, inchaço das vias respiratórias ou da língua, com ou sem comprometimento respiratório).

Estomatite

Estomatite, incluindo úlceras na boca e mucosite oral é a reação adversa mais comumente reportada em pacientes tratados com Everolimo. A estomatite ocorre principalmente nas primeiras 8 semanas de tratamento. Em caso de estomatite, recomenda-se tratamentos tópicos, porém produtos que contêm álcool, peróxido de hidrogênio, iodo ou tomilho, devem ser evitados pois podem exacerbar a condição. Os agentes antifúngicos não devem ser usados a menos que tenha sido diagnosticada infecção fúngica.

Em um estudo braço único com 92 pacientes com câncer da mama pós-menopausa, administrou-se uma solução oral tópica de corticosteróide sem álcool, como enxaguatório bucal durante as primeiras 8 semanas de tratamento inicial com Everolimo mais exemestano. Neste estudo, observou-se uma redução clinicamente significativa da incidência e gravidade da estomatite.

Hemorragia

Foram notificados casos graves de hemorragia, alguns com desfecho fatal, em doentes tratados com Everolimo em doença oncológica. Não foram notificados casos graves de hemorragia renal em TSC.

Recomenda-se precaução em pacientes que estejam tomando Everolimo, particularmente durante a administração concomitante com substâncias ativas conhecidas por afetarem a função das plaquetas ou que podem aumentar o risco de hemorragia bem como em pacientes com antecedentes de distúrbios hemorrágicos.

Os profissionais de saúde e os pacientes devem estar atentos aos sinais e sintomas de hemorragia ao longo do período de tratamento, especialmente se houver combinação dos fatores de risco de hemorragia.

Insuficiência renal

Casos de insuficiência renal (incluindo insuficiência renal aguda), alguns com desfecho fatal, foram observados em pacientes tratados com Everolimo. A função renal dos pacientes deve ser particularmente monitorada, em pacientes onde fatores de risco adicionais podem prejudicar ainda mais a função dos rins.

Testes laboratoriais e monitoramento

Função renal

Foram relatadas elevações na creatinina sérica, geralmente leves e proteinúria em pacientes tomando Everolimo. Recomenda-se o monitoramento da função renal, incluindo a avaliação de ureia, proteína urinária e creatinina sérica, antes do início da terapia com Everolimo e depois periodicamente.

Glicose sérica

Foi relatada hiperglicemia em pacientes tomando Everolimo. Recomenda-se o monitoramento da glicose sérica em jejum antes do início da terapia com Everolimo e depois periodicamente.

É recomendado, um monitoramento mais frequente, quando Everolimo é coadministrado com outros medicamentos que podem induzir a hiperglicemia. O controle glicêmico ideal deve ser alcançado antes de iniciar um paciente com Everolimo.

Lipídios séricos

Relatou-se dislipidemia (incluindo hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia) em pacientes tomando Everolimo. Recomenda-se o monitoramento de colesterol e triglicérides séricos, antes do início do tratamento com Everolimo e, periodicamente, após o início, bem como manejo com tratamento médico apropriado.

Parâmetros hematológicos

Foram relatadas diminuição da hemoglobina, linfócitos, plaquetas e neutrófilos, em pacientes tratados com Everolimo. Recomenda-se o monitoramento do hemograma completo antes do início da terapia com Everolimo e depois periodicamente.

Interações

A administração concomitante com fortes inibidores da CYP3A4/PgP deve ser evitada.

Precaução deve ser tomada durante a combinação com inibidores moderados da CYP3A4/PgP. Se o Everolimo tiver que ser administrado concomitantemente com um inibidor moderado da CYP3A4/PgP, o paciente deve ser rigorosamente monitorado quanto a reações adversas e a dose de Everolimo deve ser reduzida se necessário.

A administração concomitante com indutores potentes da CYP3A4/PgP deve ser evitada. Se Everolimo tiver que ser administrado concomitantemente com um potente indutor da CYP3A4/ PgP, o paciente deve ser rigorosamente monitorado quanto à resposta clínica. Deve-se considerar um aumento de dose de Everolimo quando for coadministrado com indutores potentes da CYP3A4/PgP se tratamentos alternativos não forem possíveis.

Tenha cuidado quando Everolimo for administrado em combinação com substratos do CYP3A4 administrados oralmente, com um estreito índice terapêutico, devido ao potencial para interações medicamentosas. Se Everolimo for tomado com substratos do CYP3A4 administrados oralmente, com uma margem terapêutica estreita, o paciente deve ser monitorado para reações adversas descritas na bula do substrato da CYP3A4 administrado oralmente.

Insuficiência hepática

Exposição ao everolimo foi aumentada em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (Child-Pugh A), moderado (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh classe C).

Everolimo não é recomendado a pacientes ≥ 18 anos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) a menos que o benefício potencial supere o risco.

Everolimo não é recomendado para uso em pacientes menores de 18 anos de idade com TSC e SEGA e insuficiência hepática concomitante (Child-Pugh A, B ou C).

Vacinas

O uso de vacinas atenuadas e o contato próximo com aqueles que receberam vacinas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com Everolimo. Para pacientes pediátricos com SEGA que não requerem tratamento imediato, completar a série recomendada na infância de vacinações com vírus atenuados, antes do início do tratamento, seguindo as recomendações locais.

Complicações da cicatrização

O comprometimento da cicatrização de feridas é um efeito da classe de derivados de rapamicina, incluindo o everolimo. Portanto, deve-se ter cuidado com o uso de Everolimo no período peri-cirúrgico.

Potencial reprodutivo (homens e mulheres), gravidez, e lactação

Contracepção

Mulheres com potencial de engravidar devem ser avisadas que estudos em animais tem mostrado que Everolimo é prejudicial ao feto em desenvolvimento. Mulheres sexualmente ativas com potencial reprodutivo devem usar método de contracepção altamente eficaz (que resulta em uma taxa anual de gravidez <1% quando usado corretamente) enquanto recebem Everolimo e por até 8 semanas após o término do tratamento. Pacientes masculinos tomando Everolimo não estão impedidos da procriação.

Infertilidade

Dados em animais

Em estudos reprodutivos com animais, a fertilidade das fêmeas não foi afetada. Contudo, observaram-se perdas pré-implantação. Em ratos, a morfologia testicular foi afetada a 0,5 mg/kg e acima, e a motilidade espermática, contagem de espermatozóides e níveis plasmáticos de testosterona diminuíram a 5 mg/kg, o que está dentro da faixa de exposição terapêutica (52 ng.hr/mL e 414 ng.hr/mL respectivamente comparado a 560 ng.hr/mL de exposição humana a 10 mg/dia) e que causou uma redução na fertilidade masculina. Há evidências de reversibilidade.

Dados em humanos

A fertilidade masculina e feminina, podem ser comprometidas pelo tratamento com everolimo.

Irregularidades na menstruação, amenorreia secundária e desequilíbrio associado aos níveis de hormônio luteinizante (LH)/hormônio folículo- estimulante (FSH) foram observados em pacientes mulheres recebendo
everolimo. Em pacientes masculinos em uso de everolimo, os níveis séricos de FSH e LH aumentaram, os níveis séricos de testosterona diminuíram e azoospermia foi observada.

Gravidez

Everolimo enquadra-se na categoria D de risco na gravidez.

Não existem dados adequados sobre o uso de Everolimo em mulheres grávidas. O risco potencial para humanos é desconhecido. Estudos em animais mostraram efeitos da toxicidade reprodutiva incluindo toxicidade embrionária e toxicidade fetal. Everolimo não deve ser administrado em mulheres grávidas, a menos que o benefício potencial supere o risco potencial ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Dados em animais

Doses orais de everolimo ≥ 0,1 mg/kg em ratos fêmeas (aproximadamente 4% da AUC0-24h em pacientes recebendo dose diária de 10 mg) resultaram em aumento da incidência de perda pré-implantação. Everolimo atravessou a placenta e foi tóxico para o embrião. Em ratos, everolimo causou embrio/feto-toxicidade na exposição sistêmica abaixo do nível terapêutico. Isto se manifestou como mortalidade e peso fetal reduzido. A incidência de alterações esqueléticas e malformações (por exemplo, fenda esternal) foi aumentada em 0,3 e 0,9 mg / kg. Em coelhos, a embriotoxicidade foi evidente através de um aumento nas reabsorções tardias que ocorreram numa dose oral de 0,8 mg/kg (9,6 mg/m²), aproximadamente 1,6 vezes a dose diária de 10 mg em adultos ou a dose mediana administrada a doentes com SEGA, e 1,3 vezes a dose mediana para pacientes com TSC e convulsões refratárias, em uma base de superfície corporal. Em ratos, não houve evidência de efeitos adversos pelo tratamento de machos com everolimo em parâmetros embrio-fetais.

Dados em humanos

Houve relatos de exposição a everolimo durante a gravidez, alguns devido à exposição através da mãe e alguns via pai (gravidez em uma parceira de um paciente do sexo masculino que estava sob tratamento com everolimo). Não houve relatos de anomalias congênitas. Em alguns casos, as gestações progrediram sem intercorrências com o parto de bebês saudáveis e normais.

Lactação

Não se sabe se o everolimo é excretado no leite materno humano. Não há casos reportados de exposição a everolimo durante a amamentação em humanos. Entretanto, em estudos com animais, everolimo e/ou seus metabólitos passaram rapidamente para o leite de ratas lactantes com concentração 3,5 vezes maior que no soro materno.

Portanto, mulheres que tomam Everolimo não devem amamentar durante o tratamento e por 2 semanas após a última dose.

Lactose

Os pacientes com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Atenção: este medicamento contém lactose.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a serem prudentes ao dirigir veículos e/ou operar máquinas caso sintam fadiga durante o tratamento com Everolimo.

Comprimido 0,5mg, 0,75mg e 1,0mg

Administração da imunossupressão

Existem poucos dados sobre o uso de Everolimo sem o inibidor de calcineurina (CNI) (ciclosporina ou tacrolimo). Um aumento do risco de rejeição aguda foi observado em pacientes que interromperam a administração do CNI comparado àqueles que continuaram a administração do CNI.

Em estudos clínicos, Everolimo foi administrado concomitantemente à ciclosporina para microemulsão, ou com tacrolimo, basiliximabe e corticosteroides. O uso de Everolimo em combinação com outros agentes imunossupressores, além destes, não foi extensivamente investigado.

Everolimo não foi adequadamente estudado em pacientes com alto risco imunológico.

Combinação com indução da timoglobulina

Aconselha-se cautela com o uso de indução com timoglobulina (globulina de coelho antitimócitos) e tratamento de Everolimo/ciclosporina/esteroides. Em um estudo clínico de receptores de transplante cardíaco (estudo A2310, vide “Farmacodinâmica”), um aumento da incidência de infecções graves foi observado nos primeiros três meses após o transplante no subgrupo de pacientes que receberam indução com globulina de coelho antitimócitos combinada com Everolimo, esteroides e ciclosporina, na concentração sanguínea recomendada para o transplante cardíaco (superior ao transplante renal). Isto foi associado com maior mortalidade entre os pacientes que foram hospitalizados e necessitaram de dispositivo de assistência ventricular antes do transplante, sugerindo que os mesmos podem ter sido particularmente vulneráveis ao aumento da imunossupressão.

Infecções graves e oportunistas

Pacientes em tratamento com medicamentos imunossupressores, incluindo Everolimo, têm um risco aumentado de desenvolver infecções, especialmente por patógenos oportunistas (bactérias, fungos, vírus, protozoários). Foram relatadas infecções fatais e sepse em pacientes tratados com Everolimo. Entre as infecções oportunistas, as quais os pacientes imunodeprimidos podem ser vulneráveis, estão infecções por poliomavírus, que incluem nefropatia associada ao vírus BK, que pode levar à perda do enxerto renal e a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) potencialmente fatal associada ao vírus JC. Estas infecções, muitas vezes relacionadas com o grau de imunossupressão total, devem ser consideradas no diagnóstico diferencial de pacientes imunodeprimidos com deterioração da função renal do enxerto ou sintomas neurológicos.

Nos estudos clínicos com Everolimo, foi recomendada profilaxia antibacteriana para pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci (carinii) e citomegalovírus (CMV) após o transplante, particularmente em pacientes com risco aumentado para infecções oportunistas.

Comprometimento da função hepática

Recomenda-se ajuste da dose de everolimo e que as concentrações sanguíneas mínimas totais para everolimo (C0) sejam rigorosamente monitoradas em pacientes com insuficiência da função hepática.

Interação com fortes inibidores, indutores da CYP3A4

Não é recomendada a coadministração com fortes inibidores da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e indutores (por exemplo, rifampicina, rifabutina) a menos que os benefícios superem os possíveis riscos.

Recomenda-se o monitoramento das concentrações sanguíneas mínimas totais (C0) para everolimo quando indutores ou inibidores do CYP3A4 são coadministrados ou descontinuados.

Linfomas e outras malignidades

Pacientes recebendo regime de medicamentos imunossupressores, incluindo Everolimo, apresentam maior risco de desenvolver linfomas ou outras malignidades, particularmente da pele. O risco absoluto
parece estar mais relacionado com a duração e a intensidade da imunossupressão do que com o uso de um medicamento específico. Pacientes devem ser monitorados regularmente para neoplasias de pele e aconselhados a reduzir a exposição à luz solar UV, e para o uso apropriado de protetor solar.

Hiperlipidemia

O uso de Everolimo com ciclosporina para microemulsão ou tacrolimo em pacientes receptores de transplante foi associado com aumento do colesterol e triglicérides séricos, que pode precisar de tratamento. Pacientes recebendo Everolimo devem ser monitorados para hiperlipidemia e, se necessário, tratados com medicamentos redutores de lipídeos e devem ser feitos ajustes para uma dieta apropriada. O risco/benefício deve ser considerado em pacientes com hiperlipidemia estabelecida antes de se iniciar um regime imunossupressor incluindo Everolimo. De forma semelhante, o risco/benefício da terapia contínua com Everolimo deve ser reavaliado em pacientes com hiperlipidemia refratária grave.

Os pacientes que utilizam inibidor da HMG-CoA redutase e/ou fibrato devem ser monitorados quanto ao possível desenvolvimento de rabdomiólise e outras reações adversas como descrito nas respectivas bulas destes medicamentos.

Angioedema

Everolimo tem sido associado com o desenvolvimento de angioedema. Na maioria dos casos relatados, os pacientes foram tratados com inibidores da ECA como comedicação.

Disfunção renal induzida por everolimo e inibidores de calcineurina

Em transplante cardíaco e renal, Everolimo em combinação com dose plena de ciclosporina aumenta o risco de disfunção renal. Doses reduzidas de ciclosporina são necessárias para o uso combinado com Everolimo, para evitar a disfunção renal. Devem ser considerados ajustes apropriados do regime imunossupressor, em particular, a redução na dose de ciclosporina em pacientes com níveis elevados de creatinina sérica.

Em um estudo de transplante hepático, Everolimo com exposição reduzida ao tacrolimo não se verificou a piora da função renal em comparação com a exposição padrão ao tacrolimo.

O monitoramento regular da função renal é recomendado em todos os pacientes. Deve-se ter cautela na coadministração com outros medicamentos que têm efeitos deletérios conhecidos na função renal.

Proteinúria

O uso de Everolimo com inibidores da calcineurina em receptores de transplante tem sido associado com aumento de proteinúria. O risco aumenta com níveis mais elevados de everolimo no sangue.

Em pacientes receptores de transplante renal com proteinúria leve durante a terapia de manutenção imunossupressora incluindo um CNI, há relatos de agravamento da proteinúria quando o CNI é substituído por Everolimo. Foi observada reversibilidade com a interrupção do Everolimo e reintrodução do CNI. A segurança e a eficácia da conversão do CNI para Everolimo em tais pacientes não foram estabelecidas.
Os pacientes que recebem Everolimo devem ter a proteinúria monitorada.

Trombose do enxerto renal

Foi relatado aumento do risco de trombose arterial e venosa do rim, resultando na perda do enxerto, principalmente nos primeiros 30 dias pós-transplante.

Complicações na cicatrização da ferida

Everolimo, como outros inibidores da mTOR, pode prejudicar a cicatrização, aumentando a ocorrência de complicações pós-transplante, tais como deiscência da ferida, coleções de fluido e infecção da ferida que podem exigir mais atenção cirúrgica. Linfocele é o evento mais frequentemente relatado em receptores de transplante renal e tende a ser mais frequente em pacientes com maior índice de massa corporal. A frequência de derrame pericárdico e pleural é aumentada nos receptores de transplante cardíaco e a frequência de hérnias incisionais é aumentada em receptores de transplante hepático.

Distúrbios trombóticos microangiopáticos

A administração concomitante de Everolimo com um inibidor da calcineurina (CNI) pode aumentar o risco da síndrome hemolítica urêmica induzida por CNI, púrpura trombocitopênica trombótica e microangiopatia trombótica.

Doença pulmonar intersticial/pneumonite não infecciosa

Casos de doença pulmonar intersticial, implicando na inflamação intraparenquimal pulmonar (pneumonite) e/ou fibrose de etiologia não infecciosa, algumas fatais, têm ocorrido em pacientes que receberam rapamicina e seus derivados, incluindo Everolimo. O diagnóstico de doença pulmonar intersticial (DPI) deve ser considerado em pacientes que apresentem sintomas consistentes com pneumonia infecciosa, mas não respondem à terapia antibiótica e naqueles pacientes em que infecções, neoplasias e outras causas não medicamentosas tenham sido descartadas através de investigações apropriadas. Na maioria, a condição desaparece depois da suspensão de Everolimo e/ou adição de glicocorticoides. Entretanto, casos fatais também ocorreram.

Aparecimento de diabetes mellitus

Foi demonstrado que Everolimo aumenta o risco de novos casos de diabetes mellitus após o transplante. Os pacientes tratados com Everolimo devem ter a concentração de glicose no sangue monitorada rigorosamente.

Infertilidade masculina

Há relatos na literatura de azoospermia reversível e oligospermia em pacientes tratados com inibidores da mTOR. Os estudos de toxicologia pré-clínica mostraram que o everolimo pode reduzir a espermatogênese, a infertilidade masculina deve ser considerada como um risco potencial da terapia prolongada com Everolimo.

Risco de intolerância a excipientes

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má-absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Gravidez e lactação

Mulheres com potencial para engravidar (e medidas contraceptivas)

Mulheres com potencial para engravidar devem ser orientadas para utilizar métodos contraceptivos altamente efetivos enquanto estiverem recebendo Everolimo, mantendo-o por até 8 semanas após o término do tratamento.

Gravidez

Não há dados adequados sobre o uso de Everolimo em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram efeitos de toxicidade reprodutiva incluindo embriotoxicidade e fetotoxicidade. O risco potencial em humanos é desconhecido. Everolimo deve apenas ser administrado em mulheres grávidas a menos que o benefício potencial exceda o risco potencial para o feto.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C. Logo, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Não se sabe se o everolimo é excretado no leite humano, mas em estudos em animais, everolimo e/ou seus metabólitos foram rapidamente transferidos para o leite em ratas lactantes. Portanto, mulheres que estejam tomando Everolimo não devem amamentar.

Fertilidade

Existem relatos na literatura de azoospermia reversível e oligospermia em pacientes tratados com inibidores de mTOR.

Em função da pouca experiência clínica com agentes imunossupressores desta categoria (everolimo e sirolimo), pacientes de ambos os sexos devem usar métodos contraceptivos até que informações mais conclusivas possam ser obtidas.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Comprimido 2,5mg, 5mg e 10mg

Oncologia - Resumo do perfil de segurança

As informações sobre as reações adversas ao medicamento (RAMs, suspeitas pelo investigador de estarem relacionadas ao tratamento) são fundamentadas principalmente em dados agrupados de segurança em pacientes recebendo Everolimo (n = 2.470) em estudos clínicos de fase III, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo ou comparador ativo e estudos de fase II relacionados com as indicações aprovadas em oncologia.

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 1/10 e suspeitas de estarem relacionadas ao tratamento segundo o investigador) de dados agrupados de segurança foram (em ordem decrescente): estomatite, erupção cutânea, fadiga, diarreia, infecções, náusea, apetite diminuído, anemia, disgeusia, pneumonite, edema periférico, hiperglicemia, astenia, prurido, diminuição do peso, prurido, astenia, hipercolesterolemia, epistaxe, tosse e dor de cabeça.

As RAMs de grau 3 a 4 mais comuns (incidência ≥ 1/100 a < 1/10 e suspeitas de estarem relacionadas ao tratamento segundo o investigador) foram: estomatite, anemia, hiperglicemia, fadiga, infecções, pneumonite, diarreia, astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispneia, linfopenia, proteinúria, hemorragia, hipofosfatemia, erupção cutânea, hipertensão, aumento da aspartato aminotransferase (AST), aumento da alanina aminotransferase (ALT), pneumonia e diabetes mellitus.

Resumo tabulado das reações adversas obtidas nos estudos clínicos

A Tabela 3-1 apresenta a categoria de frequência das RAMs relatadas na análise agrupada de segurança.

As reações adversas estão listadas de acordo com a classe de sistema de órgãos MedDRA. Em cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são classificadas por frequência, sendo primeiro as reações mais frequentes. Dentro de cada grupo de frequências, as reações adversas estão apresentadas por ordem decrescente de frequência. Além disso, a categoria de frequência correspondente usa a seguinte convenção (CIOMS III):muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000).

Tabela 3-1 Reações adversas do medicamento em estudos oncológicos

Infecções e Infestações
Muito Comum	Infecçõesa
Distúrbios do sangue e sistema linfático
Muito comum	Anemia
Comum	Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia
Incomum	Pancitopenia
Rara	Aplasia de células vermelhas puras
Distúrbios do sistema imunológico
Incomum	Hipersensibilidade
Disúrbios do metabolismo e da nutrição
Muito comum	Diminuição de apetite, hiperglicemia, hipercolesterolemia
Comum	Hipertrigliceridemia, hipofosfatemia, diabetes mellitus, hiperlipidemia, hipocalemia, desidratação
Distúrbios psiquiátricos
Comum	Insônia
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum	Disgeusia, cefaleia
Incomum	Ageusia
Distúrbios cardíacos
Incomum	Insuficiência cardiaca congestiva
Distúrbios vasculares
Comum	Hemorragiab, hipertensão
Incomum	Trombose venosa profunda
Distúrbios respiratórios, toráxicos e mediastinais
Muito comum	Pneumonitec, epistaxe, tosse
Comum	Dispneia
Incomum	Hemoptise, embolismo pulmonar
Rara	Síndrome da angústia respiratória aguda
Distúrbios gastrintestinais
Muito comum	Estomatitesd, diarreia, nausea
Comum	Vômito, boca seca, dor abdominal, dor na boca, dispepsia, disfagia
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Muito comum	Erupção cutânea, prurido
Comum	Pele seca, distúrbio na unha, acne, eritema, síndrome mão-pée
Rara	Angioedema
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Comum	Artralgia
Distúrbios renais e urinários
Comum	Proteinúria, falência renal
Incomum	Aumento da frequência para urinar durante o dia, insuficiência renal aguda
Distúrbios do sistema reprodutor e mamas
Comum	Irregularidade menstrualf
Incomum	Amenorreiaf
Distúrbios gerais e alterações nos locais de administração
Muito comum	Fadiga, astenia, edema periférico
Comum	Pirexia, inflamação na mucosa
Incomum	Dor no peito não cardíaca, cicatrização prejudicada
Laboratoriais
Muito comum	Diminuição de peso
Comum	Aumento de aminotransferase aspartato, aumento de aminotransferase alanina, aumento de creatinina no sangue

^a Inclui todas as reações dentro do sistema de órgão de classe “infecções e infestações” incluindo comum: pneumonia, infecção do trato urinário; incomum: bronquite, herpes zoster, sepse, abscessos e casos isolados de infecções oportunistas (por exemplo, aspergillose, candidiase e hepatite B); e rara: miocardite viral.
^b Inclui diferentes eventos hemorrágicos provenientes de locais diferentes não listados individualmente.
^c Inclui comum: pneumonite, doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar e rara: alveolite, hemorragia alveolar pulmonar e toxicidade pulmonar.
^d Inclui muito comum: estomatite; comum: estomatite aftosa, ulceração da boca e língua; incomum: glossite, glossodinia.
^e Reportado como síndrome eritrodisestesia palmar-plantar.
^f A frequência é baseada na quantidade de mulheres na faixa etária de 10 a 55 anos de idade no agrupamento de segurança.

Anormalidades laboratoriais clinicamente relevantes

Em dados agrupados de segurança de estudo duplo-cego de fase III, novas reações ou agravamento de anormalidades laboratoriais clinicamente relevantes foram relatadas com uma incidência ≥ 1/10 (muito comum, listadas em frequência decrescente):

Hematologia

Hemoglobina diminuída, diminuição de linfócitos, diminuição de células brancas do sangue, diminuição de plaquetas e diminuição de neutrófilos (ou coletivamente descritos como pancitopenia).

Bioquímica clínica

Aumento da glicemia (jejum), colesterol aumentado, triglicérides aumentado, aumento de AST, diminuição de fosfato, aumento de ALT, creatinina aumentada, diminuição de potássio, e albumina diminuída.

A maioria das anormalidades observadas (≥ 1/100) foi leve (Grau 1) ou moderada (Grau 2). Anormalidades hematológicas e bioquímicas de Grau 3/4 incluíram:

Hematologia

Diminuição de linfócitos, diminuição da hemoglobina (muito comum); diminuição de neutrófilos, diminuição na contagem de plaquetas, diminuição das células brancas do sangue (todas comuns).

Bioquímica clínica

Aumento da glicose (jejum) (muito comum); diminuição fosfato, diminuição de potássio, aumento de AST, aumento de ALT, creatinina aumentada, colesterol (total) aumentado, triglicérides aumentado, albumina diminuída (todos comuns).

Complexo Esclerose Tuberosa (TSC) - Resumo do perfil de segurança

A informação das reações adversas ao medicamento (RAMs, suspeitas pelo investigador de estarem relacionadas ao tratamento) está baseada em dados agrupados de pacientes com TSC recebendo Everolimo (N=251) em dois estudos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados de fase III, incluindo períodos de tratamento cego e aberto, e um estudo não randomizado, aberto, de braço único de fase II o qual serve como base para as indicações listadas a seguir:

Tabela 3-2 Estudos de Everolimo TSC agrupamento de dados de segurança

Indicação	Nome do Estudo	Braço ativo do tratamento	Braço controle ou comparativo
TSC - Angiomiolipoma Renal	EXIST-2 (M2302)	Everolimo, n = 79	Placebo, n = 39
TSC - SEGA	EXIST-1 (M2301)	Everolimo, n = 78	Placebo, n = 39
TSC – SEGA1	CRAD001C2485	Everolimo, n = 28	n/a

¹ Ensaio aberto único braço, sem braço controle ou comparativo.

As RAMs mais frequentes (incidência ≥ 1/10 e suspeita de estar relacionada ao tratamento pelo investigador) do conjunto de dados de segurança são (em ordem decrescente): estomatite, infecções respiratórias do trato respiratório superior, amenorreia, hipercolesterolemia, nasofaringite, acne, irregularidade menstrual, sinusite, otite média e pneumonia.

As reações adversas graus 3/4 mais frequentes (incidência ≥ 1/100 a < 1/10 e suspeita de estar relacionada ao tratamento pelo investigador) foram: estomatite, amenorreia, pneumonia, neutropenia, pirexia, gastroenterite viral e celulite.

Resumo tabulado de reações adversas de estudos clínicos em TSC

A Tabela 3-3 mostra a incidência de RAMs baseadas no conjunto de dados em pacientes recebendo everolimo nos estudos TSC (incluindo ambos estudos, duplo-cego e aberto e períodos de extensão) cobrindo uma duração média de exposição de até 204,9 semanas. As RAMs estão listadas de acordo com a classe de sistema de órgãos MedDRA. As frequências das categorias são definidas usando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as RAMs são apresentadas em ordem decrescente de frequência.

Tabela 3-3 Reações Adversas ao medicamento de estudos clínicos TSC

Infecções e infestações
Muito Comum	Infecção do trato respiratório superior, nasofaringite, sinusite, otite média, pneumonia
Comum	Infecção do trato urinário, faringite, celulite, faringite estreptocócica, gastroenterite viral, gengivite, herpes zoster
Incomum	Bronquite viral
Distúrbios sanguíneos e linfáticos
Comum	Neutropenia, anemia, leucopenia, linfopenia, trombocitopenia
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Muito comum	Hipercolesterolemia
Comum	Hiperlipidemia, diminuição do apetite, hipertrigliceridemia, hipofosfatemia, hiperglicemia
Distúrbios psiquiátricos
Comum	Irritabilidade, agressividade
Incomum	Insonia
Distúrbios do sistema nervosa
Comum	Cefaleia, disgeusia
Distúrbios vasculares
Comum	Hipertensão, linfedema
Distúrbios respiratórios, toráxicos e mediastinais
Comum	Tosse, epistaxe, pneumonite
Distúrbios gastrintestinais
Muito comum	Estomatitea
Comum	Diarreia, náusea, vômito, dor abdominal, dor oral, flatulência, constipação, gastrite
Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo
Muito comum	Acne
Comum	Erupção cutâneab, dermatite acneiforme, pele seca, prurido, alopecia
Incomum	Angioedema
Distúrbios renais e urinários
Comum	Proteinúria
Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas
Muito comum	Amenorreiac, irregularidade menstrualc
Comum	Hemorragia vaginal, menorragia, cisto de ovário, menstruação atrasadac
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Comum	Fadiga, pirexia
Laboratoriais
Comum	Aumento de lactato desidrogenase no sangue, aumento de hormônio luteinizante no sangue, diminuição de peso
Incomum	Aumento de hormônio folículo estimulante no sangue

^a Incluído em muito comum: estomatite, ulceração na boca, estomatite aftosa; incomum: dor na gengiva, glossite, ulceração nos lábios, ulceração da língua.
^b Incluído em comum: erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, eritema; incomum: exantema macular, exantema máculo-papular, erupção cutânea generalizada.
^c A frequência é baseada no número de mulheres de 10 a 55 anos de idade no agrupamento de segurança durante o tratamento.

Alterações laboratoriais clinicamente relevantes

No banco de dados agrupado de segurança de TSC as seguintes alterações laboratoriais clinicamente relevantes novas ou agravadas notificadas com uma incidência de ≥ 1/10 (muito comum, listadas em ordem decrescente de frequência):

• Hematologia: tempo de tromboplastina parcial aumentado, diminuição nos níveis de hemoglobina, neutropenia, leucopenia, linfopenia e trombocitopenia.
• Química clínica: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, aumento nos níveis séricos de AST, aumento nos níveis séricos de ALT, hipofosfatemia, aumento nos níveis séricos de fosfatase alcalina, hiperglicemia (jejum) e hipocalemia.

A maior parte das anormalidades laboratoriais foram leves (Grau 1) ou moderadas (Grau 2). Anomalias hematológicas e químicas de Graus 3/4 inclui:

• Hematologia: neutropenia, diminuição dos níveis da hemoglobina, tempo de tromboplastina parcial aumentado, linfopenia (comum); leucopenia (incomum).
• Química clínica: hipofosfatemia, aumento nos níveis séricos de fosfatase alcalina , hipertrigliceridemia, aumento nos níveis séricos de AST (comum); hipercolesterolemia, aumento nos níveis séricos de ALT, hipocalemia e hiperglicemia (jejum) (incomum).

Reações adversas ao medicamento de interesse especial

Em estudos clínicos e relatos espontâneos pós-comercialização, o everolimo foi associado com casos graves de reativação da hepatite B, incluindo desfechos fatais. A reativação de infecções é um evento esperado durante períodos de imunossupressão.

Nos estudos clínicos e relatos espontâneos pós-comercialização, o everolimo tem sido associado a quadros de insuficiência renal (incluindo desfechos fatais) e proteinúria. O monitoramento da função renal é recomendado.

Em estudos clínicos e relatos espontâneos pós-comercialização, o everolimo foi associado a casos de amenorreia (incluindo amenorreia secundária).

Em estudos clínicos e relatos espontâneos pós-comercialização, o everolimo foi associado com pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PJP), alguns com desfecho fatal.

Em estudos clínicos e relatos espontâneos pós-comercialização, angioedema foi relatado com e sem o uso concomitante de inibidores da ECA.

Em um estudo pós-comercialização de braço único em mulheres pós-menopausa com câncer de mama avançado receptor hormonal positivo, HER2-negativo (N = 92), tratamento tópico com dexametasona 0,5 mg
/ 5 mL de solução oral sem álcool (bochechar 10 mL na boca durante 2 minutos e depois cuspir, repetido 4 vezes ao dia durante 8 semanas) foi administrado como um enxaguatório bucal no momento do início do
tratamento aos pacientes utilizando Everolimo(10 mg/dia) mais exemestano (25 mg / dia) para reduzir a incidência e gravidade da estomatite. Nenhum alimento ou bebida deveria ser consumido durante pelo menos
1 hora após bochechar e cuspir a solução oral de dexametasona. A incidência de estomatite de grau ≥2 em 8 semanas foi de 2,4% (n = 2/85 pacientes avaliados), que foi inferior ao historicamente relatado de 27,4% (n = 132/482) no estudo de fase III nesta população de pacientes (BOLERO- 2). A incidência de estomatite grau 1 foi de 18,8% (n = 16/85) e nenhum caso de estomatite de grau 3 ou 4 foi relatado. O perfil de segurança geral neste estudo foi consistente com o estabelecido para o everolimo em oncologia e TSC, com exceção da candidíase oral que foi relatada em 2,2% (n = 2/92) dos pacientes neste estudo em comparação com 0,2% ( N= 1/482) dos pacientes no BOLERO-2.

Populações especiais

Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos de idade)

O uso pediátrico de Everolimo é recomendado para pacientes com TSC que possuem SEGA e não necessitam de cirurgia imediata. A segurança e eficácia deEverolimo não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com angiomiolipoma renal com TSC na ausência de SEGA ou em pacientes pediátricos com câncer.

A segurança deEverolimo em pacientes pediátricos com SEGA foi demonstrada em dois estudos clínicos.

Em EXIST-1 e no estudo CRAD001C2485, a natureza geral, tipo e frequência de reações adversas em todos os grupos etários avaliados foram similares.

Resultados dos estudos clínicos não mostraram impactos de Everolimo no crescimento e desenvolvimento puberal.

O clearance (depuração) normalizado de everolimo para a área de superfície corporal foi maior nos pacientes pediátricos do que nos pacientes adultos com SEGA. A dose inicial recomendada e a necessidade posterior para monitoramento de medicamentos terapêuticos para alcançar e manter as concentrações mínimas de 3 a 15 ng/mL são as mesmas para pacientes adultos e pediátricos com SEGA .

Pacientes geriátricos (≥ 65 anos de idade)

Na base de dados oncológica global de segurança, 35% dos pacientes tratados com Everolimo tinham ≥ 65 anos de idade.

O número de pacientes oncológicos com uma RAM levando a descontinuação de Everolimo foi maior em pacientes ≥ 65 anos de idade (19% versus 13%). As RAMs mais comuns (≥ 1/100) que levaram a descontinuação foram pneumonite, (incluindo doença pulmonar intersticial), estomatite, fadiga e dispneia.

Anexo – Informações detalhadas sobre as Reações Adversas (incluindo a intensidade) por estudo principal

Tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática

Os dados descritos a seguir na Tabela 4-1 refletem a exposição a Everolimo (n = 204) e placebo (n = 203) no RADIANT-3 (CRAD001C2324), um estudo randomizado de fase III para o tratamento de tumores
neuroendócrinos pancreáticos avançados. No total, 63 (30,9%) pacientes foram expostos a 10 mg/dia de Everolimo por ≥ 52 semanas. A idade mediana dos pacientes foi de 58,0 anos (intervalo de 23 a 87 anos).

A duração mediana do tratamento de estudo cego foi de 37,8 semanas para pacientes que receberam Everolimo e 16,1 semanas para aqueles que receberam placebo. As taxas de reações adversas emergentes do tratamento que resultaram em descontinuação permanente foram de 13,2% e 2,0% para os grupos de tratamento com Everolimo e placebo, respectivamente. A maioria das reações adversas emergentes do tratamento foram de grau 1 ou 2 de gravidade. A incidência cumulativa de reações adversas emergentes do tratamento Grau 3 e Grau 4 correspondeu a 45,1% e 13, 8% em pacientes recebendo Everolimo e placebo, respectivamente. As reações adversas estão relacionadas de acordo com a classe de sistema orgânico MedDRA. Dentro de cada classe de sistema orgânico, as reações adversas estão classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Além disso, a categoria de frequência correspondente usando a convenção a seguir (CIOMS III) também é fornecida para cada reação adversa: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); pouco comum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 4-1 RADIANT-3 – Reações adversas relatadas em pelo menos 5% dos pacientes e com uma taxa mais elevada no grupo de Everolimo que no grupo de placebo

Classe de sistema orgânico Termo preferencial MedDRA	Frequência	Everolimo n = 204					Placebo n = 203
-		Todos			Gr 3	Gr 4	Todos			Gr 3	Gr 4
		%			%	%	%			%	%
Qualquer reação adversa		95,6			40,2	4,9	74,4			12,8	1,0
Infecções e infestações
Infecçõesa	Muito comum	22,5			1,5	1	5,9			< 1	0
Distúrbios gastrintestinais
Estomatiteb	Muito comum	64,2			6,9	0	16,7			0	0
Diarreia	Muito comum	33,8			3,4	0	9,9			0	0
Náusea	Muito comum	20,1			1,5	0	18,2			0	0
Vômitos	Muito comum	15,2			0	0	6,4			0	0
Boca seca	Comum	7,4			0	0	3,0			0	0
Dor abdominal	Comum	5,4			1,0	0	4,4			0,5	0
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Erupção cutânea	Muito comum	48,5			0,5	0	10,3			0	0
Prurido	Muito comum	14,7			0	0	8,9			0	0
Distúrbio ungueal	Muito comum	11,8			0,5	0	1,0			0	0
Pele seca	Muito comum	10,3			0	0	4,4			0	0
Acne	Comum	5,9			0	0	2,0			0	0
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga	Muito comum	31,4			1,5	0	14,3			0,5	0
Edema periférico	Muito comum	20,1			0,5	0	3,4			0	0
Astenia	Muito comum	12,7			1,0	0	8,4			1,0	0
Febre	Muito comum	10,8			0	0	0			0	0
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Diminuição do apetite	Muito comum	19,6			0	0	6,9			1,0	0
Diabetes mellitus	Comum	8,3			2,5	0	0			0	0
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia	Muito comum	19,1			0	0	6,4			0	0
Disgeusia	Comum	17,2			0	0	3,9			0	0
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Epistaxe	Muito comum	17,2			0	0	0			0	0
Pneumonitec	Muito comum	16,7			2,5	0	0			0	0
Tosse	Muito comum	10,8			0	0	1,5			0	0
Dispneia	Comum	7,4			1,5	0	3,0			0	0
Laboratoriais
Diminuição de peso	Muito comum	15,7			0	0	4,4			0	0
Duração Mediana do Tratamentod (semanas)		37,8					16,1

^a Termo combinado de todas as infecções relatadas para a SOC incluindo pneumonia, cistite, infecção do trato urinário e relatos isolados de infecções oportunistas (< 1%), incluindo reativação de hepatite B.
^b Inclui estomatite aftosa e ulceração da boca e língua.
^c Inclui doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, pneumonite, fibrose pulmonar e doença pulmonar restritiva.
^d Duração do tratamento cego.

Outras reações adversas dignas de nota com uma incidência < 5% incluem:

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

• Pouco comum: Aplasia eritrocitária pura (< 1%);

Distúrbios do metabolismo e nutrição

• Comum: desidratação (2,5%);

Distúrbios vasculares

• Comum: hipertensão (4,9%);

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

• Comum: embolia pulmonar (1,5%);
• Pouco comum: síndrome da angústia respiratória aguda (< 1%);

Distúrbios gastrintestinais

• Comum: dor oral (2,9%), dispepsia (2,9%);

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Comuns: síndrome mão-pé (2,9%), eritema (2,9%);

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• Comum: artralgia (2,5%);

Distúrbios renais e urinários

• Comuns: proteinúria (2,5%), insuficiência renal (1%, incluindo insuficiência renal aguda);

Distúrbios gerais e condições do local de administração

• Pouco comum: dor torácica (< 1%);
• Foram observados casos isolados de hemorragia grau 1 em uma variedade de locais.

As principais anormalidades laboratoriais observadas e relatadas com maior frequência no grupo de Everolimo que no grupo de placebo são apresentadas na Tabela 4-2.

Tabela 4-2 RADIANT-3 – Principais anormalidades laboratoriais

Parâmetro laboratorial	Everolimo 10 mg/dia n = 204			Placebo n = 203
	Todos os graus	Grau 3	Grau 4	Todos os graus	Grau 3	Grau 4
	%	%	%	%	%	%
Hematologiaa
Diminuição de hemoglobina	84	12	2	62	2	< 1
Diminuição de linfócitos	45	15	< 1	22	4	0
Diminuição de plaquetas	45	3	< 1	11	0	0
Diminuição de neutrófilos	30	3	< 1	17	2	0
Bioquímica clínica
Aumento de colesterol	66	< 1	0	22	0	0
Aumento de triglicérides	39	0	0	10	0	0
Aumento de glicose	73	17	0	52	5	< 1
Aumento de creatinina	20	1	1	14	0	0
Diminuição de fosfato	41	10	0	14	3	0
Diminuição de potássio	23	3	2	5	0	0
Aumento de aspartato transaminase (AST)	55	3	< 1	41	4	< 1
Aumento de alanina transaminase (ALT)	47	2	0	35	2	< 1
Aumento de bilirrubina	10	2	0	14	2	< 1

CTCAE Versão 3.0.
^a Reflete relatos correspondentes de reações adversas ao medicamento de anemia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, pancitopenia e trombocitopenia que ocorreram com menor frequência.

Os dados descritos a seguir na Tabela 4-3 refletem a exposição a Everolimo (n = 215) e placebo (n = 211) no RADIANT-2 (CRAD001C2325), um estudo randomizado de fase III para o tratamento de tumores
neuroendócrinos avançados primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar. No total, 37 (27,4%) pacientes foram expostos a 10 mg/dia de Everolimo por ≥ 12 meses. A idade mediana dos pacientes no grupo
de Everolimo foi de 60,1 anos (intervalo de 22 a 83).

A duração mediana do tratamento de estudo cego correspondeu a 37,0 semanas (intervalo: 1 a 163) para pacientes que receberam Everolimo e 36,6 semanas (intervalo: 0 a 152) para aqueles que receberam placebo.

As taxas de reações adversas emergentes do tratamento que resultaram em descontinuação permanente foram de 18,6% e 3,3% para os grupos de tratamento com Everolimo e placebo, respectivamente. A maioria das reações adversas emergentes do tratamento foram de grau 1 ou 2 de gravidade. Reações adversas emergentes do tratamento de Grau 3 e Grau 4 foram relatadas em 45,1% e 15,2% dos pacientes que receberam Everolimo e placebo, respectivamente.

Tabela 4-3 RADIANT-2 – Reações adversas relatadas em pelo menos 5% dos pacientes e com uma taxa mais elevada no grupo de Everolimo que no grupo de placebo

Classe de sistema orgânico/ Termo preferencial MedDRA	Frequência	Everolimo n = 215			Placebo n = 211
Qualquer reação adversa		Todos	Gr 3	Gr 4	Todos	Gr 3	Gr 4
		%	%	%	%	%	%
		96,3	40,5	4,7	63,0	14,2	0,9
Infecções e infestações
Infecçõesa	Muito comum	19,5	4,7	< 1	6,2	< 1	0
Distúrbios gastrintestinais
Estomatiteb	Muito comum	61,9	6,5	0	13,7	0	0
Diarreia	Muito comum	27,4	6,0	0	15,6	2,4	0
Náusea	Muito comum	19,5	0,5	0	16,1	0,9	0
Vômitos	Muito comum	10,7	0	0,5	5,2	0,5	0
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Erupção cutânea	Muito comum	37,2	0,9	0	12,3	0	0
Prurido	Muito comum	10,7	0	0	3,8	0	0
Pele seca	Comum	7,9	0	0	2,4	0	0
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga	Muito comum	31,2	6,5	0	23,2	2,8	0
Edema periférico	Muito comum	13,0	0	0	3,3	0	0
Astenia	Muito comum	10,2	0,9	0	6,6	0,5	0
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Diminuição do apetite	Muito comum	13,5	0	0	6,2	0	0
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia	Comum	8,8	0	0	8,5	0,5	0
Disgeusia	Muito comum	16,7	0,5	0	3,3	0	0
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais	Comum	5,6	0	0	0,9	0	0
Pneumonitec	Muito comum	11,6	2,3	0	0	0	0
Tosse	Comum	7,4	0	0	1,9	0	0
Dispneia	Muito comum	12,1	1,9	0	1,4	0	0
Laboratoriais
Diminuição de peso	Muito comum	14,9	0,5	0	3,3	0	0
Distúrbios vasculares
Hipertensão	Comum	5,1	0,9	0	1,9	0,9	0
Duração Mediana do Tratamentod (semanas)		37,0			36,6

^a Termo combinado de todas as infecções relatadas para a SOC incluindo foliculite, herpes zoster, herpes oral, celulite e relatos isolados de infecções oportunistas (< 1%).
^b Inclui estomatite aftosa e ulceração da boca e língua.
^c Inclui doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, pneumonite, fibrose pulmonar e doença pulmonar restritiva.
^d Duração do tratamento cego.

Outras reações adversas dignas de nota (com uma incidência < 5%) incluem:

Distúrbios do metabolismo e nutrição

• Comuns: diabetes mellitus (1,9%), desidratação (1,9%);

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

• Pouco comum: embolia pulmonar (< 1%);

Distúrbios gastrintestinais

• Comum: dor oral (3,7%);
• Pouco comum: dispepsia (< 1%);

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Comuns: síndrome mão-pé (1,4%), eritema (3,7%), distúrbio ungueal (2,8%);

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• Comum: artralgia (2,8%);

Distúrbios renais e urinários

• Comum: insuficiência renal (2,3%, incluindo insuficiência renal aguda);
• Pouco comum: proteinúria (< 1%).

Foram observados casos isolados de hemorragia grau 1 em uma variedade de locais.

As principais anormalidades laboratoriais observadas e relatadas com maior frequência no grupo de Everolimo que no grupo de placebo são apresentadas na Tabela 4-4.

Tabela 4-4 RADIANT-2 — Principais anormalidades laboratoriais relatadas com maior frequência no grupo de Everolimo que no grupo de placebo

Parâmetro laboratorial	Everolimo 10 mg/dia n = 215			Placebo n = 211
	Todos os graus	Grau 3	Grau 4	Todos os graus	Grau 3	Grau 4
	%	%	%	%	%	%
Hematologiaa
Diminuição de hemoglobina	89	5	< 1	59	2	< 1
Diminuição de linfócitos	56	20	< 1	32	7	0
Diminuição de plaquetas	47	3	< 1	16	< 1	< 1
Diminuição de neutrófilos	41	4	< 1	14	0	0
Bioquímica clínica
Aumento de colesterol	64	2	0	30	0	0
Aumento de triglicérides	54	0	0	22	0	0
Aumento de glicose	69	9	0	36	< 1	0
Aumento de creatinina	34	2	0	18	< 1	0
Diminuição de fosfato	53	11	< 1	16	4	0
Diminuição de potássio	47	8	< 1	15	< 1	< 1
Aumento de aspartato transaminase (AST)	48	1	< 1	34	< 1	< 1
Aumento de alanina transaminase (ALT)	37	1	0	33	1	0
Aumento de bilirrubina	13	0	< 1	18	2	< 1

CTCAE Versão 3.0.
^a Reflete relatos correspondentes de reações adversas ao medicamento de anemia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, pancitopenia e trombocitopenia que ocorreram com menor frequência.

Carcinoma de células renais avançado

Os dados descritos a seguir refletem a exposição a Everolimo (n = 274) e placebo (n = 137) em um estudo randomizado de fase III para o tratamento de carcinoma de células renais metastático. No total, 165 pacientes foram expostos a 10 mg/dia de Everolimo por ≥ 4 meses. A idade mediana dos pacientes foi de 61 anos (intervalo de 27 a 85).

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 10% e suspeitas de apresentar uma relação com o tratamento conforme o investigador) foram estomatite, erupção cutânea, fadiga, astenia, diarreia, anorexia, náusea, inflamação de mucosa, vômito, tosse, edema periférico, infecções, pneumonite, pele seca, epistaxe, prurido e dispneia. As reações adversas de grau 3-4 mais comuns (incidência ≥ 2%) foram infecções, estomatite, fadiga e pneumonite.

A duração mediana do tratamento de estudo cego foi de 141 dias (intervalo de 19 a 451) para pacientes que receberam Everolimo e 60 dias (intervalo de 21 a 295) para aqueles que receberam placebo. As taxas de reações adversas emergentes do tratamento que resultaram em descontinuação permanente foram 7% e 0% para os grupos de tratamento com Everolimo e placebo, respectivamente. A maioria das reações adversas emergentes do tratamento apresentou grau 1 ou 2 de gravidade. Reações adversas emergentes do tratamento Grau 3 ou 4 foram relatadas em 39% versus 7% dos pacientes que receberam Everolimo e placebo, respectivamente.

A Tabela 4-5 compara a incidência de reações adversas emergentes do tratamento relatadas com uma incidência ≥ 5% para pacientes que receberam 10 mg/dia de Everolimo versus placebo. As reações adversas estão relacionadas de acordo com a classe de sistema orgânico MedDRA. Dentro de cada classe de sistema orgânico, as reações adversas estão classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Além disso, a categoria de frequência correspondente que utiliza a convenção a seguir (CIOMS III) também é fornecida para cada reação adversa: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); pouco comum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 4-5 RECORD-1 – Reações adversas relatadas em pelo menos 5% dos pacientes e com uma taxa mais elevada no grupo de Everolimo que no grupo de placebo

-	Frequência	Everolimo 10 mg/dia n = 274			Placebo n = 137
	-	Todos	Gr 3	Gr 4	Todos	Gr 3	Gr 4
Qualquer reação adversa		%	%	%	%	%	%
Infecções e infestações		89	35	3,3	58	6,6	0
Infecçõesa	Muito comum	13	2,2	2,2	2,2	0	0
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Anorexia	Muito comum	19	< 1	0	5,8	0	0
Distúrbios do sistema nervoso
Disgeusia	Comum	9,9	0	0	1,5	0	0
Cefaleia	Comum	8,8	0	0	5,1	0	0
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Tosse	Muito comum	14	0	0	4,4	0	0
Pneumoniteb	Muito comum	12	3,3	0	0	0	0
Epistaxe	Muito comum	12	0	0	0	0	0
Dispneia	Muito comum	10	1,8	0	2,9	0	0
Distúrbios gastrintestinais
Estomatitec	Muito comum	42	3,3	0	8,0	0	0
Diarreia	Muito comum	21	1,5	0	3,6	0	0
Náusea	Muito comum	18	< 1	0	8,0	0	0
Vômitos	Muito comum	15	< 1	0	3,6	0	0
Boca seca	Comum	6,2	0	0	4,4	0	0
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Erupção cutânea	Muito comum	28	1,1	0	5,1	0	0
Pele seca	Muito comum	12	< 1	0	4,4	0	0
Prurido	Muito comum	12	< 1	0	2,9	0	0
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga	Muito comum	23	3,3	0	17	< 1	0
Astenia	Muito comum	22	1,8	0	9,5	< 1	0
Inflamação de mucosa	Muito comum	17	1,1	0	1,5	0	0
Edema periférico	Muito comum	13	< 1	0	3,6	0	0
Febre	Comum	5,5	0	0	2,2	0	0
Laboratoriais
Diminuição de peso	Comum	5,5	0	0	< 1	0	0
Duração Mediana do Tratamentod		141			60

CTCAE Versão 3.0.
^a Todas as infecções relatadas incluindo pneumonia, aspergilose, candidíase e sepse.
^b Inclui alveolite, doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, pneumonite, hemorragia alveolar pulmonar e toxicidade pulmonar.
^c Estomatite (incluindo estomatite aftosa) e ulceração da boca e língua.
^d Duração do tratamento.

Outras reações adversas dignas de nota (com uma incidência < 5%) incluem:

Distúrbios do metabolismo e nutrição

• Comuns: desidratação (1,5%), exacerbação de diabetes mellitus préexistente (1,1%);
• Pouco comum: diabetes mellitus de início recente (< 1%).

Distúrbios psiquiátricos

• Comum: insônia (3,3%).

Distúrbios do sistema nervoso

• Pouco comum: ageusia (< 1%).

Distúrbios cardíacos

• Pouco comum: insuficiência cardíaca congestiva (< 1%).

Distúrbios vasculares

• Comum: hipertensão (1,8%).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

• Comum: hemoptise (1,1%).

Distúrbios gastrintestinais

• Comuns: dor abdominal (3,6%), disfagia (2,6%), dispepsia (2,6%).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Comuns: síndrome mão-pé (4,7%), eritema (3,6%).

Distúrbios renais e urinários

• Comuns: insuficiência renal (1,1%) [50, 71], aumento da micção diurna (1,8%).

Distúrbios gerais e condições do local de administração

• Comum: dor torácica (1,1%);
• Pouco comum: prejuízo da cicatrização de feridas (< 1%).

Foram observados casos isolados de hemorragia grau 1 em uma variedade de locais.

As principais anormalidades laboratoriais observadas são apresentadas na Tabela 4-6.

Tabela 4-6 RECORD-1 - Principais anormalidades laboratoriais relatadas com maior frequência no grupo de Everolimo que no grupo de placebo

Parâmetro laboratorial	Everolimo 10 mg/dia n = 274			Placebo n = 137
-	Todos os graus	Grau 3	Grau 4	Todos os graus	Grau 3	Grau 4
	%	%	%	%	%	%
Hematologiaa
Diminuição de hemoglobina	92	12	1,1	79	5,1	< 1
Diminuição de linfócitos	51	16	2,2	28	5,1	0
Diminuição de plaquetas	23	1,1	0	2,2	0	< 1
Diminuição de neutrófilos	14	0	< 1	3,6	0	0
Bioquímica clínica
Aumento de colesterol	77	4,4	0	35	0	0
Aumento de triglicérides	73	< 1	0	34	0	0
Aumento de glicose	57	15	< 1	25	1,5	0
Aumento de creatinina	50	1,5	0	34	0	0
Diminuição de fosfato	37	6,2	0	8,0	0	0
Aumento de aspartato transaminase (AST)	25	< 1	< 1	6,6	0	0
Aumento de alanina transaminase (ALT)	21	1,1	0	3,6	0	0
Aumento de bilirrubina	2,9	< 1	< 1	2,2	0	0

CTCAE Versão 3.0.
^a Inclui relatos de anemia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo sistema de notificação em vigilância sanitária – notivisa, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a vigilância sanitária estadual ou municipal.

Comprimido 0,5mg, 0,75mg e 1,0mg

Resumo do Perfil de Segurança

Everolimo combinado com a ciclosporina foi estudado em cinco ensaios em receptores de transplante renal, totalizando 2.497 pacientes (incluindo dois estudos sem um grupo controle “sem Everolimo”) e três ensaios em receptores de transplante cardíaco totalizando 1.531 pacientes (populações com intenção de tratar (ITT).

Everolimo, combinado com o tacrolimo, foi estudado em um ensaio clínico que incluiu 719 pacientes receptores de transplante de fígado.

A ocorrência de reações adversas pode depender do grau e da duração do regime imunossupressor. Nos estudos combinando Everolimo com dose plena de ciclosporina para microemulsão, foi observada creatinina sérica elevada mais frequentemente do que em pacientes-controle. O aumento da creatinina sérica foi menos frequente e os valores da média e da mediana de creatinina sérica foram menores nos estudos em que Everolimo foi administrado com redução de dose da ciclosporina.

Com exceção do aumento da creatinina sérica, o perfil de segurança de Everolimo nos estudos clínicos em que foi administrado com doses reduzidas de ciclosporina foi semelhante àqueles descritos nos três estudos piloto em que foram administradas doses plenas de ciclosporina, embora a incidência total de reações adversas tenha sido menor com dose reduzida de ciclosporina.

Em estudos clínicos controlados, nos quais um total de 3.256 pacientes recebendo Everolimo em combinação com outros imunossupressores foram monitorados por pelo menos 1 ano, um total de 3,1% desenvolveram malignidades, sendo 1,0% malignidades de pele e 0,6% linfoma ou distúrbio linfoproliferativo.

Resumo tabelado de reações adversas a medicamentos de ensaios clínicos

As frequências das reações adversas listadas abaixo são derivadas da análise das incidências de 12 meses de eventos relatados em estudos multicêntricos, randomizados e controlados que investigaram Everolimo em combinação com inibidores da calcineurina (CNI) e corticosteroides em pacientes transplantados. Todos os ensaios incluíram braços de terapia-padrão baseada em CNI, “sem Everolimo”.

A Tabela 17 contém reações adversas a medicamentos possivelmente ou provavelmente relacionadas ao Everolimo observadas em estudos clínicos de fase III. Exceto quando indicado de outra forma, esses transtornos foram identificados por um aumento da incidência nos estudos de fase III comparando pacientes tratados com Everolimo aos pacientes sem Everolimo, em regime de terapia padrão ou a mesma incidência no caso do evento é conhecida como uma RAM do comparador (MPA em estudos de transplante de coração e renal). Exceto onde observado de outra maneira, o perfil de reações adversas é relativamente consistente em todas as indicações de transplante.

As reações adversas medicamentosas provenientes de ensaios clínicos são listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA. Dentro de cada classe, as reações adversas a medicamentos são classificadas pela frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento baseia-se na seguinte convenção (CIOMS III): Muito comum (≥ 1/10), comum (≥1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a ≥ 1/100), raro (≥ 1/10.000 a ≥ 1/1.000), muito raro (≥ 1/10.000).

Tabela 17: Porcentagem de pacientes com reações adversas a medicamentos em ensaios clínicos.

Experiências do ensaio de fase III por indicação
		Transplante de rim (Estudo A2309)		Transplante de coração (Estudo A2310)		Transplante de fígado (Estudo H2304)
Reações Adversas a medicamentos	Categoria de frequência	EVR9 1,5 mg N = 274 (100%)	MPA9 regime N = 273 (100%)	EVR 1,5 mg N = 279 (100%)	MPA regime n N = 268 (100%)	EVR + red TAC9 N = 245 (100%)	TAC9 control N = 241 (100%)
Infecções e infestações
Infecções (virais, bacterianas e fúngicas)	Muito comum	173 (63,1)	190 (69,6)	174 (62,4)	161 (60,1)	124 (50,6)	104 (43,2)
Infecções do trato respiratório inferior e pulmonares (incluindo pneumonia)	Muito comum¹	20 (7,3)	15 (5,5)	36 (12,9)	32 (11,9)	14 (5,7)	14 (5,8)
Infecções do trato respiratório superior	Muito comum	68 (24,8)	76 (27,8)	76 (27,8)	63 (23,5)	38 (15,5)	32 (13,3)
Infecções do trato urinário	Muito comum2	68 (24,8)	66 (24,2)	22 (7,9)	22 (7,9)	21 (8,6)	11 (4,6)
Sepse	Comum	10 (3,6)	9 (3,3)	17 (6,1)	7 (2,6)	11 (4,5)	8 (3,3)
Infecção de feridas	Comum	6 (2,2)	4 (1,5)	1 (0,4)	0	8 (3,3)	0
Neoplasias benigna, maligna e indeterminada (incluindo cistos e pólipos)
Tumores malignos ou indeterminados	Comum	4 (1,5)	7 (2,6)	12 (4,3)	8 (3,0)	5 (2,0)	11 (4,6)
Neoplasias de pele malignas e não especificadas	Comum	3 (1,1)	6 (2,2)	5 (1,8)	2 (0,7)	0	3 (1,2)
Linfomas/distúrbios linfoproliferativos pós-transplante (PTLD)	Incomum	0	0	0	1 (0,4)	2 (0,8)	0
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Anemia/eritropenia	Muito comum	72 (26,3)	71 (26,0)	117 (41,9)	88 (32,8)	23 (9,4)	22 (9,1)
Leucopenia	Muito comum	15 (5,5)	44 (16,1)	44 (15,8)	94 (35,1)	35 (14,3)	17 (7,1)
Trombocitopenia	Muito comum	8 (2,9)	6 (2,2)	31 (11,1)	29 (10,8)	14 (5,7)	5 (2,1)
Pancitopenia	Comum	2 (0,7)	4(1,5)	0	0	9 2 (3,7)	2 (0,8)
Microangiopatias trombóticas (incluindo púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome urêmica hemolítica)	Comum	4 (1,15)	0	3 1 (1,1)	0	0	0
Distúrbios endócrinos
Hipogonadismo masculino (redução de testosterona, aumento de FSH e LH)	0	2 (1,1)	0	0	0	1 (0,6)	0
Distúrbios do metabolismo e nutricionais
Hiperlipidemia (colesterol e triglicérides)	Muito comum	143 (52,2)	105 (38,5)	83 (29,7)	60 (22,4)	58 (23,7)	23 (9,5)
Aparecimento de diabetes mellitus	Muito comum	58 (21,2)	68 (24,9)	53 (19,0)	52 (19,4)	28 (11,4)	29 (12,0)
Hipopotassemia	Muito comum	33 (12,0)	32 (11,7)	32 (11,7)	32 (11,9)	7 (2,9)	5 (2,1)
Distúrbios psiquiátricos
Insônia	Muito comum	47 (17,2)	43 (15,8)	75 (26,9)	54 (20,1)	14 (5,7)	19 (7,9)
Ansiedade	Muito comum	26 (9,5)	19 (7,0)	42 (15,1)	32 (11,9)	11 (4,5)	4 (1,7)
Disturbios do sistema nervoso
Dor de cabeça	Muito comum	49 (17,9)	40 (14,7)	78 (28,0)	63 (23,5)	47 (19,2)	46 (19,1)
Distúrbios cardíacos
Derrame pericárdico	Muito comum3	1 (0,4)	1 (0,4)	111 (39,8)	74 (27,6)	1 (0,4)	2 (0,8)
Taquicardia	Comum	14 (5,1)	8 (2,9)	18 (6,5)	19 (7,1)	5 (2,0)	8 (3,3)
Distúrbios vasculares
Hipertensão	Muito comum	89 (32,5)	89 (32,6)	129 (46,2)	127 (47,4)	44 (18,0)	38 (15,8)
Eventos tromboembólicos venosos	Muito comum	15 (5,5)	8 (2,9)	34 (12,2)	22 (8,2)	9 (3,7)	3 (1,2)
Epistaxe	Comum	6 (2,2)	3 (1,1)	15 (5,4)	7 (2,6)	5 (2,0)	1 (0,4)
Linfocele	Comum4	21 (7,7)	16 (5,9)	12 (4,3)	6 (2,2)	0	1 (0,4)
Trombose no enxerto renal	Comum	6 (2,2)	3 (1,1)	-	-	-	-
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Derrame pleural	Muito comum1	8 (2,9)	5 (1,8)	71 (25,4)	58 (21,6)	11 (4,5)	11 (4,6)
Tosse	Muito comum1	20 (7,3)	30 (11,0)	57 (20,4)	42 (15,7)	15 (6,1)	15 (6,2)
Dispneia	Muito comum1	20 (7,3)	24 (8,8)	47 (16,8)	43 (16,0)	15 (6,1)	12 (5,0)
Doença intersticial pulmonar	Incomum5	2 (0,7)	2 (0,7)	7 (2,5)	2 (0,7)	1 (0,4)	1 (0,4)
Disúrbios gastrintestinais
Diarreia	Muito comum	51 (18,6)	54 (19,8)	51 (18,3)	63 (23,5)	47 (19,2)	50 (20,7)
Náusea	Muito comum	81 (29,6)	86 (31,5)	58 (20,8)	71 (26,5)	33 (13,5)	28 (11,6)
Vômito	Muito comum	40 (14,6)	60 (22,0)	29 (10,4)	42 (15,7)	14 (5,7)	18 (7,5)
Dor abdominal	Muito comum	50 (18,2)	67 (24,5)	32 (11,5)	38 (14,2)	45 (18,4)	35 (14,5)
Dor orofaríngea	Comum	14 (5,1)	10 (3,7)	17 (6,1)	10 (3,7)	13 (5,3)	5 (2,1)
Pancreatite	Comum	1 (0,4)	1 (0,4)	4 (1,4)	0	2 (0,8)	2 (0,8)
Estomatite/ulceração na boca	Comum	24 (8,8)	7 (2,6)	23 (8,2)	13 (4,9)	23 (9,4)	3 (1,2)
Distúrbios hepatobiliares
Hepatite não infecciosa	Incomum	1 (0,4)	1 (0,4)	1 (0,4)	1 (0,4)	5 (2,0)	5 (2,1)
Icterícia	Incomum	0	0	1 (0,4)	2 (0,7)	2 (0,8)	5 (2,1)
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos
Acne	Comum	26 (9,5)	23 (8,4)	21 (7,5)	28 (10,4)	4 (1,6)	0
Angioedema	Comum6	11 (4,0)	10 (3,7)	14 (5,0)	7 (2,6)	3 (1,2)	3 (1,2)
Erupção cutânea	Comum	13 (4,7)	17 (6,2)	15 (5,4)	17 (6,3)	9 (3,7)	9 (3,7)
Distúrbios do tecido conjuntivo e musculoesquelético
Mialgia	Comum	15 (5,5)	10 (3,7)	20 (7,2)	18 (6,7)	7 (2,9)	4 (1,7)
Artralgia	Comum	25 (9,1)	26 (9,5)	17 (6,1)	23 (8,6)	17 (6,9)	18 (7,5)
Distúrbios renal e urinário
Proteinúria	Comum2	25 (9,1)	20 (7,3)	9 (3,2)	4 (1,5)	7 (2,9)	2 (0,8)
Necrose tubular renal	Comum7	15 (5,5)	13 (4,8)	2 (0,7)	1 (0,4)	0	0
Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama
Disfunção éretil	Comum	10 (5,7)	5 (2,7)	15 (6,7)	7 (3,2)	3 (1,7)	5 (2,8)
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Dor	Muito comum	27 (9,9)	27 (9,9)	43 (15,4)	33 (12,3)	8 (3,3)	10 (4,1)
Pirexia	Muito comum	51 (18,6)	41 (15,0)	46 (16,9)	40 (14,9)	32 (13,1)	25 (10,4)
Edema periférico	Muito comum	123 (44,9)	108 (39,6)	124 (44,4)	103 (38,4)	43 (17,6)	26 (10,8)
Cicatrização prejudicada	Muito comum	89 (32,5)	77 (28,2)	55 (19,7)	52 (19,4)	27 (11,0)	19 (7,9)
Hérnia incisional	Comum	5 (1,8)	3 (1,1)	9 (3,2)	4 (1,5)	17 (6,9)	13 (5,4)
Laboratoriais
Enzima hepática anormal	Comum8	6 (2,2)	12 (4,4)	6 (2,2)	5 (1,9)	16 (6,5)	24 (10,0)

^¹ Comum em transplante renal e hepático.
² Comum em transplante cardíaco e hepático.
³ Em transplante cardíaco.
⁴ Em transplante cardíaco e renal.
⁵ A busca baseada SMQ para a doença pulmonar intersticial (DPI) mostrou uma frequência de DPI em ensaios clínicos como apresentados na Tabela 17. Esta ampla pesquisa incluiu também casos que são provocados por eventos relacionados, por exemplo, por infecções. A categoria de frequência dada aqui é derivada após revisão médica dos casos conhecidos.
⁶ Predominantemente em pacientes tratados com inibidores da ECA concomitantemente.
⁷ Em transplante renal.
⁸ AST, ALT, GGT elevadas, as frequências dadas aqui são derivadas dos testes de função hepática anormal TP, os níveis de enzimas eram revisados através dos estudos.
⁹ EVR: everolimo, MPA: micofenolato de sódio, TAC: tacrolimo.

Reações adversas a medicamentos de relatos espontâneos pós-comercialização

As seguintes reações adversas a medicamentos foram derivadas de experiência pós-comercialização com Everolimo através de relatos de casos espontâneos e casos da literatura. Como estas reações são reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança a sua frequência, que é, portanto, classificada como desconhecida. As reações adversas a medicamentos estão listadas de acordo com as classes de sistema de órgãos em MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 18. Reações adversas a medicamentos de relatos espontâneos e da literatura (frequência desconhecida)

Distúrbios vasculares	Vasculite leucocitoclástica
Distúrbios respiratório, torácico e mediastinais	Proteinose alveolar pulmonar
Distúrbios da pele e subcutâneos	Eritrodermia
	Sistema Reprodutivo e distúrbios mamários
	Cisto ovariano

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Comprimido 2,5mg, 5mg e 10mg

O everolimo é um substrato da CYP3A4, e também um substrato e inibidor moderado da glicoproteína-P (PgP) da bomba de efluxo de múltiplas drogas. Portanto, a absorção e subsequente eliminação de everolimo podem ser influenciadas por produtos que afetam a CYP3A4 e/ou PgP.

In vitro, o everolimo é um inibidor competitivo da CYP3A4 e um inibidor misto da CYP2D6.

Agentes que podem aumentar as concentrações séricas de everolimo

As concentrações séricas de everolimo podem ser aumentadas por substâncias que inibem a atividade da CYP3A4 e assim diminuem o metabolismo do everolimo.

As concentrações séricas de everolimo podem ser aumentadas por inibidores de PgP que podem diminuir o efluxo de everolimo das células intestinais.

O tratamento concomitante com potentes inibidores da CYP3A4/PgP (incluindo mas não limitado ao cetoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina e telitromicina) deve ser evitado.

Houve um aumento significativo na exposição ao everolimo (C_máx e AUC aumentaram 3,9 e 15,0 vezes, respectivamente) em indivíduos sadios quando o everolimo foi administrado concomitantemente com
cetoconazol (um potente inibidor da CYP3A4 e PgP).

O tratamento concomitante com inibidores moderados da CYP3A4 incluindo, mas não limitado a eritromicina, verapamil, ciclosporina, fluconazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir, ou aprepitante, assim como inibidores moderados da PgP, requer cautela. Reduzir a dose de Everolimo durante a coadministração com inibidores moderados da CYP3A4/PgP.

Houve um aumento na exposição ao everolimo em indivíduos sadios quando o everolimo foi administrado concomitantemente com:

• Eritromicina (um inibidor moderado da CYP3A4 e inibidor de PgP; C_máx e AUC aumentaram 2,0 e 4,4 vezes, respectivamente).
• Verapamil (um inibidor moderado da CYP3A4 e inibidor de PgP; C_máx e AUC aumentaram 2,3 e 3,5 vezes, respectivamente).
• Ciclosporina (um substrato da CYP3A4 e inibidor de PgP; C_máx e AUC aumentaram 1,8 e 2,7 vezes, respectivamente).

A toranja (grapefruit), suco de toranja, carambola, laranjas de Sevilha e outros alimentos que são conhecidos por afetar a atividade do citocromo P450 e de PgP devem ser evitados durante o tratamento.

Nenhuma diferença na C_min do everolimo foi aparente quando administrado na presença ou na ausência de substratos da CYP3A4 e/ou da PgP após o tratamento com a dose diária de 10 mg ou 5 mg.

A administração concomitante de fracos inibidores da CYP3A4, com ou sem inibidores da PgP, não teve nenhum impacto aparente sobre a C_min do everolimo após o tratamento com o regime de dose diária de 10 mg ou 5 mg.

Agentes que podem diminuir as concentrações séricas de everolimo

Substâncias que são indutores da CYP3A4 ou PgP podem diminuir as concentrações séricas de everolimo aumentando o metabolismo ou o efluxo de everolimo das células intestinais.

O tratamento concomitante com potentes indutores da CYP3A4/PgP deve ser evitado. Se Everolimo tiver que ser coadministrado com indutores potentes da CYP3A4/PgP (ex.: rifampicina e rifabutina), pode ser necessário ajustar a dose de Everolimo.

O pré-tratamento de indivíduos sadios com várias doses de rifampicina (um potente indutor da CYP3A4 e PgP) 600 mg ao dia durante 8 dias, seguida de uma única dose de everolimo, aumentou o clearance (depuração) da dose oral de everolimo quase 3 vezes e diminuiu a C_máx em 58% e a AUC em 63%.

Outros indutores potentes da CYP3A4 e/ou PgP que podem aumentar o metabolismo do everolimo e diminuir os níveis séricos de everolimo incluem erva de São João (Hypericum perforatum), anticonvulsivantes (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) e agentes anti-HIV (por exemplo, efavirenz, nevirapina).

Agentes cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo everolimo

Estudos em indivíduos sadios indicam que não há nenhuma interação farmacocinética clinicamente significativa entre Everolimo e os inibidores da HMG-CoA redutase como a atorvastatina (um substrato da
CYP3A4) e pravastatina (um não substrato da CYP3A4) e as análises farmacocinéticas da população também não detectaram nenhuma influência da sinvastatina (um substrato da CYP3A4) sobre o clearance (depuração) de Everolimo.

In vitro, o everolimo inibiu competitivamente o metabolismo do substrato CYP3A4 da ciclosporina, e foi um inibidor misto do substrato CYP2D6 do dextrometorfano. A C_máx média do everolimo no estado de equilíbrio com uma dose oral de 10 mg ao dia ou 70 mg por semana é mais de 12 a 36 vezes inferior aos valores Ki da inibição in vitro. Portanto, foi considerado improvável um efeito de everolimo sobre o metabolismo dos substratos de CYP3A4 e CYP2D6.

Um estudo realizado com indivíduos sadios demonstrou que a coadministração de uma dose oral de midazolam (substrato CYP3A4) com everolimo resultou em um aumento de 25% na C_max do midazolam e um aumento de 30% na AUC(0-inf) de midazolam, enquanto que a razão AUC(0-inf) metabólica (1-hydroximidazolam/ midazolam) e a t1/2 terminal de midazolam não foram afetadas. Isto sugere que uma maior
exposição ao midazolam é devido aos efeitos de everolimo no sistema gastrintestinal quando ambos os medicamentos são tomados ao mesmo tempo. Portanto, o everolimo pode afetar a biodisponibilidade de
fármacos coadministrados oralmente, que são substratos da CYP3A4. É improvável que o everolimo afete a exposição de outros fármacos que são substratos da CYP3A4 administrados por via não oral, isto é, por via intravenosa, subcutânea e administração transdérmica.

A administração concomitante de everolimo e octreotida de depósito aumentou a C_min da octreotida com uma razão de médias geométricas (everolimo/placebo) de 1,47 (IC de 90%: 1,32 a 1,64), o que provavelmente não apresentaria efeitos clinicamente significativos sobre a resposta de eficácia ao everolimo em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados.

A administração concomitante de everolimo e exemestano aumentou a C_min e C2h em 45% e 71%, respectivamente. Entretanto, os níveis correspondentes de estradiol no estado de equilíbrio (4 semanas) não foram diferentes entre os dois braços de tratamento. Não foi observado aumento de reações adversas relacionadas ao exemestano, em pacientes com câncer de mama avançado receptor hormonal positivo
recebendo a combinação. É improvável que o aumento nos níveis de exemestano tenha impacto na eficácia ou segurança.

Vacinas

Os imunossupressores podem afetar a resposta à vacinação e, portanto, a vacinação durante o tratamento com Everolimo pode ser menos efetiva. O uso de vacinas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com Everolimo. Exemplos de vacinas atenuadas são: gripe intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra a febre tifoide TY21a.

Comprimido 0,5mg, 0,75mg e 1,0mg

O everolimo é preferencialmente metabolizado pela CYP3A4 no fígado e em alguma extensão na parede intestinal.

Adicionalmente, é um substrato para a bomba de efluxo multi-droga, glicoproteína-P (PgP). Portanto, a absorção e subsequente eliminação do everolimo absorvido sistemicamente podem ser influenciadas por fármacos que afetam a CYP3A4 e/ou a PgP.

Interações observadas resultantes do uso concomitante não sendo recomendado

Rifampicina (indutor da CYP3A4)

O pré-tratamento de voluntários sadios com dose múltipla de rifampicina seguida de uma dose única de Everolimo elevou o clearance (depuração) de everolimo em aproximadamente 3 vezes e diminuiu a C_max em 58% e a ASC em 63%. A combinação com rifampicina não é recomendada.

Cetoconazol (inibidor da CYP3A4)

O pré-tratamento de voluntários sadios com doses múltiplas de cetoconazol seguido de uma dose única de Everolimo aumentou o C_max do everolimo em 3,9 vezes e a ASC em 15,0 vezes.

Interações antecipadas resultantes do uso concomitante não sendo recomendado

Fortes inibidores, indutores da CYP3A4

Não é recomendado o tratamento concomitante com fortes inibidores e/ou indutores do CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir e/ou rifampicina, rifabutina).

Interações observadas a serem consideradas

Interações que afetam o uso de Everolimo

Ciclosporina (inibidor da CYP3A4/PgP)

A biodisponibilidade do everolimo foi aumentada significativamente pela coadministração de ciclosporina. Em um estudo de dose única em voluntários sadios, a ciclosporina para microemulsão aumentou a ASC de everolimo em 168% (faixa, 46% a 365%) e a C_max em 82% (faixa, 25% a 158%) comparado com a administração de everolimo sozinho.

Pode ser necessário ajuste de dose de everolimo se a dose de ciclosporina for alterada.

Eritromicina (inibidor da CYP3A4)

O pré-tratamento de indivíduos sadios com doses múltiplas de eritromicina seguido por uma dose única de Everolimo aumentou o C_max do everolimo em 2,0 vezes e ASC em 4,4 vezes.

Verapamil (inibidor da CYP3A4)

O pré-tratamento de indivíduos sadios com doses múltiplas de verapamil seguido por uma dose única de Everolimo aumentou o C_max do everolimo em 2,3 vezes e ASC em 3,5 vezes.

Interações resultantes em efeitos em outros medicamentos

Ciclosporina (inibidor CYP3A4/PgP)

Everolimo teve uma influência clínica menor na farmacocinética da ciclosporina em pacientes receptores de transplante renal e cardíaco recebendo ciclosporina para microemulsão.

Octreotida

A coadministração de everolimo com octreotida depositada aumentou o C_min de octreotida numa relação da média geométrica (everolimo/placebo) de 1,47 vezes.

Atorvastatina (substrato da CYP3A4) e pravastatina (substrato da PgP)

A administração de dose única de Everolimo tanto com atorvastatina quanto com pravastatina em voluntários sadios não influenciou a farmacocinética da atorvastatina, da pravastatina e do everolimo, assim como a biorreatividade total da HMG-CoA redutase no plasma a uma extensão clinicamente relevante. Entretanto, estes resultados não podem ser extrapolados aos outros inibidores da HMG-CoA redutase.

Os pacientes devem ser monitorados para o desenvolvimento de rabdomiólise e outras reações adversas descritas nas bulas dos inibidores da HMG-CoA redutase.

Midazolam (substrato da CYP3A4A)

Em um estudo de interação cruzada de fármacos, de dois períodos e a uma sequência fixa, 25 voluntários sadios receberam uma dose oral única de 4 mg de midazolam no período 1. No período 2, eles receberam 10 mg de everolimo, uma vez ao dia por 5 dias e uma dose única de 4 mg de midazolam com a última dose de everolimo. A C_max do midazolam aumentou 1,25 vezes (IC 90% 1,14 – 1,37) e a ASCinf aumentou 1,30 vezes (1,22 – 1,39). A meia-vida do midazolam manteve-se inalterada. Esse estudo indicou que o everolimo é um fraco inibidor da CYP3A4.

Interações antecipadas a serem consideradas

Interações que afetam o uso de Everolimo

Indutores moderados de CYP3A4

Indutores da CYP3A4 podem aumentar o metabolismo de everolimo e reduzir os níveis sanguíneos de everolimo (por exemplo: erva de São João (Hypericum perforatum); anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína; medicamentos anti-HIV (por exemplo, efavirenz, nevirapina)).

Inibidores moderados de CYP3A4

Inibidores moderados do CYP3A4 e PgP podem elevar os níveis sanguíneos de everolimo (por exemplo, agentes antifúngicos: fluconazol; bloqueadores de canal de cálcio: nicardipino, diltiazem; inibidores de proteases: nelfinavir, indinavir, amprenavir).

Inibidores da PgP

Inibidores da PgP podem diminuir o efluxo de everolimo das células intestinais e aumentar as concentrações sanguíneas de everolimo.

Substratos de CYP3A4 e CYP2D6

In vitro, o everolimo foi um inibidor competitivo da CYP3A4 e da CYP2D6, aumentando potencialmente as concentrações dos medicamentos eliminados por estas enzimas. Portanto, deve-se ter cautela na coadministração de everolimo com substratos da CYP3A4 e CYP2D6 com índice terapêutico estreito. Todos os estudos de interação in vivo foram conduzidos sem a administração concomitante de ciclosporina.

Vacinação

Imunossupressores podem afetar a resposta a vacinações e, portanto, vacinações durante o tratamento com Everolimo podem ser menos eficazes. Vacinas com vírus vivos devem ser evitadas.