Resultados de Eficácia
Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino foi avaliado em um estudo duplo-cego, ativo, controlado em pacientes hipertensos. Um total de 2.271 pacientes com hipertensão moderada a grave (pressão sistólica/diastólica média inicial de 170/107 mmHg) receberam tratamentos com anlodipino/valsartana/HCT 10/320/25 mg, valsartana/HCT 320/25 mg, anlodipino/valsartana 10/320 mg ou HCT/anlodipino 25/10 mg. No início do estudo, os pacientes receberam doses mais baixas do seu tratamento combinado e foram titulados até sua dose completa até a semana 2. Um total de 55% dos pacientes eram homens, 14% com mais de 65 anos de idade, 72% caucasianos e 17% negros.
Na semana 8, as reduções na pressão sistólica/diastólica média foram 39,7/24,7 mmHg com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (n=571), 32,0/19,7 mmHg com valsartana/HCT (n=553), 33,5/21,5 mmHg com anlodipino/valsartana (n=558) e 31,5/19,5 mmHg com anlodipino/HCT (n=554). A terapia tripla combinada foi estatisticamente superior a cada uma das três combinações duplas na redução da pressão sanguínea diastólica e sistólica. As reduções na pressão sistólica/diastólica com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino foram 7,6/5,0 mmHg maiores que com valsartana/HCT, 6,2/3,3 mmHg maiores que com anlodipino/valsartana e 8,2/5,3 mmHg maiores que com anlodipino/HCT. O efeito total da redução da pressão sanguínea foi alcançado em duas semanas após o tratamento sob a dose máxima de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino. Uma proporção estatisticamente significativa de pacientes alcançaram o controle da pressão (< 140/90 mmHg) com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (71%) comparado com cada uma das três terapias duplas combinadas (45-54%).
Um subgrupo de 268 pacientes foi avaliado com monitoramento ambulatorial da pressão sanguínea. Em 24 horas, foram observadas reduções clinica e estatisticamente superiores da pressão sistólica e diastólica com a combinação tripla quando comparado com valsartana/HCT, valsartana/anlodipino e HCT/anlodipino1.
Em estudo duplo-cego controlado, idade, sexo e raça não influenciaram significativamente na resposta ao Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino.
Referências bibliográficas:
1. An 8-week, multicenter, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of the combination of valsartan/HCTZ/amlodipine compared to valsartan/HCTZ, valsartan/amlodipine, and HCTZ/amlodipine in patients with moderate to severe hypertension. A2302. Novartis Pharma AG. 1-May-08 [54].
Características Farmacológicas
Grupo farmacoterapêutico: antagonista de angiotensina II (valsartana), combinações com derivados de di-hidropiridina (anlodipino) e diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida), código ATC: C09DX01.
Farmacodinâmica
Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino é uma associação de três compostos anti-hipertensivos com mecanismos de controle da pressão sanguínea complementares em pacientes com hipertensão arterial:
- O anlodipino pertence à classe dos medicamentos bloqueadores dos canais de cálcio, a valsartana, à classe de antagonistas de angiotensina II (Ang II) e a hidroclorotiazida, à classe dos diuréticos tiazídicos. A combinação dessas três substâncias possui um efeito anti-hipertensivo aditivo, reduzindo a pressão sanguínea em um nível maior do que quando comparado aos componentes isolados.
Anlodipino
O anlodipino presente em Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino inibe o influxo transmembrana dos íons cálcio para o interior da musculatura lisa vascular e cardíaca. O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura vascular lisa, que causa uma redução da resistência vascular periférica e da pressão sanguínea. Dados experimentais sugerem que o anlodipino se liga tanto aos sítios de ligação de di-hidropiridina e de não di-hidropiridina. O processo de contração da musculatura lisa vascular e cardíaca depende da entrada dos íons cálcio extracelulares nessas células, por canais iônicos específicos.
Após a administração de doses terapêuticas a pacientes com hipertensão, o anlodipino produz vasodilatação, que resulta em uma redução da pressão arterial em posição supina ou ereta. Em doses crônicas, essas reduções da pressão sanguínea não são acompanhadas por uma alteração significativa da frequência cardíaca ou dos níveis plasmáticos de catecolaminas.
Há uma correlação entre as concentrações plasmáticas e o efeito, tanto em pacientes jovens como em idosos.
Em pacientes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de anlodipino resultam em uma redução da resistência vascular renal e em um aumento da taxa de filtração glomerular e do fluxo plasmático renal efetivo sem alteração da fração de filtração ou da proteinúria.
Assim como para outros bloqueadores de canal de cálcio, as medições hemodinâmicas da função cardíaca quando em descanso e durante o exercício ou atividade física em pacientes com função ventricular normal tratados com anlodipino têm geralmente demonstrado um pequeno aumento no índice cardíaco sem significativa influência em dP/dt ou na pressão e volume diastólicos finais do ventrículo esquerdo. Em estudos hemodinâmicos, o anlodipino não foi associado a um efeito inotrópico negativo, quando administrado na faixa de dose terapêutica em animais e humanos sadios, mesmo quando coadministrado com betabloqueadores em humanos.
O anlodipino não altera a função do nó sinoatrial ou a condução atrioventricular em animais e humanossadios. Em estudos clínicos, nos quais o anlodipino foi administrado em combinação com betabloqueadores em pacientes com hipertensão ou angina, não foram observados efeitos adversos nos parâmetros eletrocardiográficos.
O anlodipino demonstrou ter efeitos clínicos benéficos em pacientes com angina crônica estável, angina vasoespástica e doença da artéria coronariana documentada angiograficamente.
Valsartana
A valsartana é um antagonista dos receptores de angiotensina II potente e específico, ativo por via oral. Atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos elevados da Ang II após bloqueio dos receptores AT1 com valsartana podem estimular o receptor AT2 não bloqueado, que aparentemente contrabalanceia o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e apresenta afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) com receptores AT1 do que com receptores AT2.
A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte angiotensina I em angiotensina II e degrada a bradicinina. Tendo em vista que os antagonistas de angiotensina II não têm efeito sobre a ECA e não potencializam os efeitos da bradicinina ou da substância P, é pouco provável que estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada com inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (p < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% contra 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% dos que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparativamente a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (p < 0,05). A valsartana não se liga nem bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons importantes na regulação cardiovascular.
A administração de valsartana a pacientes com hipertensão reduz a pressão sanguínea, sem afetar a frequência cardíaca. Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose única oral, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de duas horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 – 4 semanas e se mantém durante a terapia de longo prazo.
A interrupção abrupta da valsartana não está associada com hipertensão de rebote ou outros efeitos adversos clínicos. A valsartana demonstrou reduzir significativamente as hospitalizações de pacientes com insuficiência cardíaca crônica (NYHA, classes II-IV). Os benefícios foram maiores em pacientes que não estavam recebendo inibidores de ECA ou betabloqueadores. A valsartana também reduziu a mortalidade cardiovascular em pacientes clinicamente estáveis com insuficiência cardíaca ou disfunção ventricular esquerda após infarto do miocárdio.
Hidroclorotiazida
O sítio de ação dos diuréticos tiazídicos é principalmente no túbulo contorcido distal dos rins. Está demonstrado que existe uma alta afinidade por receptores no córtex renal, como o principal sítio de ligação para a ação dos diuréticos tiazídicos através da inibição do transporte de NaCl no túbulo contorcido distal. O mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos é a inibição do transporte dos íons Na+ e Cl-, provavelmente por competição pelo sítio de ligação para Cl-, o que afeta os mecanismos de reabsorção de eletrólitos nos rins. Assim, ocorre uma excreção aumentada de sódio e cloro em quantidades aproximadamente iguais. Indiretamente, a ação diurética reduz o volume plasmático, com consequente aumento da atividade da renina plasmática, aumento da secreção de aldosterona, levando ao aumento na perda urinária de potássio e redução do potássio plasmático.
Câncer de pele não-melanoma (CPNM)
Com base nos dados disponíveis de estudos epidemiológicos, foi observada associação dose-dependente cumulativa entre HCTZ e CPNM. Um estudo incluiu uma população composta por 71.533 casos de carcinoma basocelular (CBC) e de 8.629 casos de carcinoma de célula escamosa (CCE) pareados a 1.430.833 e 172.462 controles populacionais, respectivamente. O uso elevado de HCTZ (≥50.000 mg cumulativo) foi associado a um odds ratio (OR) ajustado de 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) para CBC e 3,98 (IC95%: 3,68-4,31) para CCE. Uma relação dose-resposta cumulativa clara foi observada tanto para o CBC como para o CCE. Outro estudo mostrou uma possível associação entre câncer de lábio (CCE) e exposição à HCTZ: 633 casos de câncer de lábio foram pareados com 63.067 controles de população, usando uma estratégia de amostragem de risco. Uma clara relação dose-resposta cumulativa foi demonstrada com um OR ajustado 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6) aumentando para OR 3,9 (3,0-4,9) para alta utilização (~ 25.000 mg) e OR 7,7 (5,7-10,5) para a maior dose cumulativa (~ 100.000 mg). Por exemplo: Uma dose cumulativa de 100.000 mg corresponde a mais de 10 anos de uso diário com uma dose diária definida de 25 mg.
Farmacocinética
Linearidade
O anlodipino, a valsartana e a hidroclorotiazida apresentam farmacocinéticas lineares.
Anlodipino
Absorção
Após administração oral de doses terapêuticas de anlodipino isolado, o pico das concentrações plasmáticas é atingido entre 6 e 12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64% e 80%. A biodisponibilidade não é alterada pela ingestão de alimentos.
Distribuição
O volume de distribuição é de aproximadamente 21 L/Kg. Estudos in vitro com anlodipino mostraram que aproximadamente 97,5% do fármaco circulante está ligado às proteínas. Anlodipino ultrapassa barreira placentária e é excretado no leite materno.
Biotransformação/ Metabolismo
O anlodipino é amplamente metabolizado no fígado (aproximadamente 90%) em metabólitos inativos.
Eliminação
A eliminação do anlodipino do plasma é bifásica com a meia-vida de eliminação terminal de cerca de 30 a 50 horas. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio (steady-state) são obtidos após 7-8 dias de doses consecutivas. Dez por cento do anlodipino inalterado e 60% dos metabólitos de anlodipino são excretados na urina.
Valsartana
Absorção
Após administração oral de valsartana isolada, o pico das concentrações plasmáticas é atingido em 2-4 horas. A biodisponibilidade absoluta média para a valsartana é de 23%. O alimento reduz a exposição à valsartana (medido pela ASC) em cerca de 40% e o pico de concentração plasmática (Cmáx) em cerca de 50%, embora cerca de 8 horas após a administração, as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. A redução da ASC, entretanto, não é acompanhada de redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos, e a valsartana pode portanto, ser utilizada com ou sem alimento.
Distribuição
O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) de valsartana após administração intravenosa é cerca de 17 litros, indicando que a valsartana não se distribui amplamente para os tecidos. A valsartana apresenta alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente à albumina sérica.
Biotransformação/Metabolismo
A valsartana não é extensivamente transformada, sendo apenas 20% da dose recuperada como metábolitos. Um hidroxi metabólito farmacologicamente inativo foi identificado no plasma em baixas concentrações (menos que 10% da ASC de valsartana).
Eliminação
A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 α < 1h e t1/2 β cerca de 9 h). A valsartana é principalmente eliminada pelas fezes (cerca de 83% da dose) e pela urina (cerca de 13% da dose) na sua forma inalterada. Após administração intravenosa, o clearance (depuração) plasmático da valsartana é cerca de 2 L/h e seu clearance (depuração) renal é de 0,62 L/h (cerca de 30% do clearance – depuração – total). A meia-vida da valsartana é de 6 horas.
Hidroclorotiazida
Absorção
A absorção da hidroclorotiazida, após dose oral, é rápida (tmáx em torno de 2 h). O aumento da ASC média é linear e dose-proporcional na faixa terapêutica. A administração concomitante com alimentos pode tanto diminuir como aumentar a disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida, comparando-se com a administração em jejum. A magnitude desse efeito é pequena e tem pouca importância clínica. A biodisponibilidade absoluta da hidroclorotiazida é de 70% após administração oral.
Distribuição
As cinéticas de distribuição e de eliminação são descritas, geralmente, por uma função de decaimento biexponencial. O volume de distribuição aparente é de 4-8 L/Kg. A hidroclorotiazida circulante está ligada às proteínas séricas (40-70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula em eritrócitos em aproximadamente 3 vezes o nível no plasma.
Biotransformação/ Metabolismo
A hidroclorotiazida é eliminada predominantemente como fármaco inalterado.
Eliminação
A hidroclorotiazida é eliminada do plasma com uma meia-vida média de 6 a 15 horas na fase final de eliminação. Não ocorrem alterações na cinética da hidroclorotiazida em administrações repetidas e o acúmulo é mínimo quando administrada em dose única diária. Mais de 95% da dose absorvida é excretada como composto inalterado na urina.
Anlodipino/ valsartana/ hidroclorotiazida
Após administração oral de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino em adultos sadios normais, os picos das concentrações plasmáticas de anlodipino, valsartana e HCT são alcançados em 6-8 horas, 3 horas e 2 horas, respectivamente. A taxa e a extensão da absorção do anlodipino, valsartana e HCT de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino são as mesmas de quando administrados como formas farmacêuticas isoladas.
Populações de pacientes especiais
Crianças
Não há disponível dados de farmacocinética em pacientes pediátricos com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino.
Pacientes geriátricos
O tempo para se atingir o pico da concentração plasmática do anlodipino é similar em pacientes jovens e idosos. Em pacientes idosos, o clearance (depuração) do anlodipino tende a reduzir, levando a um aumento da ASC e da meia-vida de eliminação.
Observou-se uma exposição sistêmica à valsartana um pouco maior em indivíduos idosos do que em indivíduos jovens; entretanto, isso demonstrou não ter qualquer significado clínico.
Dados limitados sugerem que o clearance (depuração) sistêmico da hidroclorotiazida está reduzido tanto em idosos sadios como em idosos hipertensos, quando comparados a voluntários jovens sadios.
Pacientes com insuficiência renal
A farmacocinética do anlodipino não é significativamente influenciada pela insuficiência renal.
Não há correlação aparente entre função renal (medida pela TFG) e exposição à valsartana (medida pela ASC) em pacientes com diferentes graus de insuficiência renal. Pacientes com insuficiência renal leve ou moderada podem, portanto, receber a dose inicial usual.
Na presença de insuficiência renal, o pico médio dos níveis plasmáticos e valores de ASC de hidroclorotiazida são aumentados e a taxa de excreção urinária é reduzida. Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, a meia-vida de eliminação é quase dobrada. O clearance (depuração) renal da hidroclorotiazida também é reduzido em grande escala quando comparado com o clearance (depuração) renal de 300 mL/min de pacientes com função renal normal. Portanto, Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min).
Pacientes com insuficiência hepática
Pacientes com insuficiência hepática têm clearance (depuração) reduzido do anlodipino, com consequente aumento da ASC de aproximadamente 40-60%. Na média, a exposição à valsartana é duas vezes mais elevada em pacientes com doença hepática crônica leve a moderada (medida por valores de ASC) do que em voluntários sadios (combinados por idade, sexo e peso). Distúrbios hepáticos não afetam significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida, não sendo necessário qualquer redução na dose. No entanto, Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino deverá ser utilizado com cautela especial em pacientes com distúrbios biliares obstrutivos e insuficiência hepática grave.
Dados de segurança pré-clínicos
Anlodipino/ valsartana/ hidroclorotiazida
Em diversos estudos de segurança pré-clínicos, realizados com várias espécies de animais, com anlodipino/valsartana/hidroclorotiazida (Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino), não foram encontrados achados relevantes que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino em humanos.
Foram conduzidos estudos de segurança pré-clínicos com anlodipino/valsartana/hidroclorotiazida em ratos, com duração de até 13 semanas e determinou-se a dose que não se observa efeito adverso (NOAEL) como sendo 0,5/8/1,25 mg/Kg/dia. Doses mais elevadas desta combinação (≥ 2/32/5 mg/Kg/dia) resultaram em uma redução esperada da massa de células vermelhas do sangue (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito e reticulócitos), aumento da ureia, creatinina e potássio plasmáticos, hiperplasia justaglomerular no rim e erosões focais no estômago glandular em ratos. Todas essas alterações foram reversíveis após um período de recuperação de 4 semanas, sendo os efeitos farmacológicos considerados exagerados.
A combinação de anlodipino/valsartana/hidroclorotiazida não foi testada para mutagenicidade, carcinogenicidade, clastogenicidade e desempenho reprodutivo e não há evidências de interação entre esses três fármacos, os quais já estão no mercado há algum tempo.
Anlodipino
Os dados de segurança para o anlodipino são bem estabelecidos tanto clinicamente quanto não clinicamente. Nenhum achado relevante foi observado em estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade.
Não houve efeitos na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas 14 dias antes do acasalamento) nas doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes a dose máxima recomendada para humanos de 10 mg em uma base de mg/m2 , baseada em pacientes com peso de 50 kg).
O anlodipino foi testado individualmente para mutagenicidade, clastogenicidade, desempenho reprodutivo e carcinogenicidade com resultados negativos.
Valsartana
Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos na fertilidade.
Segurança farmacológica e toxicidade de longo prazo
Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínicos, conduzidos em diversas espécies de animais, não houve achados que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de valsartana em humanos. Nos estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg/dia de peso corporal) causaram em ratos, uma redução nos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e evidência de alterações na hemodinâmica renal (nitrogênio na ureia levemente aumentado no sangue e hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos). Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose máxima recomendada para humanos em uma base de mg/m2 (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg). Em macacos saguis, em doses comparáveis, as alterações foram semelhantes, embora mais graves particularmente nos rins, onde as alterações evoluíram para nefropatia que incluiu aumento no sangue de nitrogênio na ureia e creatinina. Hipertrofia das células justaglomerulares renais também foi observada em ambas as espécies. Todas as alterações foramconsideradas como sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana, que produz hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter nenhuma relevância.
Toxicidade reprodutiva
Em um estudo de fertilidade em ratos, a valsartana não apresentou reações adversas sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos ou fêmeas em doses orais de até 200 mg/kg/dia. Aproximadamente 6 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m2 (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia em um paciente de 60kg).
Mutagenicidade
A valsartana foi isenta de potencial mutagênico em estudos de genotoxicidade, quer ao nível do gene ou cromossomo, quando investigada em vários padrões in vitro e in vivo.
Carcinogenicidade
Não houve evidência de carcinogenicidade quando a valsartana foi administrada na dieta a camundongos e ratos por 2 anos em doses de até 160 e 200 mg/kg/dia, respectivamente.
Hidroclorotiazida
A hidroclorotiazida foi testada individualmente para mutagenicidade, clastogenicidade, desempenho reprodutivo e carcinogenicidade, com resultados negativos.
De acordo com os dados experimentais disponíveis, a hidroclorotiazida não revelou evidência de atividade carcinogênica em ratos e camundongos (tumores hepatocelulares foram observados apenas em camundongos machos altamente dosados; a incidência não excedeu os níveis historicamente encontrados em controles). O potencial mutagênico foi avaliado em uma série de sistemas de teste in vitro e in vivo. Embora alguns resultados positivos tenham sido obtidos in vitro, todos os estudos in vivo forneceram resultados negativos. A hidroclorotiazida melhorou a formação de dímeros de pirimidina induzida por UVA in vitro e na pele de camundongos após tratamento oral. Conclui-se, portanto, que não há potencial mutagênico relevante in vivo, embora a hidroclorotiazida possa potencializar os efeitos genotóxicos da luz UVA.
Valsartana e hidroclorotiazida
Em diversos estudos pré-clínicos de segurança, realizados com várias espécies de animais, não houve achados que exclua o uso de doses terapêuticas da valsartana e hidroclorotiazida em humanos. Altas doses de valsartana:hidroclorotiazida (100:31,25 a 600:187,5 mg/kg de peso corpóreo) causaram em ratos, redução nos parâmetros das células vermelhas do sangue (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e demonstraram evidências de alterações na hemodinâmica renal (aumento moderado a grave da ureia plasmática, aumento do potássio e do magnésio plasmáticos, aumento leve do volume urinário dos eletrólitos, basofilia tubular de mínima a discreta e hipertrofia da arteríola aferente com a maior dose). Em macacos saguis (doses de 30:9,375 a 400:125 mg/kg), as alterações foram similares, porém, mais acentuadas, particularmente com a maior dose, e principalmente nos rins, onde as alterações evoluíram para uma nefropatia com ureia e creatinina elevadas. Macacos saguis também tiveram alterações na mucosa gastrointestinal em 30:9,373 a 400:125 mg/kg.
Observou-se, também, em ratos e macacos saguis, hipertrofia das células justaglomerulares renais. Considerou-se que todas as alterações foram causadas pela ação farmacológica da valsartana:hidroclorotiazida que é sinérgica (potencialização do efeito cerca de 10 vezes, quando comparado com o da valsartana isolada) ao invés de aditiva, produzindo hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana:hidroclorotiazida, em seres humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter qualquer relevância. Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica dos compostos, que parecem agir sinergicamente, sem qualquer evidência de interação entre os dois compostos. Na clínica, a ação dos dois compostos é aditiva e os achados pré-clínicos não demonstram ter qualquer significado clínico.
A combinação valsartana:hidroclorotiazida não foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade, desempenho reprodutivo e carcinogenicidade, visto que não há evidências para qualquer interação entre os dois compostos.
Valsartana e anlodipino
Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínicos conduzidos em muitas espécies de animais com valsartana/anlodipino, não foram encontrados achados que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de valsartana/anlodipino em humanos. Estudos em animais com duração de 13 semanas foram conduzidos com essa combinação em ratos e macacos saguis, assim como estudos em ratos para investigar o desenvolvimento de toxicidade embrionária e fetal.
Em um estudo de 13 semanas de duração de toxicidade oral em ratos, inflamação do estômago glandular relacionada à valsartana/anlodipino foi observada em machos em doses ≥ 48/3 mg/kg/dia e em fêmeas em doses de ≥ 7,5/120 mg/kg/dia. Nenhum efeito foi observado no estudo de 13 semanas em macacos saguis em nenhuma dose, embora inflamações do intestino grosso foram observadas em doses elevadas em macacos saguis apenas (nenhum efeito em doses ≤ 80/5 mg/kg/dia). As reações adversas gastrintestinais observadas em estudos clínicos com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino, não foram mais frequentes com a combinação do que com as respectivas monoterapias.
A combinação de valsartana/anlodipino não foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade, carcinogenicidade e desempenho reprodutivo já que não havia evidência de qualquer interação entre os dois compostos.
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