Ezetimiba + Sinvastatina Sandoz 10mg + 40mg, caixa com 28 comprimidos

Prevenção de doenças cardiovasculares

Ezetimiba + Sinvastatina é indicado para redução do risco de eventos cardiovasculares (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, hospitalização por angina instável ou necessidade de revascularização) em pacientes com doença cardíaca coronária (DCC).

Prevenção de eventos cardiovasculares maiores na doença renal crônica (DRC)

Ezetimiba + Sinvastatina é indicado para reduzir o risco de eventos cardiovasculares maiores (infarto do miocárdio não fatal ou morte cardiovascular, acidente vascular cerebral ou qualquer procedimento de revascularização) em pacientes com doença renal crônica.

Hipercolesterolemia primária

Ezetimiba + Sinvastatina é indicado como terapia adjuvante à dieta para reduzir níveis elevados de colesterol total, colesterol ligado à lipoproteína de baixa densidade (colesterol LDL), apolipoproteína B (apo B), triglicérides (TG) e colesterol não ligado à lipoproteína de alta densidade (colesterol não HDL) e para aumentar os níveis de colesterol ligado à lipoproteína de alta densidade (colesterol HDL) em pacientes adultos e adolescentes (10 a 17 anos de idade) com hipercolesterolemia primária (heterozigótica familiar e não familiar) ou hiperlipidemia mista.

A administração concomitante de fenofibrato e Ezetimiba + Sinvastatina pode ser feita para pacientes adultos com hiperlipidemia mista que necessitem de redução de TG e colesterol não HDL e aumento de colesterol HDL adicionais.

Hipercolesterolemia familiar homozigótica (HFHo)

Ezetimiba + Sinvastatina é indicado para reduzir os níveis elevados de colesterol total e de colesterol LDL em pacientes adultos e adolescentes (10 a 17 anos de idade) com HFHo. Os pacientes também podem receber tratamentos adjuvantes (por exemplo, aférese de LDL).

• Hipersensibilidade aos princípios ativos ou a qualquer dos excipientes.
• Hepatopatia ativa ou elevações persistentes e inexplicadas das transaminases séricas.
• Quando houver necessidade de administrar Ezetimiba + Sinvastatina com fenofibrato, consulte a Circular aos Médicos (bula) de fenofibrato.
• Administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (p. ex., itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona e medicamentos contendo cobicistate).
• Administração concomitante de genfibrozila, ciclosporina ou danazol.
• Gravidez e lactação.

Este medicamento é contraindicado para uso durante a gravidez e lactação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

O paciente deve iniciar uma dieta-padrão para redução de colesterol antes de receber Ezetimiba + Sinvastatina e deve mantê-la durante o tratamento com Ezetimiba + Sinvastatina. A posologia deve ser individualizada de acordo com o nível basal de colesterol LDL, a meta de tratamento recomendada e a resposta do paciente. Ezetimiba + Sinvastatina deve ser tomado em dose única diária à noite, com ou sem alimentos.

Em pacientes com hiperlipidemia ou hiperlipidemia mista, a variação posológica é de 10/10 mg/dia até 10/80 mg/dia de ezetimiba/sinvastatina. A dose inicial usual recomendada é de 10/20 mg/dia. Pode-se considerar iniciar a terapia com 10/10 mg/dia para pacientes que requeiram redução menos agressiva do colesterol LDL. Os pacientes que necessitam de reduções maiores (acima de 55%) podem iniciar o tratamento com 10/40 mg/dia. Duas semanas ou mais após o início da terapia ou da titulação da dose de Ezetimiba + Sinvastatina, os níveis lipídicos podem ser dosados e a posologia pode ser ajustada, se necessário.

Devido ao aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, particularmente durante o primeiro ano de tratamento, o uso da dose 10/80 mg de ezetimiba/sinvastatina deve ser restrito a pacientes que estão tomando ezetimiba/sinvastatina 10/80 mg de forma contínua (por 12 meses ou mais), sem evidências de toxicidade muscular.

Pacientes que estão atualmente tolerando a dose 10/80 mg de ezetimiba/sinvastatina e que precisam iniciar um medicamento de interação que é contraindicado ou está associado com uma dose limite de sinvastatina devem ser mudados para uma estatina alternativa ou regime baseado em estatina com menor potencial de interação medicamentosa. Devido ao aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, associado com a dose de 10/80 mg de ezetimiba/sinvastatina, pacientes incapazes de alcançar as suas metas de colesterol LDL, utilizando a dose 10/40 mg de Ezetimiba + Sinvastatina não devem ser titulados para a dose 10/80 mg, mas devem ser colocados em tratamento(s) alternativo(s) para redução de colesterol LDL, que proporcione redução mais intensiva do colesterol LDL.

Pacientes com Doença Cardíaca

Coronária No estudo de redução de risco de eventos cardiovasculares (IMPROVE-IT), a dose inicial para esses pacientes foi de 10/40 mg uma vez ao dia, à noite.

Pacientes com insuficiência renal/doença renal crônica

Em pacientes com insuficiência renal leve (GFR estimada ≥60 mL/min/1,73 m2) não é necessário nenhum ajuste de dose. Em pacientes com doença renal crônica e taxa de filtração glomerular estimada <60 mL/min/1,73 m2, a dose de Ezetimiba + Sinvastatina é de 10/20 mg uma vez ao dia à noite. Nesses pacientes não foi estudado o uso de doses mais altas deve ser cuidadosamente monitorado.

Administração concomitante com fenofibrato

A posologia de Ezetimiba + Sinvastatina quando administrado concomitantemente com fenofibrato é de 10/10 mg/dia ou 10/20 mg/dia.

Pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica

A posologia recomendada para pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica é de 10/40 mg/dia de Ezetimiba + Sinvastatina à noite (veja acima). Para esses pacientes, Ezetimiba + Sinvastatina deve ser usado como adjuvante de outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aférese de LDL) ou quando esses tratamentos não estiverem disponíveis. Entre pacientes que recebam lomitapida concomitantemente com Ezetimiba + Sinvastatina, a dose diária de Ezetimiba + Sinvastatina não deve exceder 10/40 mg.

Idosos

Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos. Características em pacientes [populações especiais]).

Uso em pacientes pediátricos (10 a 17 anos de idade)

A dose inicial usual recomendada é de 10/10 mg, à noite. A variação posológica recomendada é 10/10 até o máximo de 10/40 mg/dia. As doses devem ser individualizadas, de acordo com a meta de tratamento recomendada. Crianças < 10 anos de idade: o tratamento com Ezetimiba + Sinvastatina não é recomendado.

Uso em insuficiência hepática

Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6). O tratamento com Ezetimiba + Sinvastatina não é recomendado para pacientes com disfunção hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9) ou grave (escore de Child-Pugh > 9).

Administração concomitante com outros medicamentos

Ezetimiba + Sinvastatina deve ser administrado ≥2 horas antes ou ≥4 horas após a administração de um sequestrante de ácidos biliares. A dose de Ezetimiba + Sinvastatina não deve exceder 10/20 mg/dia para pacientes que estiverem tomando amiodarona, verapamil, diltiazem ou produtos que contenham elbasvir ou grazoprevir concomitantemente.

Em pacientes tomando anlodipino e ezetimiba 10 mg + sinvastatina concomitantemente, a dose de Ezetimiba + Sinvastatina não deve exceder 10/40 mg/dia.

O perfil de segurança e a eficácia de ezetimiba 10 mg + sinvastatina administrado com fibratos, exceto o fenofibrato, não foram estudados. Portanto a combinação de Ezetimiba + Sinvastatina e fibratos, com exceção do fenofibrato, deve ser evitada.

Quando houver necessidade de administrar Ezetimiba + Sinvastatina com fenofibrato, consulte a Circular aos Médicos (bula) de fenofibrato.

Miopatia/Rabdomiólise

A sinvastatina, a exemplo de outros inibidores da HMG-CoA redutase, ocasionalmente provoca miopatia que se manifesta como dor, dolorimento ou fraqueza musculares e creatina quinase (CK) acima de 10 vezes o limite superior da normalidade (LSN). Algumas vezes, a miopatia apresenta-se como rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria e, raramente, pode ser fatal. O risco de miopatia é aumentado por níveis elevados de atividade inibitória da HMG-CoA redutase no plasma (isto é, níveis elevados de sinvastatina e de sinvastatina ácida no plasma), o que pode ser devido, em parte, a interações medicamentosas que interferem com o metabolismo da sinvastatina e/ou com as vias transportadoras. Os fatores predisponentes para miopatia incluem idade avançada (≥65 anos), sexo feminino, hipotiroidismo não controlado e insuficiência renal.

A exemplo de outros inibidores da HMG-CoA redutase, o risco de miopatia/rabdomiólise está relacionado à dose de sinvastatina.

Em um banco de dados de estudos clínicos no qual 41.413 pacientes foram tratados com sinvastatina, 24.747 (aproximadamente 60%) dos quais foram admitidos nos estudos com um acompanhamento mediano de pelo menos 4 anos, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,03%, 0,08% e 0,61% com 20, 40 e 80 mg/dia, respectivamente. Nesses estudos, os pacientes foram cuidadosamente monitorados e alguns medicamentos causadores de interação foram excluídos.

Em um estudo clínico no qual os pacientes com histórico de infarto do miocárdio foram tratados com sinvastatina 80 mg/dia (acompanhamento médio de 6,7 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 1,0% em comparação com 0,02% entre os pacientes tratados com 20 mg/dia. Aproximadamente metade desses casos de miopatia ocorreu durante o primeiro ano de tratamento. A incidência de miopatia durante cada ano subsequente de tratamento foi de aproximadamente 0,1%.

O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, é maior em pacientes tratados com sinvastatina 80 mg quando comparado com outras terapias de estatinas com eficácia semelhante ou maior na redução de colesterol LDL e em comparação com doses menores de sinvastatina. Portanto, a dose 10/80 mg de ezetimiba/sinvatatina deve ser utilizada somente em pacientes que estão tomando ezetimiba/sinvastatina 10/80 mg de forma contínua (por 12 meses ou mais) sem evidências de toxicidade muscular. Se, no entanto, um paciente que está atualmente tolerando a dose 10/80 mg de ezetimiba/sinvastatina precisar iniciar um medicamento de interação que é contraindicado ou está associado com uma dose limite de sinvastatina, este paciente deve ser mudado para uma estatina alternativa ou regime baseado em estatina com menor potencial para a interação medicamentosa. Os pacientes devem ser alertados sobre o risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise, e orientados a relatar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicadas. Se os sintomas ocorrerem, o tratamento deve ser interrompido imediatamente.

Todos os pacientes que iniciam tratamento com Ezetimiba + Sinvastatina, ou cuja dose de Ezetimiba + Sinvastatina está sendo aumentada, devem ser alertados sobre o risco de miopatia e orientados a relatar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada. O tratamento com Ezetimiba + Sinvastatina deve ser descontinuado imediatamente se houver diagnóstico ou suspeita de miopatia.

A presença desses sintomas, bem como nível de CK >10 vezes o limite normal superior, indica miopatia. Na maioria dos casos, quando os pacientes descontinuaram imediatamente o tratamento, os sintomas musculares e os aumentos de CK desapareceram. Pode-se considerar determinações periódicas de CK para pacientes que iniciam terapia com Ezetimiba + Sinvastatina ou cuja dose esteja sendo aumentada. Recomenda-se determinações periódicas de CK para pacientes com a dose sendo aumentada para 10/80 mg de ezetimiba/sinvastatina. Não há nenhuma garantia de que esse monitoramento irá prevenir a miopatia.

Muitos dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise durante o tratamento com sinvastatina tinham históricos médicos complicados, incluindo insuficiência renal, geralmente em consequência de diabetes mellitus prolongado. Tais pacientes que tomam Ezetimiba + Sinvastatina devem ser cuidadosamente monitorados. O tratamento com Ezetimiba + Sinvastatina deve ser temporariamente interrompido alguns dias antes de cirurgia eletiva de grande porte e quando qualquer condição cirúrgica ou médica importante sobrevenha.

No estudo IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), um total de 18.144 pacientes com doença cardíaca coronária foram distribuídos de modo randômico para receber Ezetimiba + Sinvastatina 10/40 mg (n = 9.067) ou sinvastatina 40 mg/dia (n = 9.077). Durante um acompanhamento mediano de 6 anos, a incidência de miopatia foi de 0,2% para Ezetimiba + Sinvastatina e 0,1% para sinvastatina. Neste acompanhamento, a miopatia foi definida como fraqueza muscular inexplicada ou dor com uma creatinina quinase sérica ≥ 10 vezes o limite superior do normal ou duas observações consecutivas de creatinina quinase ≥ 5 e < 10 vezes o limite superior do normal. A incidência de rabdomiólise foi de 0,1% para Ezetimiba + Sinvastatina e 0,2% para sinvastatina, tendo sido definida como fraqueza muscular inexplicada ou dor com uma creatinina quinase sérica ≥ 10 vezes o limite superior do normal com evidência de lesão renal, ≥ 5 vezes o limite superior do normal e <10 vezes o limite superior do normal em duas ocasiões consecutivas com evidência de lesão renal, ou creatinina quinase ≥ 10.000 UI/L sem evidência de lesão renal.

Em um estudo clínico no qual mais de 9.000 pacientes com doença renal crônica foram distribuídos de modo randômico para receber Ezetimiba + Sinvastatina 10/20 mg/dia (n=4.650) ou placebo (n=4.620) (acompanhamento mediano de 4,9 anos), a incidência de miopatia/rabdomiólise foi de 0,2% para Ezetimiba + Sinvastatina e 0,1% para placebo.

Em um estudo clínico no qual os pacientes com alto risco de doença cardiovascular foram tratados com sinvastatina 40 mg/dia (acompanhamento mediano de 3,9 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,05% para pacientes não chineses (n=7367) em comparação com 0,24% para pacientes chineses (n=5468). Embora a única população asiática avaliada neste estudo clínico tenha sido a de chineses, deve-se ter cautela ao se prescrever Ezetimiba + Sinvastatina a pacientes asiáticos e a menor dose necessária deve ser utilizada.

Interações medicamentosas

Ezetimiba + Sinvastatina contém sinvastatina, portanto o risco de miopatia/rabdomiólise aumenta com o uso concomitante de Ezetimiba + Sinvastatina com os seguintes medicamentos:

Medicamentos contraindicados

• Inibidores potentes do CYP3A4: o uso concomitante com medicamentos conhecidos por apresentar um potente efeito inibitório sobre o CYP3A4 em doses terapêuticas (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodona ou medicamentos contendo cobicistate) é contraindicado. Se o tratamento a curto prazo com inibidores potentes do CYP3A4 for inevitável, o tratamento com sinvastatina deve ser suspenso durante o curso do tratamento.
• Genfibrozila, ciclosporina ou danazol: o uso concomitante desses medicamentos com sinvastatina é contraindicado.

Outros medicamentos

• Ácido fusídico: pacientes tratados com ácido fusídico concomitantemente com sinvastatina podem ter um risco aumentado de miopatia/rabdomiólise. A coadministração com ácido fusídico não é recomendada. Em pacientes em que o uso de ácido fusídico sistêmico é considerado essencial, Ezetimiba + Sinvastatina deve ser descontinuado durante toda a duração do tratamento com ácido fusídico. Em circunstâncias excepcionais, onde o uso prolongado e sistêmico do ácido fusídico é necessário, por exemplo para o tratamento de infecções graves, a necessidade da coadministração de Ezetimiba + Sinvastatina e ácido fusídico deve ser considerada caso a caso e sob rigorosa supervisão médica.
• Amiodarona: foi relatada miopatia em 6% dos pacientes que receberam 80 mg de sinvastatina e amiodarona em um estudo clínico. A dose de Ezetimiba + Sinvastatina não deve ser maior que 10/20 mg/dia em pacientes recebendo tratamento concomitante com amiodarona.
• Bloqueadores dos canais de cálcio:
  • Verapamil ou diltiazem: os pacientes que recebiam diltiazem tratados concomitantemente com sinvastatina 80 mg apresentaram maior risco de miopatia. A dose de Ezetimiba + Sinvastatina não deve ser maior que 10/20 mg/dia em pacientes que recebem tratamento concomitante com verapamil ou diltiazem. 
  • Anlodipino: em um estudo clínico, os pacientes recebendo anlodipino tratados concomitantemente com sinvastatina 80 mg apresentaram um risco discretamente aumentado de miopatia. A dose de Ezetimiba + Sinvastatina não deve ser maior que 10/40 mg/dia em pacientes que recebem tratamento concomitante com anlodipino.
• Lomitapida: a dose diária de Ezetimiba + Sinvastatina não deve exceder 10/40 mg em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica (HFHo) que recebam concomitantemente lomitapida.
• Inibidores moderados do CYP3A4: os pacientes que tomam outros medicamentos identificados em bula como medicamentos com efeito inibitório moderado sobre o CYP3A4 concomitantemente com Ezetimiba + Sinvastatina, particularmente com doses mais altas de Ezetimiba + Sinvastatina, podem ter maior risco de miopatia. Quando Ezetimiba + Sinvastatina for coadministrado com um inibidor moderado do CYP3A4, um ajuste da dose de Ezetimiba + Sinvastatina pode ser necessário.
• Inibidores da proteína resistente ao câncer de mama (BCPR): a administração concomitante de medicamentos inibidores da BCPR (por exemplo, elbasvir e grazoprevir) pode levar a um aumento das concentrações plasmáticas da sinvastatina e um risco aumentado de miopatia; portanto, um ajuste da dose de sinvastatina pode ser necessário. A coadministração de elbasvir e grazoprevir com sinvastatina não foi estudada; no entanto, a dose de sinvastatina não deve exceder 20 mg por dia em pacientes que tomam, concomitantemente, medicamentos contendo elbasvir ou grazoprevir.
• Fenofibrato: em um estudo no qual Ezetimiba + Sinvastatina 10/20 mg/dia e fenofibrato 160 mg/dia foram coadministrados a 183 pacientes por até 12 semanas, não houve nenhum relato de miopatia. Doses de Ezetimiba + Sinvastatina acima de 10/20 mg/dia e fenofibrato não foram estudadas. Deve-se ter cuidado ao prescrever Ezetimiba + Sinvastatina e fenofibrato, uma vez que o fenofibrato pode causar miopatia quando administrado isoladamente. Em outro estudo de 12 semanas, no qual 411 pacientes receberam sinvastatina 20 mg/dia e fenofibrato 160 mg/dia, a coadministração também foi bem tolerada. Se houver suspeita de colelitíase em um paciente recebendo Ezetimiba + Sinvastatina e fenofibrato, estudos da vesícula biliar são indicados e deve ser considerado um tratamento hipolipemiante alternativo.
• Outros fibratos: a segurança e a eficácia de Ezetimiba + Sinvastatina administrado com fibratos, com exceção do fenofibrato, não foram estudadas. Portanto, o uso concomitante de Ezetimiba + Sinvastatina com fibratos, com exceção do fenofibrato, deve ser evitado. O uso concomitante de genfibrozila é contraindicado.
• Ácido nicotínico (niacina) (≥1 g/dia): casos de miopatia/rabdomiólise foram observados com a sinvastatina coadministrada com doses modificadoras de lípides (≥1 g/dia) de ácido nicotínico. Em um estudo clínico (acompanhamento mediano de 3,9 anos) envolvendo pacientes com alto risco de doença cardiovascular e níveis de colesterol LDL bem controlados com sinvastatina 40 mg/dia com ou sem ezetimiba 10 mg, não houve benefício incremental sobre os desfechos cardiovasculares com a adição de doses modificadoras de lípides (≥1 g/dia) de ácido nicotínico. Portanto, o benefício do uso combinado de sinvastatina com ácido nicotínico deve ser cuidadosamente ponderado contra os riscos potenciais da combinação. Além disso, neste estudo, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,24% para pacientes chineses que receberam sinvastatina 40 mg ou ezetimiba/sinvastatina 10/40 mg em comparação com 1,24% para pacientes chineses que receberam sinvastatina 40 mg ou ezetimiba/sinvastatina 10/40 mg coadministradas com ácido nicotínico de liberação prolongada/laropipranto 2 g/40 mg de liberação prolongada. Embora a única população asiática avaliada neste estudo clínico tenha sido a de chineses, como a incidência de miopatia é maior em pacientes chineses do que em em pacientes não chineses, a coadministração de Ezetimiba + Sinvastatina com doses modificadoras de lípides (≥1 g/dia) de ácido nicotínico não é recomendada para pacientes asiáticos.
• Daptomicina: relatos de miopatia e/ou rabdomiólise foram observados com inibidores da HMG-CoA redutase coadministrados com daptomicina. Deve-se ter cautela ao prescrever inibidores da HMG-CoA redutase com daptomicina, já que ambos podem causar miopatia e/ou rabdomiólise isoladamente. Deve ser levado em consideração a suspensão temporária de Ezetimiba + Sinvastatina em pacientes tomando daptomicina.
• Anticoagulantes: se Ezetimiba + Sinvastatina for adicionado à varfarina, outro anticoagulante cumarínico, ou à fluindiona, a International Normalized Ratio (INR) deve ser monitorada apropriadamente.

As recomendações para prescrição de agentes de interação são resumidas na tabela abaixo.

Enzimas hepáticas

Em estudos clínicos controlados da administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina, foram observados aumentos consecutivos das transaminases séricas ≥ 3 vezes o limite superior da normalidade.

No estudo IMPROVE-IT, 18.144 pacientes com doença cardíaca coronária foram distribuídos de modo randômico para receber Ezetimiba + Sinvastatina 10/40 mg (n = 9.067) ou sinvastatina 40 mg diariamente (n = 9.077). Durante um acompanhamento mediano de 6 anos, a incidência de elevações consecutivas de transaminases (≥ 3 vezes o limite superior do normal) foi de 2,5% para Ezetimiba + Sinvastatina e de 2,3% para sinvastatina.

Em um estudo clínico controlado no qual mais de 9.000 pacientes com doença renal crônica foram distribuídos de modo randômico para receber Ezetimiba + Sinvastatina 10/20 mg/dia (n=4.650) ou placebo (n=4.620) (período de acompanhamento mediano de 4,9 anos), a incidência de elevações consecutivas de transaminases (>3 X LSN) foi de 0,7% para Ezetimiba + Sinvastatina e 0,6% para placebo.

Recomenda-se que sejam realizadas provas funcionais hepáticas antes do início do tratamento com Ezetimiba + Sinvastatina e a seguir, se for clinicamente indicado. Os pacientes titulados para a dose de 10/80 mg devem fazer um exame adicional antes da titulação, 3 meses após a titulação para a dose de 10/80 mg e periodicamente depois disso (por exemplo, semestralmente), durante o primeiro ano do tratamento.

Deve ser dada atenção especial aos pacientes que apresentaram aumento dos níveis de transaminases; nesses pacientes, os exames devem ser repetidos imediatamente e realizados mais frequentemente a seguir. Se os níveis de transaminases mostrarem evidências de progressão, particularmente se aumentarem para 3 vezes o limite superior da normalidade e forem persistentes, o medicamento deve ser descontinuado.

Note que a ALT pode ser proveniente do músculo, portanto, a elevação da ALT concomitante com CK pode indicar miopatia.

Houve raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes que tomam estatinas, incluindo sinvastatina. Se ocorrer lesão hepática grave com sintomas clínicos e / ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com Ezetimiba + Sinvastatina, interrompa imediatamente o tratamento. Se uma etiologia alternativa não for identificada, não reinicie o tratamento com Ezetimiba + Sinvastatina.

Ezetimiba + Sinvastatina deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades consideráveis de álcool e/ou com histórico de doença hepática. Hepatopatias ativas ou elevações inexplicadas e persistentes das transaminases são contraindicações para o uso de Ezetimiba + Sinvastatina.

Insuficiência hepática

Como não se conhecem os efeitos da exposição aumentada à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, Ezetimiba + Sinvastatina não é recomendado para esses pacientes.

Gravidez e lactação: categoria de risco X

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

A aterosclerose é um processo crônico e, geralmente, a descontinuação dos medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pequeno impacto no risco a longo prazo associado à hipercolesterolemia primária. Ezetimiba + Sinvastatina é contraindicado durante a gravidez.

Sinvastatina

A segurança da sinvastatina em mulheres grávidas não foi estabelecida. Não foram conduzidos estudos clínicos controlados com sinvastatina envolvendo mulheres grávidas. Foram raros os relatos de anomalias congênitas após exposição intrauterina a inibidores da HMG-CoA redutase. Entretanto, em uma análise de aproximadamente 200 gestações acompanhadas prospectivamente, em que houve exposição no primeiro trimestre à sinvastatina ou a outro inibidor da HMG-CoA redutase estreitamente relacionado, a incidência de anomalias congênitas foi comparável à observada na população geral. Esse número de gestações foi estatisticamente suficiente para excluir um aumento > 2,5 vezes de anomalias congênitas em relação à incidência de base.

Embora não haja evidências de que a incidência de anomalias congênitas na prole de pacientes que tomaram sinvastatina ou outro inibidor da HMG-CoA redutase estreitamente relacionado seja diferente da observada na população geral, o tratamento da mãe com sinvastatina pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, que é um precursor da biossíntese do colesterol. Por isso Ezetimiba + Sinvastatina não deve ser usado por mulheres grávidas, que estão tentando engravidar ou com suspeita de gravidez. O tratamento com Ezetimiba + Sinvastatina deve ser suspenso durante toda a gravidez ou até que seja confirmado que a paciente não está grávida.

Ezetimiba

Não há dados clínicos disponíveis sobre a exposição à ezetimiba durante a gestação.

Quando ezetimiba foi administrada com sinvastatina, não foram observados efeitos teratogênicos em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratas prenhes. Em coelhas prenhes, a incidência de malformações esqueléticas observada foi baixa.

Estudos em ratos mostraram que a ezetimiba é excretada no leite. Não se sabe se os componentes ativos de ezetimiba + sinvastatina são excretados no leite materno humano, portanto mulheres que estão amamentando não devem tomar Ezetimiba + Sinvastatina.

Uso pediátrico

O perfil de segurança e a eficácia de ezetimiba + sinvastatina em pacientes de 10 a 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram avaliados em um estudo clínico controlado com adolescentes de ambos os sexos; as meninas participantes haviam menstruado pela primeira vez há pelo menos um ano. Os pacientes adolescentes tratados com ezetimiba + sinvastatina apresentaram perfil de eventos adversos semelhante ao de pacientes adultos tratados com ezetimiba + sinvastatina. Doses maiores que 10/40 mg/dia não foram estudadas nessa população.

Nesse estudo, não houve efeito detectável sobre o crescimento ou sobre a maturação sexual entre os adolescentes de ambos os sexos ou qualquer efeito sobre a duração do ciclo menstrual entre as meninas, ezetimiba + sinvastatina não foi estudado em pacientes com menos de 10 anos de idade ou em meninas na pré-menarca.

Uso em idosos

Como a idade avançada (≥65 anos) é um fator predisponente para miopatia, Ezetimiba + Sinvastatina deve ser prescrito com cautela a idosos. Em um estudo clínico com pacientes tratados com sinvastatina 80 mg/dia, pacientes ≥65 anos de idade apresentaram um risco aumentado de miopatia em comparação com pacientes <65 anos de idade.

Dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Contudo, certas reações adversas que foram relatadas com Ezetimiba + Sinvastatina podem afetar a capacidade de alguns pacientes para dirigir ou operar máquinas. As respostas individuais a Ezetimiba + Sinvastatina podem variar.

A segurança de ezetimiba + sinvastatina (ou da administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ezetimiba + sinvastatina) foi avaliada em aproximadamente 12.000 pacientes em estudos clínicos. Ezetimiba + sinvastatina foi geralmente bem tolerado.

As seguintes experiências adversas comuns (≥ 1/100, < 1/10) ou incomuns (≥1/1000, <1/100) relacionadas ao medicamento foram relatadas por pacientes que tomaram ezetimiba + sinvastatina (n= 2.404) e apresentaram incidência maior que a do placebo (n=1.340):

Investigações

• Comum: aumento de ALT e/ou AST; aumento de CK sanguínea.
• Incomum: aumento de bilirrubina sanguínea; aumento de ácido úrico sanguíneo; aumento de gama-glutamiltransferase; aumento da INR (International Normalized Ratio); presença de proteína na urina; redução de peso.

Distúrbios do sistema nervoso

• Incomum: tontura; cefaleia.

Distúrbios gastrintestinais

• Incomum: dor abdominal; desconforto abdominal; dor abdominal superior; dispepsia; flatulência; náusea; vômitos.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Incomum: prurido; erupção cutânea.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• Incomum: artralgia; espasmos musculares; fraqueza muscular; desconforto musculoesquelético; dor de pescoço; dor nas extremidades.

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação

• Incomum: astenia; fadiga; mal-estar; edema periférico.

Distúrbios psiquiátricos

• Incomum: distúrbio de sono.

Os seguintes eventos adversos comuns (≥1/100, <1/10) ou incomuns (≥1/1000, <1/100) relacionados ao medicamento foram relatados em pacientes recebendo ezetimiba + sinvastatina (n=9.595) e em uma incidência maior que a de estatinas administradas isoladamente (n=8.883):

Investigações

• Comum: aumento de ALT e/ou AST.
• Incomum: aumento de bilirrubina sanguínea; aumento de CK sanguínea; aumento de gama-glutamiltransferase.

Distúrbios do sistema nervoso

• Incomum: cefaleia; parestesia.

Distúrbios gastrintestinais

• Incomum: distensão abdominal; diarreia; boca seca; dispepsia; flatulência; doença de refluxo gastroesofágico; vômitos.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Incomum: prurido; erupção cutânea; urticária.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• Comum: mialgia.
• Incomum: artralgia; lombalgia; espasmos musculares; fraqueza muscular; dor musculoesquelética; dor nas extremidades.

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação

• Incomum: astenia; dor torácica; fadiga; edema periférico.

Distúrbios psiquiátricos

• Incomum: insônia.

Ezetimiba + sinvastatina administrado concomitantemente com Fenofibrato

Em um estudo clínico controlado, o perfil de reações adversas relatadas para a administração concomitante de ezetimiba + sinvastatina com fenofibrato foi compatível com as relatadas para ezetimiba + sinvastatina e/ou fenofibrato apenas.

Pacientes pediátricos (10 a 17 anos de idade)

Em um estudo envolvendo pacientes adolescentes (10 a 17 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (n = 248), o perfil de segurança e tolerabilidade do grupo que recebeu ezetimiba + sinvastatina foi semelhante ao de pacientes adultos que receberam ezetimiba + sinvastatina.

Pacientes com Doença Cardíaca Coronária

No estudo IMPROVE-IT, que envolveu 18.144 pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina 10/40 mg (n = 9.067; dos quais 6% aumentaram a dose para ezetimiba + sinvastatina 10/80 mg) ou sinvastatina 40 mg (n = 9.077; dos quais 27% aumentaram a dose para sinvastatina 80 mg), os perfis de segurança foram semelhantes durante o período de acompanhamento mediano de 6 anos. A taxa de descontinuação devido a experiências adversas foi de 10,6% para pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina e 10,1% para pacientes tratados com sinvastatina. A incidência de miopatia foi de 0,2% para zetimiba + sinvastatina e 0,1% para sinvastatina, sendo que definiu-se miopatia como uma fraqueza muscular inexplicada ou dor com uma creatinina quinase sérica ≥ 10 vezes o limite superior do normal ou duas observações consecutivas de creatinina quinase ≥ 5 e < 10 vezes o limite superior do normal. A incidência de rabdomiólise foi de 0,1% para ezetimiba + sinvastatina e 0,2% para sinvastatina, sendo que rabdomiólise foi definida como fraqueza muscular inexplicada ou dor com uma creatinina quinase sérica ≥ 10 vezes o limite superior do normal com evidência de lesão renal, ≥ 5 vezes o limite superior do normal e < 10 vezes o limite superior do normal em duas ocasiões consecutivas com evidência de lesão renal, ou creatinina quinase ≥ 10.000 UI/L sem evidência de lesão renal. A incidência de elevações consecutivas de transaminases (≥ 3 vezes o limite superior do normal) foi de 2,5% para ezetimiba + sinvastatina e 2,3% para sinvastatina. Efeitos adversos relacionados à vesícula biliar foram relatados em 3,1% versus 3,5% dos pacientes alocados para ezetimiba + sinvastatina e sinvastatina, respectivamente. A incidência de hospitalizações por colecistectomia foi de 1,5% em ambos os grupos de tratamento. Câncer, definido como qualquer nova malignidade, foi diagnosticado durante o estudo em 9,4% versus 9,5%, respectivamente.

Pacientes com doença renal crônica

No Estudo de Proteção Cardíaca e Renal (SHARP), envolvendo mais de 9.000 pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina 10/20 mg/dia (n=4.650) ou placebo (n=4.620), os perfis de segurança foram comparáveis durante um período de acompanhamento mediano de 4,9 anos. Nesse estudo, foram registrados apenas os eventos adversos sérios e as descontinuações devido a qualquer evento adverso. As taxas de descontinuação devido a eventos adversos foram comparáveis (10,4% em pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina, 9,8% em pacientes tratados com placebo). A incidência de miopatia/rabdomiólise foi de 0,2% em pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina e 0,1% em pacientes tratados com placebo. Elevações consecutivas de transaminases (> 3X LSN) ocorreram em 0,7% dos pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina em comparação com 0,6% dos pacientes tratados com placebo. Nesse estudo, não houve nenhum aumento estatisticamente significativo na incidência de eventos adversos pré-especificados, incluindo câncer (9,4% para ezetimiba + sinvastatina, 9,5% para placebo), hepatite, colecistectomia ou complicações de cálculos biliares ou pancreatite.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas adicionais foram relatadas no uso pós-comercialização com ezetimiba + sinvastatina ou durante os estudos clínicos ou uso pós-comercialização de um dos componentes individuais. Os eventos adversos relatados com ezetimiba + sinvastatina são consistentes com aqueles previamente relatados com ezetimiba e/ou sinvastatina.

• Investigações: teste anormal de função hepática.
• Distúrbios do sangue e sistema linfático: trombocitopenia; anemia.
• Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia periférica.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: tosse; doença pulmonar intersticial.
• Distúrbios gastrintestinais: constipação; pancreatite; gastrite.
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: alopecia; reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, urticária, anafilaxia, angioedema; eritema multiforme.
• Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: cãibras musculares; miopatia/rabdomiólise.

Houve relatos muito raros de miopatia necrotizante imunomediada (MNIM), uma miopatia autoimune, associada ao uso de estatina. A MNIM é caracterizada por: fraqueza muscular proximal e creatina quinase sérica elevada, que persistem mesmo com a descontinuação do tratamento com estatina; biópsia muscular mostrando miopatia necrotizante sem inflamação significativa; melhoria com agentes imunossupressores.

• Distúrbios metabólicos e nutricionais: diminuição do apetite. Distúrbios vasculares: fogacho; hipertensão.
• Distúrbios gerais e condições no local de aplicação: dor.
• Distúrbios hepatobiliares: hepatite/icterícia; insuficiência hepática fatal e não fatal; colelitíase; colecistite.
• Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama: disfunção erétil.
• Distúrbios psiquiátricos: depressão.

Raramente foi relatada uma aparente síndrome de hipersensibilidade, com algumas das seguintes características: angioedema, síndrome semelhante ao lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, VHS aumentada, artrite e artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, rubor facial e do pescoço (flushing), dispneia e mal-estar.

Houve raros relatos pós-comercialização de disfunção cognitiva (por exemplo, perda de memória, esquecimento, amnésia, comprometimento da memória, confusão) associados com o uso de estatinas. Estes problemas cognitivos têm sido relatados para todas as estatinas. Os relatos geralmente não são graves e são reversíveis com a descontinuação da estatina, com tempos variáveis para o início dos sintomas (de 1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).

Coadministração de ezetimiba com fenofibrato

Em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, 625 pacientes com hiperlipidemia mista, receberam a administração concomitante de ezetimiba e fenofibrato durante até 12 semanas e 576, durante até 1 ano. Esse estudo não foi delineado para comparar grupos de tratamento em relação à eventos infrequentes. As taxas de incidência (IC de 95%) de elevações clinicamente importantes das transaminases séricas (> X 3 LSN, consecutivas) foram 4,5% (1,9; 8,8) para a monoterapia com fenofibrato e 2,7% (1,2; 5,4) para ezetimiba e fenofibrato administrados concomitantemente, ajustadas pelo tempo de exposição ao tratamento. As taxas de incidência correspondentes para colecistectomia foram 0,6% (0,0, 3,1) para a monoterapia com fenofibrato e 1,7% (0,6, 4,0) para ezetimiba e fenofibrato administrados concomitantemente. Não foram observadas elevações da CPK> 10 x LSN, em nenhum grupo de tratamento nesse estudo.

Achados de exames laboratoriais

Em estudos clínicos controlados de administração concomitante, a incidência de elevações clinicamente importantes das transaminases séricas (ALT e/ou AST ≥ 3 X LSN, consecutivas) foi de 1,7% entre os pacientes que receberam ezetimiba + sinvastatina. Essas elevações, em geral, foram assintomáticas, não associadas à colestase e retornaram aos valores basais após a descontinuação da terapia ou com o tratamento contínuo.

Foram observadas elevações clinicamente importantes de CK (≥ 10 x LSN) em 0,2% dos pacientes que receberam ezetimiba + sinvastatina.

Aumento dos níveis de HbA1c e glicemia de jejum têm sido relatados com estatinas, incluindo sinvastatina.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Ezetimiba + Sinvastatina

Não foi observada interação farmacocinética clinicamente significativa quando ezetimiba e sinvastatina foram administradas concomitantemente.

Ezetimiba + Sinvastatina é bioequivalente à ezetimiba e à sinvastatina administradas concomitantemente.

Múltiplos mecanismos podem contribuir para potenciais interações com os inibidores da HMG-CoA redutase. Fármacos ou fitoterápicos que inibem certas vias enzimáticas (por exemplo CYP3A4) e/ou transportadoras (por exemplo OATP1B) que podem aumentar as concentrações plasmáticas de sinvastatina e sinvastatina ácida e podem induzir a um risco aumentado de miopatia/rabdomiólise.

Consulte as informações prescritas para todos os fármacos utilizados concomitantemente para obter mais informações sobre suas potenciais interações com sinvastatina e/ou potenciais alterações enzimáticas ou de transportadores e possíveis ajustes da dose e dos regimes.

Medicamentos contraindicados

O uso concomitante dos seguintes medicamentos é contraindicado:

Inibidores potentes do CYP3A4

Em estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas do citocromo P450 metabolizadoras de medicamento.

Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os medicamentos sabidamente metabolizados pelas isoenzimas 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 do citocromo P450 ou pela N-acetiltransferase. A sinvastatina é metabolizada pelo CYP3A4, mas não apresenta atividade inibitória do CYP3A4, portanto não se espera que afete as concentrações plasmáticas de outros fármacos metabolizados pelo CYP3A4. Os seguintes inibidores potentes do CYP3A4 aumentam o risco de miopatia por reduzirem a eliminação da sinvastatina, um dos componentes de Ezetimiba + Sinvastatina. O uso concomitante de medicamentos conhecidos por apresentarem um potente efeito inibitório sobre o CYP3A4 (p. ex., itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamentos contento cobicistate) é contraindicado.

Genfibrozila, Ciclosporina ou Danazol.

Genfibrozila

Em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de genfibrozila aumentou as concentrações totais de ezetimiba em aproximadamente 1,7 vez. Esse aumento não é considerado clinicamente significativo. Nenhum dado clínico está disponível.

Ciclosporina

Em um estudo de oito pacientes pós-transplante renal com depuração de creatinina >50 mL/min com uma dose estável de ciclosporina, uma dose única de 10 mg de ezetimiba resultou em um aumento de 3,4 vezes (variação de 2,3 a 7,9 vezes) da AUC média para ezetimiba total em comparação com uma população de controle saudável de outro estudo (n=17). Em um estudo diferente, um paciente de transplante com insuficiência renal grave (depuração de creatinina de 13,2 mL/min/1,73 m2) que estava recebendo múltiplos medicamentos, incluindo ciclosporina, apresentou uma exposição 12 vezes maior à ezetimiba total em comparação com os controles concorrentes. Em um estudo cruzado de dois períodos conduzido em doze indivíduos saudáveis, a administração diária de 20 mg de ezetimiba por 8 dias com uma dose única de 100 mg de ciclosporina no dia 7 resultou em aumento médio de 15% na AUC da ciclosporina (intervalo de 10% de redução a 51% de aumento) em comparação com uma dose única de 100 mg de ciclosporina isoladamente.

Outras interações medicamentosas

Fenofibrato

Em um estudo clínico, no qual ezetimiba + sinvastatina 10/20 mg/dia e fenofibrato 160 mg/dia foram coadministrados a 183 pacientes por até 12 semanas, não houve nenhum relato de miopatia e nenhum paciente apresentou eventos relacionados à vesícula biliar. Em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de fenofibrato aumentou as concentrações totais de ezetimiba em aproximadamente 1,5 vez, um aumento não considerado clinicamente significativo. A segurança e eficácia de ezetimiba coadministrada com fenofibrato foram avaliadas em um estudo clínico.

Outros fibratos

A segurança e a eficácia de ezetimiba + sinvastatina administrado com fibratos, com exceção do fenofibrato, não foram estudadas. Os fibratos podem aumentar a excreção do colesterol na bile, levando à colelitíase.

A coadministração da ezetimiba com outros fibratos não foi estudada. Em um estudo pré-clínico em cães, a ezetimiba aumentou o colesterol na bile da vesícula biliar. Embora a relevância desse achado pré-clínico seja desconhecida para humanos, a coadministração de ezetimiba + sinvastatina com fibratos, com exceção do fenofibrato, não é recomendada até que o uso em pacientes seja estudado.

Ácido fusídico

O risco de miopatia/rabdomiólise pode ser aumentado pela administração concomitante com ácido fusídico.

Amiodarona

O risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de amiodarona com Ezetimiba + Sinvastatina.

Colestiramina

A administração concomitante de colestiramina diminuiu a AUC média da ezetimiba total (ezetimiba + glicuronídeo de ezetimiba) em aproximadamente 55%. O incremento da redução de colesterol LDL causado pela adição de Ezetimiba + Sinvastatina à colestiramina pode ser diminuído por essa interação.

Bloqueadores dos canais de cálcio

O risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de verapamil, diltiazem ou anlodipino.

Lomitapida

O risco de miopatia/rabdomiólise pode ser aumentado pela administração concomitante com lomitapida.

Inibidores moderados do CYP3A4

Pacientes que tomam outros medicamentos conhecidos por apresentarem efeito inibitório moderado sobre o CYP3A4 concomitantemente com ezetimiba + sinvastatina, particularmente doses maiores de ezetimiba + sinvastatina, podem apresentar maior risco de miopatia.

Inibidores da proteína transportadora OATP1B1

A sinvastatina ácida é um substrato da proteína transportadora OATP1B1. A administração concomitante de medicamentos inibidores da proteína transportadora OATP1B1 pode levar ao aumento da concentração plasmática de sinvastatina ácida e ao aumento do risco de miopatia. 

Inibidores da proteína resistente ao câncer de mama (BCPR)

A sinvastatina é um substrato do transportador de efluxo da BCPR. A administração concomitante de medicamentos inibidores da BCPR (por exemplo, elbasvir e grazoprevir) pode levar a um aumento das concentrações plasmáticas da sinvastatina e a um risco aumentado de miopatia. Quando a sinvastatina e um inibidor da BCPR forem coadministrados, um ajuste da dose de sinvastatina poderá ser necessário.

Ácido nicotínico (niacina)

Em um estudo que envolveu 15 adultos sadios, a administração concomitante de ezetimiba 10 mg + sinvastatina (10/20 mg/dia durante 7 dias) causou aumento discreto nas AUCs médias de ácido nicotínico (22%) e do ácido nicotinúrico (19%) administrados como comprimidos de ácido nicotínico de liberação prolongada (1.000 mg durante 2 dias e 2.000 mg durante 5 dias após desjejum pobre em gorduras). No mesmo estudo, a administração concomitante de ácido nicotínico aumentou discretamente as AUCs médias da ezetimiba (9%), ezetimiba total (26%), sinvastatina (20%) e sinvastatina ácida (35%). Casos de miopatia/rabdomiólise foram observados com a coadministração de sinvastatina e doses modificadoras de lípides (≥1 g/dia) de ácido nicotínico.

Colchicina

Houve relatos de miopatia e rabdomiólise com a administração concomitante de colchicina e ezetimiba + sinvastatina em pacientes com insuficiência renal. Aconselha-se o monitoramento de pacientes que tomam esta combinação.

Daptomicina

O risco de miopatia e/ou rabdomiólise pode aumentar com a administração concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase e daptomicina.

Outras interações

O suco de grapefruit (toranja) contém um ou mais componentes que inibem o CYP3A4 e podem aumentar os níveis plasmáticos dos fármacos metabolizados por esse sistema enzimático. O efeito do consumo típico (um copo de 250 mL diariamente) é mínimo (aumento de 13% nos níveis plasmáticos da atividade inibitória da HMG-CoA redutase, conforme medido pela área sob a curva de concentração-tempo) e sem importância clínica. No entanto, devido a quantidades maiores aumentarem significativamente os níveis plasmáticos da atividade inibitória da HMG-CoA redutase, o suco de grapefruit (toranja) deve ser evitado durante o tratamento com Ezetimiba + Sinvastatina.

Anticoagulantes (derivados cumarínicos)

Em dois estudos clínicos, um que envolveu voluntários e outro, pacientes hipercolesterolêmicos, a sinvastatina, na dose de 20-40 mg/dia, potencializou discretamente o efeito dos anticoagulantes cumarínicos. O tempo de protrombina, expresso como INR (International Normalized Ratio), aumentou em relação aos valores do período basal de 1,7 para 1,8 e de 2,6 para 3,4 nos estudos com voluntários e pacientes, respectivamente. O tempo de protrombina dos pacientes que estavam recebendo anticoagulantes cumarínicos deve ser mensurado antes de se iniciar o tratamento com Ezetimiba + Sinvastatina e sempre que necessário, durante a fase inicial do tratamento, para assegurar que não está ocorrendo alteração significativa. Uma vez estabilizado, o tempo de protrombina poderá ser monitorizado com a periodicidade usualmente recomendada para pacientes em tratamento com anticoagulantes cumarínicos. O mesmo procedimento deve ser repetido em caso de modificação da dose ou descontinuação de Ezetimiba + Sinvastatina. A terapia com a sinvastatina não foi associada a sangramento ou a alterações do tempo de protrombina em pacientes que não estavam recebendo anticoagulantes.

A administração concomitante de ezetimiba (10 mg uma vez ao dia) não exerceu efeito significativo na biodisponibilidade da varfarina e no tempo de protrombina em um estudo que envolveu 12 indivíduos sadios do sexo masculino. Após a comercialização, foi relatado aumento do INR (International Normalized Ratio) em pacientes para os quais se associou a ezetimiba à varfarina ou à fluindiona. A maioria desses pacientes também estava tomando outros medicamentos.

O efeito de ezetimiba + sinvastatina sobre o tempo de protrombina não foi estudado.

Antiácidos 

A administração concomitante de antiácidos diminuiu a taxa de absorção da ezetimiba, mas não teve efeito sobre sua biodisponibilidade. Essa diminuição da taxa de absorção não é considerada clinicamente significativa.