Bula do Firialta

Firialta^® (finerenona) é usado para tratar adultos com doença renal crônica (estágios 3 e 4 com presença anormal da proteína albumina na urina) associada a diabetes tipo 2.

A doença renal é uma doença crônica que ocorre quando os rins pioram continuamente na remoção de resíduos e fluidos do sangue.

O diabetes tipo 2 ocorre quando seu corpo não consegue manter os níveis de açúcar no sangue normais, seu corpo não produz insulina suficiente ou não pode usar a insulina adequadamente. Isso leva a um alto nível de açúcar no sangue.

Firialta^® (finerenona) contém a substância ativa finerenona. A finerenona é um “antagonista do receptor mineralocorticoide (ARM)” não esteroidal. Ela age bloqueando certos hormônios (mineralocorticóides) que podem causar danos aos rins e ao coração.

A finerenona começa a agir nas primeiras horas após tomá-la.

Não utilize Firialta^® (finerenona) e informe ao seu médico caso você seja alérgico à finerenona a qualquer um dos excipientes.

Não utilize Firialta^® (finerenona) e informe ao seu médico se você está tomando um inibidor potente do CYP3A4, por exemplo:

• O itraconazol ou cetoconazol, para tratar infecções causadas por fungos ou leveduras.
• Ritonavir, nelfinavir ou cobicistate, para tratar a infecção por HIV.
• Claritromicina, para tratar infecções bacterianas.
• Telitromicina, para tratar pneumonia.
• Nefazodona, para tratar a depressão.

Tem doença de Addison (quando seu corpo não produz suficientemente os hormônios ‘cortisol’ e ‘aldosterona’).

Uso oral.

Tente tomar Firialta^® (finerenona) à mesma hora todos os dias. Isso facilita você a se lembrar.

Você pode tomar Firialta^® (finerenona) com um copo de água, com ou sem alimentos.

Você não pode tomar Firialta^® (finerenona) com toranja ou suco de toranja.

Engula o comprimido inteiro.

Se você não consegue engolir o comprimido inteiro, pode esmagá-lo. Misture com água ou alimentos macios, como purê de maçã, e tome imediatamente.

Instruções de uso / manuseio

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

Se você parar de tomar Firialta^® (finerenona)

Pare de tomar Firialta^® (finerenona) apenas se o seu médico orientar.

O seu médico pode decidir isso após verificar seu exame de sangue.

Se você tiver quaisquer dúvidas adicionais sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Quanto tomar de Firialta^® (finerenona)

4 semanas após o início do uso de Firialta (finerenona), dependendo dos resultados dos seus exames de sangue, seu médico decidirá qual será a dose correta. Isso pode ser 1 comprimido de 20 mg ou 10 mg uma vez ao dia. O seu médico também pode dizer-lhe para interromper ou parar de tomar Firialta^® (finerenona).

Regime de dose

A dose alvo recomendada de Firialta^® (finerenona) é de 20 mg uma vez ao dia. A dose diária máxima de Firialta^® (finerenona) é de 20 mg.

Início do tratamento

O início do tratamento com Firialta^® (finerenona) é recomendado quando o potássio sérico é ≤ 4,8 mmol/L. Para monitoramento do potássio sérico, consulte “Continuação do tratamento”.

Se potássio sérico > 4,8 a 5,0 mmol/L, o início do tratamento com Firialta^® (finerenona) pode ser considerado com monitoramento adicional de potássio sérico nas primeiras 4 semanas com base nas características do paciente e nos níveis de potássio sérico.

Se o potássio sérico > 5,0 mmol/L, o início do tratamento com Firialta^® (finerenona) não é recomendado.

Meça a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) para determinar a dose inicial.

A dose inicial de Firialta^® (finerenona) é:

• 20 mg uma vez ao dia se TFGe ≥ 60 mL/min/1,73m².
• 10 mg uma vez ao dia se TFGe ≥ 25 a < 60 mL/min/1,73m².

O início do tratamento com Firialta^® (finerenona) não deve ser iniciado em pacientes com TFGe < 25 mL/min/1,73m² , pois a experiência clínica é limitada.

Continuação do tratamento

Quatro semanas após o início ou reinício ou titulação do tratamento com Firialta^® (finerenona), seu potássio sérico e a TFGe serão medidos novamente. Consulte a Tabela 1 para determinar a continuação do tratamento com Firialta^® (finerenona) e o ajuste da dose.

Depois disso, novamente o potássio sérico será medido periodicamente e conforme necessário com base nas suas características e seus níveis de potássio sérico.

Tabela 1: Continuação do tratamento com Firialta® (finerenona) e ajuste da dose:

Potássio sérico (mmol/L)	Dose de Firialta® (finerenona) (após 4 semanas e subsequentemente)
≤ 4,8	Manter 20 mg uma vez ao dia
	Para pacientes que tomam 10 mg uma vez ao dia, aumentar a dose para 20 mg uma vez ao dia se a eTFG não tiver diminuído > 30% em comparação com a medição anterior
> 4,8 – 5,5	Manter a dose
> 5,5	Suspender Firialta® (finerenona)
	Reiniciar com 10 mg uma vez ao dia se o potássio sérico ≤ 5,0 mmol/L

Informações adicionais sobre populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

Início do tratamento com Firialta^® (finerenona)

Em pacientes com TFGe ≥ 25 a < 60 mL/min/1,73m² , a dose inicial de Firialta^® (finerenona) é de 10 mg uma vez ao dia. Consulte a seção “Início do tratamento”.

Em pacientes com TFGe < 25 mL/min /1,73m² , o início do tratamento com Firialta^® (finerenona) não deve ser iniciado, pois a experiência clínica é limitada.

Continuação do tratamento com Firialta^® (finerenona)

Em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave, o tratamento com Firialta^® (finerenona) é continuado e a dose ajustada com base no potássio sérico.

A TFGe deve ser medida 4 semanas após o início para determinar a titulação. Consulte a Tabela 1 e a seção “Continuação do tratamento”.

Devido a dados clínicos limitados, o tratamento com Firialta^® (finerenona) deve ser interrompido em pacientes que evoluíram com doença renal para o estágio terminal (TFGe <15 mL/min/1,73m²).

Pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C), o tratamento com Firialta^® (finerenona) não deve ser iniciado. Em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada, nenhum ajuste de dose inicial é requerido (Child Pugh A ou B).

Em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B), considere o monitoramento adicional do potássio sérico e adapte o monitoramento de acordo com as características do paciente.

Pacientes que tomam medicações concomitantes

Em pacientes tomando Firialta^® (finerenona) concomitantemente com inibidores moderados ou fracos do CYP3A4, suplementos de potássio, trimetoprima ou trimetoprima-sulfametoxazol, o monitoramento adicional de potássio sérico deve ser considerado e adaptado de acordo com as características do paciente e as decisões de tratamento com Firialta^® (finerenona) devem ser tomadas conforme indicado na Tabela 2. Descontinuação temporária de Firialta^® (finerenona) quando se toma trimetoprima ou sulfametoxazol-trimetoprima, pode ser necessário.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Firialta^® (finerenona) não foram estabelecidas em pacientes menores de 18 anos de idade. Portanto, Firialta^® (finerenona) não é recomendado para uso em pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos

Nenhum ajuste de dose é necessário em idosos.

Gênero

Nenhum ajuste de dose é necessário com base no gênero.

Peso corporal

Nenhum ajuste de dose é necessário com base no peso corporal.

Diferenças étnicas

Nenhum ajuste de dose é necessário com base em diferenças étnicas.

Condição de fumante

Nenhum ajuste de dose é necessário com base na condição de fumante.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer de tomar Firialta^® (finerenona)

Não tome 2 comprimidos no mesmo dia para compensar um comprimido esquecido.

Se você se esquecer de tomar Firialta^® (finerenona) em sua hora normal naquele dia:

• Tome o comprimido assim que perceber.

Se você perder um dia:

• Tome o próximo comprimido no dia seguinte.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O seu médico decidiu que você pode tomar Firialta^® (finerenona) e a melhor dose para você. Para essas decisões, seu médico usou os resultados de seus exames de sangue. Esses testes verificam seu nível de potássio e como seus rins estão funcionando.

Após 4 semanas de tratamento com Firialta^® (finerenona), você fará mais exames de sangue. O seu médico irá dizer se você continuará tomando a sua dose como antes. Seu médico pode testar seu sangue em outras ocasiões.

Fale com o seu médico antes de tomar Firialta^® (finerenona) se você tiver:

• Um nível elevado de potássio no sangue (hipercalemia) ou já teve isso antes.
• Perda grave da função renal (insuficiência renal grave) ou doença renal em estágio final (falência renal).
• Dano moderado ou grave no fígado
• Insuficiência cardíaca leve, moderada ou grave. É quando seu coração não bombeia sangue tão bem quanto deveria, não bombeia sangue suficiente para fora do coração.

Crianças [e adolescentes]

Firialta^® (finerenona) não deve ser usado em pacientes pediátricos. Firialta^® (finerenona) não foi estudado em crianças menores de 18 anos.

Gravidez, amamentação, fertilidade

Informe ao seu médico se estiver grávida, se achar que pode estar grávida ou se planeja engravidar. Firialta^® (finerenona) não deve ser tomado durante a gravidez, a menos que seja estritamente necessário. O seu médico irá discutir com você o risco para o seu feto se tomar Firialta^® (finerenona) durante a gravidez.

Se você é mulher em idade fértil, você deve usar um método contraceptivo confiável. Seu médico explicará qual tipo de método contraceptivo você pode usar.

Informe ao seu médico se estiver amamentando ou se planeja amamentar. Você não deve amamentar enquanto toma Firialta^® (finerenona). Firialta^® (finerenona) pode causar dano ao seu bebê.

Não se espera que Firialta^® (finerenona) diminua a capacidade de ter filhos (fertilidade) em homens ou mulheres.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Condução e utilização de máquinas

Firialta^® (finerenona) não tem efeito na sua capacidade de dirigir ou utilizar máquinas.

Firialta^® (finerenona) contém lactose

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância a lactose ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Firialta^® (finerenona) contém sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Como todos os medicamentos, Firialta^® (finerenona) pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem.

Fale com o seu médico se tiver quaisquer reações adversas, incluindo quaisquer reações adversas possíveis não mencionados nesta bula.

Reação muito comum: podem afetar mais de 1 em 10 pessoas

• Hipercalemia (alto nível de potássio no sangue).

Possíveis sinais de níveis elevados de potássio no sangue podem incluir fraqueza ou cansaço, sensação de enjoo (náuseas), dormência nas mãos e lábios, cãibras musculares, diminuição da pulsação.

Reação comum: podem afetar até 1 em 10 pessoas

• Hiponatremia (baixo nível de sódio no sangue).
• Hipotensão (pressão arterial baixa).
• Taxa de filtração glomerular reduzida (diminuição da eficácia com que os rins filtram o sangue).

Reação pouco frequentes: (podem afetar até 1 em 100 pessoas)

• Diminuição de uma proteína (hemoglobina) que se encontra nos glóbulos vermelhos.

Outros efeitos colaterais: frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

• Pressão arterial baixa (hipotensão).

Possíveis sinais de pressão arterial baixa podem incluir tonturas, vertigens, desmaios

• Coceira (prurido).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimido revestido 10 mg e 20 mg

Cartucho com blister contendo 28 comprimidos revestidos de 10 mg ou 20 mg.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido 10 mg contém:

10 mg de finerenona.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hipromelose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido 20 mg contém:

20 mg de finerenona.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hipromelose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.

Nenhum caso de eventos adversos associados à sobredosagem de finerenona em humanos foi relatado. Prevê-se que a manifestação mais provável de sobredosagem seja a hipercalemia. Se houver hipercalemia, o tratamento padrão deve ser iniciado.

É improvável que a finerenona seja removida de forma eficiente por hemodiálise, dada sua fração ligada às proteínas plasmáticas de cerca de 90%.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

• Fale com o seu médico antes de tomar Firialta^® (finerenona) e se estiver tomando concomitante com o potássio sérico, deve ser monitorado durante o uso com “inibidores moderados ou fracos do CYP3A4”, por exemplo, eritromicina, para prevenir e tratar infecções bacterianas.
• Verapamil, para tratar pressão alta, dor no peito e batimento cardíaco acelerado.
• Amiodarona, para tratar batimento cardíaco irregular.
• Fluvoxamina, para tratar a depressão e “transtorno obsessivo-compulsivo (TOC)”.

Firialta^® (finerenona) não pode ser utilizada enquanto estiver tomando algum destes medicamentos, você pode obter uma quantidade excessiva da substância ativa, finerenona, no sangue. Você pode ter mais efeitos colaterais.

Indutores potentes ou moderados do CYP3A4, por exemplo:

• Rifampicina, para tratar infecções bacterianas.
• Carbamazepina, fenitoína ou fenobarbital, para tratar convulsões.
• Erva de São João, para tratar a depressão.
• Efavirenz, para tratar a infecção por HIV.

Se você tomar Firialta^® (finerenona) enquanto estiver tomando algum destes medicamentos, você pode não obter uma quantidade suficiente da substância ativa, finerenona, no sangue, ou seja, Firialta^® (finerenona) pode não funcionar como esperado.

Firialta^® (finerenona) não deve ser administrada concomitantemente com medicamentos que podem aumentar o nível de potássio no sangue, por exemplo:

• “Comprimidos para urinar” que removem o excesso de água do corpo na urina (diuréticos poupadores de potássio), como amilorida ou triamtereno.
• Outros ARMs semelhantes a finerenona, como eplerenona, esaxerenona, espironolactona ou canrenona.
• Trimetoprima, ou uma combinação de trimetoprima e sulfametoxazol, para tratar infecções bacterianas.
• Suplementos de potássio.

Se você tomar Firialta^® (finerenona) enquanto estiver tomando algum destes medicamentos, você pode ficar com muito potássio no sangue (hipercalemia). Isso pode não ser seguro para você.

Enquanto estiver tomando Firialta^® (finerenona), você pode tomar com segurança alguns medicamentos, como:

• Inibidores de CYP2C8, por exemplo, gemfibrozila, para tratar colesterol alto.
• Inibidores da bomba de prótons, por exemplo, omeprazol, para tratar azia e refluxo ácido.
• Antiácidos, por exemplo, hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio, para tratar azia, indigestão ácida e dores de estômago.
• Substratos do CYP3A4, por exemplo, midazolam, um sedativo que deixa você sonolento e calmo.
• Substratos do CYP2C8, por exemplo, repaglinida, para tratar diabetes tipo 2.
• Substratos do CYP2C9, por exemplo, varfarina, um afinador do sangue para prevenir e tratar coágulos sanguíneos.
• Substratos P-gp, por exemplo, digoxina, para tratar a insuficiência cardíaca e batimento cardíaco irregular.

Sempre informe ao seu médico quais medicamentos você toma para suas condições médicas. Isso inclui medicamentos para o coração e diabetes tipo 2.

Firialta^® (finerenona) com comida e bebida

Você pode tomar Firialta^® (finerenona) com ou sem alimentos.

Não coma toranja nem beba suco de toranja enquanto estiver tomando Firialta^® (finerenona). Se você fizer isso, poderá obter uma quantidade excessiva de finerenona no sangue. Você pode ter mais efeitos colaterais.

Verifique com seu médico antes de tomar Firialta^® (finerenona) e um substituto de sal. Alguns substitutos de sal contêm potássio. Se usar enquanto estiver tomando Firialta^® (finerenona), pode ficar com muito potássio no sangue (hipercalemia). Isso pode não ser seguro para você.

A interação de Firialta^® (finerenona) com álcool não foi estudada.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Toranja

Com a ingestão concomitante de toranja ou suco de toranja se espera que a concentração plasmática de finerenona aumente e deve ser evitada.

Resultados de Eficácia

---

Eficácia clínica e segurança

Doença renal crônica e diabetes tipo 2

O estudo FIDELIO-DKD foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico de Fase III que investigou o efeito de Finerenona em comparação com o placebo nos desfechos renais e cardiovasculares em pacientes adultos com doença renal crônica e diabetes tipo 2. Os pacientes eram elegíveis com base na evidência de albuminúria persistente (> 30 mg/g a 5.000 mg/g), TFGe de 25 a 75 mL/min/ 1,73m², potássio sérico ≤ 4,8 mmol/L na randomização e deveriam estar recebendo tratamento padrão, incluindo uma dose máxima tolerada aprovada de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (iECA) ou bloqueador do receptor da angiotensina (BRA). Pacientes com diagnóstico de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida e New York Heart Association II-IV foram excluídos devido à recomendação classe 1A para terapia de ARM.

O desfecho primário no estudo FIDELIO-DKD foi um composto de tempo até a primeira ocorrência de falência renal (definida como diálise crônica ou transplante renal, ou uma diminuição sustentada na TFGe para <15 mL/min/1,73m² em pelo menos 4 semanas), um declínio sustentado na TFGe de 40% ou mais em comparação com o basal ao longo de pelo menos 4 semanas, ou morte renal. O desfecho secundário principal foi um composto de tempo até a primeira ocorrência de morte cardiovascular (CV), infarto do miocárdio (IM) não-fatal, acidente vascular cerebral não-fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca.

O estudo analisou 5.674 pacientes selecionados randomicamente para receber Finerenona 10 mg ou 20 mg uma vez ao dia (N = 2833), ou placebo (N = 2841), com uma duração média de acompanhamento de 2,6 anos. Após a notificação de término do estudo, o estado vital foi obtido para 99,7% dos pacientes. A população do estudo foi de 63% brancos, 25% asiáticos e 5% negros. A idade média na inclusão era de 66 anos e 70% dos pacientes eram do sexo masculino. Na linha de base a TFGe média foi de 44,3 mL/min /1,73m², com 55% dos pacientes tendo uma TFGe <45 mL/min/1,73m²  a razão albumina/ creatinina mediana na urina (RACU) foi de 852 mg/g, e a hemoglobina glicada A1c média (HbA1c) foi de 7,7%, 46% tinham histórico de doença cardiovascular aterosclerótica, 30% tinham histórico de doença arterial coronariana, 8% tinham histórico de insuficiência cardíaca e a pressão arterial média era 138/76 mmHg. A duração média do diabetes tipo 2 na linha de base era de 16,6 anos e um histórico de retinopatia diabética e neuropatia diabética foi relatado em 47% e 26% dos pacientes, respectivamente, na linha de base. Na linha de base, quase todos os pacientes estavam com iECA (34%) ou BRA (66%), e 97% dos pacientes usavam um ou mais medicamentos antidiabéticos (insulina [64%], biguanidas [44%], agonistas do receptor peptídeo-1 semelhante ao glucagon [GLP-1] [7%], inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 [SGLT2] [5%]). Os outros medicamentos mais frequentemente tomados na linha de base foram estatinas (74%) e bloqueadores dos canais de cálcio (63%).

Finerenona demonstrou superioridade em relação ao placebo reduzindo significativamente o risco do desfecho composto primário em comparação com o placebo em uma análise de tempo até o evento usando o modelo de riscos proporcionais Cox e teste log-rank (HR 0,82, IC 95% 0,73-0,93, p = 0,0014). Vide Figura 1/ Tabela 1 abaixo.

Finerenona também reduziu significativamente o risco do desfecho composto secundário principal de tempo para a primeira ocorrência de morte CV, IM não-fatal, acidente vascular cerebral não-fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação com placebo (HR 0,86, IC 95% 0,75-0,99, p = 0,0339). Vide Figura 2. Os desfechos secundários pré-especificados de tempo até o evento estão incluídos na Tabela 1.

Para o desfecho secundário de mudança na RACU da linha de base até o mês 4, uma redução relativa de 31,2% foi observada no grupo Finerenona em comparação com o placebo. O efeito do tratamento para os desfechos primários e secundários principais foi geralmente consistente ao longo de todos os subgrupos, incluindo região, TFGe, RACU, pressão arterial sistólica (PA) e HbA1c na linha de base.

No estudo FIDELIO-DKD, eventos de diminuição da taxa de filtração glomerular foram relatados em 6,3% dos pacientes tratados com Finerenona em comparação com 4,7% dos pacientes tratados com placebo, e aqueles que levaram à descontinuação permanente em pacientes que receberam Finerenona foram 0,2% versus 0,3% no grupo placebo. Os pacientes em uso de Finerenona experienciaram uma diminuição inicial na TFGe (média 2 mL/min/1,73m²) que foi atenuada ao longo do tempo em comparação com o placebo. Esta diminuição demonstrou ser reversível após a descontinuação do tratamento. A diminuição inicial da TFGe foi associada à preservação a longo prazo da função renal.

Tabela 1: Análise dos desfechos primários e secundários de tempo até o evento (e seus componentes individuais) no Estudo de Fase III FIDELIO-DKD

-	Indivíduos com Doença Renal Crônica e Diabetes Tipo 2
	Finerenona* 10 ou 20 mg uma vez ao dia N=2833		Placebo* N=2841		Efeito do tratamento Finerenona / Placebo
Desfechos primário e secundário de tempo para o evento:	n (%)	Taxa do evento (100 paciente s -ano)	n (%)	Taxa do evento (100 paciente s -ano)	Razão de risco (Hazard Ratio) (IC 95%)	Valor-p
Composto primário de falência renal, declínio sustentado da TFGe ≥40% ou morte renal	504 (17,8%)	7,59	600 (21,1%)	9,08	0,82 [0,73;0,9 3]	0,0014
Falência renal	208 (7,3%)	2,99	235 (8,3%)	3,39	0,87 [0,72;1,0 5]	---
Declínio sustentado da TFGe ≥40%	479 (16,9%)	7,21	577 (20,3%)	8,73	0,81 [0,72;0,9 2]	---
Morte renal	2 (<0,1%)	---	2 (<0,1%)	---	---	---
Composto secundário de morte CV, IM não-fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca	367 (13,0%)	5,11	420 (14,8%)	5,92	0,86 [0,75;0,9 9]	0,0339
Morte CV	128 (4,5%)	1,69	150 (5,3%)	1,99	0,86 [0,68;1,0 8]	---
IM não-fatal	70 (2,5%)	0,94	87 (3,1%)	1,17	0,80 [0,58;1,0 9]	---
Acidente vascular cerebral não-fatal	90 (3,2%)	1,21	87 (3,1%)	1,18	1,03 [0,76;1,3 8]	---
Hospitalização por insuficiência cardíaca	139 (4,9%)	1,89	162 (5,7%)	2,21	0,86 [0,68;1,0 8]	---
Mortalidade por todas as causas	219 (7,7%)	2,90	244 (8,6%)	3,23	0,90 [0,75; 1,07]	0,2348**
Hospitalização por todas as causas	1263 (44,6%)	22,56	1321 (46,5%)	23,87	0,95 [0,88; 1,02]	---
Falência renal, declínio sustentado da TFGe ≥ 57% ou morte renal	252 (8,9%)	3,64	326 (11,5%)	4,74	0,76 [0,65; 0,90]	---

* Tratamento adicional à dose máxima tolerada aprovada de iECA ou BRA.
** Não significativo.

Figura 1: Tempo para a primeira ocorrência de falência renal, declínio sustentado da TFGe ≥ 40% da linha de base ou morte renal no estudo FIDELIO-DKD

Figura 2: Tempo para a primeira ocorrência de morte CV, infarto do miocárdio nãofatal, acidente vascular cerebral não-fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca no estudo FIDELIO-DKD

Características Farmacológicas

---

Mecanismo de ação

A finerenona é um antagonista não esteroidal seletivo do receptor mineralocorticoide (RM) que atenua potentemente a inflamação e a fibrose mediadas pela superativação do RM. O RM é expresso nos rins, coração e vasos sanguíneos, onde a finerenona também neutraliza a retenção de sódio e os processos hipertróficos. A finerenona tem uma alta potência e seletividade para o RM devido à sua estrutura não esteroidal e modo de ligação volumoso.

A finerenona não tem afinidade relevante a receptores de androgênio, de progesterona, de estrogênio e de glicocorticoides e, portanto, não causa eventos adversos relacionados ao hormônio sexual (por exemplo, ginecomastia). Sua ligação ao RM leva a um complexo de ligação receptor específico que bloqueia o restabelecimento de coativadores transcricionais envolvidos na expressão de mediadores pró-inflamatórios e pró-fibróticos.

Efeitos farmacodinâmicos

No FIDELIO DKD, um estudo de fase III randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico em pacientes adultos com DRC e DM2, a redução relativa, corrigida por placebo, na razão albumina/creatinina urinária (RACU) em pacientes randomizados para Finerenona foi de 31% no mês 4.

No ARTS DN, um estudo de fase IIb multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em pacientes adultos com DRC e DM2, a redução relativa corrigida por placebo na RACU no Dia 90 foi de 25% e 38% em pacientes tratados com Finerenona 10 mg e 20 mg uma vez ao dia, respectivamente.

Propriedades farmacocinéticas

Relação Farmacocinética/ Farmacodinâmica

A relação concentração-efeito ao longo do tempo para RACU foi caracterizada por um modelo de efeito máximo indicando saturação em altas exposições. O tempo previsto pelo modelo para atingir o estado estacionário completo (99%) do efeito do medicamento na RACU foi de 138 dias. A meia-vida farmacocinética (PK) foi de 2-3 horas e o estado estacionário de PK foi alcançado após 2 dias, indicando um efeito indireto e retardado nas respostas farmacodinâmicas.

Efeito dos alimentos

A ingestão de alimentos com alto teor de gordura e alto teor calórico aumentou a AUC da exposição à finerenona em 21%, reduziu o Cₘₐₓ em 19% e prolongou o tempo para atingir o Cₘₐₓ para 2,5 horas. Como isso não é considerado clinicamente relevante, a finerenona pode ser tomada com ou sem alimentos.

Absorção

A finerenona é quase completamente absorvida após administração oral. A absorção é rápida com as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) aparecendo entre 0,5 e 1,25 horas após a ingestão do comprimido em jejum. A biodisponibilidade absoluta da finerenona é de 43,5% devido ao metabolismo de primeira passagem na parede intestinal e no fígado. A finerenona é um substrato do transportador de efluxo P-gp in vitro, no entanto, não é considerado relevante para sua absorção in vivo devido à alta permeabilidade da finerenona.

Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) da finerenona é de 52,6 L. A ligação da finerenona à proteína plasmática humana in vitro é de 91,7%, sendo a albumina sérica a principal proteína de ligação.

Metabolismo/ Biotransformação

Aproximadamente 90% do metabolismo da finerenona é mediado pelo CYP3A4 e 10% pelo CYP2C8. Quatro metabólitos principais foram encontrados no plasma. Todos os metabólitos são farmacologicamente inativos.

Eliminação/ Excreção

A eliminação da finerenona do plasma é rápida, com uma meia-vida de eliminação (t1/2) de cerca de 2 a 3 horas. A excreção de finerenona inalterada representa uma via secundária (<1% da dose na urina devido à filtração glomerular, <0,2% nas fezes). Cerca de 80% da dose administrada foi excretada pela urina e aproximadamente 20% da dose foi excretada pelas fezes, quase exclusivamente na forma de metabólitos. Com uma depuração sanguínea sistêmica de cerca de 25 L/h, a finerenona pode ser classificada como um fármaco de depuração baixa.

Linearidade/ Não-linearidade

A farmacocinética da finerenona é linear ao longo do intervalo de dose investigado de 1,25 a 80 mg

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

A insuficiência renal leve (CLCR 60 - <90 mL/ min) não afetou a AUC e Cmáx da finerenona. Em comparação com indivíduos com função renal normal (CLCR ≥ 90 mL/ min), o efeito do comprometimento renal moderado (CLCR 30 - <60 mL / min) ou grave (CLCR <30 mL/ min) na AUC da finerenona foi semelhante com aumentos de 34-36%. A insuficiência renal moderada ou grave não teve efeito sobre a Cmáx.

Devido à elevada ligação às proteínas plasmáticas, não se prevê que a finerenona seja dialisável.

Pacientes com insuficiência hepática

Não houve alteração na exposição à finerenona em indivíduos cirróticos com insuficiência hepática leve.

Em indivíduos cirróticos com insuficiência hepática moderada , a AUC média da finerenona foi aumentada em 38% e 55%, respectivamente, enquanto não se observou alteração na Cmáx que permaneceu inalterada em comparação com indivíduos de controle saudáveis.

Não existem dados em pacientes com insuficiência hepática grave.

Pacientes geriátricos

Dos 2.827 pacientes que receberam Finerenona no estudo FIDELIO-DKD, 58% dos pacientes tinham 65 anos ou mais e 15% tinham 75 anos ou mais. Nenhuma diferença geral de segurança ou eficácia foi observada entre esses pacientes e os pacientes mais jovens.

Em um estudo de fase I (N=48) pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) exibiram concentrações plasmáticas de finerenona mais elevadas do que os indivíduos mais jovens (≤ 45 anos de idade), com valores médios de AUC e Cmáx sendo 34% e 51% mais elevados nos idosos.

As análises farmacocinéticas populacionais não identificaram a idade como uma covariável para a AUC ou Cmáx da finerenona.

Gênero

O gênero não teve efeito sobre a farmacocinética da finerenona.

Peso corpóreo

As análises farmacocinéticas da população identificaram o peso corporal como uma covariável para a Cmáx da finerenona. A Cmáx de um indivíduo com peso corpóreo de 50 kg foi estimada em 43% a 51% maior em comparação com um indivíduo de 100 kg. A adaptação da dose com base no peso corpóreo não é garantida.

Diferenças étnicas

As análises farmacocinéticas da população em pacientes não demonstraram nenhuma diferença clinicamente relevante na exposição à finerenona entre pacientes asiáticos e caucasianos.

Tabagismo

A finerenona não é metabolizada por uma enzima que é induzida pela fumaça do tabaco.

Dados pré-clínicos de segurança

Os dados não-clínicos não revelam riscos especiais para humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única, toxicidade de dose repetida genotoxicidade, fototoxicidade, carcinogenicidade e fertilidade masculina e feminina.

Toxicidade de dose repetida

Em cães, um peso e tamanho reduzidos da próstata foram encontrados em uma AUC não ligada de cerca de 10 a 60 vezes a dos humanos. A dose livre de achados fornece uma margem de segurança de cerca de 2.

Toxicidade sistêmica

Nos estudos de toxicidade em animais, a finerenona causou prejuízo no equilíbrio hidroeletrolítico com uma resposta secundária nas suprarrenais, conforme esperado pelo modo de ação. Nos estudos de curto prazo em ratos, alterações secundárias adicionais foram encontradas nos rins e na bexiga urinária que não foram reproduzidas no estudo crônico. Além disso, foram encontradas alterações atróficas no trato genital feminino de ratas em estudos de curto prazo em exposições que representam uma AUC não-ligada de 19 vezes que em humanos a uma dose de 20 mg, indicando pouca relevância clínica. Em cães, uma redução no peso e tamanho da próstata foram encontrados em uma AUC nãoligada de cerca de 10 a 60 vezes que a em humanos, indicando pouca relevância clínica.

Embriotoxicidade/ Teratogenicidade

No estudo detoxicidade embriofetal em ratos, a finerenona resultou em pesos placentários reduzidos e sinais de toxicidade fetal, incluindo pesos fetais reduzidos e ossificação retardada na dose materna tóxica de 10 mg/kg/dia correspondendo a uma AUC não-ligada de 19 vezes que em humanos. Com 30 mg/kg/dia, a incidência de variações viscerais e esqueléticas aumentou (edema leve, cordão umbilical encurtado, fontanela ligeiramente aumentada) e um feto apresentou malformações complexas, incluindo uma malformação rara (arco aórtico duplo) em uma AUC não-ligada de cerca de 25 vezes que em humanos. As doses livres de quaisquer achados (dose baixa em ratos, dose alta em coelhos) forneceram margens de segurança de 10 a 13 vezes para a AUC não-ligada. Portanto, os achados em ratos não indicam um aumento da preocupação com danos fetais.

Quando os ratos foram expostos durante a gravidez e lactação no estudo de toxicidade de desenvolvimento pré e pós-natal, um aumento da mortalidade das crias e outros efeitos adversos (peso inferior das crias, desdobramento tardio do pavilhão auricular) foram observados com a AUC não-ligada em cerca de 4 vezes a esperada em humanos. Além disso, a prole mostrou atividade locomotora ligeiramente aumentada, mas nenhuma outra alteração neurocomportamental começando em cerca de 4 vezes a AUC não-ligada esperada em humanos. A dose livre de achados forneceu uma margem de segurança de cerca de 2 para AUC não-ligada. O aumento da atividade locomotora na prole pode indicar um risco potencial para o feto. Além disso, devido aos resultados em filhotes, um risco para um recém-nascido/ lactente não pode ser excluído.

Toxicidade reprodutiva

A fertilidade masculina não foi afetada por Finerenona.

A finerenona causou redução da fertilidade feminina (diminuição do número de corpos lúteos e locais de implantação), bem como sinais de toxicidade embrionária precoce (aumento da perda pós-implantação e diminuição do número de fetos viáveis) em cerca de 21 vezes a AUC não-ligada humana. Além disso, os pesos ovarianos reduzidos foram encontrados em cerca de 17 vezes a AUC não ligada humana. Nenhum efeito na fertilidade feminina e no desenvolvimento embrionário inicial foi encontrado em 10 vezes a AUC não ligada humana. Portanto, os achados em ratas fêmeas são de pouca relevância clínica.

Genotoxicidade e pontencial carcinogenico

A finerenona é não-genotóxica.

Em estudos de carcinogenicidade de 2 anos, a finerenona não mostrou um potencial carcinogênico em ratos machos e fêmeas, bem como em camundongos fêmeas. Em camundongos machos, a finerenona resultou em um aumento no adenoma de células de Leydig em doses que representam 26 vezes a AUC não-ligada em humanos. Uma dose que representa 17 vezes a AUC não-ligada em humanos não causou nenhum tumor. Com base na sensibilidade conhecida dos roedores para desenvolver esses tumores e no mecanismo baseado na farmacologia em doses supraterapêuticas, bem como nas margens de segurança adequadas, o aumento dos tumores de células de Leydig em camundongos machos não é clinicamente relevante.

Farmacologia de segurança

Nos estudos de farmacologia de segurança que avaliaram a função nervosa, respiratória e cardiovascular, o único achado foi um ligeiro encurtamento do intervalo PQ em cães em concentrações plasmáticas livres de cerca de 6 vezes a concentração terapêutica humana. Portanto, nenhuma relevância clínica é esperada.

Avaliação de risco ambiental

Consulte a seção “Como usar o Finerenona? - Instruções de uso / manuseio” para o descarte de qualquer produto não utilizado.

Firialta^® (finerenona) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características organolépticas

• Firialta^® (finerenona) 10 mg comprimido revestido: Comprimido oval-oblongo rosa com 10 mm de comprimento e 5 mm de largura, marcado com “10” de um lado e “FI” do outro lado.
• Firialta^® (finerenona) 20 mg comprimido revestido: Comprimido amarelo oval-oblongo com 10 mm de comprimento e 5 mm de largura, marcado com “20” de um lado e “FI” do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante ler as informações contidas na bula, verificar o prazo de validade e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em mãos para qualquer consulta que se faça necessária.

Leia com atenção as informações presentes na bula antes de usar o produto, pois ela contém informações sobre os benefícios e os riscos associados ao uso do produto. Você também encontrará informações sobre o uso adequado do medicamento.

MS – 1.7056.0129

Farm. Resp.:
Dra. Dirce Eiko Mimura
CRF-SP nº 16532

Fabricado por:
Bayer AG
Leverkusen – Alemanha

Importado por:
Bayer S.A.
Rua Domingos Jorge, 1.100
04779-900 - Socorro - São Paulo – SP
C.N.P.J. nº 18.459.628/0001-15

SAC
0800 7021241
sac@bayer.com

Venda sob prescrição médica.