Resultados de Eficácia
Segurança e eficácia clínica
Estudo CLEE011A2301 (MONALEESA-2)
Succinato de Ribociclibe foi avaliado em um estudo clínico de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico, no tratamento de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado receptor hormonal (RH) positivoe HER2 negativo, que não haviam recebido tratamento anterior para a doença avançada, em combinação com letrozol versus letrozol isoladamente.
No total, 668 pacientes foram randomizados a uma razão de 1:1 para receber Succinato de Ribociclibe 600 mg e letrozol (n = 334) ou placebo e letrozol (n = 334), estratificados de acordo com a presença de metástases hepáticas e/ou pulmonares (Sim [n = 292 (44%)]) vs. Não [n = 376 (56%)]). As características demográficas e basais foram equilibradas e comparáveis entre os braços do estudo. Succinato de Ribociclibe foi administrado oralmente a uma dose de 600 mg por dia por 21 dias consecutivos, seguido de 7 dias sem tratamento, em combinação com letrozol 2,5 mg uma vez por dia por 28 dias. As pacientes não foram autorizadas a mudar de placebo para Succinato de Ribociclibe durante o estudo ou após progressão da doença.
As pacientes recrutadas nesse estudo tinham, em mediana, 62 anos de idade (de 23 a 91). 44,2% das pacientes tinham mais de 65 anos, incluindo 69 pacientes com mais de 75 anos de idade. As pacientes incluídas eram caucasianas (82,2%), asiáticas (7,6%), e negras (2,5%). Todas as pacientes apresentaram um índice de desempenho na ECOG de 0 ou 1. 43,7% das pacientes haviam recebido quimioterapia em condição neoadjuvante ou adjuvante e 52,4% haviam recebido tratamento anti hormonal em condição neoadjuvante ou adjuvante antes de entrar no estudo. 34,1% das pacientes eram pacientes “de novo”, 20,7% das pacientes tinham apenas doença óssea e 59,0% das pacientes tinham doença visceral. Pacientes tratadas previamente com terapia (neo) adjuvante com anastrozol ou letrozol deveriam ter completado este tratamento pelo menos 12 meses antes de serem randomizadas para o estudo.
O desfecho primário do estudo foi alcançado na análise interina planejada, realizada após observação de 80% dos eventos previstos de sobrevida livre de progressão (SLP) por meio do Critério de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1), com base na avaliação da população total pelo investigador (todos os pacientes randomizados), e confirmado por uma avaliação radiológica central, independente e mascarada. Os resultados de eficácia demonstraram um aumento estatisticamente significativo na sobrevida livre de progressão (SLP) em pacientes que receberam Succinato de Ribociclibe mais letrozol em comparação com pacientes que receberam placebo mais letrozol no conjunto de análise completo (razão de risco de 0,556 IC de 95%: 0,429, 0,720, valor P de teste log-rank estratificado unilateral 0,00000329), com efeito de tratamento clinicamente significante.
Os dados de estado de saúde global / qualidade de vida não apresentaram diferenças relevantes entre o braço de Succinato de Ribociclibe mais letrozol e o braço de placebo mais letrozol.
Uma atualização dos dados de eficácia (corte de 02 de janeiro de 2017) é fornecida nas Tabelas 1 e 2.
A SLP mediana foi de25,3 meses (IC de 95%: 23,0, 30,3) para pacientes que receberam ribociclibe mais letrozol e 16,0 meses (IC de 95%: 13,4, 18,2) para pacientes tratadas com placebo mais letrozol. 54,7% das pacientes que receberam ribociclibe mais letrozol estavam livres de progressão aos 24 meses em comparação com 35,9% no braço de placebo mais letrozol.
Não houve diferenças estatisticamente relevantes na sobrevida global (SG) entre o braço de Succinato de Ribociclibe mais letrozol e o braço de placebo mais letrozol (RR 0,746 [IC de 95% 0,517, 1,078]). Os dados de SG permanecem imaturos.
Tabela 1 Resultados de eficácia - resultados de eficácia primária do MONALEESA-2 (SLP) com base na avaliação radiológica do investigador (corte de 02 de janeiro de 2017)
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Análise atualizada (corte de 02 de janeiro de 2017)
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| - |
Succinato de Ribociclibe mais letrozol
N = 334 |
Placebo mais letrozol
N = 334
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Sobrevida livre de progressão
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SLP Mediana [meses] (IC de 95%)
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25,3 (23,0 - 30,3) |
16,0 (13,4 - 18,2)
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Razão de risco (IC de 95%)
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0,568 (0,457 - 0,704) |
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Valor Pa
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9,63 × 10-8 |
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IC = intervalo de confiança; N = número de pacientes;
aO valor P é obtido a partir do teste log-rank estratificado unilateral
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Figura 1 Curva de Kaplan-Meier da SLP baseada na avaliação do investigador - MINALEESA-2 (análise completa do corte de 02 de janeiro de 2017)
Uma série de análises de SLP de subgrupos pré-especificados foi realizada com base em fatores prognósticos e características basais para investigar a consistência interna do efeito do tratamento. Foi observada uma redução do risco de progressão da doença ou morte em favor do braço de ribociclibe mais letrozol em todos os subgrupos individuais de pacientes em idade, etnia, quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante prévia ou terapias hormonais, envolvimento hepático e/ou pulmonar e doença metastática exclusivamente óssea. Isto foi evidente em pacientes com metástase hepática e/ou pulmonar (RR de 0,561 [IC de 95%: 0,424, 0,743], com mediana de sobrevida livre de progressão [mSLP] de 24,8 meses para ribociclibe mais letrozol versus 13,4 meses para letrozol em monoterapia) ou sem metástases hepáticas/pulmonares (RR de 0,597 [IC de 95%: 0,426, 0,837], com mSLP de 27,6 meses versus 18,2 meses).
Os resultados atualizados para a resposta global e as taxas de benefício clínico são apresentados na Tabela 2.
Tabela 2 Resultados de eficácia do MONALEESA-2 (TRG, TBC) com base na avaliação do investigador (corte de 02 de janeiro de 2017)
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a TRG: Taxa de resposta global = proporção de pacientes com resposta completa + resposta parcial
b TBC: Taxa de benefício clínico = proporção de pacientes com resposta completa + resposta parcial (+
doença estável ou resposta incompleta / doença não progressiva ≥24 semanas)
c Valores P são obtidos a partir do teste qui-quadrado unilateral de Cochran-Mantel-Haenszel
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Referências Bibliográficas
Hortobagyi GN et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J
Med. 2016 Nov 3;375(18):1738-1748.
Resultados de eficácia do MONALEESA-2 (corte de 02 de janeiro de 2017) - Data on file
Updated results from MONALEESA-2, a phase 3 trial of first-line ribociclib + letrozole in hormone receptorpositive
(HR+), HER2-negative (HER2–), advanced breast cancer (ABC). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 1038)
Características Farmacológicas
Grupo farmacoterapêutico - inibidores da proteína quinase. Código ATC - L01XE42
Farmacologia de segurança
Estudos de segurança cardíaca in vivo em cães demonstraram prolongamento do intervalo QTc relacionado com a dose e a concentração a uma exposição que seria esperada ser alcançada em pacientes que seguem a dose recomendada de 600 mg. Existe também potencial para induzir incidências de contrações ventriculares prematuras (CVP) em exposições elevadas (aproximadamente 5 vezes a Cmáx clínica antecipada).
Toxicidade de dose repetida
Estudos de toxicidade de dose repetida (esquema de 3 semanas em tratamento / 1 semana sem tratamento) de até 27 semanas de duração em ratos e até 39 semanas de duração em cães revelaram o sistema hepatobiliar (alterações proliferativas, colestase, cálculos da vesícula biliar semelhantes a areia e bile espessada) como o principal órgão-alvo primário da toxicidade do ribociclibe. Os órgãos alvo associados à ação farmacológica do ribociclibe em estudos de dose repetida incluem medula óssea (hipocelularidade), sistema linfoide (depleção linfoide), mucosa intestinal (atrofia), pele (atrofia), osso (diminuição da formação óssea), rim (degeneração e regeneração concomitante das células epiteliais tubulares) e testículos (atrofia). Além das alterações atróficas observadas nos testículos, que mostraram uma tendência à reversibilidade, todas as outras alterações foram totalmente reversíveis após um período de 4 semanas sem tratamento.A exposição ao ribociclibe em animais nos estudos de toxicidade foi geralmente menor ou igual à observada em pacientes que receberam doses múltiplas de 600 mg/dia (com base na ASC).
Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O ribociclibe é um inibidor seletivo da quinase dependente de ciclina (CDK) 4 e 6, resultando em valores de inibição de 50% (IC50) de 0,01 (4,3 ng/ml) e 0,039 μM (16,9 ng/ml) em ensaios bioquímicos, respectivamente.
Estas quinases são ativadas por ligação às D-ciclinas e desempenham um papel crucial nas vias de sinalização que conduzem à progressão do ciclo celular e à proliferação celular. O complexo ciclina D CDK4/6 regula a progressão do ciclo celular através da fosforilação da proteína retinoblastoma (pRb).
In vitro, o ribociclibe diminuiu a fosforilação de pRb, levando à detenção na fase G1 do ciclo celular, e reduziu a proliferação celular em linhas celulares de câncer de mama. In vivo, o tratamento com o fármaco ribociclibe isoladamente levou a regressões tumorais que se correlacionaram com a inibição da fosforilação de pRb.
Estudos in vivo utilizando combinações do modelo de xenoenxerto de câncer de mama positivo para estrogênio derivado do paciente de ribociclibe e antiestrogênios (ou seja, letrozol) resultaram em uma inibição de crescimento tumoral superior com regressão tumoral sustentada e novo crescimento do tumor depois de interromper a administração em comparação com cada substância isolada.
Quando testado em um painel de linhas celulares de câncer de mama com estado de RE conhecido, o ribociclibe demonstrou ser mais eficaz em linhas celulares de câncer de mama RE+ do que nos RE-.
Eletrofisiologia cardíaca
Foram coletados ECG em série, triplicados, após uma única dose e em estado estacionário, para avaliar o efeito do ribociclibe no intervalo QTc em pacientes com câncer avançado. Uma análise farmacocinéticafarmacodinâmica incluiu um total de 267 pacientes tratados com ribociclibe em doses variando de 50 a 1200 mg, incluindo 193 pacientes tratados com ribociclibe 600 mg. A análise sugeriu que o ribociclibe provoca aumentos dependentes da concentração no intervalo QTc. A variação mmediana estimada em relação à linha basal no QTcF foi de 22,87 msec (IC de 90%: 21,6, 24,1) na Cmáx mediana observada em uma Cmáx de estado estacionário (2.237 ng/ml) após a administração da dose recomendada de 600 mg.
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do ribociclibe foi investigada em pacientes com câncer avançado após doses diárias de 50 mg a 1200 mg por via oral. Os indivíduos saudáveis receberam doses orais únicas variando de 400 mg a 600 mg ou doses diárias repetidas (8 dias) de 400 mg.
Absorção
A biodisponibilidade absoluta do ribociclibe é desconhecida.
O tempo para atingir a Cmáx (Tmáx) após a administração oral de ribociclibe foi entre 1 e 4 horas. O ribociclibe apresentou aumentos ligeiramente excessivos na exposição (Cmáx e ASC) em todo o intervalo de dose testado (50 a 1.200 mg). Após administração repetida uma vez por dia, o estado estacionário foi geralmente alcançado após 8 dias e o ribociclibe acumulado com uma mediana geométrica de razão de acumulação de 2,51 (intervalo: 0,97 a 6,40).
Efeitos alimentares
Em comparação com o estado de jejum, a administração oral de uma dose única de 600 mg de ribociclibe em comprimidos revestidos com uma refeição rica em gordura e calorias não teve qualquer efeito sobre a taxa e a extensão da absorção de ribociclibe.
Distribuição
A ligação do ribociclibe às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de aproximadamente 70% e foi independente da concentração (10 a 10000 ng/ml). O ribociclibe foi igualmente distribuído entre glóbulos vermelhos e plasma com uma relação mediana sangue-plasma in vivo de 1,04. O volume aparente de distribuição no estado estacionário (Vss/F) foi de 1.090 L com base na análise farmacocinética da população.
Biotransformação
Estudos in vitro e in vivo indicaram que o ribociclibe sofre metabolismo hepático extensivo principalmente via CYP3A4 em seres humanos. Após a administração oral de uma única dose de 600 mg de [14C] ribociclibe a seres humanos, as principais vias metabólicas para o ribociclibe envolveram oxidação (desalquilação, C e/ou N-oxigenação, oxidação (-2H)) e suas combinações. Os conjugados de fase II de metabolitos de ribociclibe de fase 1 envolveram N-acetilação, sulfatação, conjugação de cisteína, glicosilação e glucuronidação. O ribociclibe foi a principal entidade derivada do medicamento circulante no plasma (43,5%). Os principais metabolitos circulantes incluíram o metabolito M13 (CCI284, N hidroxilação), M4 (LEQ803, N-desmetilação) e M1 (glucuronido secundário). A atividade clínica (farmacológica e de segurança) do ribociclibe deveu-se principalmente ao medicamento original, com uma contribuição insignificante dos metabolitos circulantes.
O ribociclibe foi extensivamente metabolizado com o medicamento inalterado responsável por 17,3% e 12,1% da dose nas fezes e urina, respectivamente. O metabolito LEQ803 foi um metabolito significativo nas excreções e representou aproximadamente 13,9% e 3,74% da dose administrada nas fezes e urina, respectivamente. Muitos outros metabolitos foram detectados em fezes e urina em pequenas quantidades (≤ 2,78% da dose administrada).
Eliminação
A mediana geométrica da meia-vida plasmática efetiva (baseada na taxa de acumulação) foi de 32,0 horas (63% CV) e a mediana geométrica de eliminação oral aparente (CL/F) foi de 25,5 l/hr (66% CV) em estado estacionário a 600 mg em pacientes com câncer avançado. A mediana geométrica da meia-vida plasmática aparente (T1/2) do ribociclibe variou de 29,7 a 54,7 horas e a mediana geométrica CL/F do ribociclibe variou de 39,9 a 77,5 l/h a 600 mg entre os estudos em indivíduos saudáveis.
Ribociclibe e seus metabólitos são eliminados, principalmente, através de fezes, com uma pequena contribuição da via renal. Em 6 indivíduos saudáveis do sexo masculino, após uma única dose oral de [14C] ribociclibe, 91,7% da dose radioativa total administrada foi recuperada dentro de 22 dias; a principal via de excreção foi através das fezes (69,1%), com 22,6% da dose recuperada na urina.
Linearidade/não linearidade
O ribociclibe apresentou aumentos ligeiramente excessivos na exposição (Cmáx e ASC) em todo o intervalo de 50 a 1200 mg, após dose única e doses repetidas. Esta análise é limitada pelos pequenos tamanhos de amostra para a maioria das coortes de dose, com a maioria dos dados provenientes da coorte de dose de 600 mg.
Populações especiais
Insuficiência renal
Com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 77 pacientes com função renal normal (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2), 76 pacientes com insuficiência renal leve (eGFR 60 a < 90 ml/min/1,73 m2) e 35 pacientes com insuficiência renal moderada (eGFR 30 a < 60 ml/min/ 1,73 m2), insuficiência renal leve e moderada não tiveram qualquer efeito na exposição de ribociclibe. A farmacocinética de ribociclibe em pacientes com insuficiência renal grave não foi estudada.
Insuficiência hepática
Com base em um estudo farmacocinético em pacientes com insuficiência hepática, a insuficiência hepática leve não teve qualquer efeito na exposição de ribociclibe. A mediana de exposição ao ribociclibe foi aumentada menos de 2 vezes em pacientes com insuficiência hepática moderada (razão de mediana geométrica [GMR]: 1,50 para Cmáx, 1,32 para ASCinf) e grave (GMR: 1,34 para Cmáx e 1,29 para ASCinf). Com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 160 pacientes com câncer de mama com função hepática normal e 47 pacientes com insuficiência hepática leve, a insuficiência hepática leve não teve qualquer efeito na exposição de ribociclibe, apoiando ainda mais os resultados do estudo de insuficiência hepática dedicada.
Efeito de idade, peso, gênero e etnia
A análise farmacocinética da população mostrou que não há efeitos clinicamente relevantes da idade, peso corporal ou sexo na exposição sistêmica de ribociclibe que necessite de um ajuste de dose. Os dados sobre as diferenças na farmacocinética devido à etnia são muito limitados para tirar conclusões.
Dados sobre interações em vitro
Efeito do ribociclibe sobre enzimas do citocromo P450
In vitro, ribociclibe é um inibidor reversível da CYP1A2, CYP2E1 e CYP3A4/5 e um inibidor dependente do tempo da CYP3A4/5, em concentrações clinicamente relevantes. Avaliações in vitro indicaram que ribociclibe não tem potencial para inibir as atividades da CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e CYP2D6 em concentrações clinicamente relevantes. Ribociclibe não tem potencial para inibição tempo-dependente da CYP1A2, CYP2C9 e CYP2D6.
Os dados in vitro indicam que ribociclibe não tem potencial para induzir enzimas UGT ou as enzimas CYP, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 via PXR. Assim, é pouco provável que Succinato de Ribociclibe afete os substratos destas enzimas. Os dados in vitro não são suficientes para excluir o potencial de ribociclibe para induzir a CYP2B6 via CAR.
Efeito dos transportadores sobre ribociclibe
Ribociclibe é um substrato para P-gp in vitro, mas com base nos dados de equilíbrio de massa a inibição de Pgp ou BCRP é improvável que afete a extensão da absorção oral de ribociclibe em doses terapêuticas. Ribociclibe não é um substrato para os transportadores da absorção hepática OATP1B1, OATP1B3 ou OCT- 1 in vitro.
Efeito do ribociclibe sobre os transportadores
Avaliações in vitro indicaram que ribociclibe tem potencial para inibir as atividades dos transportadores P gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1 OCT2, MATE1 e BSEP. Ribociclibe não inibiu OAT1, OAT3 ou MRP2 em concentrações clinicamente relevantes in vitro.
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