Kisqali 200mg, caixa com 63 comprimidos revestidos

Em caso de alergia a ribociclibe, amendoim, soja ou a qualquer outro ingrediente deste medicamento.

Caso acredite que possa ter alergia, converse com seu médico.

Os comprimidos de Kisqali devem ser engolidos inteiros (os comprimidos não devem ser mastigados, esmagados ou partidos antes de engolir). Não tome qualquer comprimido que esteja quebrado, rachado ou de alguma forma não intacta.

Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico. O seu médico ou farmacêutico irá lhe dizer exatamente quantos comprimidos tomar e em quais dias. Pergunte ao seu médico ou farmacêutico se você tiver dúvidas. Não altere a dose de Kisqali ou o esquema posológico sem consultar o seu médico.

Não exceda a dose recomendada pelo seu médico.

Qual quantidade de Kisqali tomar

• A dose inicial recomendada de Kisqali é 600 mg (3 comprimidos de 200 mg) uma vez por dia. O seu médico irá lhe dizer exatamente quantos comprimidos de Kisqali tomar; em certas situações o seu médico pode indicar uma dose mais baixa de Kisqali, por exemplo 400 mg (2 comprimidos de 200 mg) uma vez por dia ou 200 mg (1 comprimido de 200 mg) uma vez por dia.
• Um ciclo de tratamento dura 28 dias. Tome Kisqali uma vez por dia somente nos dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias.
• Você não deve tomar Kisqali nos dias 22 a 28 de cada ciclo.
• O seu médico irá dizer-lhe a dose do outro medicamento (inibidor de aromatase ou fulvestranto) que você deve tomar em combinação com Kisqali e quando deve tomá-la.

É muito importante que você siga as instruções do seu médico. Se você tiver alguma reação adversa, o seu médico poderá pedir-lhe para mudar para uma dose mais baixa, parar temporariamente de tomar Kisqali ou interromper permanentemente o tratamento com Kisqali.

Quando tomar Kisqali

Tomar Kisqali uma vez ao dia na mesma hora todos os dias sempre à mesma hora do dia, de preferência pela manhã. Isto irá ajudá-lo a lembrar quando tomar o medicamento.

Por quanto tempo tomar Kisqali

Tome Kisqali uma vez por dia nos dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias. Continue tomando Kisqali durante o tempo que seu médico indicar.

Este é um tratamento de longo prazo, que pode durar meses ou anos. Seu médico irá monitorar regularmente a sua condição para verificar se o tratamento está tendo o efeito desejado.

Kisqali com alimentos e bebidas

Você deve tomar Kisqali todos os dias no mesmo horário, de preferência pela manhã. Você pode tomar com ou sem alimentos.

Se você parar de tomar Kisqali

Parar o seu tratamento com Kisqali pode causar piora da sua condição. Não pare de tomar Kisqali a menos que seu médico lhe aconselhe a parar.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você vomitar após tomar a dose ou esquecer uma dose, pule a dose perdida naquele dia. Tome a dose seguinte no horário habitual.

Não tome uma dose dupla para compensar uma dose esquecida / perdida. Em vez disso, espere até chegar a hora da próxima dose e, então, tome a dose habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale com seu médico ou farmacêutico antes de tomar Kisqali.

Se alguma das seguintes situações se aplicar a você, converse com seu médico ou farmacêutico antes de tomar Kisqali:

• Se você tiver febre, dor de garganta ou úlceras na boca devido a infecções (sinais de um nível baixo de glóbulos brancos).
• Se você tiver problemas no fígado ou caso já tenha tido algum tipo de doença no fígado.
• Se você tiver ou tenha tido distúrbios cardíacos ou alterações do ritmo cardíaco, tais como batimentos cardíacos irregulares, incluindo uma condição chamada síndrome do prolongamento QT (prolongamento do intervalo QT) ou níveis baixos de potássio, magnésio, cálcio ou fósforo no sangue.

Fale com seu médico ou farmacêutico imediatamente caso algum dos seguintes sintomas apareça durante o tratamento com Kisqali:

• Uma combinação de qualquer um dos seguintes sintomas: erupção cutânea, pele vermelha, formação de bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele, febre alta, sintomas semelhantes aos da gripe e linfonodos aumentados (sinais de reação cutânea grave). Informe imediatamente o seu médico se você apresentar sintomas novos ou agravados.
• Problemas respiratórios, tosse e falta de ar (porque podem ser sinais de reação pulmonar grave). Informe imediatamente o seu médico se você apresentar sintomas novos ou agravados.

Monitoramento durante seu tratamento com Kisqali

• Você deve fazer exames de sangue regularmente antes e durante o tratamento com Kisqali para monitorar a função do fígado e a quantidade de células sanguíneas (glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas) e eletrólitos (sais de sangue, incluindo potássio, cálcio, magnésio e fosfato) em seu corpo. A atividade elétrica do coração também será monitorada antes e durante o tratamento com Kisqali com um exame chamado eletrocardiograma (ECG). Se necessário, o seu médico pode decidir interromper ou reduzir temporariamente a sua dose de Kisqali para permitir que os níveis de função do fígado, células sanguíneas, eletrólitos ou a atividade do coração se recuperem. O seu médico também pode decidir interromper o tratamento com Kisqali permanentemente.

Crianças e adolescentes

Kisqali não deve ser utilizado em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade.

Kisqali contém lecitina de soja

Se você é alérgico a amendoim ou soja, não utilize este medicamento.

Dirigir e operar máquinas

O tratamento com Kisqali pode causar cansaço (fadiga), tontura ou vertigem. Você deve, portanto, ser cauteloso ao dirigir ou operar máquinas durante o seu tratamento com Kisqali.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Se você está grávida ou amamentando, pensa que pode estar grávida ou está planejando ter um bebê, peça ao seu médico para aconselhá-la antes de tomar este medicamento.

O seu médico irá conversar com você sobre os potenciais riscos de tomar Kiqali durante a gravidez ou amamentação.

Kisqali pode prejudicar o seu feto. Se você for uma mulher com potencial reprodutivo, você deve ter um teste de gravidez negativo antes de iniciar o tratamento com Kisqali.Você deve usar um método contraceptivo eficaz enquanto tomar Kisqali e por pelo menos 21 dias após a úlitma dose. Pergunte ao seu médico sobre as opções de métodos contraceptivos eficazes.

Kisqali pode reduzir a fertilidade masculina.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Alguns efeitos colaterais podem ser graves

Informe imediatamente o seu médico se você tiver algum dos seguintes sintomas ou se estes se agravarem durante o tratamento com Kisqali:

Muito comuns (que podem afetar mais de 1 pessoa a cada 10 pessoas)

• Febre, sudorese ou calafrios, tosse, sintomas de gripe, perda de peso, falta de ar, catarro com sangue, feridas em seu corpo, áreas quentes ou doloridas por seu corpo, diarreia ou dor de estômago, sensação de cansaço (sinais ou sintomas de infecções).
• Febre, dor de garganta ou úlceras na boca devido a infecções (sinais de níveis baixos de leucócitos ou linfócitos, que são tipos de glóbulos brancos).
• Resultados anormais de exames de sangue que fornecem informações sobre a saúde do fígado (testes de função hepática anormal).

Comum (que podem afetar mais de 1 pessoa a cada 10 pessoas)

• Sangramento ou hematomas espontâneos (sinais de baixo nível de trombócitos, também chamados de plaquetas).
• Dor de garganta ou úlceras na boca com um único episódio de febre de pelo menos 38,3°C ou febre acima de 38°C por mais de uma hora e/ou com infecção (neutropenia febril).
• Nível reduzido de potássio no sangue, o que pode levar a distúrbios no ritmo cardíaco.
• Desmaio (síncope).
• Batimento cardíaco irregular (alteração na atividade elétrica do coração).
• Danos no fígado (hepatotoxicidade).

Incomum (que podem afetar mais de 1 pessoa a cada 100 pessoas)

• Infecções graves, com frequência cardíaca elevada/aumentada, falta de ar ou respiração acelerada, febre e calafrios (estes podem ser sinais de uma sepse que é uma infecção no sistema sanguíneo que pode ser fatal).

Frequência desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

• Reação cutânea grave que pode incluir uma combinação de: erupção cutânea, pele vermelha, formação de bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele, febre alta, sintomas semelhantes aos da gripe e linfonodos aumentados (necrólise epidérmica tóxica (NET).
• Inflamação dos pulmões, que pode causar falta de ar e dificuldade para respirar. Se esses sintomas agravarem, pode ser fatal (doença pulmonar intersticial (DPI) / pneumonite).

O seu médico pode pedir que você tome uma dose mais baixa, interrompa ou pare de tomar Kisqali permanentemente.

Outros possíveis efeitos colaterais

Outros eventos adversos incluem os listados abaixo. Se estes efeitos colaterais se agravarem, informe o seu médico ou farmacêutico.

Muito comuns (que podem afetar mais de 1 pessoa a cada 10 pessoas)

• Cansaço, palidez (sinal potencial de um nível baixo de glóbulos vermelhos, anemia).
• Dor de garganta, nariz escorrendo, nariz entupido, espirros, sensação de pressão ou dor nas bochechas ou na testa com ou sem febre, tosse, rouquidão, voz fraca ou perda da voz (sinais de uma infecção do trato respiratório).
• Micção frequente e dolorosa (sinais de uma infecção do trato urinário).
• Redução do apetite.
• Dor de cabeça.
• Tontura ou delírio.
• Tosse.
• Falta de ar, dificuldade em respirar.
• Dor nas costas.
• Náuseas (sensação de enjoo).
• Diarreia.
• Vômitos.
• Constipação (prisão de ventre).
• Dor abdominal (de barriga).
• Aftas com inflamação das gengivas (estomatite).
• Estômago virado, indigestão, azia (dispepsia).
• Queda de cabelo ou cabelo mais fraco (alopecia).
• Erupção na pele.
• Prurido (coceira).
• Cansaço (fadiga).
• Mãos, tornozelos ou pés inchados (edema (inchaço) periférico).
• Febre (pirexia).
• Fraqueza (astenia).

Comuns (que podem afetar até 1 pessoa a cada 10 pessoas)

• Dor abdominal, náusea, vômito, diarreia, edema ou inchaço do abdômen e sensação de doente (sinais de gastroenterite, que é uma inflamação do revestimento do estômago).
• Hemorragia (sangramento) espontânea ou hematomas (sinais de baixo nível de plaquetas no sangue).
• Olhos lacrimejantes.
• Olhos secos.
• Redução do nível de cálcio no sangue, o que às vezes pode levar a cãibras.
• Nível baixo de fosfato no sangue.
• Sensação de perda de equilíbrio (vertigem).
• Gosto estranho na boca (disgeusia).
• Pele seca.
• Vermelhidão da pele (eritema).
• Perda da cor da pele em manchas (vitiligo).
• Dor de garganta (dor orofaríngea).
• Boca seca.
• Resultado anormal de exame de sangue sobre função do rim (alto nível de creatinina no sangue).

Durante o tratamento com Kisqali, você também pode ter efeitos colaterais de resultados anormais de exames de sangue que podem fornecer informações ao seu médico sobre o funcionamento de algumas partes do seu corpo:

Muito comuns

• Altos níveis das seguintes enzimas:
  • Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) (função hepática), gama-glutamil transferase.
• Alto nível de creatinina.
• Níveis baixos das seguintes células sanguíneas:
  • Leucócitos, neutrófilos, linfócitos, contagem de plaquetas.
• Baixo nível de hemoglobina, açúcar no sangue, fósforo, albumina e potássio.

Comuns

• Níveis elevados de bilirrubina no sangue.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 200 mg

Embalagens contendo 21, 42 ou 63 comprimidos revestidos.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido contém:

254,40 mg de succinato de ribociclibe (equivalente a 200 mg de ribociclibe).

Excipientes:
Núcleo do comprimido: celulose microcristalina; hipromelose; povidona; dióxido de silício; estearato de magnésio.
Composição do revestimento: álcool polivinílico; dióxido de titânio; óxido de ferro preto; óxido de ferro vermelho; talco; lecitina de soja; goma xantana.

Se você tomar acidentalmente muitos comprimidos, ou se alguém acidentalmente tomar seu remédio, entre em contato com um médico ou hospital imediatamente. Mostre a embalagem de Kisqali. Pode ser necessário tratamento médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Outros medicamentos e Kisqali

Antes de tomar Kisqali, informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos ou suplementos obtidos sem receita médica, uma vez que estes podem influenciar o efeito de Kisqali.

Isso inclui, especialmente:

• Alguns medicamentos usados para tratar infecções fúngicas (por fungos), tais como cetoconazol, itraconazol, voriconazol ou posaconazol.
• Alguns medicamentos utilizados no tratamento do HIV/AIDS, tais como ritonavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, telaprevir e efavirenz.
• Alguns medicamentos utilizados para tratar convulsões ou crises de epilepsia (antiepilépticos), tais como carbamazepina e fenitoína.
• Erva de São João (também conhecido como Hypericum perforatum) - um produto à base de plantas utilizado para tratar depressão e outras condições.
• Alguns medicamentos utilizados para tratar problemas de ritmo cardíaco ou pressão arterial elevada tais como, amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina,sotalol e verapamil.
• Antimaláricos (medicamentos utilizados no tratamento da malária) tais como cloroquina.
• Antibióticos tais como claritromicina, telitromicina, moxifloxacina, rifampicina, ciprofloxacina, levofloxacina e azitromicina.
• Alguns medicamentos utilizados para sedação ou anestesia, tais como midazolam.
• Alguns medicamentos utilizados como antipsicóticos (medicamentos utilizados em algumas doenças psiquiátricas), tais como haloperidol.
• Medicamentos utilizados para tratar angina (dor no peito), tais como bepridil.
• Medicamentos tais como metadona, utilizados para tratamento da dor e dependência de opioides (drogas que atuam no sistema nervoso para aliviar a dor).
• Medicamentos tais como ondansetrona intravenoso, utilizado para prevenir náusea e vômito causados pela quimioterapia (tratamento com medicamentos para o câncer).

Kisqali pode aumentar ou diminuir os níveis de outros medicamentos no sangue. Isso inclui, especialmente:

• Medicamentos utilizados para tratar sintomas de hiperplasia benigna da próstata (aumento do tamanho da próstata) tais como alfuzosina.
• Antiarrítmicos (medicamentos utilizados para o tratamento ou prevenção das alterações do ritmo dos batimentos do coração) tais como amiodarona ou quinidina. Antipsicóticos tais como pimozida ou quetiapina.
• Medicamentos utilizados para melhorar os níveis de gordura no sangue, tais como sinvastatina ou lovastatina, pitavastatina, pravastatina ou rosuvastatina.
• Medicamentos utilizados para tratar o nível alto de açúcar no sangue (ex. diabetes), tais como metformina.
• Medicamentos utilizados para tratar problemas cardíacos tais como digoxina.
• Medicamentos utilizados no tratamento da hipertensão arterial pulmonar e da disfunção erétil (impotência sexual), tais como sildenafila.
• Medicamentos utilizados para tratar a pressão arterial baixa ou a enxaqueca, tais como ergotamina ou dihidroergotamina.
• Alguns medicamentos utilizados no tratamento de crises epilépticas ou que são utilizados para sedação ou anestesia, tais como midazolam.
• Medicamentos utilizados para tratar distúrbios do sono tais como triazolam.
• Analgésicos tais como alfentanil e fentanil.
• Medicamentos utilizados para o tratamento de problemas gastrintestinais tais como cisaprida.
• Medicamentos utilizados para prevenir a rejeição de um transplante de órgãos, tais como tacrolimo, sirolimo e ciclosporina (também utilizados para tratar a inflamação na artrite reumatoide e na psoríase (doença autoimune).
• Everolimo, utilizado para vários tipos de câncer e esclerose tuberosa, também utilizado para prevenir a rejeição de um transplante de órgão.

Certifique-se de informar o seu médico de todos os medicamentos e suplementos, incluindo medicamentos à base de plantas (fitoterápicos), que você esteja tomando antes de iniciar o tratamento com Kisqali e se lhe for prescrito um novo medicamento depois de iniciar o tratamento com Kisqali.

Pergunte ao seu médico ou farmacêutico caso não tenha certeza se o seu medicamento é um dos medicamentos listados acima.

Você não deve comer grapefruit (toranja) ou romãs ou beber suco de grapefruit (toranja) ou romã durante o seu tratamento com Kisqali. Eles podem alterar o modo como Kisqali é absorvido em seu corpo e aumentar a quantidade de Kisqali em sua corrente sanguínea.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Succinato de Ribociclibe pode ser administrado com ou sem alimentos.

Resultados de Eficácia

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Segurança e eficácia clínica

Estudo CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Succinato de Ribociclibe foi avaliado em um estudo clínico de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico, no tratamento de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado receptor hormonal (RH) positivoe HER2 negativo, que não haviam recebido tratamento anterior para a doença avançada, em combinação com letrozol versus letrozol isoladamente.

No total, 668 pacientes foram randomizados a uma razão de 1:1 para receber Succinato de Ribociclibe 600 mg e letrozol (n = 334) ou placebo e letrozol (n = 334), estratificados de acordo com a presença de metástases hepáticas e/ou pulmonares (Sim [n = 292 (44%)]) vs. Não [n = 376 (56%)]). As características demográficas e basais foram equilibradas e comparáveis entre os braços do estudo. Succinato de Ribociclibe foi administrado oralmente a uma dose de 600 mg por dia por 21 dias consecutivos, seguido de 7 dias sem tratamento, em combinação com letrozol 2,5 mg uma vez por dia por 28 dias. As pacientes não foram autorizadas a mudar de placebo para Succinato de Ribociclibe durante o estudo ou após progressão da doença.

As pacientes recrutadas nesse estudo tinham, em mediana, 62 anos de idade (de 23 a 91). 44,2% das pacientes tinham mais de 65 anos, incluindo 69 pacientes com mais de 75 anos de idade. As pacientes incluídas eram caucasianas (82,2%), asiáticas (7,6%), e negras (2,5%). Todas as pacientes apresentaram um índice de desempenho na ECOG de 0 ou 1. 43,7% das pacientes haviam recebido quimioterapia em condição neoadjuvante ou adjuvante e 52,4% haviam recebido tratamento anti hormonal em condição neoadjuvante ou adjuvante antes de entrar no estudo. 34,1% das pacientes eram pacientes “de novo”, 20,7% das pacientes tinham apenas doença óssea e 59,0% das pacientes tinham doença visceral. Pacientes tratadas previamente com terapia (neo) adjuvante com anastrozol ou letrozol deveriam ter completado este tratamento pelo menos 12 meses antes de serem randomizadas para o estudo.

O desfecho primário do estudo foi alcançado na análise interina planejada, realizada após observação de 80% dos eventos previstos de sobrevida livre de progressão (SLP) por meio do Critério de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1), com base na avaliação da população total pelo investigador (todos os pacientes randomizados), e confirmado por uma avaliação radiológica central, independente e mascarada. Os resultados de eficácia demonstraram um aumento estatisticamente significativo na sobrevida livre de progressão (SLP) em pacientes que receberam Succinato de Ribociclibe mais letrozol em comparação com pacientes que receberam placebo mais letrozol no conjunto de análise completo (razão de risco de 0,556 IC de 95%: 0,429, 0,720, valor P de teste log-rank estratificado unilateral 0,00000329), com efeito de tratamento clinicamente significante.

Os dados de estado de saúde global / qualidade de vida não apresentaram diferenças relevantes entre o braço de Succinato de Ribociclibe mais letrozol e o braço de placebo mais letrozol.

Uma atualização dos dados de eficácia (corte de 02 de janeiro de 2017) é fornecida nas Tabelas 1 e 2.

A SLP mediana foi de25,3 meses (IC de 95%: 23,0, 30,3) para pacientes que receberam ribociclibe mais letrozol e 16,0 meses (IC de 95%: 13,4, 18,2) para pacientes tratadas com placebo mais letrozol. 54,7% das pacientes que receberam ribociclibe mais letrozol estavam livres de progressão aos 24 meses em comparação com 35,9% no braço de placebo mais letrozol.

Não houve diferenças estatisticamente relevantes na sobrevida global (SG) entre o braço de Succinato de Ribociclibe mais letrozol e o braço de placebo mais letrozol (RR 0,746 [IC de 95% 0,517, 1,078]). Os dados de SG permanecem imaturos.

Tabela 1 Resultados de eficácia - resultados de eficácia primária do MONALEESA-2 (SLP) com base na avaliação radiológica do investigador (corte de 02 de janeiro de 2017)

Análise atualizada (corte de 02 de janeiro de 2017)
-	Succinato de Ribociclibe mais letrozol N = 334	Placebo mais letrozol N = 334
Sobrevida livre de progressão
SLP Mediana [meses] (IC de 95%)	25,3 (23,0 - 30,3)	16,0 (13,4 - 18,2)
Razão de risco (IC de 95%)	0,568 (0,457 - 0,704)
Valor Pa	9,63 × 10-8
IC = intervalo de confiança; N = número de pacientes; aO valor P é obtido a partir do teste log-rank estratificado unilateral

Figura 1 Curva de Kaplan-Meier da SLP baseada na avaliação do investigador - MINALEESA-2 (análise completa do corte de 02 de janeiro de 2017)

Uma série de análises de SLP de subgrupos pré-especificados foi realizada com base em fatores prognósticos e características basais para investigar a consistência interna do efeito do tratamento. Foi observada uma redução do risco de progressão da doença ou morte em favor do braço de ribociclibe mais letrozol em todos os subgrupos individuais de pacientes em idade, etnia, quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante prévia ou terapias hormonais, envolvimento hepático e/ou pulmonar e doença metastática exclusivamente óssea. Isto foi evidente em pacientes com metástase hepática e/ou pulmonar (RR de 0,561 [IC de 95%: 0,424, 0,743], com mediana de sobrevida livre de progressão [mSLP] de 24,8 meses para ribociclibe mais letrozol versus 13,4 meses para letrozol em monoterapia) ou sem metástases hepáticas/pulmonares (RR de 0,597 [IC de 95%: 0,426, 0,837], com mSLP de 27,6 meses versus 18,2 meses).

Os resultados atualizados para a resposta global e as taxas de benefício clínico são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2 Resultados de eficácia do MONALEESA-2 (TRG, TBC) com base na avaliação do investigador (corte de 02 de janeiro de 2017)

a TRG: Taxa de resposta global = proporção de pacientes com resposta completa + resposta parcial b TBC: Taxa de benefício clínico = proporção de pacientes com resposta completa + resposta parcial (+ doença estável ou resposta incompleta / doença não progressiva ≥24 semanas) c Valores P são obtidos a partir do teste qui-quadrado unilateral de Cochran-Mantel-Haenszel

Referências Bibliográficas

Hortobagyi GN et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J
Med. 2016 Nov 3;375(18):1738-1748.
Resultados de eficácia do MONALEESA-2 (corte de 02 de janeiro de 2017) - Data on file
Updated results from MONALEESA-2, a phase 3 trial of first-line ribociclib + letrozole in hormone receptorpositive
(HR+), HER2-negative (HER2–), advanced breast cancer (ABC). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 1038)

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico - inibidores da proteína quinase. Código ATC - L01XE42

Farmacologia de segurança

Estudos de segurança cardíaca in vivo em cães demonstraram prolongamento do intervalo QTc relacionado com a dose e a concentração a uma exposição que seria esperada ser alcançada em pacientes que seguem a dose recomendada de 600 mg. Existe também potencial para induzir incidências de contrações ventriculares prematuras (CVP) em exposições elevadas (aproximadamente 5 vezes a Cmáx clínica antecipada).

Toxicidade de dose repetida

Estudos de toxicidade de dose repetida (esquema de 3 semanas em tratamento / 1 semana sem tratamento) de até 27 semanas de duração em ratos e até 39 semanas de duração em cães revelaram o sistema hepatobiliar (alterações proliferativas, colestase, cálculos da vesícula biliar semelhantes a areia e bile espessada) como o principal órgão-alvo primário da toxicidade do ribociclibe. Os órgãos alvo associados à ação farmacológica do ribociclibe em estudos de dose repetida incluem medula óssea (hipocelularidade), sistema linfoide (depleção linfoide), mucosa intestinal (atrofia), pele (atrofia), osso (diminuição da formação óssea), rim (degeneração e regeneração concomitante das células epiteliais tubulares) e testículos (atrofia). Além das alterações atróficas observadas nos testículos, que mostraram uma tendência à reversibilidade, todas as outras alterações foram totalmente reversíveis após um período de 4 semanas sem tratamento.A exposição ao ribociclibe em animais nos estudos de toxicidade foi geralmente menor ou igual à observada em pacientes que receberam doses múltiplas de 600 mg/dia (com base na ASC).

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O ribociclibe é um inibidor seletivo da quinase dependente de ciclina (CDK) 4 e 6, resultando em valores de inibição de 50% (IC50) de 0,01 (4,3 ng/ml) e 0,039 μM (16,9 ng/ml) em ensaios bioquímicos, respectivamente.

Estas quinases são ativadas por ligação às D-ciclinas e desempenham um papel crucial nas vias de sinalização que conduzem à progressão do ciclo celular e à proliferação celular. O complexo ciclina D CDK4/6 regula a progressão do ciclo celular através da fosforilação da proteína retinoblastoma (pRb).

In vitro, o ribociclibe diminuiu a fosforilação de pRb, levando à detenção na fase G1 do ciclo celular, e reduziu a proliferação celular em linhas celulares de câncer de mama. In vivo, o tratamento com o fármaco ribociclibe isoladamente levou a regressões tumorais que se correlacionaram com a inibição da fosforilação de pRb.

Estudos in vivo utilizando combinações do modelo de xenoenxerto de câncer de mama positivo para estrogênio derivado do paciente de ribociclibe e antiestrogênios (ou seja, letrozol) resultaram em uma inibição de crescimento tumoral superior com regressão tumoral sustentada e novo crescimento do tumor depois de interromper a administração em comparação com cada substância isolada.

Quando testado em um painel de linhas celulares de câncer de mama com estado de RE conhecido, o ribociclibe demonstrou ser mais eficaz em linhas celulares de câncer de mama RE+ do que nos RE-.

Eletrofisiologia cardíaca

Foram coletados ECG em série, triplicados, após uma única dose e em estado estacionário, para avaliar o efeito do ribociclibe no intervalo QTc em pacientes com câncer avançado. Uma análise farmacocinéticafarmacodinâmica incluiu um total de 267 pacientes tratados com ribociclibe em doses variando de 50 a 1200 mg, incluindo 193 pacientes tratados com ribociclibe 600 mg. A análise sugeriu que o ribociclibe provoca aumentos dependentes da concentração no intervalo QTc. A variação mmediana estimada em relação à linha basal no QTcF foi de 22,87 msec (IC de 90%: 21,6, 24,1) na Cmáx mediana observada em uma Cmáx de estado estacionário (2.237 ng/ml) após a administração da dose recomendada de 600 mg.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do ribociclibe foi investigada em pacientes com câncer avançado após doses diárias de 50 mg a 1200 mg por via oral. Os indivíduos saudáveis receberam doses orais únicas variando de 400 mg a 600 mg ou doses diárias repetidas (8 dias) de 400 mg.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta do ribociclibe é desconhecida.

O tempo para atingir a Cmáx (Tmáx) após a administração oral de ribociclibe foi entre 1 e 4 horas. O ribociclibe apresentou aumentos ligeiramente excessivos na exposição (Cmáx e ASC) em todo o intervalo de dose testado (50 a 1.200 mg). Após administração repetida uma vez por dia, o estado estacionário foi geralmente alcançado após 8 dias e o ribociclibe acumulado com uma mediana geométrica de razão de acumulação de 2,51 (intervalo: 0,97 a 6,40).

Efeitos alimentares

Em comparação com o estado de jejum, a administração oral de uma dose única de 600 mg de ribociclibe em comprimidos revestidos com uma refeição rica em gordura e calorias não teve qualquer efeito sobre a taxa e a extensão da absorção de ribociclibe.

Distribuição

A ligação do ribociclibe às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de aproximadamente 70% e foi independente da concentração (10 a 10000 ng/ml). O ribociclibe foi igualmente distribuído entre glóbulos vermelhos e plasma com uma relação mediana sangue-plasma in vivo de 1,04. O volume aparente de distribuição no estado estacionário (Vss/F) foi de 1.090 L com base na análise farmacocinética da população.

Biotransformação

Estudos in vitro e in vivo indicaram que o ribociclibe sofre metabolismo hepático extensivo principalmente via CYP3A4 em seres humanos. Após a administração oral de uma única dose de 600 mg de [14C] ribociclibe a seres humanos, as principais vias metabólicas para o ribociclibe envolveram oxidação (desalquilação, C e/ou N-oxigenação, oxidação (-2H)) e suas combinações. Os conjugados de fase II de metabolitos de ribociclibe de fase 1 envolveram N-acetilação, sulfatação, conjugação de cisteína, glicosilação e glucuronidação. O ribociclibe foi a principal entidade derivada do medicamento circulante no plasma (43,5%). Os principais metabolitos circulantes incluíram o metabolito M13 (CCI284, N hidroxilação), M4 (LEQ803, N-desmetilação) e M1 (glucuronido secundário). A atividade clínica (farmacológica e de segurança) do ribociclibe deveu-se principalmente ao medicamento original, com uma contribuição insignificante dos metabolitos circulantes.

O ribociclibe foi extensivamente metabolizado com o medicamento inalterado responsável por 17,3% e 12,1% da dose nas fezes e urina, respectivamente. O metabolito LEQ803 foi um metabolito significativo nas excreções e representou aproximadamente 13,9% e 3,74% da dose administrada nas fezes e urina, respectivamente. Muitos outros metabolitos foram detectados em fezes e urina em pequenas quantidades (≤ 2,78% da dose administrada).

Eliminação

A mediana geométrica da meia-vida plasmática efetiva (baseada na taxa de acumulação) foi de 32,0 horas (63% CV) e a mediana geométrica de eliminação oral aparente (CL/F) foi de 25,5 l/hr (66% CV) em estado estacionário a 600 mg em pacientes com câncer avançado. A mediana geométrica da meia-vida plasmática aparente (T1/2) do ribociclibe variou de 29,7 a 54,7 horas e a mediana geométrica CL/F do ribociclibe variou de 39,9 a 77,5 l/h a 600 mg entre os estudos em indivíduos saudáveis.

Ribociclibe e seus metabólitos são eliminados, principalmente, através de fezes, com uma pequena contribuição da via renal. Em 6 indivíduos saudáveis do sexo masculino, após uma única dose oral de [14C] ribociclibe, 91,7% da dose radioativa total administrada foi recuperada dentro de 22 dias; a principal via de excreção foi através das fezes (69,1%), com 22,6% da dose recuperada na urina.

Linearidade/não linearidade

O ribociclibe apresentou aumentos ligeiramente excessivos na exposição (Cmáx e ASC) em todo o intervalo de 50 a 1200 mg, após dose única e doses repetidas. Esta análise é limitada pelos pequenos tamanhos de amostra para a maioria das coortes de dose, com a maioria dos dados provenientes da coorte de dose de 600 mg.

Populações especiais

Insuficiência renal

Com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 77 pacientes com função renal normal (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2), 76 pacientes com insuficiência renal leve (eGFR 60 a < 90 ml/min/1,73 m2) e 35 pacientes com insuficiência renal moderada (eGFR 30 a < 60 ml/min/ 1,73 m2), insuficiência renal leve e moderada não tiveram qualquer efeito na exposição de ribociclibe. A farmacocinética de ribociclibe em pacientes com insuficiência renal grave não foi estudada.

Insuficiência hepática

Com base em um estudo farmacocinético em pacientes com insuficiência hepática, a insuficiência hepática leve não teve qualquer efeito na exposição de ribociclibe. A mediana de exposição ao ribociclibe foi aumentada menos de 2 vezes em pacientes com insuficiência hepática moderada (razão de mediana geométrica [GMR]: 1,50 para Cmáx, 1,32 para ASCinf) e grave (GMR: 1,34 para Cmáx e 1,29 para ASCinf). Com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 160 pacientes com câncer de mama com função hepática normal e 47 pacientes com insuficiência hepática leve, a insuficiência hepática leve não teve qualquer efeito na exposição de ribociclibe, apoiando ainda mais os resultados do estudo de insuficiência hepática dedicada.

Efeito de idade, peso, gênero e etnia

A análise farmacocinética da população mostrou que não há efeitos clinicamente relevantes da idade, peso corporal ou sexo na exposição sistêmica de ribociclibe que necessite de um ajuste de dose. Os dados sobre as diferenças na farmacocinética devido à etnia são muito limitados para tirar conclusões.

Dados sobre interações em vitro

Efeito do ribociclibe sobre enzimas do citocromo P450

In vitro, ribociclibe é um inibidor reversível da CYP1A2, CYP2E1 e CYP3A4/5 e um inibidor dependente do tempo da CYP3A4/5, em concentrações clinicamente relevantes. Avaliações in vitro indicaram que ribociclibe não tem potencial para inibir as atividades da CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e CYP2D6 em concentrações clinicamente relevantes. Ribociclibe não tem potencial para inibição tempo-dependente da CYP1A2, CYP2C9 e CYP2D6.

Os dados in vitro indicam que ribociclibe não tem potencial para induzir enzimas UGT ou as enzimas CYP, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 via PXR. Assim, é pouco provável que Succinato de Ribociclibe afete os substratos destas enzimas. Os dados in vitro não são suficientes para excluir o potencial de ribociclibe para induzir a CYP2B6 via CAR.

Efeito dos transportadores sobre ribociclibe

Ribociclibe é um substrato para P-gp in vitro, mas com base nos dados de equilíbrio de massa a inibição de Pgp ou BCRP é improvável que afete a extensão da absorção oral de ribociclibe em doses terapêuticas. Ribociclibe não é um substrato para os transportadores da absorção hepática OATP1B1, OATP1B3 ou OCT- 1 in vitro.

Efeito do ribociclibe sobre os transportadores

Avaliações in vitro indicaram que ribociclibe tem potencial para inibir as atividades dos transportadores P gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1 OCT2, MATE1 e BSEP. Ribociclibe não inibiu OAT1, OAT3 ou MRP2 em concentrações clinicamente relevantes in vitro.

Mantenha na embalagem original. Conservar este medicamento em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Não tome este medicamento se você notar algum dano na embalagem ou se houver sinais de adulteração.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Os comprimidos revestidos são violeta acinzentados claros, não marcados, redondos, gravados com “RIC” de um lado e “NVR” na outra face.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

MS – 1.0068.1157

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CRF-SP 18.150

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