Rydapt 25mg, caixa com 112 cápsulas moles

Se você tiver alergia a midostaurina ou a qualquer outro componente deste medicamento. Se você acredita que possa ser alérgico, consulte o seu médico.

Se você está tomando os seguintes medicamentos:

• Medicamentos usados para tratar tuberculose, tais como rifampicina;
• Medicamentos usados para tratar epilepsia (crise convulsiva, disritmia cerebral), tais como carbamazepina ou fenitoina;
• Enzalutamida, um medicamento usado para tratar câncer de próstata;
• Erva de São João (também conhecida como Hypericum perforatum), uma planta usada para tratar depressão.

Estes medicamentos devem ser evitados durante o tratamento com Rydapt.

Converse com seu médico se for indicado a você iniciar o tratamento com alguns destes medicamentos durante o tratamento com Rydapt.

Sempre utilize este medicamento de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico. Consulte o seu médico ou farmacêutico em caso de dúvidas.

Não exceda a dose recomendada pelo seu médico.

Tomar Rydapt todos os dias no mesmo horário o ajudará a lembrar de tomar o seu medicamento.

• Tome Rydapt duas vezes ao dia em intervalos de aproximadamente 12 horas (por exemplo, com o café da manhã e com o seu jantar).
• Tome Rydapt junto com alimentos com baixo teor de gorduras (alimentação leve).
• Engula as cápsulas de Rydapt inteiras com um copo de água após as refeições (por exemplo, após o café da manhã e o jantar). Não abra, parta ou mastigue as cápsulas para assegurar a dose correta e evitar sentir o gosto desagradável do conteúdo da cápsula.
• Para pacientes com LMA, Rydapt é tomado com medicamentos quimioterápicos (medicamentos para tratar câncer). É muito importante seguir as recomendações do seu médico.

Qual quantidade de Rydapt tomar

O seu médico dirá a você exatamente quantas cápsulas tomar.

Pacientes com LMA

• A dose diária habitual é de 50 mg (2 cápsulas) duas vezes ao dia.

Pacientes com MSA, MS-ADHNM ou LCM

• A dose habitual é de 100 mg (4 cápsulas) duas vezes ao dia.

Dependendo de como você responder a Rydapt, o seu médico poderá reduzir sua dose ou interromper temporariamente o tratamento.

Por quanto tempo tomar Rydapt

• Continue a tomar Rydapt pelo período que o seu médico recomendar. Seu médico irá monitorar regularmente a sua condição para verificar se o tratamento está produzindo o efeito desejado.
• Se você está sendo tratado para LMA, depois que você terminar de tomar Rydapt com medicamentos quimioterápicos (medicamentos para tratar câncer), você receberá Rydapt sozinho por até 12 meses.
• Se você está sendo tratado para MSA, MS-ADHNM ou LCM, você receberá Rydapt como um tratamento a longo prazo, possivelmente com duração de meses ou anos.

Se você tiver alguma dúvida sobre por quanto tempo tomar Rydapt, fale com o seu médico.

Rydapt com alimentos e bebidas

• Tomar Rydapt todos os dias no mesmo horário o ajudará a se lembrar de quando tomar seu medicamento. Tome Rydapt junto com alimentos.

Se você parar de tomar Rydapt

• Parar o tratamento com Rydapt pode causar agravamento da sua condição. Não pare de tomar o medicamento a menos que o seu médico lhe aconselhe a parar.

Caso você ainda tenha dúvidas sobre o uso deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esquecer de tomar Rydapt, não tome a dose esquecida e tome a próxima dose no horário de costume. Não tome um dose dobrada para compensar uma dose esquecida. Em vez disso, espere até o horário da próxima dose.

Se você vomitar depois de engolir as cápsulas, não tome nenhuma outra cápsula até a próxima dose programada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga cuidadosamente as instruções do médico. Elas podem diferir das informações gerais desta bula.

Se alguma das seguintes situações se aplicar a você, fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Rydapt:

• Se tiver alguma infecção;
• Se tiver algum problema no coração;
• Se tiver problemas nos pulmões ou problemas respiratórios.

Informe imediatamente o seu médico se tiver algum destes sintomas durante o tratamento com Rydapt:

• Se tiver febre, dor de garganta ou feridas na boca, porque essas reações podem indicar que a sua contagem de células sanguíneas brancas está baixa;
• Se tiver aparecimento de novos sintomas ou piora nos sintomas, como febre, tosse seca ou com secreção, dor no peito, dificuldade para respirar ou falta de ar, porque esses podem ser sinais de problemas pulmonares;
• Se estiver com ou tiver sentido dor no peito ou desconforto, atordoamento, desmaios, tontura, coloração azul dos lábios, mãos ou pés, falta de ar ou inchaço nas pernas (edema) ou pele, porque esses podem ser sinais de problemas cardíacos.

O seu médico pode precisar ajustar, suspender temporariamente ou descontinuar completamente o seu tratamento com Rydapt.

Monitoramento durante o tratamento com Rydapt

O seu médico realizará exames de sangue regulares durante o tratamento com Rydapt, a fim de monitorar a quantidade de células sanguíneas (células brancas, células vermelhas e plaquetas do sangue) e de eletrólitos (por exemplo, cálcio, potássio, magnésio) no seu corpo. Sua função cardíaca e pulmonar também será verificada regularmente.

Crianças e adolescentes

Rydapt não deve ser utilizado em crianças e adolescentes porque não se sabe se ele é seguro e eficaz para essa faixa etária.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não é recomendado conduzir veículos ou usar máquinas, pois você pode sentir tontura ou vertigem enquanto estiver tomando Rydapt.

Rydapt contém álcool

Rydapt contém aproximadamente 14 % de álcool, o que corresponde a até 333 mg de álcool por dose.

Isto equivale a 8,4 mL de cerveja ou 3,5 mL de vinho. O álcool pode ser prejudicial se você tiver problemas relacionados ao álcool, epilepsia (crise convulsiva, disritmia cerebral) ou problemas de fígado, ou se você estiver grávida ou amamentando.

Rydapt contém óleo de rícino

Rydapt contém óleo de rícino, o que pode causar desconforto no estômago e diarreia.

Gravidez e amamentação

Rydapt pode ser prejudicial ao seu bebê e não é recomendado durante a gravidez. Se você estiver grávida, acredita que pode estar grávida ou está planejando ficar grávida, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

Rydapt pode ser prejudicial ao seu bebê. Você não deve amamentar durante o tratamento com Rydapt e por, pelo menos, 4 meses após a interrupção do tratamento.

Contracepção em mulheres

Se você ficar grávida enquanto estiver tomando Rydapt, ele pode ser prejudicial ao seu bebê. O seu médico pedirá a você para fazer um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com Rydapt para se certificar de que não está grávida. Você deve usar um método eficaz de contracepção enquanto estiver tomando Rydapt e por pelo menos 4 meses após você parar de tomar esse medicamento. O seu médico conversará com você sobre o método de contracepção mais adequado para você usar.

Se você engravidar ou acreditar que está grávida, informe o seu médico imediatamente.

Fertilidade

Rydapt pode reduzir a fertilidade em homens e mulheres. Você deve conversar sobre este assunto com o seu médico antes de iniciar o tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente o seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais; no entanto, eles não se manifestam em todas as pessoas.

Pare de tomar Rydapt e informe o seu médico imediatamente se você notar qualquer um dos seguintes sintomas, pois eles podem ser sinais de uma reação alérgica:

• Dificuldade em respirar ou engolir;
• Tontura;
• Inchaço da face, dos lábios, da língua ou da garganta;
• Coceira intensa da pele, com erupções ou saliências vermelhas na pele.

Alguns efeitos colaterais em pacientes com LMA podem ser graves

Informe imediatamente o seu médico ou farmacêutico se detectar algum dos seguintes efeitos:

• Fraqueza, sangramento ou manchas roxas espontâneas na pele, infecções frequentes com sinais como febre, calafrios, dor de garganta ou feridas na boca (sinais de nível baixo de células sanguíneas).
• Falta de ar grave, respiração difícil e extraordinariamente rápida, tontura, vertigem, confusão e cansaço extremo (sinais doença pulmonar intersticial não infecciosa ou pneumonite).
• Infecções, febre, pressão arterial baixa, diminuição da urina, frequência cardíaca acelerada, respiração acelerada (sinais de sepse ou sepse neutropênica).

Outros possíveis efeitos colaterais em pacientes com LMA

Outros efeitos colaterais incluem os listados abaixo. Se algum destes efeitos colaterais se agravar, informe o seu médico ou farmacêutico.

A maioria dos efeitos colaterais são leve a moderados e geralmente desaparecem após algumas semanas de tratamento.

Muito comuns (podem afetar mais de 10% dos pacientes que tomam este medicamento)

• Infecção no local do cateter;
• Manchas vermelhas ou roxas, lisas, na forma de pequenas bolinhas sob a pele (petéquias);
• Dificuldade para dormir (insônia);
• Dor de cabeça;
• Falta de ar, dificuldade respiratória (dispneia);
• Tonturas, atordoamento (pressão arterial baixa);
• Sangramentos pelo nariz;
• Dor de garganta (dor laríngea);
• Feridas na boca (estomatite);
• Náuseas, vômitos;
• Dor abdominal superior;
• Hemorroidas;
• Suor excessivo;
• Erupção cutânea com descamação (dermatite esfoliativa);
• Dor nas costas;
• Dor nas articulações (artralgia);
• Febre;
• Sede, aumento na quantidade de urina, urina escura, pele avermelhada seca (sinais de altos níveis de açúcar no sangue, conhecida como hiperglicemia);
• Fraqueza muscular, sonolência, confusão, convulsões, comprometimento da consciência (sinais de alto nível de sódio no sangue, conhecida como hipernatremia);
• Fraqueza muscular, contrações musculares, ritmo cardíaco anormal (sinais de níveis baixos de potássio no sangue, conhecida como hipocalemia);
• Sangramento (falha na coagulação sanguínea);
• Resultados alterados dos exames de sangue, que podem indicar ao seu médico quão bem algumas partes do seu organismo estão funcionando: altos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) (indicativo da função hepática).

Comuns (podem afetar entre 1% a 10% dos pacientes que tomam este medicamento)

• Infecção do trato respiratório superior;
• Náusea, vômito, prisão de ventre, dor de estômago, micção frequente, sede, fraqueza e contrações musculares (sinais de níveis elevados de cálcio no sangue, conhecida como hipercalcemia);
• Desmaio;
• Tremor involuntário do corpo;
• Dor de cabeça, tontura (pressão arterial elevada);
• Batimentos acelerados do coração (taquicardia sinusal);
• Acúmulo de líquido em volta do coração, que, se for agudo, pode diminuir a capacidade do coração de bombear sangue (derrame pericárdico);
• Acúmulo de líquido nos pulmões/cavidade torácica, que, se agudo, pode deixá-lo sem ar (derrame pleural);
• Dor de garganta e coriza;
• Inchaço da pálpebra;
• Desconforto no ânus e reto;
• Dor abdominal, náuseas, vômitos, constipação (desconforto abdominal);
• Pele seca;
• Dor ocular, visão turva, intolerância à luz (queratite);
• Dor no pescoço;
• Dor nos ossos;
• Dor nos membros;
• Aumento de peso;
• Sangue coagulado no cateter;
• Resultados alterados dos exames de sangue, que podem indicar ao seu médico quão bem algumas partes do seu organismo estão funcionando: elevados níveis de ácido úrico.

Alguns efeitos colaterais em pacientes com MSA, MS-ADHNM e LCM podem ser graves

Informe imediatamente o seu médico ou farmacêutico se detectar algum dos seguintes efeitos:

• Fraqueza, sangramento ou manchas roxas espontâneas na pele, infecções frequentes com sinais como febre, calafrios, dor de garganta ou feridas na boca (sinais de nível baixo de células sanguíneas).
• Febre, tosse, dificuldade ou respiração dolorosa, chiado, dor no peito ao respirar (sinais de pneumonia).
• Infecções, febre, tontura, vertigem, diminuição da micção, pulso rápido, respiração rápida (sinais de sepse ou sepse neutropênica).
• Vômito de sangue, fezes negras ou com sangue (sinais de hemorragia gastrointestinal).

Outros possíveis efeitos colaterais em pacientes com MSA, MS-ADHNM e LCM

Outros efeitos colaterais incluem os listados abaixo. Se algum destes efeitos colaterais se agravar, informe o seu médico ou farmacêutico.

A maioria dos efeitos colaterais são leve a moderados e geralmente desaparecem após algumas semanas de tratamento.

Muito comuns (podem afetar mais de 10% dos pacientes que tomam este medicamento)

• Infeção do trato urinário;
• Infecção no trato respiratório superior;
• Dor de cabeça;
• Tontura;
• Falta de ar, dificuldade respiratório (dispneia);
• Tosse;
• Eletrocardiograma anormal (prolongamento QT);
• Acúmulo de líquido nos pulmões / cavidade torácica que, se agudo, pode deixá-lo sem ar (derrame pleural);
• Sangramentos nasais;
• Náusea, vômito;
• Diarreia;
• Prisão de ventre;
• Rápido ganho de peso, inchaço dos membros (panturrilhas, tornozelos);
• Sensação de muito cansaço (fadiga);
• Febre;
• Sede, aumento na quantidade de urina, urina escura, pele avermelhada seca (sinais de altos níveis de açúcar no sangue, conhecida como hiperglicemia);
• Pele e olhos amarelados (sinal de bilirrubina elevada no sangue);
• Resultados anormais no sangue, que indicam possíveis problemas com o pâncreas (níveis elevados de lipase ou amilase) e com o fígado (níveis elevados da alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST)).

Comuns (podem afetar entre 1% a 10% dos pacientes que tomam este medicamento)

• Agitação involuntária do corpo;
• Tosse com catarro, dor no peito, febre (bronquite);
• Feridas na boca devido a infecção viral (herpes oral);
• Micção dolorosa e frequente (cistite);
• Sensação de pressão ou dor nas bochechas e na testa (sinusite);
• Vermelhidão, inchaço doloroso avermelhado em qualquer parte da pele (erisipela);
• Herpes zoster;
• Distúrbio de atenção;
• Sentir-se tonto com a sensação de estar girando (vertigem);
• Sangramento (hematoma);
• Dor de estômago, indigestão;
• Sensação de fraqueza (astenia);
• Calafrios;
• Inchaço generalizado (edema);
• Aumento de peso;
• Contusão (ferimentos);
• Queda;
• Tontura, vertigem (pressão arterial baixa);
• Dor de garganta.

Desconhecido: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis

• Manchas ou feridas dolorosas, vermelhas a roxas-avermelhadas escuras que aparecem principalmente nos membros, rosto e pescoço, com febre (sinais de dermatose neutrofílica febril aguda ou síndrome de Sweet).

Atenção: este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Cápsula mole 25 mg

Embalagens contendo 112 cápsulas moles.

Via oral.

Uso adulto.

Cada cápsula contém:

25 mg de midostaurina.

Excipientes: Solução de preenchimento da cápsula: óleo de rícino hidrogenado etoxilado, macrogol, álcool etílico, glicerídeos de óleo de milho, racealfatocoferol.
Revestimento da cápsula: gelatina, glicerol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, vermelho carmina E120, hipromelose, propilenoglicol, água purificada.

Caso você tome mais cápsulas do que deveria, ou caso alguém tome o seu medicamento, fale com um médico ou dirija-se imediatamente a um hospital, levando o medicamento com você, pois pode ser necessário tratamento médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou planeja tomar outros medicamentos. Essa recomendação se deve ao fato de que Rydapt pode afetar a maneira como alguns medicamentos funcionam. Alguns outros medicamentos também podem afetar o funcionamento de Rydapt.

Os seguintes medicamentos devem ser evitados durante o tratamento com Rydapt:

• Medicamentos utilizados no tratamento da tuberculose, como a rifampicina;
• Medicamentos utilizados no tratamento da epilepsia (crise convulsiva, disritmia cerebral), tais como carbamazepina ou fenitoina;
• Enzalutamida, um medicamento usado para tratar câncer de próstata;
• Erva-de-São-João (também conhecida como Hypericum perforatum), um medicamento à base de planta utilizado para tratar depressão.

Informe o seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando algum destes medicamentos:

• Alguns medicamentos utilizados para o tratamento de infecções, tais como o cetoconazol ou claritromicina;
• Alguns medicamentos utilizados no tratamento da Aids, tais como ritonavir ou efavirenz;
• Alguns medicamentos usados para tratar o colesterol alto, como a rosuvastatina;
• Nefazodona e bupropiona, um medicamento utilizado no tratamento da depressão;
• Alguns medicamentos usados para impedir que o corpo rejeite transplantes de órgãos, como tacrolimo;
• Alguns medicamentos utilizados no tratamento do câncer, tais como o paclitaxel ou ciclofosfamida;
• Alguns medicamentos usados para controlar os níveis de gordura no sangue, tais como atorvastatina;
• Digoxina, um medicamento usado para tratar a insuficiência cardíaca;
• Varfarina, um medicamento usado para o tratamento e prevenção de coágulos no sangue, como trombose;
• Tizanidina, um medicamento usado para relaxar os músculos;
• Codeína, um medicamento usado para tratar a dor;
• Omeprazol, um medicamento para tratar problemas no estômago, como acidez excessiva, úlceras e azia;
• Clorzoxazona, um medicamento usado para tratar o desconforto causado por espasmos musculares (contrações).

Se você estiver tomando algum desses medicamentos, o seu médico poderá indicar um medicamento diferente durante o tratamento com Rydapt.

Você também deve informar o seu médico se já estiver tomando Rydapt e lhe for recomendado um medicamento novo que você não tenha tomado anteriormente durante o tratamento com Rydapt.

Pergunte ao seu médico ou farmacêutico se estiver em dúvida se o seu medicamento é um dos listados acima.

Informe o seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Em indivíduos saudáveis, a absorção de Midostaurina (AUC) aumentou em média 22% quando Midostaurina foi coadministrado com uma refeição-padrão e em média 59%, quando coadministrado com uma refeição com elevado teor de gordura. A concentração máxima (C_máx) de Midostaurina foi reduzida em 20% com uma refeição-padrão e em 27% com uma refeição rica em gorduras em comparação com o estômago vazio.

Recomenda-se que Midostaurina seja administrado com alimentos.

Resultados de Eficácia

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Eficácia clínica e segurança

Estudo A2301 (RATIFY)

A eficácia e a segurança de Midostaurina em combinação com quimioterapia padrão versus placebo em combinação com quimioterapia padrão e como monoterapia de manutenção foi investigada em 717 pacientes (18 a 60 anos de idade) em um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego. Os pacientes com LMA recém diagnosticada com mutação de FLT3 foram determinados aleatoriamente (1:1) para receber Midostaurina 50 mg duas vezes ao dia (n=360) ou placebo (n=357) sequencialmente em combinação com daunorrubicina padrão (60 mg/m2 diários nos dias 1-3)/indução de citarabina (200 mg/m2 por dia nos dias 1-7) e consolidação de citarabina em altas doses (3g/m2 a cada 12 horas nos dias 1, 3, 5), seguida de tratamento contínuo com Midostaurina ou placebo de acordo com a atribuição inicial de até 12 ciclos adicionais (28 dias/ciclo). Embora o estudo inclua pacientes com várias alterações citogenéticas relacionadas à LMA, pacientes com leucemia promielocítica aguda (M3) ou LMA relacionada à terapia foram excluídos. Os pacientes foram estratificados pelo perfil da mutação FLT3 = TKD, ITD com razão alélica < 0,7 e ITD com razão alélica ≥ 0,7.

Os dois grupos de tratamento estavam, de maneira geral, equilibrados em relação aos dados demográficos das características da doença na linha basal. A mediana de idade dos pacientes foi 47 anos (faixa: 18 a 60 anos), a maioria dos pacientes apresentou escala de desempenho do ECOG de 0 ou 1 (88,3%), e muitos pacientes apresentaram LMA de novo (95%). Dos pacientes com informação de raça relatada, 88,1% eram caucasianos. A maioria dos pacientes (77,4%) apresentava mutações FLT3-ITD, muitos deles (47,6%) com uma taxa alélica baixa (<0,7), e 22,6% dos pacientes apresentavam mutações FLT3-TKD.

Quarenta e oito por cento eram homens no braço da Midostaurina e 41% no braço placebo.

Os pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCT) deixaram de receber o tratamento do estudo antes do início do regime de condicionamento para TCT. A taxa global de TCT foi de 59,4% (214/360) dos pacientes no braço de Midostaurina associada à quimioterapia padrão versus 55,2% (197/357) no braço de placebo associado à quimioterapia padrão. Todos os pacientes foram acompanhados quanto à sobrevida.

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida global (SG), medida a partir da data da randomização até a morte por qualquer causa. A análise primária foi realizada após um acompanhamento mínimo de aproximadamente 3,5 anos após a randomização do último paciente. O estudo demonstrou um aumento estatisticamente significativo na SG com uma redução de risco de morte de 23% para Midostaurina associada à quimioterapia padrão em comparação com placebo associado à quimioterapia padrão.

Figura 1 - Curva de Kaplan-Meier para a sobrevida global, não censurada para TCT:

O desfecho secundário chave do estudo foi a sobrevida livre de eventos (SLE; um evento SLE é definido como falha em obter remissão completa (RC) dentro de 60 dias do início da terapia de protocolo, recidiva ou morte por qualquer causa). Houve um aumento estatisticamente significativo na SLE para Midostaurina associada à quimioterapia padrão em comparação com placebo associado à quimioterapia padrão (HR: 0,78 [IC de 95%, 0,66 a 0,93] p = 0,0024), e uma SLE mediana de 8,2 meses e 3,0 meses, respectivamente; vide Tabela 1.

Tabela 1 - Eficácia da Midostaurina na LMA:

¹Desfecho primário.
²Desfecho secundário chave.
*Razão de risco (RR) calculado utilizando o modelo de regressão de Cox estratificado de acordo com o fator de mutação de FLT3 de randomização.
^¥ Valor de p unilateral calculado utilizando o teste de log-rank estratificado de acordo com o fator de mutação de FLT3 de randomização.
^§ Não Significativo.

NE: Não estimado.

Houve uma tendência favorável à Midostaurina em relação à taxa de RC no dia 60 para o braço de Midostaurina (58,9% vs. 53,5%; p = 0,073), que permaneceu quando consideradas todos as RCs durante a indução (65,0% vs. 58,0%; p = 0,027). Além disso, em pacientes que obtiveram remissão completa durante a indução, a incidência cumulativa de recidiva aos 12 meses foi de 26% no braço Midostaurina versus 41% no grupo placebo.

As análises de sensibilidade para SG e SLE quando censuradas no momento da TCT também corroboraram o benefício clínico da Midostaurina associada à quimioterapia padrão em relação ao placebo.

Os resultados para SG pelo status TCT são mostrados na Figura 2. Para a SLE, considerando remissões completas dentro de 60 dias do início do tratamento de estudo, a HR foi 0,602 (IC de 95%: 0,372, 0,974) para pacientes com TCT e 0,827 (IC de 95%: 0,689, 0,993) para pacientes sem TCT, favorecendo a Midostaurina.

Figura 2 - Curva de Kaplan Meier para a sobrevida global pelo status de TCT em LMA

Em uma análise de subgrupo, nenhum benefício de SG aparente foi observado em mulheres, no entanto, um benefício do tratamento foi observado em mulheres em todos os desfechos secundários de eficácia.

Tabela 2 – Visão geral da SG, SLE, RC, SLP e ICR por gênero em LMA:

*Probabilidade calculada como (Nenhuma remissão completa em tratamento / Remissão complete em tratamento) / (Nenhuma remissão completa no placebo / remissão completa no placebo).

HR: Hazard ratio.
OR: probabilidade.

A eficácia e segurança em pacientes com idade entre 60 e 70 anos foram avaliadas em um estudo fase II, braço único, iniciado por investigador de Midostaurina em combinação com indução intensiva, consolidação incluindo TCT alogênico e manutenção como monoterapia em pacientes com LMA com mutação FLT3-ITD. Com base em uma análise interina, a taxa de SLE aos 2 anos (desfecho primário) foi 27,1% (IC de 95%: 16,6%, 44,1%) e a SG mediana foi 15,5 meses em pacientes com mais de 60 anos de idade (46 de 145 pacientes).

Referências bibliográficas

Summary of Clinical Efficacy] PKC412 - 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in FLT3-mutated Acute Myeloid Leukemia (LMA). Novartis. 2016.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, inibidores da proteína quinase.

Código ATC: L01XE39.

Mecanismo de ação

A Midostaurina inibe múltiplos receptores de tirosinaquinase, incluindo as quinases FLT3 e KIT. A Midostaurina inibe a sinalização do receptor FLT3 e induz a parada do ciclo celular e a apoptose em células leucêmicas que expressam os receptores com mutação FLT3 ITD ou TKD ou os receptores com superexpressão de FLT3 do tipo selvagem. Dados in vitro indicam que a Midostaurina inibe receptores KIT com mutação D816V a níveis de exposição alcançados em pacientes (média atingida em exposição mais alta que o IC50). Dados in vitro indicam que os receptores KIT do tipo selvagem são inibidos a um grau muito menor a essas concentrações (média atingida em exposição menor que o IC50). A Midostaurina interfere com a sinalização mediada por D816V KIT aberrante e inibe a proliferação de mastocitócitos, sobrevivência e liberação de histamina.

Além disso, a Midostaurina inibe vários outros receptores de tirosina-quinase tais como PDGFR (receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas) ou VEGFR2 (receptor do fator de crescimento endotelial vascular 2), bem como, membros da família PKC de serina/treonina quinase (proteína quinase C). A Midostaurina se liga ao domínio catalítico destas quinases e inibe a sinalização mitogênica dos respectivos fatores de crescimento nas células, resultando na parada do crescimento.

A Midostaurina em combinação com agentes quimioterápicos (citarabina, doxorrubicina, idarrubicina e daunorrubicina) resultou em inibição sinérgica do crescimento em linhagens celulares de LMA com expressão de FLT3-ITD.

Efeitos farmacodinâmicos

Dois metabólitos principais foram identificados em modelos murinos e humanos, isto é, CGP62221 e CGP52421. Em ensaios de proliferação com células que expressam FLT3-ITD, CGP62221 mostrou potência semelhante em comparação com o composto de original, no entanto CGP52421 foi aproximadamente 10 vezes menos potente.

Eletrofisiologia cardíaca

Um estudo dedicado QT em 192 indivíduos saudáveis com uma dose de 75 mg duas vezes ao dia não revelou prolongamento clinicamente significativo do QT por Midostaurina e CGP62221, mas a duração do estudo não foi suficientemente longa para estimar os efeitos do prolongamento QTc do metabólito de ação prolongada CGP52421.

Propriedades farmacocinéticas

A Midostaurina é um composto com boa absorção e fraca solubilidade. Dois dos seus metabólitos demonstraram atividades farmacológicas (CGP52421 e CGP62221). Após doses múltiplas, a farmacocinética de Midostaurina e CGP62221 foi dependente do tempo, com um aumento inicial observado na primeira semana seguido por um declínio das concentrações até atingir o estado de equilíbrio no dia 28. As concentrações de CGP52421 não parecem diminuir tão significativamente quanto para Midostaurina e CGP62221.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de Midostaurina após administração oral não é conhecida.

Em humanos, a absorção de Midostaurina foi rápida após administração oral, com T_máx de radioatividade total observado em 1-3 horas após a dose. A análise da população farmacocinética indicou que a absorção em pacientes foi menor do que a dose proporcional a doses > 50 mg duas vezes ao dia.

Em indivíduos saudáveis, após administração de uma dose única de 50 mg de Midostaurina com alimento, a AUC de Midostaurina aumentou para 20800 ng*h/mL e C_máx diminuiu para 963 ng/mL. Similarmente, para os metabólitos CGP52421 e CGP62221 a ASC aumentou para 19000 e 29200 ng*h/mL e C_máx diminuiu para 172 e 455 ng/mL, respectivamente. O tempo até o pico de concentração também foi retardado na presença de uma refeição rica em gordura. O T_máx foi retardado para todos os indivíduos, oT_máx mediano da Midostaurina foi 3 h., e, para CGP52421 e CGP62221, o T_máx foi retardado para 6 e 7 horas respectivamente.

Em estudos clínicos, a eficácia e a segurança de Midostaurina foram investigadas após administração com uma refeição leve. Após várias doses orais múltiplas de 100 mg de Midostaurina, a C_min, ss plasmática da Midostaurina em pacientes com LMA foi 919 ng/mL. O C_min, ss do CGP62221 na população com LMA foi 1610 ng/mL. O C_min,ss do CGP52421 na população com LMA foi 8630 ng/mL.

Distribuição

A Midostaurina tem uma distribuição tecidual de média geométrica de 95,2 L (Vz/F). A Midostaurina e seus metabólitos são distribuídos principalmente no plasma ao invés de nos glóbulos vermelhos. Os dados in vitro mostraram que a Midostaurina fica mais de 98% ligada às proteínas do plasma, tais como, albumina, α1 glicoproteína ácida (AGP) e lipoproteína.

Biotransformação

A Midostaurina é metabolizada pelo CYP3A4 principalmente através de vias oxidativas. Os principais componentes plasmáticos incluíram Midostaurina e dois principais metabólitos ativos, CGP62221 (via Odesmetilação) e CGP52421 (via hidroxilação), representando 27,7 ± 2,7% e 38,0± 6,6%, respectivamente, da exposição plasmática total às 96 horas após uma dose única de 50 mg de Midostaurina.

Eliminação

As meia-vidas terminais medianas de Midostaurina, CGP62221 e CGP52421 no plasma são aproximadamente 20,5, 32,3 e 482 horas. O clearance plasmático médio aparente (CL/F) foi de 2,4-3,1 L/h em indivíduos saudáveis. Na LMA , as estimativas farmacocinéticas da população para clearance da Midostaurina no estado de equilíbrio foram de 5,9 L/h. Os resultados do estudo do Equilíbrio de Massa Humana indicaram que a excreção fecal é a principal via de excreção (78% da dose), e principalmente na forma de metabólitos (73% da dose), enquanto a Midostaurina inalterada responde por 3% da dose. Apenas 4% da dose é recuperada na urina.

Linearidade / não-linearidade

Em geral, a Midostaurina e os seus metabólitos não apresentaram desvio importante da proporcionalidade de dose após uma única dose variando de 25 mg a 100 mg. Contudo, houve um aumento na exposição menos do que proporcional à dose após doses múltiplas dentro da faixa de doses de 50 mg a 225 mg por dia.

Após doses orais múltiplas, a Midostaurina apresentou uma farmacocinética dependente do tempo, com um aumento inicial das concentrações plasmáticas durante a primeira semana (pico C_mín), seguido de um declínio do tempo até o estado de equilíbrio após aproximadamente 28 dias (diminuição de 2,5 vezes). Apesar do mecanismo exato para a diminuição da concentração de Midostaurina não ser claro, é provavelmente dado as propriedades de auto-indução da Midostaurina e seus dois metabólitos CGP52421 e CGP62221 sobre a CYP3A4. A farmacocinética do metabólito CGP62221 mostrou uma tendência semelhante. No entanto, as concentrações de CGP52421 aumentaram até 9 vezes para LMA em comparação com a Midostaurina após um mês de tratamento.

Populações especiais

Pacientes idosos:

Com base nas análises farmacocinéticas populacionais, nenhum impacto significativo da idade na farmacocinética da Midostaurina e dos seus dois metabólitos ativos foi identificado em pacientes com idade entre 65 e 85 anos. Em pacientes adultos com LMA, não é necessário o ajuste de dose da Midostaurina com base na idade.

Pacientes pediátricos:

Midostaurina não é recomendado para crianças e adolescentes. A farmacocinética da Midostaurina em pacientes pediátricos foi explorada em um estudo de fase I de monoterapia com escalonamento de dose com 22 pacientes (12 com idade entre 0-2 anos e 10 com idade entre 10-17 anos) com LMA ou LLA com rearranjo de mLL utilizando uma abordagem farmacocinética populacional. A farmacocinética da Midostaurina foi menos do que proporcional à dose com as doses de 30 mg/m2 e 60 mg/m2 depois de doses únicas e múltiplas. Devido aos dados farmacocinéticos limitados em pacientes pediátricos, nenhuma comparação pôde ser feita com a farmacocinética de Midostaurina em adultos.

Gênero:

Com base nas análises do modelo farmacocinético populacional do efeito do gênero no clearance da Midostaurina e dos seus metabólitos ativos, não houve nenhum achado estatisticamente significativo e as alterações esperadas na exposição (<20%) não foram consideradas clinicamente relevantes. Não é necessário o ajuste de dose da Midostaurina com base no gênero.

Raça / etnia:

Não existem diferenças no perfil farmacocinético entre indivíduos caucasianos e afrodescendentes. Com base em um estudo de fase I com voluntários japoneses saudáveis, os perfis farmacocinéticos da Midostaurina e dos seus metabólitos (CGP62221 e CGP52421) são semelhantes em comparação com os observados em outros estudos farmacocinéticos realizados em caucasianos e afrodescendentes. Não é necessário o ajuste de dose da Midostaurina com base na etnia.

Insuficiência hepática:

Um estudo específico para comprometimento hepático avaliou a exposição sistêmica da Midostaurina após administração oral de 50 mg duas vezes ao dia durante 6 dias em indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada na linha basal (Classe A ou B de Child-Pugh) e indivíduos controle com função hepática normal.

A concentração máxima foi atingida entre 2 e 3 horas após a administração de doses únicas ou repetidas para todos os grupos. No dia 1, as AUC_0-12 e C_máx foram 8130 ng.h/mL e 1206 ng/mL, respectivamente, para indivíduos saudáveis. A AUC_0-12 diminui em 39% e 36% em indivíduos com insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente. No dia 7, a AUC_Cinf (exposição sob a curva de Cinf do dia 1 ao dia 7) era de 5410* ng.h/mL em indivíduos saudáveis e foi diminuída em 35% e 20% em indivíduos com insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente. AUC_tau diminui em 28% e 20%, na dia 7, respectivamente. Por fim, os dados de longo prazo dos pacientes foram analisados utilizando uma abordagem farmacocinética populacional. Nenhum impacto da insuficiência hepática pôde ser identificado em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada na população com LMA.

Em geral, não houve aumento clinicamente relevante da exposição (AUC) à Midostaurina plasmática em indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada em comparação com indivíduos com função hepática normal. Não é necessário qualquer ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada na linha basal. A farmacocinética da Midostaurina não foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática grave na linha basal (Classe C de Child-Pugh).

Insuficiência renal:

A excreção renal é uma via secundária de eliminação da Midostaurina. Não foi realizado nenhum estudo específico para insuficiência renal para Midostaurina. As análises farmacocinéticas populacionais foram realizadas com dados de estudos clínicos em pacientes com LMA (n = 180) e MSA, MS-NHA e LCM (n = 141). Dos 321 pacientes incluídos, 177 pacientes apresentaram insuficiência renal prévia leve (n = 113), moderada (n = 60) ou grave (n = 4) (15 mL/min ≤ clearance da creatinina < CrCl < 90 mL/min). Uma quantidade de 144 pacientes apresentou função renal normal (CrCL > 90 mL/min) na linha basal. Com base nas análises farmacocinéticas da população, o clearance da Midostaurina não foi significativamente afetado pela insuficiência renal e, portanto, não é necessário qualquer ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.

Dados de segurança pré-clínica

Devido à toxicidade limitada à dose, os níveis de exposição terapêutica clínica não puderam ser atingidos em animais. Todos os achados em animais descritos abaixo foram observados com em exposição à Midostaurina significativamente inferior aos níveis terapêuticos.

Farmacologia de segurança e toxicidade de dose única / repetida

Estudos farmacológicos de segurança indicam que é improvável que a Midostaurina interfira nas funções vitais do sistema nervoso central. In vitro, a Midostaurina não inibiu a atividade do canal hERG até o limite de solubilidade de 12 μM. Os dois principais metabólitos humanos GGP52421 e CGP62221 (também testados no limite de solubilidade) inibiram a hERG corrente com margem de segurança moderada. Nos estudos de doses repetidas em cães, observou-se diminuição da frequência cardíaca, prolongamento do intervalo P-Q e bloqueios atrioventriculares esporádicos em animais específicos.

Nos estudos de dose repetida, os órgãos-alvo de toxicidade foram os do trato gastrointestinal (êmese em cães e macacos, diarreia e alteração da mucosa), testículos (diminuição da espermatogênese), medula óssea (hipocelularidade) e órgãos linfoides (depleção/atrofia). O efeito sobre a medula óssea e os órgãos linfoides foi acompanhado por alterações hematológicas de redução de glóbulos brancos, linfócitos e parâmetros eritrocitários. Observou-se um aumento nas enzimas hepáticas (ALT e AST) de forma consistente em ratos, cães e macacos em estudos de longo prazo com ≥ 3 meses de duração, sem correlatos histopatológicos.

Toxidade reprodutiva

Em um estudo de fertilidade em ratos, a Midostaurina foi associada à redução da fertilidade, degeneração testicular e atrofia, motilidade espermática reduzida, oligospermia e aspermia, aumento da reabsorção, diminuição da taxa de fecundação, do número de implantes e de embriões vivos.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, observou-se aumento do número de reabsorções tardias, redução do peso fetal e redução da ossificação esquelética.

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, observaram-se distocia materna e tamanho reduzido da ninhada, pesos corporais inferiores, abertura dos olhos completa acelerada e ontogenia auricular atrasada.

Estudos com animais jovens

Em um estudo de toxicidade em ratos jovens, a Midostaurina foi administrada dos dias 7 a 70 após o parto. Observou-se uma redução do peso corporal, hemorragia e infiltração de células misturadas nos pulmões, e eritrocitose/eritrofagocitose nos gânglios linfáticos mesentéricos. Não houve efeitos no desenvolvimento físico, na função sensorial ou comportamental. O índice de acasalamento, índice de fertilidade e taxas de concepção foram reduzidas a 0, 5 e 15 mg/kg/dia, mas não a 2 mg/kg/dia.

Genotoxicidade

Estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo abrangendo os desfechos de genotoxicidade relevantes demonstraram que não há evidência de atividade mutagênica ou clastogênica. Não foram realizados estudos de carcinogenicidade.

Conservar este medicamento em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Armazenar na embalagem original para proteger da umidade.

Não utilize este medicamento se você perceber algum dano na embalagem ou se houver sinais de adulteração.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

As cápsulas de 25 mg de Rydapt são da cor laranja pálido, oblongas, com o dizer “PKC NVR” impresso em vermelho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja com o prazo no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.0068.1156

Farm. Resp.:
Flávia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
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Indústria Brasileira

Fabricado por:
Catalent Alemanha Eberbach GmbH.
Eberbach - Alemanha

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Catalent Alemanha Schorndorf GmbH.
Schorndorf – Alemanha

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Venda sob prescrição médica.