Targin 5mg + 2,5mg, caixa com 14 comprimidos revestidos de liberação prolongada

Targin^® é contraindicado nos seguintes casos:

• Alergia conhecida à oxicodona e/ou à naloxona ou a qualquer um dos componentes da formulação;
• Doença pulmonar obstrutiva crônica grave (DPOC);
• Cor pulmonale - uma forma de insuficiência cardíaca na qual o lado direito do coração se torna dilatado, devido ao aumento da pressão no interior dos vasos sanguíneos do pulmão (p.ex., como resultado de DPOC);
• Asma brônquica grave;
• Depressão respiratória grave com hipóxia (diminuição da quantidade de oxigênio no sangue) e/ou hipercapnia (aumento da quantidade de dióxido de carbono no sangue);
• Obstrução intestinal (íleo paralítico) não induzida por opioides;
• Insuficiência hepática moderada a grave.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Targin^® está disponível como comprimidos de liberação prolongada, o que permite que seja administrado a cada 12 horas. Ou seja, se você tomar um comprimido às 8 horas da manhã, você deve tomar a sua próxima dose às 8 horas da noite.

Posologia do Targin

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Adultos

O seu médico irá decidir qual será a sua dose diária. A dose inicial deve ser a menor dose necessária para alívio da dor.

Normalmente, a dose inicial habitual é de 01 (um) comprimido de Targin^® de 10/5 mg a cada 12 horas.

Se você tiver sido tratado com opioides antes, o tratamento pode ser iniciado com uma dose superior.

Se você precisar de uma dose mais elevada, o seu médico irá decidir sobre qualquer ajuste de dose que se faça necessário durante o tratamento, considerando o nível de sua dor e sua sensibilidade (se há efeitos colaterais ou não).

Se você sentir dor entre as doses, pode ser necessário tomar algum outro analgésico de ação rápida.

Converse com seu médico.

No tratamento da dor não-oncológica, doses diárias de até 40 mg/20 mg (cloridrato de oxicodona/ cloridrato de naloxona) são normalmente suficientes, porém doses mais altas podem ser necessárias.

Informe seu médico caso você tenha problemas renais ou hepáticos leves, pois pode ser necessário o uso de uma dose mais baixa.

Após a descontinuação da terapia com Targin^® com troca para outro opioide, pode ser observada uma piora na função intestinal.

Crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade

Não foi estabelecida a segurança e eficácia de Targin^® em crianças e adolescentes.

Ajuste de dose

Alguns medicamentos podem levar a um aumento ou redução da ação de Targin^®. Informe seu médico caso esteja utilizando qualquer outro medicamento, para que ele possa avaliar um possível ajuste da dose de Targin^®.

Em geral, a dose inicial é de 1 comprimido de Targin^® por via oral, de 12 em 12 horas. Tome o número de comprimidos prescritos pelo seu médico duas vezes ao dia. Durante o tratamento, poderá ser necessário um ajuste das doses dependendo da intensidade da sua dor e da resposta ao tratamento; somente o seu médico poderá determinar esses ajustes.

Os pacientes que estão fazendo uso de outros analgésicos opioides orais (como morfina, codeína, tramadol, oxicodona) podem ter seus tratamentos substituídos por Targin^® somente por decisão do médico que orientará como fazer a substituição.

Duração do tratamento

Seu médico irá definir a duração do seu tratamento.

Você não deve tomar este medicamento por mais tempo do que o necessário. Se você estiver utilizando o medicamento por um longo período, o seu médico irá verificar regularmente se você ainda precisa utilizá-lo.

Por outro lado, não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico. Se não houver mais a necessidade de continuar o tratamento, o seu médico irá orientá-lo a como reduzir a dose diária gradualmente, evitando assim sintomas de abstinência tais como agitação, crises de sudorese e dores musculares.

Objetivos do tratamento e descontinuação

Antes de iniciar o tratamento com Targin^®, deve ser acordado com o médico uma estratégia de tratamento, incluindo a duração e objetivos do tratamento e um plano para o fim do tratamento, de acordo com as diretrizes de manejo da dor. Durante o tratamento, deve haver contato frequente entre o médico e o paciente para avaliar a necessidade de continuação do tratamento, considerar a descontinuação e ajustar as doses, se necessário. Quando um paciente não necessita mais de tratamento com oxicodona, pode ser aconselhável reduzir gradualmente a dose para evitar sintomas de abstinência. Na ausência de controle adequado da dor, deve ser considerada a possibilidade de hiperalgesia, tolerância e progressão da doença subjacente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Caso você esqueça de tomar os comprimidos Targin^®, ou se você tomar uma dose menor do que a prescrita, você pode não sentir o efeito analgésico.

Caso você esqueça de tomar os comprimidos e sua próxima dose habitual estiver a 8 horas ou mais, tome a dose esquecida imediatamente e continue com a sua rotina normal de dosagem.

Mas se a sua próxima dose habitual estiver a menos de 8 horas, tome a dose esquecida e espere, então, mais 8 horas antes de tomar o próximo comprimido. Tente voltar a sua rotina de posologia normal a cada 12 horas (por exemplo, 8 horas da manhã e 8 horas da noite) o mais breve possível.

Importante: Não tome mais do que uma dose em menos de 8 horas. Não tome uma dose extra para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Os comprimidos de liberação prolongada de Targin^® deverão ser deglutidos inteiros, não devendo ser quebrados, mastigados ou triturados, já que tal ação ocasionaria uma liberação rápida do princípio ativo e a absorção de uma dose de oxicodona potencialmente fatal.

O principal risco do excesso de opioides é a depressão respiratória.

Deve-se ter cautela ao administrar Targin^® a idosos debilitados.

Informe seu médico caso apresente alguma das seguintes condições:

• Função pulmonar gravemente comprometida;
• Apneia do sono;
• Uso de medicamento inibidor de monoaminoxidase (IMAO) (normalmente usado para tratar depressão ou Doença de Parkinson, como os medicamentos que contêm tranilcipromina, fenelzina, isocarboxazida, moclobemida e linezolida), ou medicamentos serotoninérgicos (como por exemplo, fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, sertralina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, duloxetina, amitriptilina, clormipramina, imipramina, nortriptilina, doxepina, amoxapina, maprotilina, buspirona, lítio);
• Uso de medicamento depressor do sistema nervoso central (como, por exemplo, outros opioides, ansiolíticos, hipnóticos e sedativos [incluindo benzodiazepínicos], antipsicóticos, antidepressivos, fenotiazinas);
• Tolerância, dependência ou síndrome de abstinência;
• Dependência psicológica (vício), perfil de abuso e histórico de abuso de álcool e/ou outras substâncias;
• Traumatismo craniano (lesão na cabeça), lesões intracranianas ou aumento da pressão no cérebro, nível de consciência reduzido sem causa conhecida;
• Hipotensão arterial (pressão arterial baixa);
• Pancreatite (inflamação do pâncreas);
• Insuficiência hepática leve (comprometimento da função do fígado);
• Insuficiência renal (comprometimento da função dos rins);
• Íleo paralítico (obstrução intestinal) induzido por opioide;
• Mixedema (um transtorno da pele e tecidos causado geralmente por um hipotireoidismo severo prolongado, levando a edema [inchaço] da face);
• Hipotireoidismo (baixo funcionamento da glândula tireoide);
• Doença de Addison ou insuficiência adrenal (doenças caracterizadas por baixa produção de hormônios pelas glândulas suprarrenais);
• Hipertrofia da próstata (aumento anormal da glândula próstata);
• Psicose tóxica (transtorno mental causada por uma intoxicação);
• Dependência (vício) de álcool;
• Delirium tremens (alucinações e tremedeiras causadas por abstinência de drogas ou álcool).

Distúrbios da Respiração Relacionados ao Sono

Opioides podem causar distúrbios respiratórios relacionados ao sono, incluindo Apneia Central do Sono (ACS) (interrupção da respiração durante o sono por alguns segundos) e hipoxemia (diminuição do oxigênio no sangue) relacionada ao sono. O uso de opioides aumenta o risco de Apneia Central do Sono de forma dose dependente. Em pacientes com ACS, o médico poderá considerar uma redução da dose total de opioide. Opioides também podem causar piora da Apneia Central do Sono pré-existente.

Em pacientes com apneia do sono, o médico poderá considerar uma redução da dose total de opioides.

O uso concomitante de oxicodona e depressores do SNC pode resultar em sedação, depressão respiratória, coma e morte. Depressores do SNC incluem, mas não se limitam a:

• Álcool, outros opioides, gabapentinoides como pregabalina, ansiolíticos, sedativos (incluindo benzodiazepínicos), hipnóticos, antipsicóticos, antidepressivos e fenotiazinas. Devido a esses riscos, tais medicamentos só devem ser utilizados ao mesmo tempo em casos que um tratamento alternativo aos opioides não seja possível. Nesses casos, o médico irá indicar a dose e duração de tratamento adequados.

É importante estar atento a sinais e sintomas de depressão respiratória e sedação.

A oxicodona deve ser administrada com cautela em pacientes que estejam utilizando inibidores de monoaminoxidase (normalmente usados para tratar depressão ou Doença de Parkinson, como os medicamentos que contêm tranilcipromina, fenelzina, isocarboxazida, moclobemida e linezolida) ou que tenham recebido medicamentos desse tipo nas duas últimas semanas. Informe seu médico caso tenha utilizado algum medicamento dessa categoria.

Tratamento com opioide a longo-prazo

Caso esteja fazendo algum tratamento com opioide a longo-prazo, informe seu médico, uma vez que a mudança para Targin^® pode inicialmente provocar sintomas de abstinência ou diarreia.

Transtorno do uso de opioides (abuso e dependência)

Tolerância e dependência física e/ou psicológica podem se desenvolver com a administração repetida de opioides como a oxicodona. O uso repetido de Targin^® pode levar ao Transtorno do Uso de Opioides (TUO). Uma dose mais alta e uma duração mais longa do tratamento com opioides podem aumentar o risco de desenvolver TUO. O abuso ou mau uso intencional de Targin^® pode resultar em overdose e/ou morte. O risco de desenvolver TUO é maior em pacientes com histórico pessoal ou familiar (pais ou irmãos) de transtornos por uso de substâncias (incluindo transtorno por uso de álcool), em fumantes atuais ou em pacientes com histórico pessoal de outros transtornos de saúde mental (ex: depressão maior, ansiedade e transtornos de personalidade).

Antes de iniciar o tratamento com Targin^® e durante o tratamento, devem ser acordados com o médico os objetivos do tratamento e um plano de descontinuação. Antes e durante o tratamento, o paciente também deve ser informado sobre os riscos e sinais de TUO. Se esses sinais ocorrerem, informe o seu médico.

Os pacientes exigirão monitoramento quanto a sinais de comportamento de busca de medicamentos (por exemplo, solicitações muito precoces de receitas). Isso inclui a prescrição de opioides e drogas psicoativas concomitantes (como benzodiazepínicos). Para pacientes com sinais e sintomas de TUO, a consulta com um especialista em dependência deve ser considerada.

Informe seu médico caso tenha histórico de abuso de álcool e drogas.

Se utilizado com abuso por indivíduos dependentes de agonistas opioides, como por exemplo heroína, morfina ou metadona, é esperado que TARGIN® produza sintomas de abstinência – devido às características antagonistas de receptor opioide da naloxona – ou intensifique os sintomas de abstinência já presentes.

Abuso das formas orais através de administração parenteral pode levar a eventos adversos sérios, que podem ser fatais.

Distúrbios do trato biliar

A oxicodona pode causar aumento da pressão intravesical biliar e espasmos como resultado de seus efeitos no esfíncter de Oddi; portanto, os pacientes com doenças do trato biliar devem ser monitorados quanto à piora dos sintomas durante a administração de oxicodona.

Uso pré e pós-operatório

Targin^® não é recomendado para uso antes de uma cirurgia, nem nas primeiras 12 a 24 horas após a cirurgia. Se você precisar passar por uma cirurgia, informe ao seu médico que está fazendo uso de Targin^®.

Insuficiência adrenal (suprarrenal)

As glândulas adrenais ou suprarrenais são responsáveis por produzir hormônios importantes para nosso organismo. O seu mau funcionamento levará a um quadro clínico denominado insuficiência adrenal (suprarrenal). Os medicamentos opioides, como Targin^®, também podem causar alterações no funcionamento dessas glândulas.

Os principais sintomas desses distúrbios são:

• Náuseas, vômitos, perda de apetite, fadiga, fraqueza, tonturas ou hipotensão arterial. Caso você apresente esses sintomas, procure atendimento médico, o qual providenciará testes para o correto diagnóstico e indicará o tratamento adequado. Não interrompa o uso do Targin^® a não ser por orientação médica.

Diminuição dos níveis de hormônios sexuais

Alguns pacientes em uso de opioides, principalmente em uso prolongado, podem apresentar sintomas de desejo sexual diminuído, impotência, dificuldade de ereção, ausência de menstruação (amenorreia) ou infertilidade, os quais podem indicar uma diminuição dos níveis dos hormônios sexuais. Caso ocorram sintomas, procure atendimento médico, o qual providenciará testes para o correto diagnóstico e indicará o tratamento adequado. Não interrompa o uso de Targin^® a não ser por orientação médica.

Efeitos no sistema endócrino

Os opioides, assim como a oxicodona, podem influenciar os eixos hipotalâmico-pituitário-adrenal ou gonadal. Algumas alterações que podem ser observadas incluem um aumento da prolactina sérica e redução no cortisol e testosterona plasmáticos. Devido a essas alterações hormonais, sintomas clínicos podem se manifestar.

Você pode notar restos do comprimido nas suas fezes. Não se assuste, pois os componentes ativos já foram liberados no estômago e no intestino e absorvidos pelo seu organismo.

Sensibilidade à dor

Pode ocorrer hiperalgesia (excessiva sensibilidade à dor) que não responda a um aumento adicional da dose de oxicodona, particularmente quando usado em doses elevadas. Nesses casos, seu médico poderá avaliar a necessidade de redução da dose ou alteração no opioide utilizado no tratamento.

Este medicamento contém lactose. Se você tem intolerância a alguns açúcares, fale com o seu médico antes de utilizar este medicamento.

Este medicamento pode causar doping.

Gravidez e lactação

O uso de Targin^® durante a gravidez deve ser evitado, a menos que seu médico considere o tratamento com Targin^® essencial.

Recém-nascidos cujas mães estejam recebendo oxicodona por um longo período podem apresentar depressão respiratória e/ou outros sintomas de abstinência ao nascimento ou mesmo durante a amamentação.

A oxicodona passa para o leite materno. Não foi estabelecido se a naloxona também passa para o leite materno.

Não há dados em humanos disponíveis a respeito do efeito da oxicodona/naloxona sobre a fertilidade.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso pediátrico

Ainda não há estudos que demonstrem a segurança e a eficácia do uso de Targin^® por crianças e adolescentes. Portanto, seu uso não é recomendado em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

As reações adversas atribuíveis ao uso de Targin^® foram relatadas nas frequências abaixo:

• Muito comum: ocorre em mais de 10% dos pacientes que usam este medicamento.
• Comum: ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que usam este medicamento.
• Incomum: ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que usam este medicamento.
• Raro: ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que usam este medicamento.
• Muito raro: ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que usam este medicamento.
• Não conhecido: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis.

Distúrbios do sistema imunológico

• Incomum: Hipersensibilidade/alergia.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

• Comum: diminuição do apetite.

Distúrbios psiquiátricos

• Comum: insônia.
• Incomum: pensamento anormal, ansiedade, estado confuso, depressão, diminuição da libido, nervosismo, inquietação.
• Não conhecido: humor eufórico, alucinações, pesadelos, agressão, síndrome da serotonina, dependência (vício).

Distúrbios do sistema nervoso

• Comum: tontura, dor de cabeça, sonolência.
• Incomum: convulsões (particularmente em pessoas com distúrbio epilético ou predisposição a convulsões), distúrbio de atenção, distúrbio/perda do paladar, distúrbio da fala, síncope (desmaio), tremor, letargia (perda temporária ou completa da sensibilidade e do movimento).
• Não conhecido: parestesia (sensação anormal e desagradável sob a pele, como formigamento, frio, etc.), sedação.

 Distúrbios oculares

• Incomum: comprometimento visual.

Distúrbios de ouvido ou do labirinto

• Comum: vertigem.

Distúrbios cardíacos

• Incomum: palpitações (no contexto da síndrome de abstinência).

Distúrbios vasculares

• Comum: ondas de calor.
• Incomum: diminuição da pressão arterial, aumento da pressão arterial.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

• Incomum: dispneia (dificuldade para respirar).
• Não conhecido: depressão respiratória, síndrome da apneia central do sono.

Distúrbios gastrintestinais

• Comum: dor abdominal, constipação, diarreia, boca seca, desconforto digestivo, náusea, vômito.
• Incomum: flatulência.
• Não conhecido: eructação (arrotos).

Distúrbios hepatobiliares 

• Incomum: aumento das enzimas hepáticas.

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo

• Comum: transpiração aumentada, coceira, vermelhidão na pele.

Distúrbios Musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• Incomum: espasmos musculares.

Distúrbios renais e urinários

• Incomum: urgência para urinar.
• Não conhecido: retenção urinária.

Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas

• Não conhecido: disfunção erétil, diminuição dos níveis de hormônios sexuais.

Distúrbios gerais e condições dos locais de aplicação

• Comum: fraqueza, cansaço.
• Incomum: dor no peito, calafrios, síndrome de abstinência, edema periférico (inchaço em pés, pernas e tornozelos), mal-estar, sede.
• Não conhecido: síndrome de abstinência.

Eventos adversos adicionais, atribuídos à oxicodona:

Distúrbios do sistema imunológico

• Não conhecido: graves reações do tipo alérgicas.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

• Incomum: desidratação.

Distúrbios psiquiátricos

• Incomum: agitação.
• Não conhecido: síndrome da serotonina.

Distúrbios do sistema nervoso

• Incomum: tensão excessiva dos músculos, contrações musculares involuntárias, perda ou diminuição da sensibilidade.
• Não conhecido: aumento da sensibilidade.

Distúrbios oculares

• Incomum: miose (contração da pupila).

Distúrbios vasculares

• Incomum: vasodilatação (aumento do diâmetro dos vasos sanguíneos).

Distúrbios gastrintestinais

• Incomum: dificuldade para engolir, íleo paralítico.
• Não conhecido: cáries dentárias.

Distúrbios hepatobiliares

• Não conhecido: interrupção ou diminuição do fluxo da bile, disfunção do esfíncter de Oddi.

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo

• Incomum: pele ressecada.
• Raro: urticária.

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas

• Incomum: hipogonadismo (diminuição da produção de hormônios sexuais).
• Não conhecido: amenorreia (ausência de menstruação), diminuição dos níveis de hormônios sexuais.

Distúrbios gerais e condições dos locais de aplicação

• Incomum: edema.
• Não conhecido: síndrome de abstinência neonatal; insuficiência adrenal (suprarrenal), tolerância ao medicamento.

Dependência

As frequências acima relacionadas à dependência, síndrome de abstinência e tolerância refletem que, embora seja baixo com o uso de doses baixas e de curto prazo, o risco é altamente variável.

O uso repetido de Targin^® pode levar à dependência, mesmo em doses terapêuticas. O risco de dependência pode variar dependendo dos fatores de risco individuais de um paciente, dosagem e duração do tratamento com opioides.

Atenção: este produto é uma nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos revestidos de liberação prolongada

• 5 mg/2,5 mg em embalagens com 14 e 28 comprimidos.
• 10 mg/5 mg em embalagens com 14 e 28 comprimidos.
• 20 mg/10 mg em embalagens com 28 comprimidos.
• 40 mg/20 mg em embalagens com 28 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de liberação prolongada contém:

Targin^® 5 mg/2,5 mg

Cloridrato de oxicodona	5,0 mg (equivalente a 4,5 mg de oxicodona)
Cloridrato de naloxona	2,5 mg (equivalente a 2,25 mg de naloxona)

Excipientes: hiprolose, etilcelulose, álcool estearílico, lactose monoidratada, talco, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, corante azul de alumínio laca.

Targin^® 10 mg/5 mg

Cloridrato de oxicodona	10,0 mg (equivalente a 9,0 mg de oxicodona)
Cloridrato de naloxona	5,0 mg (equivalente a 4,5 mg de naloxona)

Excipientes: povidona, etilcelulose, álcool estearílico, lactose monoidratada, talco, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol.

Targin^® 20 mg/10 mg

Cloridrato de oxicodona	20,0 mg (equivalente a 18,0 mg de oxicodona)
Cloridrato de naloxona	10,0 mg (equivalente a 9,0 mg de naloxona)

Excipientes: povidona, etilcelulose, álcool estearílico, lactose monoidratada, talco, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, corante óxido de ferro vermelho.

Targin^® 40 mg/20 mg

Cloridrato de oxicodona	40,0 mg (equivalente a 36,0 mg de oxicodona)
Cloridrato de naloxona	20,0 mg (equivalente a 18,0 mg de naloxona)

Excipientes: povidona, etilcelulose, álcool estearílico, lactose monoidratada, talco, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, corante óxido de ferro amarelo.

Uma superdose pode manifestar-se por:

• Uma redução no tamanho das pupilas nos olhos.
• Respiração mais lentamente ou fraca (depressão respiratória).
• Sonolência que pode progredir ao estupor ou coma.
• Redução da força muscular (baixo tônus muscular - hipotonia).
• Redução dos batimentos cardíacos (bradicardia).
• Queda na pressão arterial (hipotensão).

Em casos graves, uma superdose pode ser fatal.

Leucoencefalopatia tóxica (infecção oportunista) foi observada com overdose de oxicodona.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver utilizando, se utilizou recentemente, ou se vier a utilizar, durante o tratamento com Targin^®, outros medicamentos.

O risco de apresentar reações adversas (como do risco de depressão respiratória, sedação profunda, coma e morte) é aumentado se Targin^® for utilizado junto a medicamentos ou substâncias que afetem o sistema nervoso central, como por exemplo:

• Medicamentos sedativos, como benzodiazepínicos ou drogas relacionadas;
• Álcool;
• Outros analgésicos opioides;
• Gabapentinoides (como a pregabalina);
• Medicamentos para dormir e tranquilizantes (sedativos, hipnóticos);
• Antidepressivos;
• Ansiolíticos;
• Antipsicóticos;
• Outros medicamentos que agem no sistema nervoso (fenotiazinas, neurolépticos).

A administração concomitante com inibidores da monoaminoxidase (normalmente usados para tratar depressão ou Doença de Parkinson, como os medicamentos que contêm tranilcipromina, fenelzina, isocarboxazida, moclobemida e linezolida), ou nas duas semanas seguintes à descontinuação do o uso é inadequada.

A administração concomitante de oxicodona com agentes anticolinérgicos ou medicamentos de ação anticolinérgica (por exemplo, antidepressivos tricíclicos, anti-histamínicos, antipsicóticos, relaxantes musculares, antiparkinsonianos) pode resultar em aumento dos eventos adversos anticolinérgicos (como dilatação das pupilas, boca seca, taquicardia, prisão de ventre, retenção de urina).

Síndrome da serotonina

A administração concomitante de oxicodona com drogas serotoninérgicas, como inibidores seletivos da receptação de serotonina (exemplos: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e vilazodona) ou inibidores seletivos da receptação de serotonina e norepinefrina (antidepressivos) (exemplos: desvenlafaxina, levomilnaciprano, venlafaxina, vortioxetina), podem causar toxicidade serotoninérgica. Os sintomas de toxicidade serotoninérgica podem incluir alterações no status mental (exemplo: agitação, alucinações, coma), instabilidade autonômica (exemplo: aumento da frequência cardíaca, variações da pressão sanguínea, aumento da temperatura corpórea), anormalidades neuromusculares (exemplo: reflexos aumentados, descoordenação, rigidez), e/ou sintomas gastrintestinais (exemplo: náusea, vomito, diarreia). Contate seu médico imediatamente se você estiver sentindo qualquer um desses sintomas. Targin^® deve ser utilizada com cautela e pode ser necessária redução da dose em pacientes utilizando esses medicamentos.

Informe ao seu médico se estiver utilizando algum dos medicamentos abaixo, pois eles podem influenciar na quantidade de oxicodona no sangue, aumentando ou diminuindo seus efeitos:

• Antibióticos do tipo macrolídeo (como claritromicina);
• Medicamentos antifúngicos do tipo “- azólico” (como o cetoconazol);
• Inibidores de protease (por exemplo, ritonavir);
• Rifampicina (antibiótico usado no tratamento da tuberculose);
• Carbamazepina (usada no tratamento de convulsões e de certos tipos de dor);
• Fenitoína (usado no tratamento de epilepsia e de convulsões);
• Paroxetina (antidepressivo);
• Quinidina (antiarrítmico).

Interações com alimentos

Durante o tratamento com Targin^®, deve-se evitar o consumo de suco de toranja (grapefruit) e Erva de São João, uma vez que estes podem influenciar na quantidade de oxicodona no sangue.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A associação de oxicodona e naloxona - Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona - foi desenvolvida para o tratamento de pacientes com dor crônica oncológica e não-oncológica, moderada a intensa, acompanhada de constipação intestinal.

A eficácia analgésica de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona foi comprovada em um estudo duplo-cego, randomizado em comparação com o placebo em 463 pacientes com dor não-oncológica tratados por 12 semanas [4]. Os tempos para a recorrência de eventos de dor foram significantemente mais longos com a terapia com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona em comparação com o placebo (32,2 vs. 19,3 dias; p<0,001) no período de 12 semanas, com uma redução de 42% do risco de eventos de dor (p<0,0001). A ocorrência de eventos de dor foi comparável entre os grupos que receberam Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona e a oxicodona de liberação prolongada (LP), confirmando que a eficácia analgésica não foi afetada pela adição da naloxona (Tabela 1). A diferença no Índice de Função Intestinal (IFI) entre a oxicodona LP e Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona foi - 4,70 (IC 95%, -10,02, 0,62), favorável à associação.

Dois estudos randomizados, duplo-cegos, controlados compararam os efeitos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona e da oxicodona LP sobre a função intestinal em pacientes com dor não-oncológica moderada a grave com constipação intestinal induzida por opioide [5,6]. Do total de 587 pacientes, 292 receberam Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona e 295 receberam oxicodona LP por 12 semanas (20-80 mg/dia). A análise conjunta dos dois estudos mostrou que não houve diferença estatisticamente significante na eficácia analgésica entre os dois tratamentos (p=0,3197; não-inferioridade p<0,0001; IC 95% -0,007, 0,23) (Tabela 1) nem diferenças significantes na frequência de uso de medicação de resgate. As melhoras nos escores de IFI foram observadas com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona já na semana 1 e a cada tempo de avaliação subsequente (- 15,1; p<0,0001; IC 95% -17,3, -13,0) (Tabela 2). A incidência de eventos adversos foi similar nos dois grupos. [7].

Tabela 1. Escores de “Dor Média nas 24 Horas Anteriores” (Média ± DP):

Estudo OXN3401 [4]
---	Basal	Semana 4	Semana 8	Semana 12
Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona	3,75 ± 1,20	4,10 ± 1,39	3,92 ± 1,39	3,98 ± 1,37
Oxicodona LP	3,63 ± 0,97	3,85 ± 1,28	3,80 ± 1,37	3,82 ± 1,41
Placebo	3,55 ± 0,98	4,16 ± 1,39	4,06 ± 1,4	4,08 ± 1,54
Valores de P: Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona vs. Placebo: 0,0396 Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona vs. Oxicodona LP: 0,5498 Oxicodona LP vs. Placebo: 0,0080
Estudos OXN3001 e OXN3006 [7]
---	Basal	Semana 1	Semana 4	Semana 12
Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona	3,4 ± 1,07	3,6 ± 1,51	3,5 ± 1,51	3,6 ± 1,78*
Oxicodona LP	3,3 ± 0,97	3,5 ± 1,3	3,5 ± 1,37	3,5 ± 1,53
*Valor de P = 0,3197 Não-Inferioridade: P <0,0001; IC95% - 9,07, 0,23

Tabela 2. “Índice de Função Intestinal” (IFI) (Média dos escores) (0 – 100 pontos):

Estudo		Basal	Semana 1	Semana 4	Semana 12
OXN3001 [5]	Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona	61,8	40,1	34,9*	31,1
	Oxicodona LP	61,0	53,9	51,6	45,7
OXN3006 [6]	Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona	67,40	44,16	40,94*	34,01
	Oxicodona LP	64,09	57,96	53,27	48,63
* P < 0,0001 vs. Oxicodona LP

Estes três estudos tiveram uma fase de extensão, aberta para avaliar a eficácia analgésica e os efeitos sobre a função intestinal a longo-prazo. Após 52 semanas de tratamento com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona, a média do escore da função intestinal (IFI) reduziu de 35,6 ao final da fase duplo-cega para 20,6 aos 12 meses. A eficácia analgésica foi mantida durante todo o período de tratamento de 12 meses. A média do escore de dor para a média da dor nas últimas 24 horas permaneceu baixo e estável aos 6 (3,7) e 12 (3,8) meses. [8,9].

Em outro estudo de extensão de 6 meses com 50 pacientes com dor oncológica tratados com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona, a eficácia analgésica foi mantida durante o período de tratamento [10]. Os escores de dor ordinais decresceram de 2,5 ao final da fase duplo-cega para 1,8 ao final do período aberto.

Os dados de um estudo observacional em condições de prática clínica conduzido com 7836 pacientes com dor necessitando de terapia opioide que receberam Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona confirmaram sua eficácia no tratamento da dor crônica grave de várias etiologias [11]. Após 4 semanas de tratamento, o escore de dor mais forte durante as últimas 24 horas reduziu de 6,8 na visita inicial para 3,9 (p<0,001). Reduções similares foram observadas para a intensidade de dor leve, moderada e atual nas últimas 24 horas (todos p<0,001 vs. basal).

Em conclusão, a combinação fixa de oxicodona e naloxona – Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona – demonstrou alto benefício terapêutico, ao proporcionar eficácia analgésica adequada e ao mesmo tempo prevenir/reduzir a constipação intestinal induzida pelo uso de opioides.

A relação benefício-risco de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona nas concentrações aplicadas é positiva.

Referências bibliográficas:

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4. Vondrackova D, et al. Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain. J Pain 2008;9:1144–54.
5. Simpson K, et al. Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe noncancer pain. Curr Med Res Opin 2008;24(12):3503–12.
6. Löwenstein O, et al. Combined prolonged-release oxycodone and naloxone improves bowel function in patients receiving opioids for moderate-to-severe non-malignant chronic pain: a randomised controlled trial. Expert Opin Pharmacother 2009;10(4):531–43.
7. Löwenstein O, et al. Efficacy and safety of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in the management of moderate/severe chronic non-malignant pain: results of a prospectively designed pooled analysisof two randomised, double-blind clinical trials. BMC Clin Pharmacol 2010;10:12.
8. Sandner-Kiesling A, et al. Long-term efficacy and safety of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in the management of non-cancer chronic pain. Int J Clin Pract 2010;64(6):763–74.
9. Blagden M, et al. Long-term evaluation of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in patients with moderate-to-severe chronic pain: pooled analysis of extension phases of two Phase III trials. Neurogastroenterol Motil 2014;26(12):1792-801.
10.Ahmedzai SH, et al. Long-term safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate-to-severe chronic cancer pain. Support Care Cancer 2015;23(3):823-30.
11.Schutter U, et al. Innovative pain therapy with a fixed combination of prolonged-release oxycodone/naloxone: a large observational study under conditions of daily practice. Curr Med Res Opin 2010;26(6):1377–87.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: Combinação de oxicodona e naloxona.
Código ATC: N02AA55

Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona é uma associação de doses fixas de cloridrato de oxicodona (um agonista opioide) e cloridrato de naloxona (um antagonista opioide) em comprimidos de liberação prolongada.

Mecanismo de ação

Cloridrato de oxicodona

A oxicodona, um análogo semissintético da morfina, é um agonista opioide puro (sem propriedades antagonistas), pleno e relativamente seletivo para o receptor-µ (mu), embora possa ligar-se a outros receptores opioides quando em doses mais elevadas. A principal ação terapêutica da oxicodona é a analgesia. Sua potência analgésica por via oral é duas vezes superior à da morfina. Como todos os agonistas opioides plenos, não há nenhum efeito teto para a analgesia da oxicodona.

Cloridrato de naloxona

A naloxona é um antagonista opioide puro que compete pelos receptores opioides mu (m), kappa (k) e delta (d), tendo grande afinidade pelo receptor mu. Uma vez que apresenta antagonismo competitivo ao efeito da oxicodona principalmente nos intestinos, a naloxona reduz as alterações da função intestinal típicas do tratamento com opioides.

Farmacodinâmica

Devido ao acentuado metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade da naloxona administrada por via oral é <3%, portanto é improvável a ocorrência de um efeito sistêmico clinicamente relevante. Por atuar como antagonista competitivo ao efeito da oxicodona no intestino, a naloxona reduz a constipação, um efeito comum do tratamento com opiáceos.

Efeitos sobre o Sistema Nervoso Central

A oxicodona causa depressão respiratória devido à sua ação direta sobre os centros respiratórios do tronco cerebral (redução na capacidade de resposta desses centros aos aumentos de tensão de CO₂ e à estimulação elétrica).

Efeitos sobre o Sistema Gastrintestinal

A oxicodona provoca uma redução da motilidade associada com um aumento no tono do músculo liso no antro do estômago e no duodeno. Consequentemente, a digestão dos alimentos no intestino delgado é retardada e as contrações propulsivas são diminuídas. As ondas peristálticas propulsivas do cólon são reduzidas, enquanto o tônus pode ser aumentado até causar espasmos que resultam em constipação.

Outros efeitos induzidos por opioides podem incluir redução das secreções gástrica, biliar e pancreática, espasmo do esfíncter de Oddi e elevações transitórias da amilase sérica.

Efeitos no Sistema Cardiovascular

A oxicodona pode levar à liberação de histamina com ou sem vasodilatação periférica associada. Este efeito é manifestado pela ocorrência de prurido, fogachos, olhos vermelhos, sudorese e hipotensão ortostática.

A naloxona administrada oralmente pode não prevenir ou reverter os efeitos hipotensores dos opioides, uma vez que apresenta baixas concentrações plasmáticas circulantes.

Outros efeitos farmacológicos

Estudos in vitro e em animais indicaram vários efeitos dos opioides naturais, como a morfina, nos componentes do sistema imunológico; a relevância clínica desses achados é desconhecida. Não se sabe se a oxicodona, um opioide semissintético, possui efeitos imunológicos semelhantes ao da morfina.

Início da ação terapêutica

Estima-se que a analgesia ocorra dentro de 1 hora após a administração. O efeito máximo também pode ocorrer neste tempo.

Farmacocinética

As características farmacocinéticas da oxicodona dos comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona são comparáveis às dos comprimidos de oxicodona de liberação prolongada. A proporcionalidade da dose foi estabelecida para as concentrações dos comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona de 5/2,5 mg, 10/5 mg, 20/10 mg e 40/20 mg tanto para as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) quanto para a extensão da absorção (ASC) facilitando a titulação da dose de forma segura.

Os comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona liberam ambos os componentes (oxicodona e naloxona) de maneira controlada num período de 12 horas, permitindo a administração duas vezes ao dia.

Cloridrato de oxicodona

Absorção

A oxicodona é bem absorvida pelo trato gastrintestinal após a administração oral; o pico da concentração plasmática ocorre geralmente após 3-4 horas. A meia-vida de eliminação plasmática é de aproximadamente 4,5 horas. A biodisponibilidade absoluta de oxicodona administrada pela via oral através dos comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona é de aproximadamente 50%.

A ingestão de alimentos tem mínimo ou nenhum efeito na absorção da oxicodona liberada pelos comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona.

Distribuição e Metabolismo

Após a absorção, a oxicodona é distribuída para os músculos esqueléticos, fígado, trato intestinal, pulmões, baço e cérebro. Aproximadamente 45% é ligada à proteína plasmática a 37 °C e pH de 7,4. A oxicodona atravessa a placenta e pode ser detectada no leite materno.

A oxicodona é metabolizada no fígado e intestino via CYP3A4 e CYP2D6 à noroxicodona, oximorfona e noroximorfona, as quais são subsequentemente glicuronizadas. A noroxicodona e noroximorfona são os principais metabólitos circulantes. A noroxicodona é um agonista opioide mu fraco. A noroximorfona é um potente agonista opioide mu, no entanto, não atravessa a barreira hematoencefálica de modo significativo. A oximorfona é um potente agonista opioide mu, porém está presente em concentrações muito baixas após a administração de oxicodona. Nenhum desses metabólitos contribui significativamente para o efeito analgésico da oxicodona.

Eliminação

A oxicodona e os respectivos metabólitos são excretados na urina e nas fezes.

Cloridrato de naloxona

Absorção

O benefício da naloxona é obtido localmente no trato gastrintestinal. A naloxona é bem absorvida pelo trato gastrintestinal após administração oral. Após a absorção, a naloxona é extensivamente metabolizada no fígado e intestino a 6-betanaloxol e os glucoronídeos de naloxona e 6-beta naloxol, os quais estão presentes no plasma em concentrações mais elevadas do que a naloxona. A biodisponibilidade absoluta da naloxona após administração oral é de aproximadamente 2%, resultando em concentrações insignificantes e sem nenhum antagonismo significativo no efeito analgésico central da oxicodona.

Distribuição e Metabolismo

A ligação da naloxona às proteínas plasmáticas em indivíduos sadios é <60%. O volume de distribuição médio após administração IV (0,035 mg/kg) foi de 378 L. A naloxona atravessa a placenta. Não se sabe se passa para o leite materno; estudos pré-clínicos mostraram que ela cruza a barreira hematoencefálica.

Eliminação

A naloxona e os respectivos metabolitos são excretados na urina.

Associação cloridrato de oxicodona/cloridrato de naloxona (Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona)

As características farmacocinéticas da oxicodona do Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona são equivalentes às dos comprimidos de liberação prolongada de cloridrato de oxicodona administrados em conjunto com os comprimidos de liberação prolongada de cloridrato de naloxona.

As concentrações plasmáticas de oxicodona e naloxona são apenas nominalmente afetadas pela idade. Assim como para jovens adultos, a dose deve ser ajustada de acordo com a intensidade da dor e a sensibilidade de cada paciente.

Um estudo demonstrou que a as concentrações plasmáticas tanto de oxicodona quanto de naloxona são aumentadas em pacientes com comprometimento hepático. O aumento médio da AUC de oxicodona foi de aproximadamente 43%, 219% e 210% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. O aumento médio da Cmax de oxicodona foi de aproximadamente 20%, 101% e 91% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. As concentrações de naloxona foram afetadas em maior grau que as de oxicodona. O aumento médio da AUC de naloxona foi de aproximadamente 311%, 11.418% e 10.566% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. O aumento médio da Cmax de naloxona foi de aproximadamente 93%, 5192% e 5152% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. A relevância clínica de uma exposição relativamente maior a naloxona em pacientes com comprometimento hepático não é conhecida.

Deve-se ter cautela ao administrar comprimidos de liberação prolongada de oxicodona + naloxona a pacientes com insuficiência hepática leve. Em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, o produto é contraindicado.

Um estudo demonstrou que a as concentrações plasmáticas tanto de oxicodona quanto de naloxona são aumentadas em pacientes com comprometimento renal. O aumento médio da AUC de oxicodona foi de aproximadamente 53%, 66% e 124% em pacientes com comprometimento renal leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. O aumento médio da Cmax de oxicodona foi de aproximadamente 10%, 35% e 67% em pacientes com comprometimento renal leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. As concentrações de naloxona foram afetadas em maior grau que as de oxicodona. O aumento médio da Cmax de naloxona foi de aproximadamente 976%, 758% e 1.575% em pacientes com comprometimento renal leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. A relevância clínica de uma maior exposição relativamente maior à naloxona em pacientes com comprometimento renal não é conhecida.

Deve-se ter cautela ao administrar comprimidos de liberação prolongada de oxicodona + naloxona a pacientes com insuficiência renal.

Abuso ou uso incorreto

De modo a evitar prejuízo às propriedades de liberação prolongada, os comprimidos de liberação prolongada de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona não devem ser quebrados, esmagados ou mastigados, uma vez que isto leva a uma rápida liberação das substâncias ativas e a uma absorção de uma dose potencialmente fatal de oxicodona.

A administração parenteral do comprimido macerado leva à exposição sistêmica significativa de naloxona. Se administrado por via intranasal, concentrações plasmáticas de naloxona efetiva (antagonista) podem ser mantidas por diversas horas. Tal fato age como dissuasor para o abuso de comprimidos de liberação prolongada de oxicodona/naloxona e indica que o uso abusivo de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona não terá o efeito pretendido.

Informações de segurança pré-clínica

Não existem dados pré-clínicos sobre a genotoxicidade/carcinogenicidade/toxicidade reprodutiva da combinação de oxicodona e naloxona na proporção 2:1. Os dados apresentados a seguir foram obtidos em estudos com os compostos isolados.

Genotoxicidade

Oxicodona e naloxona foram testadas como entidades individuais em estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo. Os resultados de testes de clastogenicidade in vitro foram ambíguos, porém nem oxicodona nem naloxona foram mutagênicas no teste in vitro de mutagenicidade bacteriana. No entanto, quando avaliadas in vivo, oxicodona e naloxona não foram genotóxicas no teste do micronúcleo de medula óssea de ratos, mesmo em doses que causaram efeitos adversos significativos. As evidências indicam que a combinação de oxicodona e naloxona apresenta mínimo risco de genotoxicidade, se houver algum, para humanos, nas concentrações sistêmicas alcançadas terapeuticamente.

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de longo-prazo de carcinogenicidade com a oxicodona/naloxona em combinação.

A carcinogenicidade da oxicodona isolada foi avaliada em um estudo de gavagem oral de 2 anos conduzido em ratos Sprague-Dawley. A oxicodona não aumentou a incidência de tumores em ratos machos e fêmeas em doses de até 6 mg/kg/dia. As doses foram limitadas por efeitos farmacológicos relacionados a opioides da oxicodona.

Para a naloxona, foi realizado um estudo de carcinogenicidade por 24 meses em camundongos com doses orais de até 100 mg/kg/dia e um estudo de 6 meses em ratos TgrasH2 com doses de até 200 mg/kg/dia. Os resultados dos dois estudos indicaram que a naloxona não foi carcinogênica nessas condições.

Toxicidade reprodutiva e no desenvolvimento

Oxicodona e naloxona não foram teratogênicas, mesmo com doses maternas tóxicas, em camundongos e coelhos. Também não se observou alteração da fertilidade, desempenho reprodutivo ou ação adversa no desenvolvimento a longo-prazo das crias (geração F1) nascidas de camundongos tratados com oxicodona durante a gravidez tardia e a lactação, com exceção da diminuição do peso corpóreo observado em doses associadas à toxicidade materna. Além disso, nem oxicodona nem naloxona causaram qualquer efeito no desenvolvimento das crias de fêmeas da geração F1.

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