Bula do Acertanlo

Acertanlo™ é indicado no tratamento da hipertensão arterial em adultos.

Acertanlo™ é uma combinação de dois componentes ativos, perindopril e anlodipino. Essas duas substâncias ajudam a controlar a pressão arterial alta.

Perindopril é um inibidor de ECA (Enzima Conversora de Angiotensina). Anlodipino é um antagonista do cálcio (que pertence a uma classe de medicamentos chamados diidropiridinas). Juntos eles trabalham para ampliar e relaxar os vasos sanguíneos de modo que o sangue passe por eles com mais facilidade, tornando mais fácil para o coração manter um bom fluxo sanguíneo.

A maior concentração dos ativos da associação ocorre em cerca de 1 hora para o perindopril, 6-12horas para o anlodipino e 3-4 horas para o perindoprilato (metabólito ativo).

Acertanlo™ não deve ser utilizado nas seguintes situações:

• Se você é alérgico (hipersensível) ao perindopril ou qualquer outro inibidor de ECA, ao anlodipino ou a outro antagonista de cálcio, ou ainda à qualquer outro componente da fórmula;
• Se você tem problemas renais graves;
• Se tiver sintomas conhecidos, como respiração ofegante, inchaço da face ou língua, comichão intenso ou erupções cutâneas graves com tratamento anterior com inibidor da ECA. Ou se você ou um membro da sua família teve estes sintomas em qualquer outra circunstância (condição chamada angioedema);
• Se você tem estreitamento da válvula cardíaca aórtica (estenose aórtica) ou choque cardiogênico (uma condição onde o coração é incapaz de fornecer sangue suficiente para o corpo);
• Se você tiver pressão arterial baixa grave (hipotensão);
• Se você tiver insuficiência cardíaca, após infarto agudo do miocárdio;
• Se você estiver com mais de 3 meses de gravidez (também é melhor evitar Acertanlo™ no início da gravidez;
• Se você tem diabetes ou insuficiência renal e é tratado com medicamento para redução da pressão arterial contendo alisquireno;
• Se você está fazendo diálise ou qualquer outro tipo de filtração do sangue. Dependendo da máquina que é usada, Acertanlo™ pode não ser adequado para você;
• Se você tiver problemas renais, onde o suprimento de sangue para os seus rins é reduzido (estenose da artéria renal);
• Se você administrou ou está administrando sacubitril / valsartana, um medicamento para a insuficiência cardíaca, você tem um risco aumentado de angioedema (inchaço rápido sobre a pele em uma área como a garganta).

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Sempre tomar Acertanlo™ exatamente como seu médico orientou. Consulte seu médico ou farmacêutico se tiver alguma dúvida.

A dose recomendada é de um comprimido de Acertanlo™ 3,5mg /2,5mg uma vez ao dia

Se você sofre de problemas renais moderados, seu médico pode aconselhá-lo a tomar um comprimido de Acertanlo™ 3,5mg /2,5mg em dias alternados no início do tratamento.

Dependendo de como você responderá ao tratamento, seu médico pode decidir aumentar a dose após um mês para 7mg /5mg uma vez ao dia, se necessário. Se a sua pressão arterial não for controlada após 1 mês de tratamento com 7 mg /5 mg, a dose pode ser aumentada para 14 mg/10 mg uma vez por dia.

Um comprimido por dia de Acertanlo™ 14mg / 10mg é a dose diária máxima recomendada para hipertensão arterial.

Tome seu comprimido preferencialmente no mesmo horário todos os dias, pela manhã, antes da refeição em jejum.

Não exceda a dose receitada.

Como o tratamento com Acertanlo™ é geralmente ao longo da vida, você deve discutir com seu médico antes de parar de tomá-lo.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

É importante tomar seu medicamento todo dia, como tratamento regular, funciona melhor. No entanto, se você esquecer de tomar Acertanlo™, tome a próxima dose no horário receitado pelo seu médico. Não dobre a dose para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale com seu médico ou farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar Acertanlo™ se você:

• Tem cardiomiopatia hipertrófica (doença do músculo cardíaco);
• Tem insuficiência cardíaca;
• Tiver grave aumento da pressão arterial (crise hipertensiva);
• Tiver qualquer outro problema cardíaco;
• Tiver problemas de fígado;
• Tiver problemas renais (incluindo transplante renal);
• Tiver aumento anormal nos níveis do hormônio aldosterona no sangue (aldosteronismo primário);
• Tem doença vascular do colágeno (doença do tecido conjuntivo), como lúpus eritematoso sistêmico ou esclerodermia;
• Tem diabetes;
• Tem uma dieta de restrição de sal, ou usa um substituto de sal que contenha potássio (um nível balanceado de potássio no sangue é essencial);
• É idoso e sua dose precisa ser aumentada;
• Toma algum dos seguintes medicamentos utilizados para tratar hipertensão elevada:
  • Bloqueador dos receptores de angiotensina II (também conhecido como sartanas, por exemplo: valsartana, telmisartana, irbesartana), em particular se você tem problemas renais relacionados ao diabetes;
  • Alisquireno.

Seu médico deve checar sua função renal, pressão arterial e a quantidade de eletrólitos (por exemplo, potássio) em seu sangue em intervalos regulares.

• É de origem negra, pois você pode ter um maior risco de angioedema e este medicamento pode ser menos efetivo na redução da pressão arterial do que em pacientes não negros.
• Toma alguns dos seguintes medicamentos, por aumentar o risco de angioedema:
  • Racecadotril (usado no tratamento da diarreia);
  • Sirolimo, everolimo, tensirolimo e outros medicamentos pertencentes à classe dos chamados inibidores de mTor (utilizados para evitar a rejeição de órgãos transplantados e para o câncer);
  • Sacubitril (disponível em associação de dose fixa com valsartana), usado no tratamento da insuficiência cardíaca de longo prazo;
  • Linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina e outros medicamentos pertencentes à classe das também chamadas gliptinas (usados para tratar a diabetes).

Angioedema

Angioedema (uma reação alérgica severa com inchaço da face, lábios, língua ou garganta com dificuldade em engolir ou respirar) tem sido relatado em pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo perindopril. Isto pode ocorrer em qualquer momento durante o tratamento. Se você desenvolver tais sintomas, deve parar de tomar Acertanlo™ e consultar um médico imediatamente.

Você deve comunicar seu médico se tem suspeita ou deseja engravidar. Acertanlo™ não é recomendado no início da gravidez, e também não deve ser usado se você estiver com mais de 3 meses de gravidez, podendo causar sérios problemas para seu bebê se utilizado nesse estágio.

Durante o tratamento com Acertanlo™, você deve informar seu médico ou equipe médica, se você:

• Tiver que tomar uma anestesia geral e/ou fazer uma cirurgia de grande porte;
• Recentemente teve diarreia ou vômito (esteve doente);
• Tiver que passar por uma aférese de LDL (remoção de colesterol do sangue por uma máquina);
• Vai passar por um tratamento de dessensibilização para reduzir os efeitos de uma alergia a picadas de abelha ou vespa.

Uso em crianças e adolescentes

Acertanlo™ não deve ser utilizado em crianças e adolescentes.

Gravidez e Lactação

Se estiver grávida ou amamentando, se suspeita que está grávida ou planejando ter um bebê, pergunte ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.

Gravidez

Comunique seu médico caso esteja grávida ou pretenda engravidar. Seu médico deverá aconselhá-la a parar de tomar Acertanlo™ antes de você engravidar ou assim que souber que está grávida e irá aconselhá-la a tomar outro medicamento ao invés de Acertanlo™. Acertanlo™ não é recomendado no início da gravidez, e não deve ser usado quando estiver com mais de 3 meses, pois pode causar sérios problemas para o seu bebê se usado após o terceiro mês de gravidez.

Lactação

O anlodipino demonstrou passar em pequenas quantidades para o leite materno. Fale com seu médico se você estiver amamentando ou preste a amamentar. Acertanlo™ não é recomendado para mães que estejam amamentando e o seu médico poderá escolher outro tratamento para você se você desejar amamentar, especialmente se o bebê for recém-nascido ou prematuro.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Condução de veículos e operação de máquinas

Acertanlo™ pode afetar sua habilidade de condução de veículos e operação de máquinas. Caso se sinta doente, com tonturas, fraqueza ou cansaço, ou dor de cabeça, não conduza ou utilize máquinas e contate seu médico imediatamente.

Acertanlo™ contém lactose. Se você foi informado pelo seu médico que possui intolerância a alguns açúcares, entre em contato com seu médico antes de tomar esse medicamento.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Assim como todos os medicamentos, Acertanlo™ pode causar eventos adversos, embora nem todos os pacientes irão apresentá-los.

Interrompa o tratamento com Acertanlo™ e consulte seu médico imediatamente, se você tiver algum dos efeitos adversos a seguir, que podem ser graves:

• Chiado súbito na respiração, dor no peito, falta de ar ou dificuldade em respirar (broncoespasmo) (incomum – ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Inchaço nas pálpebras, face ou lábios (incomum - ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Inchaço na língua e garganta, que causa grande dificuldade em respirar (angioedema) (incomum - ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reações cutâneas graves, incluindo erupção cutânea intensa, urticária, vermelhidão da pele ao longo de todo o seu corpo, coceira intensa (eritema multiforme,(muito raro – ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento); bolhas, descamação e inchaço da pele (dermatite esfoliativa) (muito raro – ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento); inflamação das membranas mucosas (síndrome de Stevens Johnson) (muito raro – ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento); Necrólise epidérmica tóxica (desconhecida - frequência não pôde ser estimada a partir dos dados disponíveis) ou outras reações alérgicas(incomum - ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Tonturas graves ou desmaios devido a pressão arterial baixa (comum - ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Fraqueza nos braços ou pernas, ou problemas de fala, que pode ser sinal de um possível acidente vascular cerebral (muito raro - ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Ataque cardíaco, dor no peito (angina) (muito raro - ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento), batimentos cardíacos rápidos ou anormais (comum - ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Pâncreas inflamado que pode causar grave dor abdominal e nas costas acompanhado de mal-estar (muito raro - ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Coloração amarela da pele e olhos (icterícia), que pode ser um sinal de hepatite (muito raro - ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Os seguintes efeitos adversos foram relatados com Acertanlo™. Informe ao seu médico se notar alguma das reações listadas abaixo:

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Tontura, tosse e edema (retenção de fluído).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Níveis altos de potássio no sangue que podem causar ritmo anormal do coração (hipercalemia), excesso de açúcar no sangue (hiperglicemia) e cansaço.

Os seguintes efeitos adversos foram reportados com perindopril ou anlodipino, e, ou não foram observados com Acertanlo™ ou foram observados com uma maior frequência do que com Acertanlo™. Estes efeitos adversos também podem ocorrer com Acertanlo™.

Se algum destes efeitos ocorrer, você deve entrar em contato com o seu médico:

• Reação muito comum: (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): edema (retenção de fluido).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Dor de cabeça, sonolência (especialmente no início do tratamento), percepção de alteração do paladar, dormência ou sensação de formigamento nos membros, vertigem, distúrbio de visão (incluindo visão duplicada), zumbido (sensação de barulho dentro do ouvido), palpitação (sentir o seu batimento cardíaco), rubor, falta de ar (dispneia), dor abdominal, náusea (sentindo doente, vômito (estando doente), dispepsia ou dificuldade de digestão, mudança do trânsito intestinal, constipação, diarreia, comichão, erupções cutâneas, vermelhidão da pele, prurido, inchaço dos tornozelos, cãibras musculares, cansaço e fraqueza.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Aumento de algumas células brancas do sangue (eosinofilia), baixo nível de sódio no sangue (hiponatremia), baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia), alterações de humor, ansiedade, insônia, depressão, distúrbios do sono, síncope, perda da sensação de dor, tremor, vasculite (inflamação dos vasos sanguíneos), rinite (nariz entupido ou coriza), boca seca, aumento da sudorese, perda de cabelo, manchas vermelhas na pele, descoloração da pele, formação de grupos de bolhas sobre a pele, sensibilidade à luz, dor nas costas, dores musculares ou articulares, dificuldade em urinar, aumento da necessidade de urinar durante a noite, aumento do número de vezes de urinar, problemas renais, impotência, desconforto ou aumento das mamas nos homens, dor no peito, mal-estar, dor, aumento de peso ou diminuição, aumento da ureia no sangue, aumento da creatinina no sangue, queda e febre.
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Insuficiência renal aguda; sintomas de uma condição chamada SIADH (secreção inadequada de hormônio antidiurético): urina escura, sensação de enjoo (náuseas) ou enjoo (vômitos), cãibras musculares, confusão e convulsões; diminuição ou ausência de produção de urina, piora da psoríase, alto nível de bilirrubina sérica e aumento do nível das enzimas hepáticas.
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): Mudanças nos valores sanguíneos como um menor número de células brancas e vermelhas do sangue, diminuição da hemoglobina, diminuição de plaquetas no sangue, aumento da tensão muscular, distúrbios dos nervos que podem causar fraqueza, formigamento ou dormência, pneumonia eosinofílica (um tipo raro de pneumonia), inchaço das gengivas, inchaço abdominal (gastrite), coloração amarela de pele (icterícia).
• Reações desconhecidas (frequência não pôde ser estimada a partir dos dados disponíveis): Tremor, postura rígida, expressão facial fixa, movimentos lentos e arrastados e caminhada desequilibrada, descoloração, dormência e dor nos dedos das mãos ou dos pés (fenômeno de Raynaud).

Se você tiver estes sintomas, entre em contato com seu médico o mais rápido possível.

Se você tiver quaisquer eventos adversos, incluindo possíveis eventos adversos não indicados nesta bula, fale com seu médico ou farmacêutico. Ao relatar efeitos adversos, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança do medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Comprimido simples 3,5 mg + 2,5 mg, 7 mg + 5 mg e 14 mg + 10 mg

Em embalagens com 10 ou 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido de Acertanlo™ 3,5mg/2,5mg contém:

Perindopril arginina	3,5 mg (correspondente a 2,378mg de perindopril)
Besilato de anlodipino	3,4675 mg (correspondente a 2,5mg de anlodipino)
Excipientes q.s.p	1 comprimido

Excipientes: lactose monoidratada, dióxido de silício, estearato de magnésio e celulose microcristalina. 

O dessecante está presente na tampa do frasco.

Cada comprimido de Acertanlo™ 7mg/5mg contém:

Perindopril arginina	7,00 mg (correspondente a 4,756mg de perindopril)
Besilato de anlodipino	6,935 mg (correspondente a 5mg de anlodipino)
Excipientes q.s.p	1 comprimido

Excipientes: lactose monoidratada, dióxido de silício, estearato de magnésio e celulose microcristalina.

O dessecante está presente na tampa do frasco.

Cada comprimido de Acertanlo™ 14mg/10mg contém:

Perindopril arginina	14,00 mg (correspondente a 9,512mg de perindopril)
Besilato de anlodipino	13,870 mg (correspondente a 10mg de anlodipino)
Excipientes q.s.p	1 comprimido

Excipientes: lactose monoidratada, dióxido de silício, estearato de magnésio e celulose microcristalina.

O dessecante está presente na tampa do frasco.

Se você tomar uma quantidade maior de Acertanlo™, fale imediatamente com seu médico ou procure o departamento de emergência mais próximo. O efeito adverso mais comum em caso de overdose é hipotensão, que pode fazer você sentir tonturas ou desmaios. Se isso ocorrer, coloque o paciente deitado com as pernas elevadas, pode ajudar.

O excesso de líquidos pode se acumular em seus pulmões (edema/ inchaço pulmonar) causando falta de ar, que pode se desenvolver em até 24 a 48 horas após a ingestão.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico ou farmacêutico se você está fazendo uso, se utilizou recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos.

Você deve evitar Acertanlo™ com:

• Lítio (usado no tratamento de doenças psiquiátricas como mania ou depressão);
• Estramustina (usado na terapia do câncer);
• Medicamentos poupadores de potássio (por exemplo, triantereno, amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, outros medicamentos que podem aumentar o potássio no seu corpo (como heparina, medicamento usado para diluir o sangue e prevenir coágulos, trimetoprima e co-trimoxazol, também conhecido como trimetoprima / sulfametoxazol (para o tratamento de infecções) e ciclosporina, um medicamento imunossupressor usado para prevevir a rejeição de transplantes de órgãos);
• Alisquireno (usado no tratamento da hipertensão arterial);
• Bloqueadores de receptor de angiotensina II (BRA) (usado no tratamento da hipertensão arterial) (por exemplo, valsartana, telmisartana e irbesartana);
• Dantrolene (infusão) (utilizado para tratar a rigidez muscular em doenças como esclerose múltipla ou para tratar a hipertermia maligna durante a anestesia, sintomas incluindo febre muito alta e rigidez muscular);
• Sacubitril/valsartana (usado no tratamento da insuficiência cardíaca de longo prazo).

O tratamento com Acertanlo™ pode ser afetado por outros medicamentos. Certifique-se de informar o seu médico se estiver tomando algum dos seguintes medicamentos, pois cuidados especiais podem ser necessários com:

• Outros medicamentos para hipertensão arterial, incluindo diuréticos (medicamentos que aumentam a produção de urina pelos rins);
• Medicamentos, que são frequentemente utilizados para tratamento de diarreia (racecadotril) ou para evitar a rejeição de órgãos transplantados (sirolimo, everolimo, tensirolimo e outros medicamentos pertencentes à classe dos chamados inibidores de mTor);
• Medicamento anti-inflamatório não-esteroidal (por exemplo, ibuprofeno) para alívio da dor ou alta dose de aspirina;
• Medicamento para diabetes (tais como insulina, gliptinas);
• Medicamentos para tratar transtornos mentais tais como depressão, ansiedade, esquizofrenia (por exemplo, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos, antidepressivos tipo imipramina, neurolépticos);
• Imunossupressores (medicamentos que reduzem o mecanismo de defesa do organismo) usado para o tratamento de doenças auto-imune ou após cirurgias de transplante (por exemplo ciclosporina, tacrolimus);
• Alopurinol (para o tratamento da gota);
• Procainamida (para o tratamento do batimento irregular do coração);
• Vasodilatadores incluindo nitratos (produtos que ampliam os vasos sanguíneos);
• Efedrina, noradrenalina ou adrenalina (medicamentos usados no tratamento da pressão arterial baixa, choque e asma);
• Baclofeno usado no tratamento de doenças de rigidez muscular, tais como esclerose múltipla;
• Alguns antibióticos tais como rifampicina, eritromicina, claritromicina (para infecções causadas por bactérias);
• Agentes antiepiléticos tais como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona;
• Itraconazol, cetoconazol (medicamentos utilizados para o tratamento de infecção fúngica);
• Alfa-bloqueadores usados no tratamento do aumento da próstata, tais como a prazosina, alfuzosina, doxazosina, tansulosina, terazosina;
• Amifostina (usada na prevenção ou redução de efeitos adversos causados por outros medicamentos ou terapia com radiação que são usadas no tratamento de câncer);
• Corticosteroides (usado no tratamento de várias condições incluindo asma severa e artrite reumatoide);
• Sais de ouro, especialmente com administração intravenosa (usado no tratamento dos sintomas da artrite reumatoide);
• Ritonavir, indinavir, nelfinavir (chamados inibidores da protease, usados para o tratamento de HIV);
• Medicamentos poupadores de potássio utilizadas no tratamento de insuficiência cardíaca: eplerenona e espironolactona, em doses entre 12,5 mg a 50 mg por dia;
• Hypericum perforatum (Erva de São João, um medicamento à base de plantas utilizado para tratar a depressão);
• Sinvastatina (um medicamento redutor do colesterol).

Alimento e bebida

Suco de toranja e toranja (grapefruit) não devem ser consumidos por pessoas que estão tomando Acertanlo™, pois podem conduzir a um aumento nos níveis sanguíneos do ingrediente ativo anlodipino, o que pode causar um aumento imprevisível no efeito de redução da pressão arterial do Acertanlo™.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista, se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Grapefruit (toranja)

Administração de Perindopril Arginina + Besilato de Anlodipino com toranja ou suco de toranja (grapefruit) não é recomendada, uma vez que a biodisponibilidade do anlodipino pode ser aumentada em alguns pacientes, resultando no aumento do efeito hipotensor.

Resultados de Eficácia

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Perindopril/Anlodipino

Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, com 8 semanas de duração, controlado por placebo, com grupos paralelos fatorial, incluindo 1.581 pacientes com hipertensão arterial leve a moderada a associação de dose fixa perindopril/anlodipino 3,5mg/2,5mg reduziu a pressão arterial sistólica e diastólica em 22.0/13.6 mmHg, com significância estatística e clínica em relação ao grupo placebo (14.2/9.3 mmHg) e aos respectivos componentes em monoterapia: perindopril 3,5mg (16.3/9.7 mmHg) e anlodipino 2,5 mg (16.0/10.3 mmHg) (p<0.001 para todas as comparações).¹

Em um estudo randomizado, cego, com 6 semanas de duração e incluindo 837 pacientes com hipertensão leve a moderada (pressão arterial diastólica sentado média ≥ 95 mmHg e ≤ 115 mmHg, e pressão arterial sistólica <180 mmHg) distribuídos em grupos paralelos, a combinação de dose fixa perindopril/anlodipino 14mg/10mg reduziu a pressão arterial média (sistólica e diastólica) em 22.8/15.4 mmHg, comparado a 18.8/12.9 mmHg para o anlodipino 10mg isolado e a 12.7/9.1 mmHg para o perindopril terc-butilamina 16 mg isolado (correspondente a perindopril arginina 20 mg). O tratamento com a combinação de dose fixa perindopril/anlodipino 14mg/10mg resultou em uma redução significativamente maior da pressão arterial sistólica/diastólica (p<0.001 e p<0.01 respectivamente) e taxas de controle significativamente mais altas (52%) quando comparada ao anlodipino 10 mg (38%, p=0.001) e perindopril terc-butilamina 16mg (27%, p<0.001) (definiu-se como “controle” a pressão arterial sistólica/diastólica <140/90 mmHg para não diabéticos e <130/80 mmHg para diabéticos).²

Em um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado, com 6 meses de duração e incluindo 1.774 pacientes com hipertensão leve a moderada os pacientes receberam perindopril/anlodipino 3,5mg/2,5mg, aumentando, para 7 mg/5mg, 14mg/10mg, e 14mg/10mg combinado com indapamida 1,5 mg, ou uma estratégia terapêutica valsartana/anlodipino (valsartana 80 mg, aumentando para 160 mg, e então valsartana/anlodipino 160mg/5mg e 160mg/10mg). Após três meses de tratamento, a redução média da pressão arterial sistólica e diastólica foi clinicamente e estatisticamente maior na estratégia do Perindopril Arginina + Besilato de Anlodipino (25.9/16.9 mmHg) se comparado a estratégia valsartana-anlodipino (23.6/15.5 mmHg) (p<0.001 para todas as concentrações). A proporção de pacientes com pressão arterial controlada foi 56.4% com perindopril/anlodipino versus 49.0% com valsartana/anlodipino (p=0.002), e a taxa de pacientes com resposta foi 87.4% versus 81.6%, respectivamente (p<0.001). A superioridade da estratégia do Perindopril Arginina + Besilato de Anlodipino em relação ao valsartana-anlodipino em diminuir e responder as taxas da pressão arterial foi observada desde o início do tratamento (1 mês) e mantida a cada visita até os 6 meses de duração total.³

Estes resultados foram confirmados em 24 horas de monitorização da pressão arterial automatizada (MAPA), realizada em um subgrupo de 1029 pacientes. Aos 3 meses e 6 meses, o decréscimo da pressão arterial sistólica e diastólica significativa por mais de 24 horas foi superior com Perindopril Arginina + Besilato de Anlodipino (15,5/9,4 mmHg e 17/10,4 mmHg, respectivamente) em comparação com a estratégia de valsartan-anlodipino (12,7/8,0 mmHg e 14,7/9,2 mmHg, respectivamente) (p≤0.001).³

Nos 8 meses de acompanhamento do estudo aberto em 1.554 pacientes, o perfil de segurança do Perindopril Arginina + Besilato de Anlodipino estava em conformidade com os perfis de segurança de perindopril e anlodipino.³

Em outro estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado, com 9 meses de duração e incluindo 3.270 pacientes com hipertensão leve a severa os pacientes selecionados receberam perindopril/anlodipino 3,5mg/2,5mg, aumentando para 7mg/5mg, 14mg/5mg e então 14mg/10mg, ou uma estratégia irbesartan-hidroclorotiazida (ibesartan 150mg, e então irbesartan-hidroclorotiazida 150 mg/12,5mg, 300mg/12.5mg e 300mg/25mg). A proporção de pacientes com pressão arterial controlada (definido com pressão arterial sistólica/pressão, arterial diastólica < 140/90 mmHg para não diabéticos e <130/80 mmHg para diabéticos) teve um aumento estatisticamente significativo com cada uma das doses do tratamento da combinação de dose fixa perindopril/anlodipino em cada período de avaliação até 6 meses (p<0.001 até 3 meses, e p≤0.003 para o último período até 6 meses). Após 6 meses de tratamento, a redução média da pressão arterial foi similar com o grupo perindopril/anlodipino e o grupo irbesartan-hidroclorotiazida para pressão arterial sistólica (p=0.106) e diastólica (p=0.050) (22.0/10.1 mmHg com perindopril/anlodipindo e 22,5/9.6 mmHg com irbesartan-hidroclorotiazida).⁴

As reações adversas mais comuns nos estudos clínicos foram tonturas, tosse e edema. As reações adversas reportadas nos ensaios clínicos estavam de acordo com aquelas previstas a partir dos perfis de segurança dos componentes perindopril e anlodipino.⁵

Dados de ensaios clínicos do duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):

Dois grandes estudos randomizados controlados (ONTARGET (Desfecho global do estudo em andamento telmisartana em monoterapia e em combinação com Ramipril) e VA Nephron-D (Os assuntos veteranos de Nefropatia em diabetes)) têm examinado o uso da combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador do receptor de angiotensina II.⁵

ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-fim. VA Nephron-D foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.⁵

Estes estudos não demonstraram qualquer efeito benéfico significativo na função renal e/ou resultados cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um aumento do risco de hipercalemia, lesão renal aguda e / ou hipotensão, em comparação com a monoterapia.⁵

Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II.⁵

Os inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não deve ser utilizado concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.⁵

ALTITUDE (Estudo de alisquireno no diabetes tipo 2 usando o desfecho cardiovascular e doença renal) foi um estudo destinado a testar o benefício da adição de alisquireno a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi interrompido precocemente por causa de um risco aumentado de resultados adversos. Morte cardiovascular e acidente vascular cerebral foram numericamente mais frequentes no grupo do alisquireno do que no grupo placebo e de eventos adversos e eventos adversos graves de interesse (hipercalemia, hipotensão e disfunção renal) foram notificadas mais frequentemente no grupo do alisquireno do que no grupo placebo.⁵

Referência Bibliográfica:

¹ LAURENT, Stéphanie et al. Randomized evaluation of a novel, fixed-dose combination of perindopril 3,5mg/amlodipine 2,5mg as a first step treatment in hypertension. Journal of Hypertension, 2015, 33: 653- 662.
² Perindopril/Anlodipino para o Tratamento da Hipertensão (PATH): Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos avaliando a eficácia e a segurança de uma combinação de dose fixa de perindopril arginina + besilato de anlodipino vs perindopril erbumina e besilato de anlodipino em indivíduos com hipertensão essencial (X 985400).
³ Estratégias antihipertensivas Perindopril Arginina/Anlodipino versus Valsartana/Anlodipino: Eficácia e segurança em pacientes hipertensos leves a moderados (CL3-05985-018 (M0- M14)).
⁴ Regime de Perindopril/Anlodipino versus bloqueador do receptor AT1/tiazídico: uma comparação da eficácia e segurança na redução da pressão arterial (CL3-05985-006).
⁵ Parving H, Brenne B, McMurray J, Zeeuw D, for the ALTITUDE Investigators. Cardiorenal End Points in a Trial of Aliskiren for Type 2 Diabetes. 2012;367:2204-13; Mann J, Schmieder R, McQueen M, Dyal L, Schumacher H. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. 2008; 372: 547–53; Fried L. F., Emanuele N, Zhang J. H., Brophy M, Conner T. A., Duckworth W. Combined Angiotensin Inhibition for the Treatment of Diabetic Nephropathy. 2013;369:1892-903.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: fármacos que atuam no sistema renina-angiotensina, inibidores da ECA e antagonistas dos canais de cálcio.

Mecanismo de ação

Perindopril Arginina + Besilato de Anlodipino combina dois agentes anti-hipertensivos com mecanismos complementares para controlar a pressão arterial em pacientes com hipertensão arterial essencial. O perindopril pertence à classe de medicamentos que são inibidores da enzima conversora de angiotensina, e o anlodipino pertence à classe dos antagonistas dos canais de cálcio. A combinação dessas duas substâncias tem um efeito anti-hipertensivo adicional.

Propriedades farmacodinâmicas

Perindopril

Perindopril é um inibidor da enzima que converte a angiotensina I em angiotensina II (Enzima Conversora da Angiotensina - ECA). A enzima de conversão, ou quinase, é uma exopeptidase, que permite a conversão da angiotensia I em angiotensina II (vasoconstritora), bem como causa a degradação do vasodilatador bradicinina num heptapeptídeo inativo. A inibição da ECA resulta na redução da angiotensina II no plasma, o que leva a um aumento da atividade da renina plasmática (por inibição do feedback negativo da libertação da renina) e a redução da secreção de aldosterona. Uma vez que a ECA inativa a bradicinina, a inibição da ECA também resulta em um aumento de atividade dos sistemas calicreína-cinina locais e circulantes (e, portanto, também a ativação do sistema de prostaglandina). É possível que esse mecanismo contribua para a ação redutora da pressão arterial pelos inibidores da ECA, e é parcialmente responsável por alguns dos seus efeitos secundários (por exemplo, tosse). O perindopril age por meio de seu metabólito ativo, perindoprilato. Os outros metabolitos não mostraram inibição da atividade da ECA in vitro.

Anlodipino

Anlodipino é um inibidor do influxo de íons de cálcio do grupo das diidropiridinas (bloqueador dos canais lentos de cálcio ou antagonista dos íons de cálcio) e inibe o influxo transmembrana dos íons de cálcio nos músculos cardíaco e liso vascular. O mecanismo de ação anti-hipertensivo do anlodipino é devido a um efeito relaxante direto no músculo liso vascular.

O mecanismo exato pelo qual o anlodipino alivia a angina não foi inteiramente determinado, mas o anlodipino reduz a carga isquêmica total pelas duas ações seguintes:

• O anlodipino dilata as arteríolas periféricas e, portanto, reduz a resistência periférica total (pós-carga) contra o esforço do coração. Uma vez que a frequência cardíaca permanece estável, esta descarga do coração reduz o consumo de energia do miocárdio e oxigênio requeridos.
• O mecanismo de ação do anlodipino também envolve provavelmente a dilatação das principais artérias e arteríolas coronárias, em regiões normais e isquêmicas. Essa dilatação aumenta a oferta de oxigênio do miocárdio em pacientes com espasmo da artéria coronária (angina de Prinzmetal ou angina variante).

Propriedades farmacocinéticas

A taxa e a extensão de absorção do perindopril e anlodipino do Perindopril Arginina + Besilato de Anlodipino não são significantemente diferentes, respectivamente, em relação à taxa e extensão de absorção de perindopril e anlodipino a partir de formulações de comprimidos individuais.

Perindopril

Absorção

Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e o pico de concentração é alcançado em uma hora. A meia-vida plasmática do perindopril é igual a uma hora.

Perindopril é um pró-fármaco. Vinte e sete por cento da dose administrada de perindopril chegam a corrente sanguínea como o metabólito ativo perindoprilato. Além do perindoprilato ativo, perindopril produz cinco metabólitos, todos inativos. O pico de concentração plasmática do perindoprilato é alcançado dentro de 3 a 4 horas.

Como a ingestão de alimentos diminui a conversão em perindoprilato, consequentemente a sua biodisponibilidade, perindopril arginina deve ser administrado oralmente em uma dose única de manhã antes da refeição. Demonstrou-se uma relação linear entre a dose de perindopril e a sua exposição no plasma.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 0,2 l/kg para perindoprilato não ligado. A ligação do perindoprilato às proteínas plasmáticas é 20%, principalmente à enzima conversora de angiotensia, mas é depende da concentração.

Eliminação

Perindoprilato é eliminado na urina e a meia-vida terminal da fração não ligada é de aproximadamente 17 horas, resultando em estado estacionário dentro de 4 dias.

Anlodipino

Absorção, distribuição, ligação às proteínas plasmáticas

Após administração oral da dose terapêutica, anlodipino é bem absorvido com pico de níveis sanguíneos entre 6-12 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada para estar entre 64 e 80%. O volume de distribuição é aproximadamente 21 l/kg. Estudos in vitro mostraram que aproximadamente 97,5% do anlodipino circulante está ligado às proteínas plasmáticas.

A biodisponibilidade do anlodipino não é afetada pela ingestão de alimentos.

Biotransformação, eliminação

A meia-vida de eliminação plasmática terminal é aproximadamente 35-50 horas e é consistente com uma dose diária. O anlodipino é extensivamente metabolizado pelo fígado em metabólitos inativos com 10% do composto original e 60% de metabólitos excretados na urina.

População especial

População pediátrica (até 18 anos)

Não existem dados de farmacocinética disponíveis para a população pediátrica.

Idosos

O tempo para que o pico de concentração plasmática do anlodipino seja alcançado é similar em idosos e jovens. Em pacientes idosos, o clearance do anlodipino tende a diminuir com o consequente aumento em AUC e na meia-vida de eliminação em pacientes idosos.

O inicio do tratamento e o aumento da dose deve ser considerada com cuidado em pacientes idosos dependendo da função renal.

A eliminação do perindoprilato é diminuída em idosos. A função renal deve ser monitorada antes do aumento da dosagem. Portanto, o acompanhamento médico habitual inclui monitoração da creatinina e potássio.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance da creatinina entre 30mL/min a 60 mL/min), a dose inicial recomendada de Perindopril Arginina + Besilato de Anlodipino é 3,5mg/2,5mg em dias alternados.

A farmacocinética do anlodipino não é significantemente influenciada pela insuficiência renal. O anlodipino não é dialisável.

A eliminação do perindoprilato é diminuída em pacientes com insuficiência renal ou cardíaca. Portanto, o acompanhamento médico habitual inclui monitoração da creatinina e potássio.

Insuficiência hepática

É necessário ter atenção com pacientes com doença hepática.

Os dados clínicos disponíveis são muito limitados em relação a administração do anlodipino em pacientes com insuficiência hepática. Pacientes com insuficiência hepática apresentam diminuição do clearance do anlodipino resultando em uma longa meia-vida e em um aumento de AUC de aproximadamente 40-60%.

O clearance da diálise do perindoprilato é igual a 70 mL/min. A cinética do perindopril é modificada em pacientes com cirrose:

O clearance hepático da molécula original é reduzido pela metade. Entretanto, a quantidade de perindoprilato formada não é reduzida e, portanto, não é necessário o ajuste de dose.

Dados de segurança pré-clínica

Perindopril/anlodipino

Um estudo de segurança pré-clínico demonstrou que a combinação de perindopril com o anlodipino foi bem tolerado em ratos. Os resultados da 13ª semana do estudo de toxicidade oral em ratos foram consistentes com o perindopril e o anlodipino, quando ambos os ativos são administrados sozinhos. Não houve efeitos tóxicos novos ou aumento da gravidade dos efeitos tóxicos que possam ser associados a qualquer um dos componentes isoladamente.

Perindopril

No estudo crônico de toxicidade oral (ratos e macacos), o órgão alvo é o rim, com danos reversíveis.

Nenhuma mutação gênica foi observada nos estudos in vitro e in vivo.

Estudos toxicológicos de reprodução (ratos, camundongos, coelhos e macacos) não mostraram nenhum sinal de embriotoxicidade ou teratogenicidade. Contudo, inibidores da enzima conversora da angiotensina, como uma classe, têm demonstrado provocar efeitos adversos no desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congênitos em roedores e coelhos: lesões renais, aumento na mortalidade peri e pós-natal foram observados.

Nenhuma carcinogenicidade foi observada em estudos em longo prazo em ratos e camundongos. A fertilidade não foi prejudicada em ratos machos e fêmeas.

Anlodipino

Toxicidade reprodutiva

Estudos de reprodução em ratos e camundongos mostraram retardo na data do parto, duração prolongada do trabalho de parto e diminuição da sobrevivência das crias em doses aproximadamente 50 vezes maiores do que a dose máxima recomendada para humanos com base em mg/kg.

Diminuição da fertilidade

Não foi apresentado nenhum efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes do acasalamento) com doses de até 10 mg/kg por dia (8 vezes* a dose máxima recomendada em humanos de 10 mg com base em mg/m²). Em um estudo no qual ratos machos foram tratados com besilato de anlodipino por 30 dias numa dose comparável com a dose de humanos, baseado em mg/kg, foram encontradas diminuição da testosterona e do hormônio folículo-estimulante plasmáticos, bem como diminuição da densidade do esperma e do número de espermátides maduros e células de Sertoli.

Carcinogênese, mutagênese

Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para proporcionar os níveis de dosagem diárias de 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg, não mostraram nenhuma evidência de carcinogenicidade. A dose mais elevada (semelhante para camundongos, e duas vezes* a dose máxima clínica de 10 mg com base em mg/m², recomendados para ratos), foi próximo da dose máxima tolerada por camundongos, mas não para ratos.

Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados com a droga em níveis tanto no gene ou no cromossomo.

*Baseado em um paciente com peso de 50 kg.

Acertanlo™ deve ser guardado na sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) e protegido da luz e umidade. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 36 (trinta e seis) meses, a partir da data de fabricação.

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Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

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Características físicas e organolépticas

• Acertanlo™ 3,5mg/2,5mg apresenta-se sob forma de comprimidos redondos brancos.
• Acertanlo™ 7mg/5mg apresenta-se sob forma de compridos redondos brancos, gravados com  em uma face.
• Acertanlo™ 14mg/10mg apresenta-se sob forma de comprimidos redondos brancos, gravados com 14/10 em uma face e  na outra.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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