CellCept
Roche
Bula do CellCept
CellCept® em combinação com ciclosporina A e corticosteroides é indicado para evitar a rejeição de órgãos transplantados e para o tratamento de rejeição que não esteja respondendo ao tratamento habitual em pacientes adultos que tenham recebido transplante de rins, coração ou fígado.
CellCept® é indicado na terapia de pacientes adultos com nefrite lúpica.
CellCept® é um potente inibidor da enzima IMPDH, responsável pela proliferação e diferenciação de linfócitos, uma das principais células envolvidas no processo de rejeição de órgãos em casos de transplantes. Com menos linfócitos no sangue, diminuem também as chances de rejeição. Para evitar a rejeição, você precisa começar a tomar CellCept® logo depois do transplante.
Informe ao seu médico se você tem alergia ao CellCept® ou se tem outras doenças alérgicas. CellCept® é contraindicado a pacientes com alergia conhecida ao micofenolato de mofetila ou ao ácido micofenólico.
Informe ao seu médico se você tem ou já teve problemas estomacais, como úlcera. Neste caso, você terá que ser acompanhado com mais cuidado.
Gravidez e amamentação
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
CellCept® é contraindicado durante a gravidez porque provoca alterações no feto em formação.
CellCept® é contraindicado para mulheres em idade fértil que não estão utilizando métodos contraceptivos altamente efetivos.
CellCept® é contraindicado para mulheres que estão amamentando.
Utilize CellCept® comprimidos exatamente como seu médico prescreveu.
Consulte seu médico antes de tomar outros medicamentos. Não use nem misture medicamentos por conta própria.
Manuseio
CellCept® comprimidos deve ser ingerido com um pouco de água. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros e não devem ser quebrados, esmagados, triturados ou mastigados para evitar inalação ou contato direto com a pele ou mucosa. Não ingerir comprimidos quebrados.
Se CellCept® entrar em contato com a pele ou membranas mucosas, lavar com água abundante e sabão. Se atingir os olhos, lavar com bastante água.
Via de administração
CellCept® comprimidos deve ser administrado por via oral.
Pacientes transplantados
Dosagem
É importante que você tome CellCept® todos os dias para garantir que seu órgão transplantado continue funcionando bem. Continue tomando CellCept® até que seu médico oriente a suspensão do uso.
A dose usual de CellCept® é de 1 g (2 comprimidos) a 1,5 g (3 comprimidos) duas vezes por dia, conforme o caso. O seu médico saberá calcular a dose adequada para o seu caso e também avaliar a necessidade de redução da dose na presença de determinados efeitos colaterais.
Dosagem padrão para evitar a rejeição de rins
1,0 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 2 g). Apesar de a dose de 1,5 g, duas vezes ao dia (dose diária de 3 g) ter sido usada em estudos clínicos e ter se mostrado efetiva e segura, não há vantagem em termos de eficácia para pacientes de transplante dos rins. Pacientes que recebem 2 g/dia de CellCept® demonstraram um perfil de segurança geral melhor quando comparados aos pacientes que receberam 3 g/dia de CellCept® .
Dosagem padrão para evitar a rejeição de coração
1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g).
Dosagem padrão para evitar a rejeição de fígado
1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g).
Dosagem para o tratamento da primeira rejeição e da rejeição dos rins que não esteja respondendo ao tratamento habitual
1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g).
Administração oral
A dose inicial de CellCept® deve ser administrada o mais breve possível após o transplante dos rins, do coração ou do fígado.
Pacientes adultos com nefrite lúpica
Dose padrão para terapia de indução
750 mg a 1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g).
Dose padrão para terapia de manutenção
500 mg a 1 g administrada duas vezes ao dia.
CellCept® deve ser utilizado em combinação com corticosteroides.
Instruções especiais de dosagem
Pacientes com neutropenia (diminuição dos neutrófilos, um tipo de glóbulo branco do sangue responsável principalmente pelo combate a bactérias
Para pacientes que desenvolvem neutropenia, o tratamento com CellCept® deve ser interrompido ou a dose deve ser reduzida.
Disfunção grave dos rins
Para pacientes transplantados renais com disfunção grave e crônica dos rins, fora do período imediatamente após o transplante ou após o tratamento da rejeição aguda ou refratária, evitar doses maiores que 1 g duas vezes ao dia. Para pacientes com retardo da função do órgão transplantado, não é recomendado ajuste de dose, mas o paciente deve ser cuidadosamente monitorado.
Para pacientes que receberam transplante do coração ou do fígado com disfunção grave dos rins, não existem dados disponíveis.
Disfunção do fígado grave
Nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes de transplante dos rins com doença grave no parênquima do fígado. Não existem dados disponíveis sobre pacientes que receberam transplante do coração ou pacientes com nefrite lúpica com doença grave do parênquima do fígado.
Idosos (> 65 anos)
Para pacientes transplantados, não é recomendado nenhum ajuste de dose. Para pacientes com nefrite lúpica, não há recomendação disponível.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Você deve fazer tudo que for possível para tomar a medicação nos dias e horários que o seu médico orientou.
Se por algum motivo se esquecer de tomar e já estiver próximo do horário da dose seguinte, não tome a dose que você esqueceu, tome apenas a dose seguinte, de maneira habitual.
Se por algum motivo se esquecer de tomar e o horário estiver distante da dose seguinte, tome o medicamento assim que você se lembrar e continue tomando a dose seguinte normalmente.
Se você tiver se esquecido de tomar alguma dose, nunca dobre a dose seguinte.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
Antes de usar o medicamento, informe ao seu médico:
- Se já teve tuberculose ou se tem contato com alguém que seja portador da doença;
- Se tiver doenças do sistema digestivo;
- Se tiver deficiências hereditárias raras de hipoxantina-guanina fosforibosil-transferase (HGPRT), como as síndromes de Lesch-Nyhan ou Kelley-Seegmiller.
O médico deve ser informado imediatamente nas situações abaixo:
- Se aparecer qualquer sinal de manchas roxas sem causa aparente ou sangramentos, infecções, inclusive infecções oportunistas, fatais, generalizadas, de reativação viral latente, como a reativação de hepatite B ou C ou infecções causadas pelos poliomavírus e se apresentar leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associado com o vírus JC, uma alteração grave do sistema nervoso central;
- Se você tiver nefropatia (lesão nos rins) associada com o vírus BK após transplante de rins;
- Se você apresentar aplasia pura de série vermelha (APSV), situação em que a medula deixa de produzir os glóbulos vermelhos do sangue;
- Se você apresentar ulceração, hemorragia, perfuração gastrintestinal.
CellCept® reduz o mecanismo de defesa do organismo. Devido a isso, há um maior risco de desenvolver alguns tipos de tumores malignos, particularmente de pele. Assim, você deve limitar sua exposição à luz solar e aos raios ultravioleta, utilizando roupas adequadas e filtros solares com alto fator de proteção.
Se estiver utilizando sevelâmer e outros ligantes de fosfato livres de cálcio, tome esses medicamentos 2 horas após o uso de CellCept®.
Evite utilizar CellCept® com azatioprina, pois pode ocorrer supressão da medula óssea e a administração concomitante não foi estudada.
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento. A redução da dose ou descontinuação de CellCept® será considerada pelo médico em casos clinicamente significativos de COVID-19.
Doação de sangue
Não doe sangue durante a tratamento e por, pelo menos, 6 semanas após o término do uso de CellCept®.
Vacinação
Consulte o seu médico antes de receber qualquer vacina, pois durante o tratamento com CellCept®, elas podem ser menos eficazes. Evite usar vacinas de vírus vivo atenuado.
Doação de sêmen
Homens não devem doar sêmen durante o tratamento e por, pelo menos, 90 dias a partir do término do uso de CellCept®.
Monitoramento laboratorial
Seu médico informará os exames de sangue a serem realizados e a frequência de sua coleta.
Potencial reprodutivo feminino e masculino
CellCept® é contraindicado para mulheres em idade fértil que não estão utilizando métodos contraceptivos altamente efetivos. Em estudos feitos em animais, malformações foram observadas em descendentes de animais tratados com CellCept®. Nenhum efeito foi observado na fertilidade animais tratados com CellCept®.
Teste de gravidez
Antes de iniciar o tratamento com CellCept®, o seu médico vai pedir que você faça um teste de gravidez. Um segundo teste deve ser realizado de 8 a 10 dias depois. Você deve informar seu médico imediatamente em caso de gravidez durante o tratamento ou até 6 semanas após o término de seu tratamento.
Contracepção
Mulheres
CellCept® é contraindicado para mulheres em idade fértil que não estão utilizando métodos contraceptivos altamente efetivos.
Antes de iniciar o tratamento com CellCept® , o seu médico deverá lhe orientar sobre o risco aumentado da perda da gravidez e de malformações congênitas e deverá lhe aconselhar sobre a prevenção da gravidez e planejamento, caso você esteja em idade fértil.
Durante o tratamento e até seis semanas depois de deixar de tomar CellCept® você deverá utilizar dois métodos contraceptivos confiáveis ao mesmo tempo, um deles sendo altamente efetivo, a não ser que já tenha retirado o útero ou não tenha relações sexuais.
Homens
Na ausência de dados suficientes para excluir o risco de danos ao feto concebido durante ou diretamente após o tratamento do pai, as seguintes medidas de precaução são recomendadas:
Que pacientes do sexo masculino sexualmente ativos e/ou suas parceiras utilizem contraceptivos efetivos durante o tratamento do paciente do sexo masculino e por, no mínimo, 90 dias após o término do tratamento.
Gravidez
CellCept® é contraindicado na gravidez porque provoca alterações no feto em formação.
Cellcept® aumenta o risco de abortos espontâneos (principalmente no primeiro trimestre da gravidez) e aumenta o risco de malformações congênitas no caso de exposição materna durante a gravidez.
As seguintes malformações foram mais frequentemente relatadas no período de pós-comercialização em filhos de pacientes expostas ao Cellcept® em associação com outros imunossupressores durante a gravidez:
- Malformações faciais, anormalidades do ouvidos e olhos, malformações dos dedos, anormalidades do coração, malformações do esôfago e malformações do sistema nervoso.
Trabalho de parto e parto
O uso seguro de Cellcept® durante trabalho de parto e parto não foi estabelecida.
Lactação
CellCept® é contraindicado durante a amamentação devido ao potencial de reações adversas sérias para o seu filho.
Uso em idosos (≥ 65 anos)
Pacientes idosos podem ter maior risco de eventos adversos como certas infecções (incluindo doença invasiva por citomegalovírus) e possivelmente sangramento no estômago ou intestinos e acúmulo de líquido no pulmão, quando comparados com pacientes jovens.
Uso pediátrico (idade ≤ 18 anos)
Não existem dados disponíveis para transplante de coração ou de fígado em pacientes pediátricos.
Abuso e dependência do medicamento
Não há dados disponíveis que demonstrem que Cellcept® possui potencial para abuso ou cause dependência.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
CellCept® pode ter um efeito moderado sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Pacientes devem ser orientados a ter precaução ao dirigir ou operar máquinas se apresentarem reações adversas ao medicamento como sonolência, confusão, tontura, tremor ou hipotensão durante o tratamento com CellCept®.
Até o momento, não há informações de que micofenolato de mofetila possa causar doping. Em caso de dúvidas, consulte seu médico.
O perfil de segurança apresentado neste item se baseia em dados provenientes de estudos clínicos e experiência póscomercialização que demonstram ser consistentes nas populações de pacientes transplantados e com nefrite lúpica.
Os problemas mais comuns que aparecem nos pacientes que tomam CellCept® são:
- Diarreia, vômitos, mal-estar gástrico, diminuição do número de glóbulos brancos no sangue, diminuição do número dos glóbulos vermelhos no sangue, infecção generalizada e outros tipos de infecção, incluindo doença pelo citomegalovírus, candidíase e herpes simples. Também há maior chance de ocorrência de tumores benignos ou malignos (câncer), principalmente de pele e no sangue e órgãos linfáticos. Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis ou lesões de pele.
Pacientes idosos (≥ 65 anos)
Pacientes idosos, particularmente aqueles que recebem CellCept® como parte de um regime imunossupressor, podem ter maior risco de certas infecções (incluindo doença invasiva por citomegalovírus) e possivelmente sangramento no estômago ou intestinos e acúmulo de líquido no pulmão, quando comparados com pacientes jovens.
Perfil de segurança do CellCept® na administração oral
As seguintes categorias de frequência foram utilizadas:
- Muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
- Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
- Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
- Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
- Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
Tabela 1 Resumo das reações adversas a medicamento que ocorreram nos pacientes tratados com CellCept® nos estudos clínicos.
| Reações adversas a medicamento Classe de sistemas de órgãos |
Transplante renal n = 991 |
Transplante hepático n = 277 |
Transplante cardíaco n = 289 |
|||
| - | Incidência (%) | Frequência | Incidência (%) | Frequência | Incidência (%) | Frequência |
| Infecções e infestações | ||||||
| Infecções por bactérias | 39,9 | Muito comum | 27,4 | Muito comum | 19,0 | Muito comum |
| Infecções por fungos | 9,2 | Comum | 10,1 | Muito comum | 13,1 | Muito comum |
| Infecções por vírus | 16,3 | Muito comum | 14,1 | Muito comum | 31,1 | Muito comum |
| Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) | ||||||
| Neoplasia benigna da pele (aumento descontrolado de células de pele) | 4,4 | Comum | 3,2 | Comum | 8,3 | Comum |
| Neoplasia (aumento descontrolado de células) | 1,6 | Comum | 3,2 | Comum | 4,2 | Comum |
| Câncer de pele | 3,2 | Comum | 0,7 | Comum | 8,0 | Comum |
| Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático | ||||||
| Anemia | 20,0 | Muito comum | 43,0 | Muito comum | 45,0 | Muito comum |
| Equimose (manchas roxas) | 3,6 | Comum | 8,7 | Comum | 20,1 | Muito comum |
| Leucocitose (aumento no número de glóbulos brancos do sangue) | 7,6 | Comum | 22,4 | Muito Comum | 42,6 | Muito comum |
| Leucopenia (diminuição de glóbulos brancos do sangue) | 28,6 | Muito Comum | 45,8 | Muito Comum | 34,3 | Muito Comum |
| Pancitopenia (diminuição de glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas no sangue) | 1,0 | Comum | 3,2 | Comum | 0,7 | Incomum |
| Pseudolinfoma (situação semelhante ao linfoma) | 0,6 | Incomum | 0,4 | Incomum | 1,0 | Comum |
| Trombocitopenia (redução das plaquetas no sangue) | 8,6 | Comum | 6,5 | Muito Comum | 14,9 | Muito Comum |
| Distúrbios nutricionais e do metabolismo | ||||||
| Acidose (acidez do sangue) | 3,4 | Comum | 6,5 | Comum | 14,9 | Muito Comum |
| Hipercolesterolemia (aumento de colesterol no sangue) | 11,0 | Muito Comum | 4,7 | Comum | 46,0 | Muito Comum |
| Hiperglicemia (aumento do açúcar no sangue) | 9,0 | Comum | 43,7 | Muito Comum | 48,4 | Muito Comum |
| Hipercalemia (aumento de potássio no sangue) | 7,3 | Comum | 22,0 | Muito Comum | 16,3 | Muito Comum |
| Hiperlipidemia (aumento de lipídeo no sangue) | 7,6 | Comum | 8,7 | Comum | 13,8 | Muito Comum |
| Hipocalcemia (redução de cálcio no sangue) | 3,2 | Comum | 30,0 | Muito Comum | 8,0 | Comum |
| Hipocalemia (redução de potássio no sangue) | 7,8 | Comum | 37,2 | Muito Comum | 32,5 | Muito Comum |
| Hipomagnesemia (redução de magnésio no sangue) | 1,8 | Comum | 39,0 | Muito Comum | 20,1 | Muito Comum |
| Hipofosfatemia (redução do fosfato no sangue) | 10,8 | Muito Comum | 14,4 | Muito Comum | 8,7 | Comum |
| Perda de peso | 1,0 | Comum | 4,7 | Comum | 6,2 | Comum |
| Distúrbios psiquiátricos | ||||||
| Confusão | 1,4 | Comum | 17,3 | Muito comum | 14,2 | Muito comum |
| Depressão | 3,7 | Comum | 17,3 | Muito comum | 20,1 | Muito comum |
| Insônia | 8,4 | Comum | 52,3 | Muito comum | 43,3 | Muito comum |
| Distúrbios do sistema nervoso | ||||||
| Tontura | 7,8 | Comum | 16,2 | Muito comum | 34,3 | Muito comum |
| Dor de cabeça | 14,8 | Muito comum | 53,8 | Muito comum | 58,5 | Muito comum |
| Hipertonia (aumento da rigidez muscular) | 3,3 | Comum | 7,6 | Comum | 17,3 | Muito comum |
| Parestesia (formigamento ou dormência ) | 6,3 | Comum | 15,2 | Muito comum | 15,6 | Muito comum |
| Sonolência | 2,6 | Comum | 7,9 | Comum | 12,8 | Muito comum |
| Tremor | 9,2 | Comum | 33,9 | Muito comum | 26,3 | Muito comum |
| Distúrbios cardíacos | ||||||
| Taquicardia | 4,3 | Comum | 22,0 | Muito comum | 22,8 | Muito comum |
| Distúrbios vasculares | ||||||
| Hipertensão (pressão alta) | 27,5 | Muito comum | 62,1 | Muito comum | 78,9 | Muito comum |
| Hipotensão (pressão baixa) | 4,9 | Comum | 18,4 | Muito comum | 34,3 | Muito comum |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | ||||||
| Tosse | 11,4 | Muito comum | 15,9 | Muito comum | 40,5 | Muito comum |
| Dispneia (falta de ar) | 12,2 | Muito comum | 31,0 | Muito comum | 44,3 | Muito comum |
| Derrame pleural (acúmulo de líquido entre pulmões) | 2,2 | Comum | 34,3 | Muito comum | 18,0 | Muito comum |
| Distúrbios gastrintestinais | ||||||
| Dor abdominal | 22,4 | Muito comum | 62,5 | Muito comum | 41,9 | Muito comum |
| Colite (inflamação do intestino) | 1,6 | Comum | 2,9 | Comum | 2,8 | Comum |
| Constipação (prisão de ventre) | 18,0 | Muito comum | 37,9 | Muito comum | 43,6 | Muito comum |
| Diminuição do apetite | 4,7 | Comum | 25,3 | Muito comum | 14,2 | Muito comum |
| Diarreia | 30,4 | Muito comum | 51,3 | Muito comum | 52,6 | Muito comum |
| Dispepsia (dificuldade de digestão) | 13,0 | Muito comum | 22,4 | Muito comum | 22,1 | Muito comum |
| Esofagite (inflamação do esôfago) | 4,9 | Comum | 4,3 | Comum | 9,0 | Comum |
| Flatulência | 6,4 | Comum | 18,8 | Muito comum | 18,0 | Muito comum |
| Gastrite | 4,4 | Comum | 4,0 | Comum | 9,3 | Comum |
| Hemorragia gastrintestinal (sangramento no trato digestivo) | 2,7 | Comum | 8,3 | Comum | 7,6 | Comum |
| Úlcera gastrintestinal (ferida no trato digestivo) | 3,1 | Comum | 4,7 | Comum | 3,8 | Comum |
| Íleo (obstrução intestinal) | 2,4 | Comum | 3,6 | Comum | 2,4 | Comum |
| Náusea | 18,4 | Muito comum | 54,5 | Muito comum | 56,1 | Muito comum |
| Estomatite (inflamação da boca) | 1,4 | Comum | 1,4 | Comum | 3,5 | Comum |
| Vômito | 10,6 | Muito comum | 32,9 | Muito comum | 39,1 | Muito comum |
| Distúrbios hepatobiliares | ||||||
| Aumento de fosfatase alcalina no sangue | 5,2 | Comum | 5,4 | Comum | 9,3 | Comum |
| Aumento de lactato desidrogenase no sangue | 5,8 | Comum | 0,7 | Incomum | 23,5 | Muito comum |
| Aumento de enzima hepática (fígado) | 5,6 | Comum | 24,9 | Muito comum | 17,3 | Muito comum |
| Hepatite (inflamação do fígado) | 2,2 | Comum | 13,0 | Muito comum | 0,3 | Incomum |
| Distúrbios na pele e tecido subcutâneo | ||||||
| Alopecia (queda de cabelo) | 2,2 | Comum | 2,2 | Comum | 2,1 | Comum |
| Erupção cutânea (vermelhidão na pele) | 6,4 | Comum | 17,7 | Muito comum | 26,0 | Muito comum |
| Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo | ||||||
| Artralgia (dor em articulações) | 6,4 | Comum | 6,1 | Comum | 10,0 | Muito comum |
| Artralgia (dor em articulações) | 3,0 | Comum | 4,0 | Comum | 13,8 | Muito comum |
| Distúrbios renais e urinários | ||||||
| Aumento de creatinina no sangue | 8,2 | Comum | 19,9 | Muito comum | 42,2 | Muito comum |
| Aumento de ureia no sangue | 0,8 | Incomum | 10,1 | Muito comum | 36,7 | Muito comum |
| Hematúria (presença de sangue na urina) | 10,0 | Muito comum | 5,1 | Comum | 5,2 | Comum |
| Distúrbios gerais e condições do local de administração | ||||||
| Astenia (desânimo) | 10,8 | Muito comum | 35,4 | Muito comum | 49,1 | Muito comum |
| Calafrios | 2,0 | Comum | 10,8 | Muito comum | 13,5 | Muito comum |
| Edema (inchaço) | 21,0 | Muito comum | 48,4 | Muito comum | 67,5 | Muito comum |
| Hérnia | 4,5 | Comum | 11,6 | Muito comum | 12,1 | Muito comum |
| Mal-estar | 2,4 | Comum | 5,1 | Comum | 9,0 | Muito comum |
| Dor | 9,8 | Comum | 46,6 | Muito comum | 42,2 | Muito comum |
| Pirexia (febre) | 18,6 | Muito comum | 52,3 | Muito comum | 56,4 | Muito comum |
Nos três estudos principais para prevenção da rejeição em transplante dos rins, os pacientes que receberam 2 g/dia de CellCept® tiveram menos efeitos colaterais que os que receberam 3 g/dia.
Experiência pós-comercialização
As categorias de frequência utilizadas foram as mesmas descritas para a Tabela 1.
Tabela 2 Reações adversas a medicamento identificadas na experiência pós-comercialização.
|
Reações adversa a medicamento Classe de sistema de órgãos |
Incidência (%) | Categoria de frequência |
| Infecções e infestações | ||
| Infecções por protozoários | N/A | Incomum2 |
| Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) | ||
| Linfoma (tipo de câncer) | N/A | Incomum2 |
| Distúrbio linfoproliferativo (crescimento anormal de glóbulos brancos do sangue) | N/A | Incomum2 |
| Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático | ||
| Aplasia pura dos eritrócitos (interrupção na fabricação de glóbulos vermelhos no sangue) | N/A | Incomum2 |
| Insuficiência da medula óssea | N/A | Incomum2 |
| Distúrbios gastrintestinais | ||
| Pancreatite (inflamação do pâncreas) | 1.801 | Comum |
| Distúrbios do sistema imunológico | ||
| Hipersensibilidade (alergia) | 3.101 | Comum |
| Hipogamaglobulinemia (redução de anticorpos no sangue) | 0.401 | Incomum |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | ||
| Bronquiectasia (dilatação dos brônquios) | N/A | Incomum2 |
| Doença pulmonar intersticial | 0.201 | Incomum |
| Fibrose pulmonar (engrossamento das paredes dos tecidos pulmonares) | 0.401 | Incomum |
| Distúrbios vasculares | ||
| Linfocele (acúmulo de líquido linfático) | N/A | Incomum2 |
| Distúrbios gerais e condições do local de administração | ||
| Síndrome inflamatória aguda associada a inibidores da síntese de purina pela via de novo | N/A | Incomum2 |
1 Maior incidência observada durante os estudos clínicos principais
2 A categoria de frequência para RAMs observada apenas no contexto pós-comercialização é definida como o limite superior do intervalo de confiança de 95%, calculado com base no número total de pacientes expostos à CellCept® em estudos principais.
Infecções
Infecções que representam risco de morte, como meningite e inflamação da camada mais interna do coração, tuberculose e infecção por micobactérias atípicas, outras bactérias semelhantes às do tubérculo, mas que em geral só afetam indivíduos com imunidade prejudicada.
Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) (uma doença degenerativa da substância branca do cérebro) e nefropatia associada ao vírus BK, foram relatados em pacientes tratados com CellCept®.
Distúrbios gerais e condições do local de administração
A síndrome inflamatória aguda associada aos inibidores da síntese de purinas de novo é uma reação pró-inflamatória paradoxal recém-descrita associada ao micofenolato e outros inibidores da síntese de purinas, caracterizada por febre, dores nas juntas, artrite (rigidez e dor nas articulações), dor muscular e marcadores inflamatórios elevados. Relatórios mostraram melhorias rápidas após a descontinuação do medicamento.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
Comprimidos revestidos 500 mg
Caixas com 50 comprimidos.
Via oral.
Uso adulto.
Cada comprimido revestido de CellCept® contém:
500 mg de micofenolato de mofetila.
Excipientes: croscarmelose sódica, celulose microcristalina, povidona K-90, estearato de magnésio, hipromelose, hiprolose, dióxido de titânio, macrogol 400, laca de índigo carmim e óxido de ferro vermelho.
Em caso de administração de doses maiores que as doses recomendadas pelo médico podem aparecer reações adversas características do medicamento, como diarreia, vômito, diminuição do número de glóbulos brancos, infecções, entre outras.
Espera-se que uma superdose de micofenolato de mofetila resulte, possivelmente, em uma supressão acentuada do sistema imune e em um aumento da susceptibilidade a infecções e à supressão da medula óssea.
CellCept® não pode ser removido por hemodiálise. Entretanto, em concentrações plasmáticas elevadas (>100 mcg/mL), parte da droga pode ser removida. Os sequestrantes de ácido biliar, como a colestiramina, podem aumentar a excreção deste medicamento.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Informe ao seu médico qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento com CellCept®, pois o uso de mais de um medicamento simultaneamente poderá aumentar ou diminuir os efeitos dos medicamentos.
Informe ao seu médico se você estiver tomando outros medicamentos (incluindo aqueles que não foram prescritos por ele), como aciclovir, antiácidos (como hidróxido de alumínio ou magnésio), inibidores da bomba de prótons (como omeprazol, lansoprazol e pantoprazol), antibióticos, ligantes de fosfato livres de cálcio, colestiramina, ciclosporina A, telmisartana, ganciclovir, rifampicina, probenecida, sevelamer, vacinas de vírus vivo, tacrolimo, a combinação norfloxacino e metronidazol e aqueles que afetam a metabolização do ácido micofenólico (como o isavuconazol). Peça sempre orientação ao seu médico antes de se vacinar.
Contraceptivos orais
CellCept® não parece ter influência clinicamente relevante na eficácia das pílulas anticoncepcionais. No entanto, para garantir que você não engravide durante o tratamento com CellCept® (que pode provocar defeitos no feto em desenvolvimento), você deverá usar dois métodos anticoncepcionais ao mesmo tempo, a não ser que já tenha retirado o útero ou não tenha relações sexuais.
Antibióticos eliminadores de bactérias intestinais produtoras de ß-glucuronidase (por exemplo, aminoglicosídeos, cefalosporinas, fluoroquinolona, e antibióticos penicilínicos) podem reduzir a concentração de CellCept® no organismo.
Informações acerca dos seguintes antibióticos estão disponíveis
Ciprofloxacino ou amoxicilina associada ao ácido clavulânico
Ocorre redução da quantidade de CellCept® no organismo quando ele é administrado junto com esses antibióticos. No entanto, o efeito tende a diminuir com o tempo e a importância clínica ainda não foi estabelecida.
Norfloxacino e metronidazol
Norfloxacino em combinação com metronidazol diminuiu a concentração do medicamento na corrente sanguínea após dose única de CellCept® . Esse efeito não ocorreu com qualquer um destes antibióticos quando foram administradas separadamente.
Trimetoprima/ sulfametoxazol
Não foi observado efeito sobre concentração de CellCept® na corrente sanguínea com a combinação trimetoprima / sulfametoxazol.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Resultados de Eficácia
Eficácia
Micofenolato de Mofetila foi administrado, em estudos clínicos, para a prevenção de episódios de rejeição em transplante renal, cardíaco e hepático, em associação com os seguintes agentes: imunoglobulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina A e corticosteroides. Micofenolato de Mofetila foi também utilizado, em associação com a ciclosporina A e corticosteroide, para o tratamento de episódios de rejeição refratária em transplante renal. Antes do tratamento com Micofenolato de Mofetila, o paciente poderia também ter recebido imunoglobulina antilinfocítica, imunoglobulina antitimocítica e OKT3. Micofenolato de Mofetila, além disso, foi utilizado em estudos clínicos associado ao daclizumabe e tacrolimo.
Prevenção da rejeição de órgãos
Adultos
A segurança e a eficácia de Micofenolato de Mofetila, em associação com corticosteroides e ciclosporina A, para a prevenção da rejeição do enxerto, foram avaliadas em três estudos multicêntricos, randomizados e duplo-cegos em receptores de transplante renal, em um estudo randomizado e duplo-cego em receptores de transplante cardíaco e em um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego em receptores de transplante hepático.
Transplante renal
Adultos
Os três estudos compararam duas doses de Micofenolato de Mofetila oral (1 g, duas vezes ao dia, e 1,5 g, duas vezes ao dia) com a azatioprina (dois estudos) ou placebo (um estudo) quando administrados em associação com ciclosporina A e corticosteroide, para prevenir episódios de rejeição aguda.
O desfecho principal de eficácia foi a proporção de pacientes em cada grupo de tratamento que apresentaram falha de tratamento nos primeiros seis meses após o transplante (definida como rejeição aguda comprovada por biópsia ou a ocorrência de morte, perda do enxerto ou a retirada prematura do estudo por qualquer razão que não rejeição comprovada por biópsia). Micofenolato de Mofetila foi avaliado em três esquemas terapêuticos: (1) indução com imunoglobulina antitimocítica/MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteroide, (2)MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteroide, e (3) MMF ou placebo/ciclosporina A/corticosteroide.
Micofenolato de Mofetila, em associação com corticosteroides e ciclosporina A, reduziu a incidência de falha de tratamento (p < 0,05) nos primeiros seis meses após o transplante. As tabelas, a seguir, resumem os resultados destes estudos. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de morte ou de perda do enxerto, sendo que a incidência cumulativa destes dois eventos está descrita separadamente. Pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento não foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição aguda após o término. Um número maior de pacientes no grupo Micofenolato de Mofetila descontinuou o tratamento (sem rejeição comprovada por biópsia, morte ou perda do enxerto prévia), quando comparado com o grupo controle, com os índices mais altos no grupo de Micofenolato de Mofetila 3 g/dia. Entretanto, os índices de rejeição aguda podem estar subestimados, particularmente no grupo de Micofenolato de Mofetila 3 g/dia.
Estudos em transplante renal
Incidência de falha de tratamento (Rejeição comprovada por biópsia ou término precoce por qualquer motivo)
|
Estudo americano* (N = 499 pacientes) |
Micofenolato de Mofetila 2 g/dia (n = 167 pacientes) | Micofenolato de Mofetila 3 g/dia (n = 166 pacientes) |
Azatioprina 1 a 2 mg/kg/dia (n = 166 pacientes) |
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Total de falha de tratamento |
31,1% | 31,3% |
47,6% |
|
Término precoce sem rejeição aguda prévia** 9,6% 12,7% 6,0% |
9,6% | 12,7% |
6,0% |
|
Episódio de rejeição comprovada por biópsia em tratamento |
19,8% | 17,5% |
38,0% |
*Indução com imunoglobulina antitimocítica/MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteroides.
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Estudo europeu/canadense/ australiano* (N = 503 pacientes) |
Micofenolato de Mofetila 2 g/dia (n = 173 pacientes) |
Micofenolato de Mofetila 3 g/dia (n = 164 pacientes) |
Azatioprina 100 a 150 mg/dia (n = 166 pacientes) |
|
Total de falha de tratamento |
38,2% | 34,8% |
50,0% |
|
Término precoce sem rejeição aguda prévia** |
13,9% | 15,2% |
10,2% |
|
Episódio de rejeição comprovada por biópsia em tratamento |
19,7% | 15,9% |
35,5% |
*MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteroides.
|
Estudo Europeu* (N = 491 pacientes) |
Micofenolato de Mofetila 2 g/dia (n = 165 pacientes) | Micofenolato de Mofetila 3 g/dia (n = 160 pacientes) |
Placebo (n = 166 pacientes) |
|
Total de falha de tratamento |
30,3% | 38,8% |
56,0% |
|
Término precoce sem rejeição aguda prévia** |
11,5% | 22,5% |
7,2% |
|
Episódio de rejeição comprovada por biópsia em tratamento |
17,0% | 13,8% |
46,4% |
*MMF ou placebo/ciclosporina A/corticosteroides.
**Não inclui morte ou perda do enxerto como razão para o término precoce.
A incidência cumulativa de perda do enxerto e de morte de pacientes aos 12 meses está apresentada a seguir. Nenhuma superioridade de Micofenolato de Mofetila em relação à perda do enxerto e à morte de paciente foi estabelecida. Numericamente, os pacientes que receberam Micofenolato de Mofetila 2 g/dia e 3 g/dia apresentaram melhores resultados que os pacientes do grupo controle nos três estudos; pacientes que receberam Micofenolato de Mofetila 2 g/dia apresentaram melhores resultados que os que receberam 3 g/dia em dois dos três estudos. Em todos os grupos de tratamento, os pacientes que terminaram prematuramente o tratamento tiveram resultados piores em relação à perda do enxerto e à morte de pacientes com um ano.
Incidência cumulativa de perda do enxerto e morte de pacientes em 12 meses
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Estudo |
Micofenolato de Mofetila 2 g/dia | Micofenolato de Mofetila 3 g/dia |
Controle (Azatioprina ou Placebo) |
|
EUA |
8,5% | 11,5% |
12,2% |
|
Europa/Canadá/Austrália |
11,7% | 11,0% |
13,6% |
|
Europa |
8,5% | 10,0% |
11,5% |
Transplante cardíaco
Um estudo multicêntrico, de grupos paralelos, randomizado, comparativo e duplo-cego foi realizado em receptores primários de transplante cardíaco. Foram envolvidos 650 pacientes; 72 não receberam droga do estudo e 578 receberam. Os pacientes receberam Micofenolato de Mofetila 1,5 g duas vezes ao dia (n = 289) ou azatioprina 1,5 a 3 mg/kg/dia (n = 289), em associação com ciclosporina A e corticosteroide como terapia imunossupressora de manutenção. Os dois parâmetros primários de eficácia foram: (1) a proporção de pacientes que, após o transplante, apresentaram pelo menos um episódio de rejeição comprovada por biópsia endomiocárdica, com comprometimento hemodinâmico ou foram retransplantados ou morreram nos primeiros seis meses, e (2) a proporção de pacientes que morreram ou foram retransplantados nos primeiros 12 meses após o transplante. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição do enxerto por até seis meses e quanto à ocorrência de morte por um ano.
Rejeição
Nenhuma diferença foi estabelecida entre Micofenolato de Mofetila e azatioprina em relação à rejeição comprovada por biópsia com comprometimento hemodinâmico, como apresentado abaixo.
Rejeição em seis meses
|
Rejeição comprovada por biópsia com comprometimento hemodinâmico* |
Todos os pacientes |
Pacientes tratados |
||
|
AZA N = 323 |
Micofenolato de Mofetila N = 327 | AZA N = 289 |
Micofenolato de Mofetila N = 289 |
|
|
121 (38%) |
120 (37%) | 100 (35%) |
92 (32%) |
|
*Comprometimento hemodinâmico ocorreu quando os seguintes critérios foram encontrados: gradiente de pressão capilar pulmonar > 20 mm ou um aumento de 25%; índice cardíaco < 2,0 L/min/m2 ou uma diminuição de 25%; fração de ejeção < 30%; saturação de oxigênio da artéria pulmonar < 60% ou uma diminuição de 25%; presença de ritmo de galope com B3; restrição de fração < 20% ou uma diminuição de 25%; necessidade de suporte inotrópico para controle das condições clínicas.
Sobrevida
Nos pacientes envolvidos no estudo não houve diferença estatisticamente significativa em relação à morte e retransplante entre os pacientes randomizados do grupo Micofenolato de Mofetila e os do grupo azatioprina. Nos pacientes que receberam droga do estudo, o limite inferior de 97,5% para o intervalo de confiança da diferença entre morte e retransplante foi de 0,9 no primeiro ano, indicando que Micofenolato de Mofetila foi superior à azatioprina nesses pacientes, como apresentado abaixo.
Morte ou retransplante no primeiro ano
|
|
Todos os pacientes |
Pacientes tratados |
||
| AZA N = 323 | Micofenolato de Mofetila N = 327 | AZA N = 289 |
Micofenolato de Mofetila N = 289 |
|
|
Morte ou retransplante |
49 (15,2%) | 42 (12,8%) | 33 (11,4%) |
18 (6,2%) |
|
Diferença ponderada entre tratamentos |
2,6% |
5,3% |
||
|
Limite inferior de 97,5% para o intervalo de confiança unicauda |
-2,5% |
+0,9% |
||
Transplante hepático
Um estudo multicêntrico, paralelo, randomizado, comparativo e duplo-cego em receptores primários de transplante hepático foi realizado em 16 centros nos EUA, em dois no Canadá, em quatro na Europa e em um na Austrália. O número total de pacientes envolvidos foi de 565, sendo que 564 receberam os medicamentos do estudo. Os pacientes receberam Micofenolato de Mofetila, 1 g, duas vezes ao dia IV, por 14 dias, seguido de Micofenolato de Mofetila, 1,5 g, duas vezes ao dia por via oral ou azatioprina 1 - 2 mg/kg/dia IV, seguida por azatioprina 1 - 2 mg/kg/dia por via oral, em associação com ciclosporina A e corticosteroide como terapia imunossupressora. Os dois parâmetros principais de eficácia foram: (1) a proporção de pacientes que apresentaram, nos primeiros seis meses após o transplante, um ou mais episódios de rejeição tratada comprovada por biópsia ou morte/retransplante, e (2) a proporção de pacientes que apresentaram perda do enxerto (morte/retransplante) nos primeiros 12 meses após o transplante. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição do enxerto e quanto à ocorrência de perda do enxerto (morte/retransplante) por um ano.
Resultados
Em uma análise primária (intenção de tratamento), Micofenolato de Mofetila, em associação com ciclosporina A e corticosteroide, foi superior à azatioprina na prevenção da rejeição aguda (p = 0,025) e equivalente à azatioprina em relação à sobrevida.
Rejeição em seis meses/ morte ou retransplante em um ano
| AZA N = 287 |
Micofenolato de Mofetila N = 278 |
|
|
Rejeição tratada comprovada por biópsia em seis meses |
137 (47,7%) |
107 (38,5%) |
|
Morte ou retransplante em um ano |
42 (14,6%) |
41 (14,7%) |
Tratamento da rejeição refratária
Um estudo randomizado, aberto e comparativo de MMF 3 g/dia versus corticosteroide intravenoso foi realizado em 150 receptores de transplante renal com rejeição aguda e refratária do enxerto. O parâmetro principal foi a proporção de pacientes que permaneceram vivos e com enxerto funcionante após seis meses da entrada no estudo.
Resultados
A incidência de perda do enxerto foi inesperadamente pequena no grupo controle e a análise primária, baseada no teste da taxa de probabilidade sequencial, mostrou uma tendência de maior sobrevida do enxerto no grupo MMF (p = 0,081). Uma análise secundária, usando o teste de Cochran-Mantel-Haenzel (não ajustado para o monitoramento sequencial), sugeriu uma redução de 45% na incidência de perda do enxerto ou morte no grupo MMF após seis meses da entrada no estudo (p = 0,062).
Perda do enxerto ou morte em seis meses
| Corticoide IV N = 73 |
Micofenolato de Mofetila N = 77 |
|
|
Perda do enxerto ou morte em seis meses |
19 (26,0%) |
11 (14,3%) |
Referências:
1. Sollinger H. W. for the U.S. Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients. Transplantation 1995; 60(3):225-232.
2. The European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection. Lancet 1995: 345:1321-25
3. The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil of the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation. Transplantation 1996; 61(7):1029-1037.
4. The Mycophenolate Mofetil Renal Refractory Rejection Study Group Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory, acute, cellular renal transplant rejection. Transplantation 1996; 61:722-729
5. Kobashigawa J. A randomized active-controlled trial of mycophenolate mofetil in heart transplant recipients. Transplantation 1998; 66(4):507-515.
Cracaterísticas Farmacoógicas
Farmacodinâmica
O Micofenolato de Mofetila (MMF) é o éster 2-morfolinoetil do ácido micofenólico (MPA). MPA é um inibidor potente, seletivo, não-competitivo e reversível da inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) e, portanto, inibe a via de novo da síntese do nucleotídeo guanosina sem incorporação ao DNA. O mecanismo pelo qual o MPA inibe a atividade enzimática da IMPDH parece estar relacionado à capacidade do MPA em mimetizar estruturalmente tanto o co-fator dinucleotídeo adenina nicotinamida, como uma molécula catalítica de água. Isso impede a oxidação do IMP a xantose-5’-monofosfato, que é um passo fundamental na síntese de novo do nucleotídeo guanosina. O MPA tem efeito citostático maior nos linfócitos que em outras células, pois os linfócitos T e B são extremamente dependentes, para a sua proliferação, da via de novo da síntese das purinas, ao passo que outras células podem utilizar vias alternativas.
Farmacocinética
A farmacocinética do MMF foi estudada em pacientes de transplante renal, cardíaco e hepático. Em geral, o perfil farmacocinético do MPA é semelhante em pacientes de transplante renal e cardíaco. No período precoce do transplante hepático, pacientes que recebem uma dose de 1,5 g oral ou intravenosa de MMF tiveram níveis de MPA similares aos dos receptores de transplante renal que recebem 1 g oral ou intravenoso de MMF.
Absorção
Após a administração oral, Micofenolato de Mofetila sofre rápida e extensa absorção, sendo completamente metabolizado para MPA, seu metabólito ativo. A biodisponibilidade média de Micofenolato de Mofetila oral, baseada na AUC do MPA, está relacionada em 94% à de Micofenolato de Mofetila IV.
Micofenolato de Mofetila pode ser mensurado, sistemicamente, durante a infusão intravenosa; entretanto, após a administração oral, Micofenolato de Mofetila está abaixo do limite de quantificação (0,4 mcg/mL).
No período de pós-transplante recente (< 40 dias), os pacientes de transplante renal, cardíaco e hepático apresentaram redução média da AUC do MPA de aproximadamente 30% e redução da Cmáx de aproximadamente 40% comparada ao período de pós-transplante tardio (3 - 6 meses). Isso se refere à farmacocinética não linear do MPA. No índice de infusão recomendado para pacientes submetidos a transplante renal, os valores da AUC do MPA na fase póstransplante imediata após administração de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa são comparáveis àqueles observados após administração oral. Em pacientes submetidos a transplante hepático, a administração de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa seguida pela administração de 1,5 g duas vezes ao dia por via oral, resultou em valores de AUC do MPA semelhantes àqueles encontrados nos pacientes submetidos a transplante renal que receberam 1g duas vezes ao dia de Micofenolato de Mofetila.
A alimentação não teve nenhum efeito sobre a extensão da absorção (AUC do MPA) de Micofenolato de Mofetila quando administrado na dose de 1,5 g duas vezes ao dia em pacientes submetidos a transplante renal. Porém, a Cmáx do MPA diminuiu 40% na presença de alimento.
Equivalência de formas farmacêuticas orais
A bioequivalência de Micofenolato de Mofetila foi avaliada. Dois comprimidos de 500 mg mostraram-se equivalentes a quatro cápsulas de 250 mg.
Distribuição
Como resultado da recirculação entero-hepática, normalmente observa-se aumento secundário na concentração plasmática do MPA em aproximadamente 6 - 12 horas após a administração da dose. A redução da área sob a curva (AUC) do MPA em aproximadamente 40% está associada à co-administração de colestiramina (4 g três vezes ao dia), indicando que existe interrupção da recirculação entero-hepática. O MPA, em concentrações clinicamente relevantes, apresenta-se ligado em 97% à albumina plasmática. Esse valor é dependente da função renal, as alterações na ligação da albumina após o início da terapia podem explicar a farmacocinética não linear do MPA.
Metabolismo
O MPA é metabolizado principalmente pela glucoronil transferase (isoforma UGT1A9) para formar o glucoronídeo fenólico do MPA inativo (MPAG) In vivo, o MPAG é convertido novamente em MPA livre através da recirculação entero-hepática. Um acil-glucoronídeo menor (AcMPAG) também é formado. AcMPAG é farmacologicamente ativo e é suspeito de ser responsável por alguns dos efeitos colaterais do MMF (diarreia, leucopenia).
Eliminação
Uma porção desprezível da droga é excretada na forma de MPA (< 1% da dose) na urina. Micofenolato de Mofetila marcado radioativamente, quando administrado por via oral, foi completamente recuperado, sendo 93% da dose recuperada na urina e 6% recuperada nas fezes. A maior parte (aproximadamente 87%) da dose administrada foi excretada na urina sob a forma de MPAG.
Em concentrações clínicas normais, o MPA e o MPAG não são removidos pela hemodiálise. No entanto, em concentrações altas do MPAG (> 100 mcg/mL), pequenas quantidades são removidas. Por interferirem na circulação entero-hepática da droga, os sequestrantes de ácido biliar, como a colestiramina, reduzem a AUC do MPA.
A disposição de MPA depende de vários transportadores. Polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATPs) e proteína de resistência a múltiplas drogas tipo 2 (MRP2) estão envolvidos na disposição do MPA; isoformas OATP, MRP2 e proteína resistente ao câncer da mama (BCRP) são transportadores associados à excreção biliar dos glucoronídeos. A proteína de resistência a múltiplas drogas tipo 1 (MDR1) também é capaz de transportar MPA, mas a sua contribuição parece estar restrita ao processo de absorção. Nos rins, MPA e seus metabólitos interagem potencialmente com os transportadores de ânions orgânicos renais.
Farmacocinética em situações clínicas especiais
Comprometimento renal
Em estudo de dose única (seis pacientes por grupo), a média das AUCs do MPA plasmático observada em indivíduos com disfunção renal crônica grave (taxa de filtração glomerular < 25 mL/min/1,73 m2) foi de 28 - 75% maior em relação à observada em voluntários saudáveis normais ou indivíduos com menor grau de comprometimento renal. A AUC do MPAG em dose única foi de três a seis vezes maior em indivíduos com disfunção renal grave em relação aos indivíduos com disfunção renal moderada ou a indivíduos normais saudáveis, concordando com a eliminação renal conhecida do MPAG. Não se estudou o efeito de doses múltiplas de Micofenolato de Mofetila em pacientes com disfunção renal crônica grave.
Pacientes com retardo na função do enxerto renal
Nos pacientes com retardo da função do enxerto renal pós-transplante, a AUC0-12 média do MPA foi comparável à observada em pacientes transplantados sem problemas da função do enxerto renal pós-transplante. Deve haver um aumento transitório da fração livre e da concentração plasmática do MPA em pacientes com retardo na função do enxerto. Ajuste na dose de Micofenolato de Mofetila não parece ser necessário. A AUC0-12 média do MPAG plasmático foi de duas a três vezes maior que em pacientes sem retardo na função do enxerto renal pós-transplante.
Em pacientes com retardo primário na função do enxerto após o transplante renal, as concentrações plasmáticas do MPAG acumularam; acúmulo do MPA, se houve, foi muito pequeno.
Comprometimento hepático
A farmacocinética do MPAG e do MPA não foi afetada, em termos relativos, por doença do parênquima hepático em voluntários com cirrose alcoólica tratados com Micofenolato de Mofetila oral ou intravenoso. Os efeitos da doença hepática sobre esses processos dependem, provavelmente, da doença específica. Todavia, a doença hepática com dano predominantemente biliar, como a cirrose biliar primária, pode apresentar efeito diferente.
População geriátrica (> 65 anos)
A farmacocinética do Micofenolato de Mofetila e dos seus metabólitos não se encontra alterada nos pacientes geriátricos transplantados, quando comparada aos pacientes transplantados mais jovens.
Dados de segurança não-clínicos
Os sistemas hematopoiético e linfático foram os primeiros a serem comprometidos em estudos toxicológicos realizados com Micofenolato de Mofetila em ratos, camundongos, cachorros e macacos. Esses efeitos ocorreram em níveis de exposição sistêmica que são equivalentes ou menores que a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal. Efeitos gastrintestinais foram observados em cachorros em níveis de exposição sistêmica equivalentes ou menores que a exposição na dose recomendada. Efeitos gastrintestinal e renal compatíveis com desidratação também foram observados em macacos com a dose mais elevada (níveis de exposição sistêmica que são equivalentes ou maiores que a exposição clínica). O perfil de toxicidade não clínica de Micofenolato de Mofetila parece ser compatível com os eventos adversos observados em estudos clínicos em humanos, que atualmente fornecem dados de segurança de maior relevância para os pacientes.
Carciogenicidade
Em modelos experimentais, Micofenolato de Mofetila não foi tumorigênico. A dose mais alta testada em estudos de carcinogenicidade em animais resultou em, aproximadamente, duas a três vezes a exposição sistêmica (AUC ou Cmáx) observada em pacientes de transplante renal na dose clínica recomendada de 2 g/dia e 1,3 - 2 vezes a exposição sistêmica (AUC ou Cmáx) observada em pacientes de transplante cardíaco na dose clínica recomendada de 3 g/dia.
Genotoxicidade
Dois ensaios genotóxicos (ensaio de linfoma/timidina quinase em ratos e ensaio de aberração micronuclear em ratos) mostraram o potencial de Micofenolato de Mofetila de causar instabilidade cromossômica em doses com níveis altamente tóxicos.
Outros testes genotóxicos (ensaio da mutação bacteriana, ensaio da conversão genética mitótica da levedura ou ensaio da aberração cromossômica das células ovarianas de hamster chinês) não mostraram atividade mutagênica.
Comprometimento da fertilidade
Micofenolato de Mofetila não apresentou efeito na fertilidade de ratos machos em doses orais de até 20 mg/kg/dia. A exposição sistêmica a essa dose representa duas a três vezes a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e 1,3 - 2 vezes a exposição sistêmica em pacientes de transplante cardíaco na dose clínica recomendada de 3 g/dia. Em estudos de reprodução e fertilidade em animais fêmeas, doses orais de 4,5 mg/kg/dia causaram malformação (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) na primeira geração de filhotes, na ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica a essa dose foi aproximadamente 0,5 vez a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e aproximadamente 0,3 vez a exposição clínica na dose recomendada de 3 g/dia para pacientes de transplante cardíaco. Nenhum efeito na fertilidade ou nos parâmetros reprodutivos foi observado nas fêmeas com crias ou nas gerações subsequentes.
Toxicidade reprodutiva
Em estudos teratogênicos em ratos e coelhos, reabsorção fetal e malformações ocorreram em ratos na dose de 6 mg/kg/dia (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) e em coelhos na dose de 90 mg/kg/dia (incluindo anormalidades cardiovascular e renal, como ectopia de cordão e renal, e hérnia diafragmática e umbilical), na ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica a esses níveis é equivalente a cerca de menos de 0,5 vez a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e aproximadamente 0,3 vez a exposição clínica na dose recomendada de 3 g/dia para pacientes de transplante cardíaco.
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Fonte: http://www.roche.com.br