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Cloridrato de Fingolimode é indicado como uma terapia modificadora da doença para o tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente para reduzir a frequência de reincidências e retardar a progressão da incapacidade.
A dose recomendada de Cloridrato de Fingolimode é de uma cápsula de 0,5 mg tomada por via oral uma vez ao dia, que pode ser tomada juntamente com alimentos ou não. Caso uma dose seja esquecida, o tratamento deve ser continuado com a próxima dose conforme planejado.
No início do tratamento com Cloridrato de Fingolimode, após a primeira dose, recomenda-se que todos os pacientes sejam observados, com aferição da pressão arterial e da pulsação a cada hora, por um período de 6 horas para os sinais e sintomas da bradicardia. Todos os pacientes devem realizar um eletrocardiograma antes da dose e após o término do período de 6 horas de monitorização.
Para recomendação relacionada com a troca de pacientes de outras terapias modificadoras da doença para Cloridrato de Fingolimode.
Não é necessário qualquer ajuste de dose de Cloridrato de Fingolimode em pacientes com comprometimento renal.
Não é necessário qualquer ajuste de dose de Cloridrato de Fingolimode em pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado. Cloridrato de Fingolimode deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hepático grave (Child-Pugh classe C).
Cloridrato de Fingolimode não é indicado para o uso em pacientes pediátricos.
Cloridrato de Fingolimode deve ser usado com cautela em pacientes com 65 anos de idade ou mais.
Não é necessário qualquer ajuste de dose de Cloridrato de Fingolimode com base em origem étnica.
Não é necessário qualquer ajuste de dose de Cloridrato de Fingolimode com base no sexo.
Cloridrato de Fingolimode deve ser usado com cautela em pacientes com diabetes mellitus devido a um possível risco elevado de edema macular.
A dose máxima recomendada de Cloridrato de Fingolimode é de uma cápsula de 0,5 mg ao dia.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Um efeito farmacodinâmico fundamental de Cloridrato de Fingolimode é a redução dose-dependente da contagem de linfócitos periféricos para 20 – 30% dos valores basais. Isso se deve ao sequestro reversível de linfócitos em tecidos linfoides.
Os efeitos de Cloridrato de Fingolimode no sistema imune podem aumentar o risco de infecções, incluindo infecções oportunistas. Antes de iniciar o tratamento com Cloridrato de Fingolimode, uma contagem recente de células brancas do sangue deve estar disponível (por exemplo, dentro de 6 meses ou após a descontinuação da terapia prévia).
O início do tratamento com Cloridrato de Fingolimode deve ser postergado em pacientes com infecção severa ativa até sua resolução.
Estratégias diagnósticas e terapêuticas eficazes devem ser empregadas em pacientes com sintomas de infecção durante a terapia. Considerando que a eliminação de fingolimode após a descontinuação pode levar até dois meses, a vigilância quanto à infecção deve ser continuada ao longo desse período.
Terapias antineoplásicas, imunomoduladoras ou imunossupressoras (incluindo corticosteroides) devem ser administradas concomitantemente com cautela devido ao risco de efeitos adicionais no sistema imune. Decisões específicas quanto à dosagem e duração do tratamento com corticosteroides devem ser baseadas na avaliação clínica. A coadministração de um tratamento de curta duração com corticosteroides (até 5 dias, conforme protocolos de estudo) não aumentou a taxa global de infecção em pacientes tratados com fingolimode em estudos clínicos de fase III, em comparação com placebo. Com base nestes dados, os tratamentos curtos de corticosteroides (até 5 dias) podem ser utilizados em combinação com Cloridrato de Fingolimode. Pacientes recebendo Cloridrato de Fingolimode devem ser instruídos a relatar sintomas de infecções aos seus médicos. A suspensão do tratamento com Cloridrato de Fingolimode deve ser considerada caso um paciente desenvolva uma infecção séria e o risco-benefício deve ser levado em consideração antes de reiniciar a terapia.
Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) foram relatados na experiência pós-comercialização. A LMP é uma infecção oportunista causada pelo vírus JC, que pode ser fatal ou resultar em incapacidade grave. Casos de LMP ocorreram após cerca de 2-3 anos de tratamento. Embora o risco estimado pareça aumentar com a exposição acumulativa ao longo do tempo, uma relação exata com a duração de tratamento é desconhecida. As taxas de incidência de LMP aparentam ser maiores para pacientes no Japão: as razões são atualmente desconhecidas. Casos adicionais de LMP foram relatados em pacientes que haviam sido tratados previamente com natalizumabe, os quais tem uma relação conhecida com LMP. Durante a ressonância magnética de rotina (de acordo com as recomendações) os médicos devem estar atentos aos sintomas clínicos ou resultados de imagem de ressonância magnética que podem ser sugestivos de LMP. Se houver suspeita de LMP, o tratamento Cloridrato de Fingolimode deve ser suspenso até que LMP tenha sido excluída.
As evidências identificadas na ressonância magnética que sugerem LMP podem aparecer antes dos sinais ou sintomas clínicos. Casos de LMP, diagnosticados com base nos achados de ressonância magnética e na detecção de DNA JCV no líquido cefalorraquidiano na ausência de sinais clínicos ou sintomas específicos para LMP, foram relatados em pacientes tratados com medicamentos para esclerose múltipla associados à LMP, incluindo Cloridrato de Fingolimode. Foram reportados na experiência pós-comercialização casos isolados de meningite criptococócica após cerca de 2-3 anos de tratamento, embora uma relação exata com a duração de tratamento seja desconhecida. Meningite criptococócica pode ser fatal. Por esta razão, pacientes com sinais e sintomas evidentes de meningite criptococócica devem submeter-se a uma rápida avaliação do diagnóstico. Se diagnosticado, o tratamento apropriado deve ser iniciado.
Os pacientes devem ser avaliados quanto a sua imunidade à varicela (catapora) antes do tratamento com Cloridrato de Fingolimode.
Recomenda-se que pacientes sem a confirmação por profissional de saúde de histórico de catapora ou comprovação de um curso completo de vacinação com a vacina contra varicela realizem testes de anticorpos para o vírus varicela zoster (VVZ), antes de iniciar o tratamento com Cloridrato de Fingolimode. Um curso completo de vacinação para pacientes anticorpos negativos com a vacina contra varicela é recomendado antes de iniciar o tratamento com Cloridrato de Fingolimode. O início do tratamento com Cloridrato de Fingolimode deverá ser adiado por um mês após a vacinação, para permitir que a plena eficácia da mesma possa ocorrer.
A infecção pelo papiloma vírus humano (HPV), incluindo papiloma, displasia, verrugas e câncer relacionado com o HPV, foi notificada durante o tratamento com Cloridrato de Fingolimode no período pós-comercialização (ver secção “Reações adversas”). Devido às propriedades imunossupressoras do fingolimode, a vacinação contra o HPV deve ser considerada antes do início do tratamento com Cloridrato de Fingolimode, tendo em conta as recomendações de vacinação. A investigação do câncer, incluindo o teste de Papanicolau, é recomendado de acordo com o padrão de cuidados.
A vacinação pode ser menos eficaz durante e até dois meses após interromper o tratamento com Cloridrato de Fingolimode. O uso de vacinas com vírus vivos atenuados deve ser evitado.
O edema macular com ou sem sintomas visuais foi relatado em 0,5% dos pacientes tratados com Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg, ocorrendo predominantemente nos primeiros 3-4 meses de terapia. Uma avaliação oftálmica é, portanto, recomendada 3-4 meses após o início do tratamento. Caso pacientes relatem distúrbios visuais a qualquer momento durante a terapia com Cloridrato de Fingolimode, uma avaliação de fundo do olho, incluindo a mácula, deve ser realizada.
Pacientes com histórico de uveíte e pacientes com diabetes mellitus estão em risco elevado de edema macular. Cloridrato de Fingolimode não foi estudado em pacientes com esclerose múltipla concomitante com diabetes mellitus. Recomenda-se que pacientes com esclerose múltipla e diabetes mellitus ou com histórico de uveíte sejam submetidos a uma avaliação oftálmica antes do início da terapia com Cloridrato de Fingolimode e tenham avaliações de acompanhamento enquanto recebem a terapia com Cloridrato de Fingolimode.
A continuação de Cloridrato de Fingolimode em pacientes com edema macular não foi avaliada. Na decisão sobre se a terapia com Cloridrato de Fingolimode deve ou não ser descontinuada, se faz necessário levar em consideração os possíveis riscos e benefícios para cada paciente.
O início do tratamento com Cloridrato de Fingolimode resulta em uma redução temporária na frequência cardíaca. Após a primeira dose, a redução da frequência cardíaca começa dentro de uma hora e a redução máxima é atingida em até 6 horas.
Com a continuação da dosagem, a frequência cardíaca retorna ao valor basal dentro de um mês de tratamento crônico. Em pacientes recebendo Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg, a redução na frequência cardíaca medida pelo pulso, é em média 8 batimentos por minuto (bpm) aproximadamente.
Frequências cardíacas abaixo de 40 bpm foram raramente observadas. Pacientes que apresentaram bradicardia mostraram-se geralmente assintomáticos, mas alguns pacientes apresentaram sintomas leves a moderados, incluindo hipotensão, tontura, fadiga e/ou palpitações, que se resolveram dentro das primeiras 24 horas de tratamento.
O início do tratamento com Cloridrato de Fingolimode foi associado com atrasos na condução atrioventricular, geralmente bloqueios atrioventriculares de primeiro grau (intervalo PR prolongado no eletrocardiograma). Bloqueios atrioventriculares de segundo grau, geralmente Mobitz tipo I (Wenckebach), foram observados em menos de 0,2% de pacientes recebendo Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg em estudos clínicos. As anormalidades de condução foram caracteristicamente transitórias, assintomáticas, geralmente não exigiram tratamento e se resolveram dentro das primeiras 24 horas de tratamento.
Durante a utilização pós-comercialização de Cloridrato de Fingolimode, foram relatados casos isolados de bloqueio atrioventricular completo transitório e espontaneamente resolvido.
Portanto, no início do tratamento com Cloridrato de Fingolimode, recomenda-se que todos os pacientes sejam observados, com aferição da pressão arterial e pulsação a cada hora, por um período de 6 horas, para os sinais e sintomas de bradicardia. Todos os pacientes devem realizar um eletrocardiograma antes da primeira dose e após o término do período de 6 horas de monitorização. Caso sintomas pós-dose relacionados à bradiarritmia ocorram, ações apropriadas devem ser iniciadas conforme necessário e o paciente deve ser observado até que os sintomas tenham sido resolvidos. Se o paciente necessitar de intervenção farmacológica durante o período de observação da primeira dose, monitoramento durante a noite, em um centro médico, deve ser instituído e a estratégia de vigilância da primeira dose deve ser repetida após a segunda dose de Cloridrato de Fingolimode.
Se o ECG mostrar um intervalo QT ≥ 500 msec na sexta hora após a primeira dose, os pacientes devem ser monitorados por toda a noite.
Devido ao risco de distúrbios graves no ritmo cardíaco, Cloridrato de Fingolimode não deve ser utilizado em pacientes com bloqueio cardíaco sinoatrial, história de bradicardia sintomática ou síncope recorrente. Uma vez que, o início do tratamento com Cloridrato de Fingolimode resulta em diminuição da frequência cardíaca e, portanto, um prolongamento do intervalo QT, Cloridrato de Fingolimode não deve ser utilizado em pacientes com prolongamento significante do intervalo QT (QTc > 470 msec (mulheres) ou > 450 msec (homens)). Cloridrato de Fingolimode deve ser evitado em pacientes com fatores de risco relevantes para prolongamento QT, por exemplo, hipocalemia, hipomagnesemia ou prolongamento QT congênito. Uma vez que, bradicardia significante pode ser fracamente tolerada em pacientes com histórico de parada cardíaca, hipertensão não controlada ou apneia do sono grave e não tratada, Cloridrato de Fingolimode não deve ser utilizado nesses pacientes. Em pacientes para os quais o Cloridrato de Fingolimode não é contraindicado se o tratamento for considerado, as recomendações de um cardiologista devem ser procuradas antes do início do tratamento, a fim de determinar a estratégia de monitoramento mais apropriada, que deve durar pelo menos toda noite.
Cloridrato de Fingolimode não foi estudado em pacientes com arritmias que necessitam de tratamento com medicamentos de Classe Ia (por ex.: quinidina, procainamida) ou Classe III (por ex.: amiodarona, sotalol). Medicamentos antiarrítmicos de Classe Ia e Classe III foram associados com casos de Torsades de Pointes em pacientes com bradicardia. A experiência com Cloridrato de Fingolimode é limitada em pacientes recebendo terapia concomitante com betabloqueadores, bloqueadores do canal de cálcio redutores da frequência cardíaca (como verapamil ou diltiazem), ou outras substâncias que podem diminuir a frequência cardíaca (por exemplo, ivabradina ou digoxina). Uma vez que, o início do tratamento Cloridrato de Fingolimode também está associado à diminuição da frequência cardíaca, o uso concomitante destas substâncias durante o início do tratamento com Cloridrato de Fingolimode pode ser associada com bradicardia grave e bloqueio cardíaco. Devido ao potencial efeito aditivo sobre a frequência cardíaca, o tratamento com Cloridrato de Fingolimode geralmente não deve ser iniciado em pacientes que são tratados concomitantemente com estas substâncias. Se o tratamento com Cloridrato de Fingolimode for considerado, deve-se procurar aconselhamento com um cardiologista a respeito da substituição por medicamentos que não reduzam a frequência cardíaca ou o monitoramento adequado durante o inicio do tratamento (deve durar pelo menos toda a noite).
Caso a terapia com Cloridrato de Fingolimode seja descontinuada por mais de 2 semanas, os efeitos sobre a frequência cardíaca e condução atrioventricular podem ocorrer novamente após a reintrodução do tratamento com Cloridrato de Fingolimode e as mesmas precauções da primeira dose devem ser aplicadas. Dentro das primeiras duas semanas de tratamento, se houver a interrupção de um dia ou mais, a repetição dos procedimentos de primeira dose é recomendada. Durante as semanas 3 e 4 de tratamento, se houver a interrupção do tratamento por mais de 7 dias, os procedimentos de primeira dose são recomendados.
Aumento de enzimas hepáticas, principalmente elevação de alanina aminotransaminase (ALT), foram relatados em pacientes com esclerose múltipla tratados com Cloridrato de Fingolimode. Durante os ensaios clínicos, elevação de três vezes ou mais das transaminases hepáticas ocorreram em 8,0% dos pacientes tratados com 0,5 mg de Cloridrato de Fingolimode e o medicamento foi interrompido nos casos em que a elevação foi maior que 5 vezes. Com a confirmação repetida de aumento das transaminases hepáticas acima de 5 vezes o limite superior da normalidade, o tratamento com Cloridrato de Fingolimode deve ser interrompido e apenas reiniciado quando os valores das transaminases hepáticas forem normalizados. A recorrência das elevações das transaminases hepáticas ocorreu após o reinício do tratamento em alguns pacientes, suportando uma relação com a droga.
Antes do início do tratamento com Cloridrato de Fingolimode contagens recentes (por exemplo, dentro de 6 meses) dos níveis das transaminases e bilirrubina devem estar disponíveis. Pacientes que desenvolverem sintomas sugestivos de disfunção hepática, tais como náusea, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia ou icterícia e/ou urina escura inexplicados, durante o tratamento, devem ter as enzimas hepáticas checadas e Cloridrato de Fingolimode deve ser descontinuado caso uma lesão hepática significativa for confirmada. Embora não existam dados para estabelecer que os pacientes com doença hepática pré-existente tenham um risco aumentado para desenvolver elevação nos valores no teste de função hepática ao tomar Cloridrato de Fingolimode, deve-se ter cautela ao administrar Cloridrato de Fingolimode em pacientes com histórico de doença hepática significativa. Cloridrato de Fingolimode não foi estudado em pacientes com dano hepático grave préexistente (Child-Pugh, classe C) e não deve ser usado nestes pacientes.
Casos raros de síndrome de encefalopatia posterior reversível foram relatados na dose de 0,5 mg em estudos clínicos e na pós-comercialização. Os sintomas relatados incluíram início repentino de cefaleia grave, náuseas, vômitos, alteração do estado mental, distúrbios visuais e convulsões. Os sintomas da síndrome de encefalopatia posterior reversível são geralmente reversíveis, mas podem evoluir para derrame isquêmico ou hemorragia cerebral.
Atraso no diagnóstico e tratamento pode levar a sequelas neurológicas permanentes. Se houver suspeita de síndrome de encefalopatia posterior reversível Cloridrato de Fingolimode deve ser descontinuado.
Quando se muda de outra terapia modificadora da doença, a meia-vida e mecanismo de ação da outra terapia devem ser considerados a fim de evitar um efeito imune aditivo enquanto que ao mesmo tempo minimizar o risco de reativação da doença. Antes de iniciar o tratamento com Cloridrato de Fingolimode, uma recente contagem de células brancas deve estar disponível (por exemplo, após a descontinuação da terapia prévia) para assegurar que qualquer efeito imune de tais terapias (por exemplo, citopenia) tenha se resolvido.
Cloridrato de Fingolimode pode geralmente ser iniciado após a descontinuação de beta-interferona, acetado de glatirâmer ou dimetil fumarato.
Devido à longa meia-vida do natalizumabe ou teriflunomida, cautela em relação o potencial efeito imune aditivo é necessária quando os pacientes trocam destas terapias para Cloridrato de Fingolimode. Uma avaliação cuidadosa de caso para caso em relação ao momento do início do tratamento com Cloridrato de Fingolimode é recomendada.
A eliminação da natalizumabe geralmente leva até 2-3 meses após a sua descontinuação.
Teriflunomida também é eliminada lentamente do plasma. Sem o procedimento de aceleração da eliminação, a eliminação da teriflunomida do plasma pode levar alguns meses até 2 anos. O procedimento de aceleração da eliminação está descrito na bula da teriflunomida.
Devido às características e da duração da resposta do efeito imunossupressor do alemtuzumabe descrito na bula do produto, não é recomendado iniciar o tratamento com Cloridrato de Fingolimode após alemtuzumabe, a menos que os benefícios do tratamento com Cloridrato de Fingolimode superem claramente os riscos individuais ao paciente.
O carcinoma basocelular (CBC) e outras neoplasias cutâneas, incluindo melanoma maligno, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi e carcinoma de células de Merkel têm sido relatados em pacientes utilizando Cloridrato de Fingolimode. Recomenda-se para todos os pacientes, realizar exames periódicos da pele particularmente aqueles com fatores de risco para câncer de pele. Uma vez que existe um risco potencial de tumores malignos na pele, os pacientes tratados com Cloridrato de Fingolimode devem ser advertidos contra a exposição à luz solar sem proteção.
Houveram casos de linfoma em estudos clínicos e no cenário pós-comercialização. Os casos relatados foram de natureza heterogênea, principalmente linfoma não-Hodgkin, incluindo linfomas de células B e linfócitos T. Casos de linfoma cutâneo de células T (micose fungóide) foram observados.
Casos de exacerbação grave da doença foram relatados após a interrupção de Cloridrato de Fingolimode no cenário de póscomercialização. Isso foi observado geralmente dentro de 12 semanas após a interrupção de Cloridrato de Fingolimode, mas também foi relatado 24 semanas ou mais, após a descontinuação de Cloridrato de Fingolimode. Portanto, recomenda-se cautela ao interromper a terapia com Cloridrato de Fingolimode. Se a descontinuação de Cloridrato de Fingolimode for considerada necessária, os pacientes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas relevantes e o tratamento apropriado deve ser iniciado conforme necessário.
Casos raros de lesões tumefativas associadas à recidiva da esclerose múltipla foram relatados no cenário póscomercialização. Em caso de recidivas graves, a ressonância magnética (MRI) deve ser realizada para excluir lesões tumefativas. A descontinuação do Cloridrato de Fingolimode deve ser considerada pelo médico, caso a caso, tendo em conta os benefícios e riscos individuais.
Caso uma decisão for tomada para interromper o tratamento com Cloridrato de Fingolimode, o médico precisa estar ciente de que o fingolimode permanece no sangue e possui efeitos farmacodinâmicos, tais como contagens de linfócitos reduzidas, por até dois meses após a última dose. As contagens de linfócitos geralmente retornam à faixa normal dentro de 1-2 meses após a interrupção da terapia. O início de outras terapias durante esse intervalo resultará em uma exposição concomitante ao fingolimode. O uso de imunossupressores logo após a descontinuação de Cloridrato de Fingolimode pode levar a um efeito aditivo sobre o sistema imune e, portanto, deve-se ter cautela.
Veja também o item acima: Retorno da atividade da doença (rebote) após a descontinuação de Cloridrato de Fingolimode.
Existe um registro que monitora os resultados da gravidez em mulheres expostas ao Cloridrato de Fingolimode durante a gravidez.
Mulheres que engravidam enquanto utilizam Cloridrato de Fingolimode devem ser incentivadas a inscrever-se no registo de gravidez, ligando para 0800-888-3003 ou visitando www.gilenyapregnancyregistry.com.
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.
Dados humanos disponíveis (dados pós-comercialização e informações do registro de gravidez) sugerem que o uso de Cloridrato de Fingolimode está associado a um aumento da prevalência de malformação congênita grave em comparação com a população em geral.
Durante o tratamento, as mulheres não devem engravidar e recomenda-se a contracepção eficaz. Se uma mulher engravidar enquanto estiver tomando Cloridrato de Fingolimode, a descontinuação de Cloridrato de Fingolimode deve ser considerada, levando em consideração a avaliação do risco-benefício individual para a mãe e o feto.
Aconselhamento médico deve ser dado em relação ao risco de efeitos nocivos sobre o feto associado ao tratamento e exames de acompanhamento médico devem ser realizados (ex.: exame de ultrassonografia). Além disso, a possibilidade de exacerbação grave da doença deve ser considerada em mulheres que descontinuam Cloridrato de Fingolimode por causa de gravidez ou gravidez planejada, e os pacientes devem consultar seus médicos sobre possíveis alternativas.
Os estudos de reprodução em ratos demonstraram que o Cloridrato de Fingolimode induz teratogenicidade a partir de uma dose correspondente a 2 vezes a exposição em seres humanos com uma dose recomendada de 0,5 mg. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, incluindo perda do feto e defeitos de órgãos, tronco arterial notadamente persistente e defeito do septo ventricular. Além disso, o receptor afetado pelo fingolimode (receptor da esfingosina-1- fosfato) é conhecido por estar envolvido na formação vascular durante a embriogênese.
Estudos dos EUA, Canadá, da maioria dos países da UE e dos países da América do Sul têm demonstrado que o risco de defeitos de nascença na população de esclerose múltipla (EM) é semelhante ao da população em geral. Para abortos espontâneos e natimortos, o risco na população de EM nos Estados Unidos parece ser semelhante ao da população em geral nos Estados Unidos.
Devido ao risco potencial para o feto, deve ser analisado o estado da gravidez antes de iniciar o tratamento com Cloridrato de Fingolimode. Deve haver aconselhamento médico sobre o risco de efeitos nocivos no feto associado ao tratamento.
Durante o tratamento com Cloridrato de Fingolimode, as mulheres não devem engravidar e recomenda-se a contracepção eficaz durante o tratamento e durante 2 meses após a interrupção do tratamento. Se uma mulher engravidar enquanto estiver tomando Cloridrato de Fingolimode, a descontinuação deve ser considerada, levando em consideração a avaliação do risco-benefício individual para a mãe e o feto. Veja o item “Retorno da atividade da doença (rebote) após a descontinuação de Cloridrato de Fingolimode”.
Se Cloridrato de Fingolimode for descontinuado devido a gravidez ou planejamento de gravidez, consulte o item “Advertências e Precauções’’ - Retorno da atividade da doença (rebote) após a descontinuação de Cloridrato de Fingolimode e Interrompendo a terapia. Para mulheres que planejam engravidar, Cloridrato de Fingolimode deve ser interrompido 2 meses antes da concepção.
Não existe qualquer dado sobre os efeitos de fingolimode no trabalho de parto e no parto.
Em mais de 600 gestações com nascidos vivos, natimortos ou interrupção da gravidez devido a anomalia fetal com exposição materna ao fingolimode durante a gravidez que foram notificadas no cenário pós-comercialização, a proporção de malformações congénitas graves foi de aproximadamente 5%. A prevalência de grandes malformações congênitas na população geral é de 2 a 4%.
Não há evidência de agrupamento de defeitos congênitos específicos com Cloridrato de Fingolimode.
O fingolimode foi teratogênico em ratos quando administrado em doses de 0,1 mg/kg ou superior. Uma dose de 0,1 mg/kg em ratos corresponde a 2 vezes a exposição em seres humanos na dose recomendada de 0,5 mg. As malformações fetais viscerais mais comuns incluíram tronco arterial persistente e defeito do septo ventricular. Um aumento na perda pós-implantação foi observado em ratos nas doses de 1 mg/kg e superior e uma diminuição nos fetos viáveis a 3 mg/kg. O fingolimode não foi teratogênico em coelhos, entretanto, um aumento da mortalidade embriofetal foi observada em doses de 1,5 mg/kg e superior, e uma redução de fetos viáveis, bem como retardo do crescimento fetal a 5 mg/kg. Uma dose de 1,5 mg/kg em coelhos corresponde à exposição semelhante em seres humanos com a dose recomendada de 0,5 mg.
Os dados disponíveis não sugerem que Cloridrato de Fingolimode estaria associado a um risco aumentado de toxicidade fetal mediada pelo homem.
Em ratos, a sobrevivência da geração filhote F1 diminuiu no período pós-parto em doses que não causam toxicidade materna. No entanto, os pesos corporais de F1, desenvolvimento, comportamento e fertilidade não foram afetados pelo tratamento com fingolimode.
O fingolimode é excretado no leite de animais tratados durante a lactação. Não existem dados sobre os efeitos de Cloridrato de Fingolimode sobre a criança amamentada ou os efeitos de Cloridrato de Fingolimode na produção de leite. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano e por causa do potencial para reações adversas graves ao fingolimode em bebês lactentes, mulheres recebendo Cloridrato de Fingolimode não devem amamentar.
Antes do início do tratamento com Cloridrato de Fingolimode, mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas sobre o possível risco grave ao feto e a necessidade de contracepção eficaz durante o tratamento com Cloridrato de Fingolimode e por 2 meses antes de parar com o tratamento. Uma vez que leva aproximadamente 2 meses para eliminar o composto do corpo após a interrupção do tratamento, o potencial risco ao feto pode persistir e deve-se usar da contracepção durante tal período.
O estado de gravidez de mulheres com potencial reprodutivo deve ser verificado antes de iniciar o tratamento com Cloridrato de Fingolimode.
Dados dos estudos pré-clínicos não sugerem que o fingolimode estaria associado a um risco elevado de fertilidade reduzida.
Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
A população de segurança de Cloridrato de Fingolimode é derivada de dois estudos clínicos de fase III placebo-controlados e um estudo de fase III ativo-controlado em pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente. Isso inclui um total de 2431 pacientes recebendo Cloridrato de Fingolimode (dose de 0,5 ou 1,25 mg). O estudo D2301 (Freedoms) foi um estudo clínico de 2 anos placebo-controlado em 854 pacientes com esclerose múltipla tratados com fingolimode (placebo: 418). O estudo D2309 (Freedoms II) foi um estudo clínico de dois anos, placebo-controlado em 728 pacientes com esclerose múltipla tratados com fingolimode (placebo 355). Nos dados combinados desses dois estudos as reações adversas (RAs) mais sérias para a dose terapêutica recomendada de 0,5 mg foram infecções, edema macular e bloqueios atrioventriculares transitórios no início do tratamento. As reações adversas mais frequentes (incidência ≥ 10%) na dose de 0,5 mg foram cefaleia, aumento das enzimas hepáticas, diarreia, tosse, gripe e dor nas costas. O evento adverso mais frequente relatado para Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg em uma incidência maior que 1% levando à interrupção do tratamento incluiu elevações na ALT sérica (2,2%).
As reações adversas para o fingolimode no Estudo D2302 (Transforms), um estudo controlado de 1 ano usando betainterferona 1a como comparador em 849 pacientes com esclerose múltipla tratados com fingolimode, foram geralmente semelhantes ao estudo placebo-controlado, levando em consideração as diferenças na duração do estudo.
A Tabela 4 apresenta a frequência das reações adversas reportadas na análise combinada dos estudos controlados Freedoms e Freedoms II.
As reações adversas estão listadas de acordo com a classe de sistema orgânico MedDRA.
Tabela 4.1 - Porcentagem de pacientes com reações adversas ao medicamento nos estudos clínicos
Reações Adversas Medicamentosas |
Placebo n = 773 % | Fingolimode 0,5mg n = 783 % | Fingolimode 1,25mg n = 429 % |
Variação de frequência para a dose de 0,5 mg |
Infecções e infestações |
||||
Infecções virais por influenza |
8,4 | 11,4 | 9,3 |
Muito comum |
8,3 | 10,9 | 9,1 |
Muito comum |
|
4,5 | 8,2 | 6,3 |
Comum |
|
3,1 | 4,5 | 4,2 |
Comum |
|
0,9 | 2,0 | 5,8 |
Comum |
|
0,4 | 1,8 | 1,4 |
Comum |
|
Pneumonia* |
0,1 | 0,9 | 1,6 |
Incomum |
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) |
||||
Carcinoma basocelular |
0,6 | 1,8 | - |
Comum |
Melanoma |
0,3 | 0,1 | - |
Incomum** |
Sarcoma de Kaposi |
0 | 0 | - |
Muito raro** |
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático |
||||
Linfopenia |
0,3 | 6,8 | 5,4 |
Comum |
0,1 | 2,2 | 6,3 |
Comum |
|
Distúrbios do sistema nervoso |
||||
Cefaleia |
22,6 | 24,5 |
26,6 |
Muito comum |
Tontura |
8,4 | 8,8 |
7,0 |
Comum |
4,3 | 5,4 | 4,0 |
Comum |
|
0,3 | 0,9 | - |
Incomum |
|
3,6 | 5,7 | 3,5 |
Comum |
|
Síndrome de encefalopatia posterior reversível |
0,0 | 0,0 | - |
Rara |
Distúrbios oculares |
||||
Dor nos olhos |
1,4 | 2,6 |
1,9 |
Comum |
Visão turva |
2,5 | 4,2 | 1,9 |
Comum |
Edema macular |
0,4 | 0,5 | 1,6 |
Incomum* |
Distúrbios Cardíacos |
||||
Bradicardia |
0,9 | 2,6 | 2,3 |
Comum |
Distúrbios vasculares |
||||
Hipertensão |
3,6 | 8,0 | 6,5 |
Comum |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos |
||||
Tosse |
11,3 | 12,3 | 8,6 |
Muito comum |
7,0 | 9,1 | 6,5 |
Comum |
|
Distúrbios gastrintestinais |
||||
Diarreia |
9,6 | 12,6 | 9,3 |
Muito comum |
Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo |
||||
1,9 | 2,7 | 3,5 |
Comum |
|
Alopecia |
2,4 | 3,5 | 2,1 |
Comum |
Prurido |
2,2 | 2,7 | 0,9 |
Comum |
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo |
||||
Dor nas costas |
8,9 | 10,0 | 10,5 |
Muito comum |
Distúrbios gerais e condições no local da administração |
||||
Astenia |
0,8 | 1,9 | 2,1 |
Comum |
Investigações |
||||
Elevação nas enzimas hepáticas (aumento da ALT, GGT, AST) |
4,1 | 15,2 | 5,1 |
Muito comum |
Redução de peso |
3,3 | 4,7 | 3,5 |
Comum |
Elevação nos triglicérides sanguíneos |
0,9 | 2,0 | 1,9 |
Comum |
Transtornos psiquiátricos |
||||
6,7 | 7,8 | 6,1 |
Comum |
*Não relatado nos estudos Freedoms, Freedoms II e Transforms. A categoria de frequência está baseada na exposição estimada de aproximadamente 10000 pacientes ao fingolimode em todos os estudos clínicos.
**A categoria de frequência e avaliação de risco foram baseadas em uma exposição estimada de mais de 24.000 pacientes a fingolimode 0,5 mg em todos os ensaios clínicos.
As reações adversas listadas na Tabela 4.2 foram derivadas de experiências pós-comercialização de Cloridrato de Fingolimode através de relatos espontâneos e casos de literatura. Devido a essas reações terem sido reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar sua frequência de forma confiável, sendo então categorizada como desconhecida. Reações adversas estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos MedDRA.
Reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, urticária e angioedema após o início do tratamento.
Exacerbação grave da doença após a descontinuação de Cloridrato de Fingolimode.
Náusea.
Mialgia, Artralgia.
Perda de peso.
Em estudos clínicos de esclerose múltipla, a taxa geral de infecções (65,1%) na dose de 0,5 mg foi semelhante à do placebo. Entretanto bronquite, herpes zoster e pneumonia, foram mais comuns em pacientes tratados com Cloridrato de Fingolimode. Infecções sérias ocorreram na taxa de 1,6% no grupo de fingolimode 0,5 mg versus 1,4% no grupo de placebo.
Houve casos fatais muito raros de infecções de VVZ no contexto do uso concomitante prolongado de corticosteroides (mais de 5 dias) para o tratamento de recidivas da esclerose múltipla, no entanto, não foi estabelecida uma relação causal entre o tratamento concomitante e desfecho fatal. A coadministração de um tratamento de curta duração com corticosteroides (até 5 dias, conforme protocolos de estudo) não aumentou a taxa global de infecção em pacientes tratados com fingolimode nos estudos clínicos de fase III, em comparação com placebo.
Houve casos muito raros de outras infecções pelo vírus de herpes fatais. Entretanto, uma relação causal com não foi estabelecida.
A infecção pelo papiloma vírus humano (HPV), incluindo papiloma, displasia, verrugas e câncer relacionado com o HPV, foi notificada durante o tratamento com Cloridrato de Fingolimode no período pós-comercialização.
Foram reportados na experiência pós-comercialização casos de infecções com patógenos oportunistas, como viral (e.x. VVZ, VJC causando LMP, HSV), fúngica (e.x. criptococose incluindo meningite criptococócica) ou bacteriana (e.x. micobactéria atípica), dos quais algumas foram fatais.
Em estudos clínicos, o edema macular ocorreu em 0,5% dos pacientes tratados com a dose recomendada de Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg e em 1,1% dos pacientes tratados com a dose maior de 1,25 mg. A maioria dos casos em estudos clínicos de esclerose múltipla ocorreu dentro dos primeiros 3-4 meses de terapia.
Alguns pacientes apresentaram visão turva ou acuidade visual reduzida, mas outros estavam assintomáticos e foram diagnosticados em exame oftalmológico de rotina. O edema macular geralmente melhorou ou resolveu espontaneamente após a descontinuação do medicamento. O risco de recorrência após a reintrodução não foi avaliado.
A incidência de edema macular é aumentada em pacientes com esclerose múltipla com um histórico de uveíte (aproximadamente 20% com um histórico de uveíte versus 0,6% sem um histórico de uveíte).
Cloridrato de Fingolimode não foi testado em pacientes com esclerose múltipla com diabetes mellitus. Em estudos clínicos de transplante renal em que pacientes com diabetes mellitus foram incluídos, a terapia com 2,5 mg e 5 mg de Cloridrato de Fingolimode resultou em um aumento de 2 vezes na incidência de edema macular. Espera-se, portanto, que pacientes com esclerose múltipla com diabetes mellitus estejam em um risco maior de edema macular.
O início do tratamento com Cloridrato de Fingolimode resulta em uma redução transitória na frequência cardíaca e pode também ser associado a atrasos na condução atrioventricular.
Em estudos clínicos com esclerose múltipla, a redução máxima média na frequência cardíaca após a ingestão da primeira dose foi observada 4-5 horas pós-dose, com um declínio na frequência cardíaca média, medida pelo pulso, de 8 batimentos por minuto para Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg. Frequências cardíacas abaixo de 40 batimentos por minuto foram raramente observadas em pacientes recebendo Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg. A frequência cardíaca retornou ao valor basal dentro de 1 mês da dosagem crônica.
No programa clínico de esclerose múltipla, um bloqueio atrioventricular de primeiro grau (intervalo PR prolongado no eletrocardiograma) foi detectado após a iniciação do medicamento em 4,7% dos pacientes recebendo Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg, em 2,8% dos pacientes recebendo betainterferona 1a intramuscular e em 1,6% dos pacientes recebendo placebo. Bloqueio atrioventricular de segundo grau foi detectado em menos de 0,2% dos pacientes recebendo Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg.
No cenário de pós-comercialização, foram observados relatos isolados de bloqueio atrioventricular completo transitório e espontaneamente resolvido, durante o período de 6 horas de observação após a primeira dose de Cloridrato de Fingolimode. Os pacientes se recuperaram espontaneamente.
As anormalidades de condução observadas nos estudos clínicos e na pós-comercialização foram caracteristicamente transitórias, assintomáticas e se resolveram dentro de 24 horas de tratamento. Embora a maioria dos pacientes não tenham necessitado de intervenção médica, nos estudos clínicos, um paciente na dose de 0,5 mg recebeu isoprenalina para um bloqueio atrioventricular assintomático de segundo grau Mobitz I.
No cenário de pós-comercialização, eventos isolados de início tardio, incluindo assistolia transitória e morte inexplicável, ocorreram dentro de 24 horas após a primeira dose. Estes casos foram afetados por medicações concomitantes e/ou doença pré-existente. A relação de tais eventos com Cloridrato de Fingolimode é incerta.
Em estudos clínicos de esclerose múltipla, Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg foi associado a um leve aumento de aproximadamente 1 mmHg em média na pressão arterial média, manifestando-se após aproximadamente 2 meses do início do tratamento.
Esse aumento persistiu com a continuação do tratamento. Hipertensão foi relatada em 6,5% dos pacientes recebendo Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg e em 3,3% dos pacientes recebendo placebo.
O aumento das enzimas hepáticas (principalmente elevação de ALT) tem sido relatado em pacientes com esclerose múltipla tratados com Cloridrato de Fingolimode. Em estudos clínicos, 8,0% e 1,8% dos pacientes tratados com Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg apresentaram uma elevação assintomática nos níveis séricos de ALT de ≥ 3x LSN e ≥ 5x LSN, respectivamente, comparados com os valores correspondentes no grupo placebo de 1,9% e 0,9%, respectivamente. A maioria das elevações ocorreu dentro de 6-9 meses. Os níveis séricos de ALT voltaram ao normal dentro de aproximadamente 2 meses após a descontinuação de Cloridrato de Fingolimode. Os poucos pacientes que apresentaram elevações da ALT de ≥ 5x LSN e que continuaram recebendo terapia com Cloridrato de Fingolimode, os níveis de ALT voltaram ao normal dentro de aproximadamente 5 meses.
Reduções menores dose-dependentes no volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) e na capacidade de difusão pulmonar de monóxido de carbono (DPMC) foram observadas no tratamento com fingolimode a partir de 1 mês e mantendo-se estável em seguida. No mês 24, a redução dos valores basais em porcentagem do VEF1 previsto foi de 2,7% para 0,5 mg de fingolimode e 1,2% para o placebo, uma diferença que se resolveu após a descontinuação do tratamento. Para DPMC as reduções em 24 meses foram de 3,3% para 0,5 mg de fingolimode e 2,7% para o placebo.
Foram notificados casos de convulsões, incluindo estado de mal epilético, com o uso de Cloridrato de Fingolimode em ensaios clínicos e na pós-comercialização. É desconhecido se esses eventos estão relacionados aos efeitos da esclerose múltipla isoladamente, ao Cloridrato de Fingolimode ou a uma combinação de ambos.
Casos raros de doença oclusiva arterial periférica ocorreram em estudos clínicos fase III, com pacientes tratados com Cloridrato de Fingolimode em doses maiores (1,25 ou 5,0 mg). Foram reportados em estudos clínicos e em pós-vendas, casos raros de derrames isquêmicos e hemorrágicos com doses de 0,5 mg, embora uma relação causal não tenha sido estabelecida.
Houve casos de linfoma em estudos clínicos e na pós-comercialização. Os casos relatados tiveram natureza heterogênea, principalmente linfoma não-Hodgkin, incluindo linfomas de células B e células T. Casos de linfoma cutâneo de células T (micose fungóide) foram observados.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Terapias antineoplásicas, imunomoduladoras ou imunossupressoras (incluindo corticosteroides) devem ser administradas concomitantemente com cautela devido ao risco de efeitos adicionais no sistema imune. Decisões específicas como a dose e duração do tratamento concomitante com corticosteroides devem ser baseadas na avaliação clínica. A coadministração de um curto período de corticosteroides (até 5 dias conforme protocolos de estudo) não aumentou a taxa global de infecção em pacientes tratados com fingolimode em estudos de fase III, comparando com o placebo.
Também deve-se ter cautela para introduzir Cloridrato de Fingolimode, quando os pacientes estiverem previamente em uso de terapias que possuem efeitos imune de longa duração, tais como natalizumabe, teriflunomida ou mitoxantrona.
Quando o fingolimode é usado com atenolol, há uma redução adicional de 15% na frequência cardíaca mediante a iniciação de fingolimode, um efeito não observado com diltiazem. O tratamento com Cloridrato de Fingolimode não deve ser iniciado em pacientes recebendo betabloqueadores, bloqueadores do canal de cálcio redutores da frequência cardíaca (como verapamil ou diltiazem), ou outras substâncias que podem diminuir a frequência cardíaca (por exemplo, ivabradina ou digoxina) devido aos potenciais efeitos aditivos na frequência cardíaca. Se o tratamento com Cloridrato de Fingolimode for considerado, deve-se procurar aconselhamento com um cardiologista a respeito da substituição por medicamentos que não reduzam a frequência cardíaca ou o monitoramento adequado durante o inicio do tratamento (deve durar pelo menos toda a noite).
Durante e até dois meses após o tratamento com Cloridrato de Fingolimode, a vacinação poderá ser menos eficaz. O uso de vacinas vivas atenuadas pode apresentar risco de infecção e deve, portanto, ser evitado durante o tratamento com Cloridrato de Fingolimode e por até 2 meses após o tratamento com Cloridrato de Fingolimode.
O fingolimode é eliminado principalmente via citocromo P450 4F2 (CYP4F2) e possivelmente por outras isoenzimas CYP4F. Estudos em hepatócitos in vitro indicam que o CYP3A4 pode contribuir para a metabolização do fingolimode nos casos de forte indução do CYP3A4.
Estudos de inibição in vitro utilizando microssomos agrupados do fígado humano e substratos metabólicos específicos de sonda demonstraram que fingolimode e fingolimode-fosfato possuem pouca ou nenhuma capacidade de inibir a atividade das enzimas CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, ou CYP4A9/11 (apenas fingolimode)). Portanto, é improvável que o fingolimode e o fingolimode-fosfato reduzam o clearance dos medicamentos que são eliminados principalmente através do metabolismo pelas principais isoenzimas CPY.
O fingolimode foi examinado quanto a seu potencial de induzir a atividade de CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2, e ABCB1 (P-gp) mRNA e CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e CYP4F2 humanos em hepatócitos humanos primários. O fingolimode não induziu o mRNA ou a atividade das diferentes enzimas CYP e ABCB1 a respeito do veículo controle. Portanto, nenhuma indução clinicamente relevante das enzimas CYP ou ABCB1 (P-gp) testadas pelo fingolimode é esperada em concentrações terapêuticas. Experimentos in vitro não forneceram indicações de indução do CYP pelo fingolimode-fosfato.
Com base em dados in vitro não se espera que o fingolimode ou que o fingolimode-fosfato, inibam a captação de medicações concomitantes e/ou biológicos transportados pelo o polipeptídio transportador de ânion orgânico 1B1 e 1B3 (OATP1B1, OATP1B3) ou o polipeptídio cotransportador de taurocolato de sódio (NTCP). De maneira semelhante, não se espera que eles inibam o efluxo de medicações concomitantes e/ou biológicos transportados pela proteína resistente ao câncer de mama (BCRP), pela bomba de excreção do sal biliar (BSEP), pela proteína 2 associada à resistência a múltiplos medicamentos (MRP2) em concentrações terapêuticas.
A co-administração de fingolimode de 0,5 mg diariamente com contraceptivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel) não provocou qualquer mudança na exposição à contraceptivos orais. A exposição a fingolimode e fosfato de fingolimode foram consistentes com os estudos anteriores. Nenhum estudo de interação foi realizado com contraceptivos orais contendo outras progesteronas, entretanto, um efeito de fingolimode sobre a sua exposição não é esperado.
A farmacocinética do fingolimode de dose única não foi alterada durante a administração concomitante com ciclosporina em estado de equilíbrio, nem a farmacocinética de ciclosporina em estado de equilíbrio foi alterada pela administração de fingolimode de dose única, ou doses múltiplas (28 dias). Esses dados indicam que é improvável que fingolimode reduza ou aumente o clearance de medicamentos eliminados principalmente pela CYP3A4. A inibição potente dos transportadores PgP, MRP2, e OATP1B1 não influencia a disposição de fingolimode.
A administração concomitante de cetoconazol 200 mg duas vezes ao dia em estado de equilíbrio e uma dose única de 5 mg de fingolimode levou a um aumento modesto na AUC de fingolimode e fingolimode-fosfato (aumento de 1,7 vez), pela inibição do CYP4F2.
A exposição à dose única de fingolimode e fingolimode-fosfato não foi alterada pela administração concomitante com isoproterenol ou atropina. Da mesma forma, a farmacocinética de dose única de fingolimode e fingolimode-fosfato e a farmacocinética no estado de equilíbrio tanto do atenolol quanto do diltiazem não foram alteradas durante a administração concomitante dos últimos dois medicamentos com fingolimode.
A coadministração de carbamazepina 600 mg duas vezes ao dia no estado de equilíbrio e uma dose única de fingolimode 2 mg tiveram um fraco efeito na AUC do fingolimode e fingolimode-fosfato, diminuindo ambas em aproximadamente 40%. A relevância clínica dessa observação é desconhecida.
Uma avaliação farmacocinética da população, realizada em pacientes com esclerose múltipla, não forneceu evidência para um efeito significativo da fluoxetina e da paroxetina (fortes inibidores do CYP2D6) sobre as concentrações de fingolimode ou fingolimode-fosfato. Adicionalmente, as seguintes substâncias comumente prescritas não tiveram nenhum efeito clinicamente relevante (≤ 20%) sobre as concentrações de fingolimode ou fingolimode-fosfato: baclofeno, gabapentina, oxibutinina, amantadina, modafinil, amitriptilina, pregabalina, corticosteroides e anticoncepcionais orais.
Uma vez que o fingolimode reduz as contagens de linfócitos no sangue através da redistribuição em órgãos linfoides secundários, as contagens de linfócitos no sangue periférico não podem ser utilizadas para avaliar o status do subgrupo de linfócitos de um paciente tratado com Cloridrato de Fingolimode.
Testes laboratoriais que necessitam do uso de células mononucleares circulantes precisam de volumes maiores de sangue devido à redução no número de linfócitos circulantes.
Fabricante | Accord Farma |
Tipo do Medicamento | Genérico |
Necessita de Receita | Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica) |
Princípio Ativo | Cloridrato de Fingolimode |
Categoria do Medicamento | Esclerose Múltipla |
Especialidades | Neurologia |
Registro no Ministério da Saúde | 1553701030036 |
Código de Barras | 7898565582283 |
Temperatura de Armazenamento | Temperatura ambiente |
Produto Refrigerado | Este produto não precisa ser refrigerado |
Modo de Uso | Uso oral |
Pode partir | Esta apresentação não pode ser partida |
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