Bula do Copaxone

Copaxone^® (acetato de glatirâmer) é indicado na redução da frequência de recidivas (surtos) nos pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR).

Copaxone^® também é indicado no tratamento de pacientes que tiveram um primeiro episódio clínico bem definido e que apresentem alto risco de desenvolver a esclerose múltipla clinicamente definida (EMCD).

Estudos clínicos mostraram que Copaxone^® (acetato de glatirâmer) reduziu a frequência de recidivas nos pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente. Acredita-se que ele atue no sistema nervoso central inibindo o processo inflamatório da esclerose múltipla.

Copaxone^® (acetato de glatirâmer) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida ao acetato de glatirâmer ou ao manitol.

A solução injetável subcutânea de Copaxone^® (acetato de glatirâmer) é límpida, incolor a levemente amarelada e deve estar livre de partículas.

A dose recomendada para adultos é de 20 mg ao dia, (uma seringa preenchida Copaxone^® 20 mg) ou 40 mg três vezes por semana (uma seringa preenchida Copaxone^® 40 mg), devendo a administração ser realizada por via subcutânea. Com relação à posologia de 40 mg é recomendado administrar o medicamento nos mesmos dias todas as semanas (com intervalo mínimo de 48 horas, por exemplo, às segundas-feiras, quartas-feiras e sextas-feiras).

A dose e a frequência de administração devem ser indicadas pelo médico. A seringa preenchida de Copaxone^® solução injetável deve ser usada somente uma única vez.

Copaxone^® deve ser aplicado à mesma hora, todos os dias.

Os locais indicados para a auto injeção são os braços, abdômen, lombar e coxas. Deve-se usar um local diferente para injeção a cada dia, sugerindo-se seguir o sentido horário ou anti-horário. O rodízio nos locais de injeção tem como objetivo reduzir a propensão a irritações locais ou dor resultante da injeção.

Antes de utilizar Copaxone^® leia cuidadosamente todas as instruções de uso em bula.

Instruções de uso

1. Remova somente um blister contendo a seringa preenchida com a solução injetável da embalagem e guarde todas as seringas não utilizadas novamente sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).
2. Aguarde no mínimo 20 minutos para que a seringa preenchida com solução atinja a temperatura ambiente.
3. Lave suas mãos com água e sabão para prevenir infecções e não toque em seu cabelo ou pele após a lavagem das mesmas.
4. Remova a seringa preenchida do blister retirando a película protetora. Antes do uso, observe o líquido da seringa. Se o líquido estiver turvo ou apresentar alguma partícula, não utilize a seringa e ligue para o atendimento ao consumidor. Se o líquido estiver límpido, coloque a seringa em uma superfície limpa. Se você observar pequenas bolhas de ar dentro da seringa, não tente expulsá-las antes de injetar o medicamento para evitar perdas de medicamento.
5. Escolha o local da injeção, utilizando a figura 1. Escolha o local de injeção, considerando as 7 regiões descritas na figura 1. Alterne o local de injeção todos os dias, isto reduz as chances de irritação ou dor no local da injeção. Não aplique na mesma área mais que uma vez durante a semana. Existem alguns locais em seu corpo que dificultam a auto aplicação (como a parte de trás do braço), por isso você pode necessitar de ajuda.
   
6. Limpe a área escolhida para a injeção com um algodão umedecido com álcool isopropílico 70% e deixe o local secar.
7. Segure a seringa como se fosse uma caneta. Remova a proteção da agulha.
8. Com a outra mão, pince suavemente uma porção de aproximadamente 5 centímetros de sua pele entre o dedo indicador e o polegar (Figura 2).
   
9. Insira a agulha, sob um ângulo de 90º, dentro de pele (Figura 3). Injete o medicamento empurrando o êmbolo constantemente para baixo até a seringa se esvaziar. A aplicação deve durar aproximadamente 10 segundos.
   
10. Puxe a seringa e a agulha até sair totalmente da pele.
11. Pressione um chumaço de algodão seco no local da injeção por alguns segundos. Não massageie o local da injeção.
12. Descarte a seringa no recipiente de descarte apropriado.

Descarte do material usado

Descarte a seringa preenchida com a agulha num recipiente resistente a perfurações e seguro.

Posologia do Copaxone

A dose recomendada para adultos de Copaxone^® para o tratamento de esclerose múltipla remitente-recorrente é de 20 mg uma vez ao dia ou 40 mg três vezes por semana, injetada por via subcutânea.

Não foi realizado nenhum estudo específico para avaliação da intercambialidade entre as duas concentrações (20 mg/mL e 40 mg/mL). Seu médico deverá orientá-lo sobre a concentração e posologia adequada para o seu tratamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O uso inadequado do medicamento pode mascarar ou agravar sintomas.

Consulte um clínico regularmente. Ele avaliará corretamente a evolução do tratamento. Siga corretamente suas orientações.

Se você se esquecer de aplicar uma dose, aplique assim que você se lembrar. Não dobre a dose para compensar a dose esquecida. Aplique a próxima dose somente após 24 horas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

A administração deve ser feita exclusivamente por via subcutânea (injeção no tecido imediatamente abaixo da pele). Copaxone^® (acetato de glatirâmer) não deve ser administrado por via intravenosa (injeção lenta na veia) ou via intramuscular (injeção aplicada no interior de um músculo).

Siga exatamente as instruções para auto aplicação, de acordo com as instruções de uso, para garantir a segurança de administração.

Baseado em dados atuais, não é necessária nenhuma precaução especial para pacientes envolvidos em atividades que necessitem de atenção, como dirigir veículos ou operar máquinas.

Casos raros de lesão hepática grave (lesão grave no fígado), incluindo insuficiência hepática e hepatite com icterícia, foram relatados com acetato de glatirâmer na fase pós-comercialização

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Uso em Idosos

Copaxone^® não foi estudado especificamente em pacientes idosos.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia de Copaxone^® em crianças abaixo de 18 anos ainda não foram estabelecidas. Não foram realizados estudos clínicos em crianças ou adolescentes. Não existem informações suficientes sobre o uso de Copaxone^® em crianças com menos de 12 anos de idade que permita a recomendação deste uso. Portanto, Copaxone^® não deve ser utilizado nesta população.

Gravidez e Lactação

Informe seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Copaxone^® não é recomendado para uso durante a gravidez. Informe ao médico se está amamentando.

Não há informações sobre a passagem de Copaxone^® para o leite materno.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Baseado nos dados atuais, não é necessária nenhuma precaução especial para pacientes envolvidos em atividades que requerem alerta mental, como dirigir veículos ou operar máquinas.

Interrupção do Tratamento

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Foi observado em estudo clínico que alguns pacientes abandonaram o tratamento devido a alguma reação adversa, sendo as mais comuns:

• Reações no local da injeção, dispneia (falta de ar), urticária (reação alérgica manifestada por alterações na pele), vasodilatação (dilatação dos vasos sanguíneos), hipersensibilidade, gravidez não programada, depressão, taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos), vertigem (tontura) e tremor.

Como todos os medicamentos, Copaxone^® (acetato de glatirâmer) pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem.

Se você apresentar algum dos sintomas descritos abaixo, comunique seu médico imediatamente.

Avise seu médico de qualquer evento adverso que você tenha enquanto estiver fazendo uso de Copaxone^®.

As reações adversas mais frequentemente observadas nos estudos clínicos conduzidos com Copaxone^® foram reações no local da injeção, tendo sido relatadas pela maioria dos pacientes em tratamento com Copaxone^®. Nos estudos clínicos controlados, a proporção de pacientes que relataram estas reações adversas, ao menos uma vez, após tratamento com Copaxone^® (70%) foi superior quando comparado com os pacientes que receberam placebo (37%).

As reações no local da injeção mais comumente relatadas nos estudos clínicos e no período pós-comercialização foram:

• Eritema (rubor), algia (dor), nódulo, prurido, edema, inflamação, hipersensibilidade (alergia) e raras ocorrências de lipoatrofia (atrofia localizada do tecido gorduroso abaixo da pele) e necrose de pele (lesão grave com morte de células da pele).

Lipoatrofia e necrose de pele

Nos locais de injeção, lipoatrofia localizada e, raramente, necrose de pele foram relatadas após o período de comercialização. A lipoatrofia pode ocorrer no início do tratamento (algumas vezes após vários meses) e é considerada como sendo permanente.

Não existe tratamento conhecido para lipoatrofia. Para auxiliar na possível diminuição destes eventos, o paciente deve ser orientado a seguir adequadamente as técnicas de injeção e fazer rodízio dos locais de injeção diariamente.

Reação Imediata Pós-Injeção

Reação adversa associada com ao menos um dos seguintes sintomas foi descrita como Reação Imediata Pós-Injeção:

• Vasodilatação (rubor), dor torácica (dor no peito), dispneia (falta de ar), palpitação (batimento acelerado ou irregular do coração) ou taquicardia, ansiedade, sensação de fechamento da garganta e urticária (reação alérgica manifestada por alterações na pele). Esta reação pode ocorrer em minutos após a aplicação de Copaxone^®. Ao menos um dos sintomas componentes da Reação Imediata Pós-Injeção¹ foi relatado ao menos uma vez por 31% dos pacientes em tratamento com Copaxone^®, comparada com 13% dos pacientes que receberam placebo. Em geral, estes sintomas têm seu início vários meses após o início do tratamento, embora possam ocorrer no início do curso do tratamento e, certos pacientes podem apresentar um ou vários destes sintomas. Não há certeza se o conjunto desses sintomas chega a constituir uma síndrome específica. Durante o período de pós-comercialização, houve relatos de pacientes com sintomas similares que receberam atendimento médico de emergência. Não se sabe se estes episódios são mediados por um mecanismo imunológico ou não, ou se vários episódios similares observados em um dado paciente têm mecanismos idênticos ou não.

Dor torácica (dor no peito)

Em 5 estudos clínicos controlados com placebo, aproximadamente 13% dos pacientes com esclerose múltipla expostos ao acetato de glatirâmer comparados a 6% dos pacientes expostos ao placebo apresentaram, pelo menos, um episódio que foi descrito como dor torácica transitória. Enquanto alguns desses episódios ocorreram no contexto das reações imediatas após injeção, descritas acima, alguns ocorreram em outros momentos. A relação temporal da dor torácica com a injeção do acetato de glatirâmer não foi estabelecida, embora a dor fosse passageira (geralmente durando apenas alguns minutos) e muitas vezes não relacionada a outros sintomas, aparentemente sem consequências clinicas. Alguns pacientes apresentaram mais de um episódio, e os episódios normalmente começaram, pelo menos, um mês depois do início do tratamento. Não se conhece a patogênese do sintoma.

Estudos Clínicos

Todas as reações adversas que foram mais frequentemente relatadas por pacientes tratados com Copaxone^® vs. pacientes que receberam placebo são apresentadas na tabela abaixo. Estes dados foram obtidos de quatro estudos clínicos pivotais, duplo-cegos, controlados por placebo, nos quais 512 pacientes foram tratados com Copaxone^® e 509 pacientes receberam placebo, por até 36 meses. Três estudos clínicos em esclerose múltipla remissiva recidivante (EMRR) incluíram 269 pacientes tratados com Copaxone^® e 271 pacientes receberam placebo, por até 35 meses. O quarto estudo clínico, conduzido em pacientes que apresentaram primeiro episódio clínico bem definido e que apresentavam alto risco de desenvolver esclerose múltipla clinicamente definida (EMCD), incluiu 243 pacientes em tratamento com Copaxone^® e 238 pacientes recebendo placebo, por até 36 meses.

Entre os 512 pacientes tratados com Copaxone^® em estudos controlados com placebo, aproximadamente 5% deles abandonou o tratamento devido a uma reação adversa.

As reações adversas mais comumente associadas à interrupção foram:

• Reações no local da injeção, dispneia (falta de ar), urticária (reação alérgica manifestada por alterações na pele), vasodilatação (dilatação dos vasos sanguíneos), hipersensibilidade (alergia), gravidez não programada, depressão, taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos), vertigem (tontura) e tremor.

As reações adversas mais comuns foram:

• Reações no local da injeção, vasodilatação, vermelhidão na pele, dispneia, e dor torácica.

Uma vez que os estudos são realizados em condições bastante variadas, as taxas de reações adversas observadas durante os estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparados às taxas de estudos com outro medicamento, além de poderem não refletir as taxas que são observadas na prática clínica.

¹ Os componentes individuais da Reação Imediata Pós-Injeção são listados na tabela abaixo da respectiva frequência.

As reações adversas relatadas a seguir estão classificadas de acordo com classes de sistemas de órgãos.

O agrupamento por frequência das reações adversas é definido de acordo com a seguinte convenção:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100, < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000, < 1/100);
• Rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000),
• Muito rara (< 1/10.000),
• Desconhecido: frequência não pôde ser estimada com base nos dados disponíveis.

*As reações adversas cujas incidências foram superiores a 2% (> 2/100) no grupo tratado com Copaxone^® vs. grupo que recebeu placebo estão identificadas em negrito. As reações adversas que não estão assinaladas com o símbolo * são aquelas cujas diferenças de incidência são iguais ou inferiores a 2% nos dois grupos.
¹ O termo ‘reações no local da injeção (diversos tipos) abrange todos os eventos adversos que ocorrem no local da injeção, exceto atrofia no local da injeção e necrose no local da injeção, que são apresentados separadamente na tabela acima.
² Inclui termos relacionados à lipoatrofia localizada nos locais da injeção.
**Em ensaios clínicos, para pacientes com gravidez clinicamente reconhecida, o aborto espontâneo foi relatado apenas em um caso durante o tratamento com Copaxone^®, em comparação com nenhum caso em pacientes tratadas com placebo. A análise dos dados pós-comercialização não confirmou nenhum aumento na notificação de aborto espontâneo durante o tratamento com Copaxone^®, levando em consideração que a incidência de aborto espontâneo é de 10-25% para gravidez clinicamente reconhecida na população em geral.

Diferenças nos dados sobre reações adversas que ocorreram em estudos clínicos controlados foram analisados com relação ao sexo. Nenhuma diferença clinicamente significativa foi observada. Noventa e seis por cento dos pacientes nestes estudos clínicos eram caucasianos. A maioria dos pacientes tratados com Copaxone^® tinha idade entre 18 e 45 anos.

Consequentemente, os dados foram inadequados para realizar análises de reações adversas relacionadas a grupos etários clinicamente relevantes.

Estudos Clínicos Não Controlados

Na tabela a seguir é apresentada a frequência de reações adversas clínicas menos comumente relatadas. Uma vez que estes relatos incluem reações observadas em estudos abertos e não controlados na fase pré-comercialização (n= 979), o papel de Copaxone^® como causa não pode ser determinado de forma definida. Além disto, a variabilidade associada ao relato das reações adversas e a terminologia utilizada para descrever as reações adversas limitam o valor da estimativa da frequência quantitativa relatada. As frequências de reações são calculadas como o número de pacientes que usou Copaxone^® e relataram uma reação, dividido pelo número total de pacientes expostos ao Copaxone^®. Todas as reações relatadas são incluídas, exceto aquelas listadas na tabela acima, aquelas muito gerais para serem consideradas informativas, e aquelas que não estariam razoavelmente associadas ao uso do medicamento.

Período Pós-Comercialização

A experiência pós-comercialização tem mostrado reações adversas similares às descritas acima. Uma vez que estes eventos são relatados voluntariamente a partir de uma população de tamanho não definido, não é sempre possível estimar de forma confiável a frequência destes sintomas ou estabelecer a relação causal com a exposição ao medicamento.

Relatos sobre eventos adversos que ocorreram no tratamento com Copaxone^® não mencionadas acima, recebidas desde a introdução da medicação no mercado e que podem ter ou não uma relação causal com o fármaco, incluem o seguinte:

• Organismo como um todo: septicemia (infecção generalizada por todo o corpo causada por bactérias que infectam o sangue), lúpus eritematoso sistêmico (doença autoimune), hidrocefalia (aumento da quantidade de líquido cefalorraquidiano na cavidade craniana), aumento abdominal, hipersensibilidade no local da injeção, reação alérgica, reação anafilactóide (reação alérgica grave).
• Sistema Cardiovascular: trombose (formação de um coágulo sanguíneo em uma veia), doença vascular periférica (deficiência na circulação sanguínea dos membros), derrame pericárdico (acúmulo anormal de fluido na cavidade pericárdica), infarto do miocárdio, tromboflebite profunda (flebite que evoluiu com a formação de um coágulo na veia impedindo a circulação do sangue), oclusão coronária (obstrução da artéria coronária), insuficiência cardíaca congestiva (diminuição da função do coração), cardiomiopatia (doença do músculo do coração), cardiomegalia (aumento do tamanho do coração), arritmia (alteração no ritmo ou mudança na frequência dos batimentos cardíacos), angina peitoral (dor muito forte no peito, provocada pela diminuição do sangue que passa pelas artérias que irrigam o músculo cardíaco).
• Sistema Digestivo: edema da língua, úlcera estomacal, hemorragia, anormalidades da função hepática, dano hepático, hepatite (inflamação do fígado), eructação (arroto), cirrose hepática, colelitíase (formação de pedras na vesícula).
• Sistema Sanguíneo e Linfático: trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), reação do tipo linfoma (grupo de doenças malignas que acomete o sistema linfático), leucemia aguda (tumor de desenvolvimento rápido que afeta as células brancas do sangue).
• Alterações Metabólicas e Nutricionais: hipercolesterolemia (aumento do colesterol)
• Sistema Musculoesquelético: artrite reumatoide, espasmo generalizado.
• Sistema Nervoso: mielite (inflamação da medula espinal), meningite (infecção das meninges, membrana que envolve o cérebro e a medula), neoplasia (tumor benigno) do sistema nervoso central, acidente vascular encefálico (derrame cerebral), edema cerebral, sonhos anormais, afasia (dificuldade ou perda de capacidade para falar, ou compreender a linguagem falada, escrita ou gestual), convulsões, neuralgia (dor que se manifesta com intensidade variável, no trajeto de um nervo sensitivo ou na região por este inervada).
• Sistema Respiratório: embolia pulmonar (formação de um coágulo no pulmão), derrame pleural (acúmulo anormal de líquidos entre as pleuras), carcinoma (tumor maligno) pulmonar, febre do feno (reação alérgica ao pólen).
• Sensações Especiais: glaucoma (doença ocular causada pelo aumento da pressão intraocular que provoca lesões no nervo óptico, comprometendo a visão), cegueira, defeito no campo visual.
• Sistema Urogenital: neoplasma urogenital (tumor do sistema urinário e/ou do sistema genital), anormalidade da urina, carcinoma (tumor maligno) ovariano, nefrose (doença renal caracterizada pela perda de proteínas pela urina), insuficiência renal, carcinoma (tumor maligno) de mama, carcinoma (tumor maligno) na bexiga, poliúria (aumento do volume urinário).

Casos raros de lesão hepática grave (lesão grave no fígado), incluindo insuficiência hepática e hepatite com icterícia, foram relatados com acetato de glatirâmer na fase pós-comercialização. A maioria dos casos de lesão hepática grave foi resolvida com a descontinuação do tratamento. Ocorreram eventos hepáticos dias a anos após o início do tratamento com acetato de glatirâmer.

Nenhuma outra reação adversa foi observada em indivíduos tratados com Copaxone^® 40 mg/mL, três vezes por semana, em comparação com pacientes tratados com Copaxone^® 20 mg/mL, uma vez ao dia, nos estudos clínicos e durante a fase pós-comercialização.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Solução injetável 20 mg/mL e 40 mg/mL

• Copaxone^® (acetato de glatirâmer) 20 mg/mL é apresentado em embalagem contendo 28 seringas preenchidas de uso único (agulhas 29 G½”) com 1 mL de solução estéril para injeção.
• Copaxone^® (acetato de glatirâmer) 40 mg/mL é apresentado em embalagem contendo 12 seringas preenchidas de uso único (agulhas 29 G½”) com 1 mL de solução estéril para injeção.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Cada seringa preenchida de 1 mL de Copaxone^® (acetato de glatirâmer) 20 mg/mL contém:

20 mg de acetato de glatirâmer*

Excipientes: manitol, água para injetáveis.

Cada seringa preenchida de 1 mL de Copaxone^® (acetato de glatirâmer) 40 mg/mL contém:

40 mg de acetato de glatirâmer*

Excipientes: manitol, água para injetáveis.

*Acetato de glatirâmer, a substância ativa de Copaxone^®, também conhecido como copolímero-1, é o sal acetato de polipeptídeos sintéticos, contendo 4 aminoácidos de ocorrência natural: ácido L-glutâmico, L-alanina, L-tirosina e L-lisina, em fração molar média de 0,141; 0,427; 0,095 e 0,338, respectivamente. O peso molecular médio do acetato de glatirâmer está entre 5.000 e 9.000 daltons.

Cada 20 mg de acetato de glatirâmer equivalem a 18 mg de glatirâmer.

Cada 40 mg de acetato de glatirâmer equivalem a 36 mg de glatirâmer.

O pH da solução injetável é de aproximadamente 5,5 a 7,0.

Se utilizar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez, comunique seu médico imediatamente.

Antes de procurar socorro médico, não ingerir nenhum tipo de substância na tentativa de alívio dos sintomas.

As doses diárias de até 300 mg não foram associadas a outros eventos adversos, além daqueles já mencionados no item "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Copaxone?".

Não há experiência com dosagens mais elevadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

As interações entre Copaxone^® e os demais fármacos ainda não foram integralmente avaliadas.

Não se conhece, até o momento, alguma interação possível de Copaxone^® com alimentos ou com exames laboratoriais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

As evidências clínicas que suportam a eficácia do Acetato de Glatirâmer na redução da frequência de surtos em pacientes com esclerose múltipla remissiva recidivante (EMRR) estão fundamentadas em dois estudos clínicos pivotais controlados por placebo, ambos usando dosagens de Acetato de Glatirâmer equivalentes a 20 mg/dia (nenhuma outra dosagem foi estudada em estudos clínicos controlados por placebo em esclerose múltipla remissiva recidivante), além de outros estudos complementares.

Estudo 1⁽¹⁾

Estudo clínico realizado em centro único, que incluiu 50 pacientes (Acetato de Glatirâmer n=25; placebo n=25) randomizados para receber doses diárias de 20 mg de Acetato de Glatirâmer por via subcutânea ou placebo. Os pacientes foram diagnosticados, pelos critérios correntes, como portadores de EMRR e tinham sido acometidos por, pelo menos, duas exacerbações nos últimos dois anos que precederam à seleção para o estudo. Os pacientes podiam se movimentar, conforme evidenciado pela graduação não superior a 6 da Escala Expandida de Incapacitação de Kurtzke (EDSS), uma escala padrão variando de 0 = normal a 10 = morte, válida para esclerose múltipla (EM). Graduação 6 significa que o paciente pode movimentar-se com assistência; graduação 7 significa que o paciente necessita de cadeira de rodas.

Os pacientes foram vistos a cada 3 meses, por um período de 2 anos, assim como em todas as vezes que foram acometidos por uma suposta exacerbação. Para que tivesse havido confirmação de uma exacerbação, um neurologista não informado sobre o estudo clínico deveria documentar sinais neurológicos objetivos, bem como documentar a existência de outros critérios (por exemplo, a persistência de sinais neurológicos por, pelo menos, 48 horas).

O resultado inicial para avaliação, especificado no protocolo, era a proporção de pacientes em cada grupo de tratamento que tivesse permanecido livre de exacerbações durante os dois anos de estudo, mas outros dois resultados também foram especificados como objetivos: 1) a frequência das exacerbações durante o estudo; e 2) a mudança do número de exacerbações, em comparação com a frequência de exacerbações nos dois anos anteriores.

A tabela abaixo mostra o resultado das análises dos três resultados acima descritos, bem como diversas outras avaliações secundárias especificadas no protocolo. Tais análises estão baseadas na população passível de tratamento (isto é, pacientes que tenham recebido ao menos uma dose de tratamento e que tenham tido, pelo menos, uma avaliação de tratamento).

*Progressão definida como aumento de, pelo menos, um ponto na EDSS, que persiste por, pelo menos, 3 meses consecutivos.

Estudo 2⁽²⁾

O segundo estudo foi estudo clínico multicêntrico de projeto similar ao primeiro, desenvolvido em 11 centros norte- americanos. Um total de 251 pacientes (Acetato de Glatirâmer n=125; placebo n=126) participaram do estudo. O resultado inicial era a taxa média de recidiva em dois anos. A tabela abaixo apresenta os resultados da análise desses resultados dessa população passível de tratamento, bem como, outras avaliações secundárias.

Em ambos os estudos, o Acetato de Glatirâmer demonstrou efeito benéfico claro na taxa de recidivas; com base nestas evidências, demonstra-se a eficácia do Acetato de Glatirâmer.

Estudo 3⁽³⁾

Um terceiro estudo foi um estudo multinacional , no qual parâmetros de ressonância magnética foram utilizados como parâmetros primários e secundários. Um total de 239 pacientes com EMRR (Acetato de Glatirâmer n=119; Placebo n=120) foram randomizados para tratamento. O critério adotado foi similar ao do segundo estudo, incluindo apenas um critério adicional em que o paciente teria que ter pelo menos uma lesão Gd realçada na ressonância magnética inicial. Os pacientes foram tratados através de modo duplo-cego por 9 meses; durante o tratamento eram submetidos mensalmente a uma ressonância magnética. O parâmetro primário para a fase duplo-cega do estudo foi o número total cumulativo de lesões T1 realçadas por Gd durante os nove meses. A tabela abaixo apresenta os resultados do parâmetro primário, obtidos durante a monitoração da coorte de intenção de tratamento (ITT).

Estudo 4⁽⁴⁾

Um estudo controlado com placebo incluindo 481 pacientes (Acetato de Glatirâmer n=243, placebo n=238) foi realizado em pacientes com episódio único bem definido de manifestação neurológica unifocal e com achados de ressonância nuclear magnética (RNM) sugestivos de esclerose múltipla (pelo menos duas lesões cerebrais com mais de 6 mm de diâmetro na imagem da RNM em T2). Qualquer outra doença que não fosse esclerose múltipla e que pudesse melhor explicar os sinais e sintomas daquele paciente foram excluídas.

Durante o período controlado com placebo de até três anos, o Acetato de Glatirâmer retardou a progressão do primeiro evento clínico para esclerose múltipla clinicamente definida (EMCD) de acordo com os critérios de Poser de uma forma estatisticamente significativa e clinicamente importante, correspondendo a uma redução de risco de 45% (Razão de risco = 0,55; 95% CI [0,40; 0,77], valor de p = 0,0005). A proporção de pacientes que converteu para EMCD foi 43% no grupo placebo e 25% no grupo Acetato de Glatirâmer. O efeito favorável do tratamento com Acetato de Glatirâmer sobre o placebo também foi demonstrado em dois desfechos na RNM, isto é, no número de novas lesões em T2 e no volume das lesões de T2. O tratamento somente deve ser considerado para pacientes classificados como sendo de alto risco.

As evidências clínicas que suportam a eficácia do Acetato de Glatirâmer 40 mg/mL administrado por via subcutânea, três vezes por semana, deriva de um estudo de 12 meses controlado por placebo⁽⁵⁾. O desfecho primário foi o taxa anualizada de surtos. Entre os resultados de MRI secundários, foram incluidos número cumulativo de novas lesões em T2 e o número acumulado de lesões aumentadas nas imagens ponderadas em T1, ambos medidos em 6 e 12 meses.

Um total de 1.404 pacientes foi randomizado em uma proporção de 2: 1 para receber o Acetato de Glatirâmer 40 mg/mL (n = 943) ou placebo (n = 461). Ambos os grupos de tratamento foram semelhantes com respeito à linha de base demográfica, características da esclerose múltipla e parâmetros de RNM. Os pacientes tinham uma média de 2,0 recaídas nos dois anos anteriores ao rastreio.

Acetato de Glatirâmer 40 mg/mL foi associado a uma redução de risco de 34% (p <0,0001) no número total de surtos comparado com placebo, com uma razão de risco de 0,656 e intervalo de confiança de 95% (CI) [0,539-0,799].

Também demonstrou uma redução de 34,7% (p <0,0001) do número cumulativo de novas lesões em T2 com uma razão de risco de 0,653 [IC 95% 0,546-0,780] e 44,8% de redução (p <0,0001) no número total de lesões aumentadas em imagens ponderadas em T1 com uma razão de risco de 0,552 [IC 95% de,0,436-0,699].

A tabela a seguir apresenta os valores para as medidas de resultado primário e secundário para a população com intenção de tratamento:

Estudo GLACIER:

Um estudo comparou Copaxone 40 mg/mL a Copaxone 20 mg/mL⁽⁶⁾. Foi um estudo aberto, randomizado, 1:1, de 4 meses com 209 pacientes (Acetato de Glatirâmer 20mg/mL=101, Acetato de Glatirâmer 40mg/mL=108). O desfecho primário foi taxa de eventos adversos relacionados à injeção (IRAEs). Os desfechos secundários incluíram taxa de reações no local da injeção, impacto no bem estar físico e psicológico e percepções de conveniência e satisfação geral.

Acetato de Glatirâmer 40 mg/mL foi associado com redução de 50% na taxa anual de eventos adversos relacionados à injeção (IRAEs) com AG 40 mg vs AG 20 mg (Razão de risco = 0,50; IC 95% [0,34; 0,74]), redução de 60% na taxa anual de IRAEs moderados a graves (Razão de risco = 0,40; IC 95% [0,23; 0,72]).

Quanto aos dados relacionados a impacto no bem estar físico e psicológico e percepções de conveniência e satisfação geral, Acetato de Glatirâmer 40 mg/mL, houve um aumento de mais de 10 pontos no questionário de score de conveniência do tratamento. O perfil de segurança foi similar entre os dois grupos de tratamento.

Não foi realizado nenhum estudo específico para avaliação da intercambialidade entre as duas concentrações (20 mg/mL e 40 mg/mL).

Referências Bibliográficas:

1. Bornstein, M. B. (1987). A Pilot Trial of COP 1 in Exacerbating-Remitting Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine, 317:408-414.
2. Johnson, K. P. (1995). Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology. 1268-1276.
3. Comi, G. (2001). European/Canadian Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo Controlled Study of the Effects of Glatiramer Acetate on Magnetic Ressonance Imaging Measured Disease Activity and Burden in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis. Annals of Neurology, 49:290-297.
4. Comi, G. (2009). Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet, 1503-1511.
5. Khan, O. (2013). A phase 3 trial to assess the efficacy and safety of glatiramer acetate injections 40 mg administered 3 times a week compared to placebo. Annals of Neurology, 705-713.
6. Volinski, J. S. (2015). GLACIER: Na open-label, randomized, multicenter study to assess the safety and tolerability of glatiramer acetate 40 mg threetimes weekly versus 20 mg daily in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 370-376.

Características Farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico: Outras Citocinas e Imunomoduladores.
Código ATC: L03AX13.

O Acetato de Glatirâmer é considerado um agente imunomodulador que altera as respostas autoimunes específicas da esclerose múltipla.

A atividade biológica do Acetato de Glatirâmer não é totalmente conhecida, mas tem a habilidade de bloquear a indução de EAE (encefalomielite alérgica) em ratos.

Características Químicas

Acetato de Glatirâmer também conhecido como copolímero-1, é o sal acetato de polipeptídeos sintéticos, contendo 4 aminoácidos de ocorrência natural: ácido L-glutâmico, L-alanina, L-tirosina e L-lisina, em fração molar média de 0,141; 0,427; 0,095 e 0,338, respectivamente. O peso molecular médio do Acetato de Glatirâmer está entre 5.000 e 9.000 daltons.

O Acetato de Glatirâmer é designado polímero do ácido L-glutâmico com acetato (sal) de L-alanina, L-lisina e L-tirosina. Sua fórmula estrutural é:

Propriedades Farmacodinâmicas

Resultados pré-clínicos sugerem um mecanismo de ação específico. O Acetato de Glatirâmer reage de forma cruzada com a proteína básica da mielina (PBM) nos níveis humoral e celular. Além disso, o Acetato de Glatirâmer liga-se com grande afinidade às proteínas do MHC (Complexo de Histocompatibilidade) de Classe II na superfície das células apresentadoras de antígenos.

Estudos in vitro demonstram que a afinidade do Acetato de Glatirâmer é suficiente para competir e, até mesmo, deslocar a proteína básica de mielina (PBM), a glicoproteína oligodendrócito mielínica (GOM) e a proteína proteolipídica (PPL) da ligação ao MHC II.

A patogênese da Esclerose Múltipla é melhorada por dois efeitos específicos das ligações do Acetato de Glatirâmer ao MHC de Classe II sobre as células apresentadoras de antígeno:

• Ativação das células-T supressoras (antígeno-específicas) que irão mediar mecanismos de supressão da doença;
• Competição direta ou mesmo deslocamento da PBM e outros componentes encefalitogênicos associados à mielina para ligar-se ao MHC de classe II, com subsequente inibição das etapas de indução da resposta celular antígeno-específicas, como proliferação de células, secreção de linfocinas e citotoxicidade.

Ambos os efeitos, imagina-se, são iniciados pelas células linfoides próximas ao local da injeção. Não há evidências de que o Acetato de Glatirâmer cause imunossupressão geral.

Sabendo-se que o Acetato de Glatirâmer pode alterar funções imunológicas, há preocupações sobre seu potencial para alterar as respostas imunológicas de ocorrência natural. Os resultados de uma bateria limitada de testes projetados para avaliar o risco não chegaram a produzir resultados preocupantes nesse sentido; todavia, não há como excluir definitivamente tal possibilidade.

O Acetato de Glatirâmer é identificado por anticorpos específicos.

Efeitos Farmacodinâmicos

O fármaco demonstrou ser eficaz e não tóxico tanto curando, suprimindo, prevenindo ou reduzindo a gravidade da encefalomielite alérgica (EAE) aguda ou crônica recidivante experimental, induzidas por substância branca cerebral completa ou por diversas proteínas mielínicas (PMB, PPL) com adjuvante de Freund, nas seguintes espécies de animais:

• Camundongos;
• Ratos;
• Preás (adultos e jovens);
• Coelhos;
• Primatas (macacos rhesus e babuínos).

Propriedades Farmacocinéticas

Os resultados obtidos nos estudos farmacocinéticos, realizados em humanos (voluntários saudáveis) e animais, suportam a hipótese de que uma fração substancial da dose terapêutica administrada aos pacientes via subcutânea é hidrolisada localmente. Contudo, fragmentos grandes de Acetato de Glatirâmer podem ser reconhecidos pelos anticorpos reativos ao Acetato de Glatirâmer. Alguma fração do material injetado, intacto ou parcialmente hidrolisado, é supostamente distribuída na circulação linfática, possibilitando o alcance de linfonodos na região, e alguns podem entrar intactos na circulação sistêmica.

Os efeitos terapêuticos são, então, mediados pela distribuição sistêmica das células-T ativadas no local. Portanto, mesmo se forem detectados os níveis sanguíneos do Acetato de Glatirâmer ou de seus metabólitos, não se espera que sejam capazes de prover o efeito terapêutico.

Foram realizadas tentativas de caracterizar a biodisponibilidade através da administração subcutânea do ¹²⁵I-acetato de glatirâmer em animais. Os estudos demonstraram que o Acetato de Glatirâmer é absorvido rapidamente no local da injeção subcutânea.

Amostras de soro foram analisadas qualitativamente por Cromatografia Liquida de Alta Eficiência (HPLC) para estimar a proporção de Acetato de Glatirâmer intacto e de fragmentos peptídicos relacionados ao Acetato de Glatirâmer ao longo do tempo. O padrão de eluição do HPLC foi compatível com o do Acetato de Glatirâmer, três minutos após a injeção. Aos 15 minutos, o padrão de eluição desviou-se para duas espécies menores, distintas e para iodeto livre. Não chegou a ficar claro se as duas espécies menores representavam metabólitos do ¹²⁵I-acetato de glatirâmer ou outras espécies iodetadas não relacionadas, como resultado da troca de iodeto. Tais estudos não foram repetidos em humanos.

Copaxone^® (acetato de glatirâmer) deve ser conservado sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C), protegido da luz.

O tempo e a condição de armazenamento são responsabilidades do paciente.

O medicamento não deve ser congelado. Se o medicamento for congelado, ele deve ser descartado.

Se o medicamento não puder ser armazenado sob refrigeração, ele pode ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) por até um mês. O medicamento não deve ser mantido nesta temperatura por mais de um mês. Após este período de um mês, se o medicamento não for utilizado e estiver em sua embalagem original, ele deve ser armazenado novamente sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

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Não utilize o medicamento caso ele apresente partículas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. 

Características físicas e organolépticas

Solução límpida, incolor a levemente amarelada, estéril e apirogênica.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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Farm. Resp.:
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CRF-SP nº 61.972

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