Resultados de Eficácia
Comprimido
Câncer de mama
A associação de um taxano à antraciclina como base da quimioterapia adjuvante prolonga a sobrevida de pacientes com câncer de mama precoce com linfonodo positivo. No entanto, se é preferível um taxano em regime de dose-densa permanece desconhecido. Foi realizado um estudo randomizado para comprovar a eficácia da dose densa de paclitaxel versus docetaxel em seguida a 5-fluorouracila, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC), como quimioterapia adjuvante, em mulheres com linfonodo positivo no câncer de mama precoce. Mulheres operadas por câncer de mama com HER2-negativo e, pelo menos, um linfonodo axilar infiltrado foram randomizadas para receber quatro ciclos de FEC (700/75/700 mg/m2)seguidos por quatro ciclos paclitaxel (175 mg/ m2) ou docetaxel (175 mg/m2). Todos os ciclos foram administrados a cada 14 dias com associação de G-CSF. O objetivo primário foi a sobrevida livre de doença (SLD) em 3 anos. Entre 2004 e 2007, 481 mulheres foram randomizadas para paclitaxel (N = 241) e docetaxel (N = 240). Depois de um período de acompanhamento médio de 6 anos, 51 (21%) e 48 (20%) mulheres tiveram recidiva da doença (P = 0,753) e não houve diferença significativa na sobrevida de doença (SLD) entre o paclitaxel e o docetaxel (SLD em 3 anos: 87,4 versus 88,3%, respectivamente; (P = 0,633). As toxicidades foram passíveis de controle, com graus 2 - 4 de neutropenia em 21% contra 31% (P = 0,01), trombocitopenia em 0,8% contra 3,4% (P = 0,06) e algum grau de neurotoxicidade em 17% comparado a 7,5% (P = 0,35) nos pacientes tratados com paclitaxel e docetaxel, respectivamente. Não ocorreram mortes por toxicidade. Em conclusão, a dose densa de paclitaxel versus docetaxel após FEC como adjuvante da quimioterapia, resultou em uma taxa de SLD em 3 anos semelhante em mulheres com câncer de mama precoce com linfonodo axiliar positivo. Devido ao seu perfil de toxicidade mais favorável, o paclitaxel é o taxano de escolha, neste cenário.1
Foi avaliada a taxa de resposta patológica completa (RPC) após a quimioterapia neoadjuvante com epirrubicina (E), ciclofosfamida (C) edocetaxel, com e sem a adição de bevacizumab, em pacientes com câncer de mama triplo negativo (CMTN).
Pacientes com cT1c-4d CMTN não tratados apresentaram um subconjunto estratificado de 1948 participantes da parte de pacientes com HER2-negativo do estudo GeparQuinto. Os pacientes foram randomizados para receber quatro ciclos de CE (90/600 mg/m2 q3w) seguidos por quatro ciclos de docetaxel (100 mg/m2; q3w) com ou sem bevacizumab (15 mg/kg; q3w) adicionado à quimioterapia. Os pacientes foram randomizados para quimioterapia sem (N = 340) ou com bevacizumab (N = 323). As taxas de RPC foram de 27,9% e 39,3%, sem e com bevacizumab (P = 0,003). De acordo com as definições de RPC, a adição de bevacizumab aumentou esta taxa a partir de 30,9% para 41,8% (P = 0,0040), 36,2% para 46,4% (P = 0,009) e de 32,9% para 43,3% (P = 0,007). O tratamento com bevacizumab (OR 1,73, intervalo de confiança de 95% (IC) 1,23-2,42; (P = 0,002), o estagio menor do câncer (OR 2,38, IC 95% 1,24-4,54; P = 0,009) e os cânceres de grau 3 (OR 1,68, IC 95% 1,14-2,48; (P = 0,009) foram confirmados como preditores independentes de maior RPC pela analise de regressão logística multivariada.
Foi concluído que a adição de bevacizumab para quimioterapia de CMTN aumenta significativamente as taxas de RPC.2
Câncer de mama – CAF (ciclofosfamida, doxorrubicina e fluoroacil)
O uso combinado de 5-fluorouracil, metotrexato e citoxan tornou-se padrão de terapia combinada para tratamento de câncer de mama metastático nos últimos anos e agora é usado como terapia adjuvante em doença primária. Tornou-se importante comparar a mais comum e sucedida terapia de combinação para câncer de mama metastático (citoxan, metotrexato e 5-fluorouracil (CMF)) com adriamicina em combinação. Assim, um ensaio clínico prospectivo randomizado de CMF foi realizado comparando este regime com cytoxan, adriamicina e 5-fluorouracil (CAF). Um estudo clínico prospectivo randomizado foi conduzido comparando a resposta clínica de 78 pacientes não tratados anteriormente com câncer de mama metastático avançado tratados com uma combinação de ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil (CMF) ou uma combinação de ciclofosfamida, adriamicina e 5-fluoracil (CAF). 62% dos pacientes que receberam CMF responderam ao tratamento em comparação com uma taxa de resposta de 82% para os pacientes que receberam CAF. Este estudo mostrou que CAF é eficaz para indução do regime para o câncer de mama. Em adição, este estudo mostrou que não houve uma diferença significativa na duração da resposta para os dois regimes, CAF e CMF.3
Câncer de mama - CMF (ciclofosfamida, metotrexateefluorouracil)
Prolongada quimioterapia cíclica combinada com ciclofosfamida, metotrexato e fluorouracil foi avaliada como tratamento adjuvante para mastectomia radical em câncer de mama primário com linfonodos axilares positivos. Pacientes (N = 391) foram separados conforme a idade, número de linfonodos axilares comprometidos e tipo de mastectomia (convencional radical ou expandida). Os pacientes foram randomizados para receber CMF por 12 ciclos ou nenhum outro tratamento adicional. 386 pacientes (N = 386) foram considerados avaliáveis. Análises estatísticas foram realizadas em proporções totais de falhas no tratamento e na distribuição do tempo de falhas do tratamento. Após 27 meses de estudo, falha de tratamento ocorreu em 24% dos 179 pacientes do grupo controle e em 5,3% das 207 mulheres que receberam terapia combinada (P inferior a 10-6), vantagem estatística significativa em todos os subgrupos de pacientes. Pacientes com 4 ou mais linfonodos positivos axilares apresentaram um maior percentual de recaídas do que aqueles com menor número de linfonodos. As novas manifestações clínicas iniciais ocorreram em locais distantes em 81,5% dos pacientes com recidivas. Quimioterapia de longo prazo produziu uma toxicidade aceitável, permitindo assim a administração de um percentual elevado do medicamento. Os autores concluíram que os pacientes com câncer de mama potencialmente curáveis e com linfonodos axilares positivos no momento da mastectomia mostram uma redução estaticamente significativa na taxa de recorrência durante os primeiros 27 meses após a mastectomia radical quando tratados com quimioterapia de combinação cíclica prolongada. Atualmente, a vantagem do CMF aparece estaticamente evidente em todos os subgrupos de pacientes. Estes resultados devem ser considerados com cautela, uma vez que, atualmente os efeitos dessa terapia na sobrevida e possíveis efeitos colaterais a longo prazo permaneceem desconhecidos.4
Terapia em combinação com ciclofosfamida, metotrexate e fluorouracil (CMF) foi comparada com ciclofosfamida, adiramicina e fluorouracil (CAF) como adjuvante à mastectomia radical modificada em câncer de mama primário operável com linfonodos axilares positivos. Pacientes que se submeteram à mastectomia radical modificada foram íncluidos neste estudo. A quimioterapia foi iniciada duas a quatro semanas após a mastectomia e continuou até 6 ciclos. Quarenta (N = 40) pacientes foram randomizados para terapia de CMF (N = 30) ou CAF (N = 10). Após 18 meses de estudo ocorreu falha de tratamento em 10% dos pacientes de cada grupo. As novas manifestações clínicas ocorreram localmente em 75% e à distância em 25% dos pacientes com recidivas. Quimioterapia de longo prazo produziu uma toxicidade aceitável, permitindo assim administração de um elevado percentual da dosagem do medicamento. Este estudo indica que os regimes CMF e CAF têm eficácia e toxicidade comparáveis em quimioterapia adjuvante à cirurgia para câncer de mama.5
O objetivo deste estudo foi determinar a eficácia relativa de doxorubicina versus metotrexato em combinação com ciclofosfamida intravenosa e 5-fluoracil (FAC versus CMF) como quimioterapia adjuvante para câncer de mama operável. Durante um período de 4 anos, 985 mulheres submetidas à cirurgia curativa de câncer de mama (T1–3 N0–2 M0, estágio I–IIIA, UICC) de 9 hospitais foram estratificadas em relação ao envolvimento de linfonodos axilares (linfonodos positivos versus linfonodos negativos) e randomizadas para receber FAC (500/50/500/m2) a cada 3 semanas durante 6 ciclos ou CMF (600/60/600/m2) a cada 3 semanas durante 6 ciclos. A intensidade relativa das doses de FAC e CMF foi de 87% e 85% das doses previstas, respectivamente. Dados não ajustados indicaram uma tendência não significativa para melhores resultados com FAC. No subgrupo prospectivamente formado por pacientes com linfonodos negativos, a sobrevida livre de doença e sobrevida global foram estatisticamente superiores no braço de tratamento com FAC (P = 0,041 e 0,034 respectivamente), mas esta vantagem não foi vista no subgrupo dos pacientes com linfonodos positivos. Ajustando os dados para o tamanho do efeito do tratamento e possíveis interações (número de linfonodos positivos, tamanho do tumor e centro de tratamento), o risco relativo (RR) de recorrência da doença e morte foram significativamente inferiores com o tratamento de FAC (RR 1.2, P = 0.03, e RR 1.3, P = 0.05, respectivamente). Este resultado deve-se principalmente à diferença observada na população de pacientes com linfonodos negativos. A toxicidade foi leve: FAC induziu mais alopecia, vômito, mucosite e cardiotoxicidade; última foi de preocupação clínica, mas foi de baixa densidade e gerenciável. CMF induziu mais conjuntivite e ganho de peso. Não houve mortes devido à toxicidade de tratamento. Doxorubicina em combinação com dia 1, ciclofosfamida e 5-fluorouracil IV é superior ao metatrexato em combinação com dia 1, ciclofosfamida e 5-fluorouracil IV como quimioterapia adjuvante para câncer de mama operável. O efeito do tratamento é particularmente evidente em pacientes com linfonodo negativo. Embora a toxicidade clínica de FAC seja maior do que a de CMF, os níveis foram manejáveis e clinicamente aceitáveis.6
Formas severas e progressivas de lúpus nefrite e granulomatose de Wegener
Os autores procuraram determinar, em primeiro lugar se pulso de metilprednisolona e pulso de ciclofosfamida tinham eficácia comparável na gestão em longo prazo de nefrite lúpica. Em segundo lugar, se havia diferenças na eficácia e toxicidade de cursos de curta e longa duração com pulsos de ciclofosfamida.
65 pacientes (60 do sexo feminino, 5 do sexo masculino; idade média de 29 [10 - 48] anos) com nefrite lúpica severa foram aleatoriamente selecionados para terapia de pulso mensal com metilprednisolona durante 6 meses (25 pacientes), terapia de pulso mensal com ciclofosfamida durante 6 meses (20 pacientes), ciclofosfamida mensalmente ou durante 6 meses seguidos trimestralmente por 2 anos adicionais (20 pacientes).
Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para um dos três grupos de tratamento (desenhado a partir de um conjunto de cartões marcados): a infusão intravenosa de 1.0 g/m2 de metilprednisolona durante 30 minutos, inicialmente em três doses diárias, seguidas por doses únicas mensalmente durante 6 meses (25 pacientes), doses mensais individuais durante 6 meses de ciclofosfamida (0.5 - 1.0 g/m2 administrada via infusão intravenosa durante 60 minutos (20 pacientes); doses únicas ou mensais durante 6 meses de ciclofosfamida, de acordo com o regime descrito acima, seguido por doses individuais trimestrais (0.5 - 1.0 g/m2) durante mais 2 anos (20 pacientes). Ciclofosfamida intravenosa foi seguida pela infusão de 2L/m2 0 - 45% de solução salina durante 24 h e os pacientes foram estimulados a urinar frequentemente, antieméticos foram usados conforme a necessidade. A ciclofosfamida foi ajustada até um máximo de 1.0 g/m2, para pacientes que não desenvolveram leucopenia inferior a 1.500/microL até atingir os dias 10 - 14 após o tratamento. Detalhes da administração da terapia de pulso foram publicados em outros lugares.
Os pacientes tratados com terapia de pulso de metilprednisolona tiveram maior probabilidade de duplicar a creatinina sérica do que aqueles tratados com ciclofosfamida a longo curso (p<0.04). Risco de duplicar a creatinina não foi significativamente diferente entre ciclofosfamida em curso de curta e longa duração. No entanto os pacientes tratados com curso de curta duração com ciclofosfamida tiveram uma probabilidade maior de exacerbações do que aqueles tratados com longo curso de ciclofosfamida (p<0.01).
Um curso prolongado de terapia com ciclofosfamida é mais eficaz do que 6 meses de terapia com metilprednisolona na preservação da função renal em pacientes com nefrite lúpica grave. A adição de um regime de manutenção trimestral para mensal de terapia com ciclofosfamida reduz a taxa de exacerbações.7
Os ensaios clínicos controlados em nefrite lúpica têm demonstrado que a terapia com ciclofosfamida é superior à terapia de corticosteróide isolada. Os perfis de eficácia e de efeitos colaterais em longo prazo de regimes imunossupressores requerem mais estudos.
Em um ensaio clínico randomizado e controlado com acompanhamento méo de 11 anos, 82 pacientes com nefrite lúpica proliferativa foram incluídos no centro clínico de “National Institutes of Health, Bethesda, Maryland” entre 1.986 e 1.990. A análise inicial foi baseada nos dados coletados em 1 de maio de 1.995. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber um dos três regimes: 1) metilprednisolona intravenosa 1 g/m2 de superfície corporal administrada como bolus mensalmente durante pelo menos 12 meses e até 36 meses; 2) ciclofosfamida intravenosa 1 g/m2 de superfície corporal, como bolus mensalmente durante 6 meses consecutivos e em seguida uma vez cada 3 meses durante pelo menos 24 meses adicionais, ou 3) a combinação destes dois regimes.
Em uma análise de sobrevida de intenção de tratar, a probabilidade de falha do tratamento foi significativamente menor nos grupos com ciclofosfamida (P = 0,04) e terapia combinada (P = 0,002) do que no grupo de metilprednisolona. A terapia combinada e terapia com ciclofosfamida não diferiram estatisticamente em termos de eficácia ou efeitos adversos. Dos pacientes que completaram o protocolo (N = 65), a proporção de pacientes que tiveram duplicação da concentração da creatinina sérica foi significativamente mais baixa no grupo de combinação do que no grupo de ciclofosfamida (risco relativo, 0,095 [IC de 95%, 0,01 para 0,842]).
Com acompanhamento prolongado, a terapia com ciclofosfamida continuou a mostrar eficácia superior ao longo da terapia com metilprednisolona isolada para o tratamento da nefrite lúpica. A combinação da terapia de ciclofosfamida e metilprednisolona parecem fornecer benefício adicional ao longo da terapia com ciclofosfamida isolada e não confere risco adicional para eventos adversos.8
Há incerteza sobre a eficácia e toxicidade da terapia de bolus com metilprednisolona ou da combinação de metilprednisolona e ciclofosfamida no tratamento de nefrite lúpica. Objetivo: 1) determinar se a terapia intensiva de bolus com metilprednisolona é um substituto adequado para a terapia de bolus com ciclofosfamida e 2) se a combinação de metilprednisolona e ciclofosfamida é superior à terapia de bolus com metilprednisolona ou ciclofosfamida isolada.
Estudo clínico randomizado controlado com pelo menos 5 anos de follow-up. 82 pacientes com nefrite lúpica que tiveram 10 ou mais hemácias por campo de alta potência, lanças celulares, proteinúria (>1g de proteína por dia), e uma amostra de biópsia renal apresentaram nefrite proliferativa. Intervenções: terapia de bolus com metilprednisolona intravenosa (1 g/m2 da superfície corpórea), administrada mensalmente em no mínimo 1 ano, terapia de bolus com ciclofosfamida intravenosa (0.5 até 1 g/m2 da superfície corpórea) administrada mensalmente por 6 meses e em seguida trimestralmente ou terapia de bolus com ambos metilprednisolona e ciclosfosfamida.
A remissão renal ocorreu em 17 de 20 pacientes do grupo de terapia combinada (85%), 13 de 21 pacientes no grupo ciclofosfamida (62%) e 7 de 24 pacientes do grupo de metilprednisolona (29%) (P < 0.001). 28 pacientes (43%) não atingiram a remissão renal. Pela análise da taxa de sobrevida, a probabilidade da remissão durante um período de estudo foi maior no grupo de terapia combinada do que no grupo de metilprednisolona (P = 0.028). A terapia combinada e terapia com ciclofosfamida não foram estaticamente diferentes. As reações adversas observadas foram, amenorreia (observados em 41% do grupo de ciclofosfamida, 43% do grupo de terapia de combinação e 7,1% do grupo de terapia de combinação e 0% do grupo metilprednisolona), necrose vascular observada em 11% do grupo de ciclofosfamida, 18% do grupo de terapia de combinação, e 22% de grupo metilpredinisolona), herpes zoster (observada em 15% do grupo ciclofosfamida, 21% do grupo de terapia de combinação e 3,7% do grupo metilprednisolona) e no mínimo uma infecção (observada em 26% do grupo ciclofosfamida, 32% grupo de terapia de combinação, e 7,4% do grupo de metilprednisolona).
Terapia de bolus mensal com metilprednisolona foi menos eficaz do que a terapia de bolus mensal com ciclofosfamida. A tendência para uma maior eficácia com a terapia combinada foi vista.9
Estudo prospectivo das características clínicas, fisiopatologia, tratamento e prognósticos de granulomatose de Wegener.
Dos 180 pacientes com granulomatose de Wegener que se refere o “ National Institute of Allergy and Infectious Diseases” durante os últimos 24 anos, 158 foram acompanhados por 6 meses a 24 anos (um total de 1229 pacientes por ano). O regime constituiu em dia, a terapia oral de ciclofosfamida, 2 mg/kg do peso corporal, prednisona, 1mg/kg de peso corpóreo. Muitos pacientes com doença fulminante e rapidamente progressiva recebem 3 a 5 mg/kg de ciclofosfamida diariamente.
Homens e mulheres foram igualmente selecionados, 97% dos pacientes eram brancos e 85% tinham mais de 19 anos de idade. O período médio de acompanhamento foi de 8 anos, 133 pacientes (84%) receberam uma terapia padrão com ciclofosfamida diária de baixa dose de glicocorticoides, 8 pacientes (5.0%) receberam apenas uma dose baixa de ciclofosfamida, 6 pacientes (4.0%) nunca receberam ciclofosfamida e foram tratados com outros citotóxicos agentes e glicocorticoides, 10 pacientes (6.0%) foram tratados apenas com glicocorticoides, 91% dos pacientes apresentaram melhora acentuada, e 75% alcançaram a remissão completa.
50% das remissões foram associadas com uma ou mais recidivas. Dos 99 pacientes acompanhados por > 5 anos, 44% tiveram remissão de > 5 anos de duração. 13 % dos pacientes morreram de granulomatose de Wegener, causas relacionadas com o tratamento, ou ambos. Quase todos os pacientes tinham mobilidade grave características irreversíveis da sua doença (86%) ou efeitos colaterais do tratamento (42%).
O curso da granulomatose de Wegener foi drasticamente melhorado por tratamento diário com ciclofosfamida e glucocorticóides. No entanto, a morbidade da doença relacionada com o tratamento muitas vezes é profunda. Formas alternativas de terapia ainda não atingiram as altas taxas de indução da remissão e manutenção de sucesso que foram relatadas com tratamento diário de ciclofosfamida. Apesar do sucesso terapêutico continuado com ciclofosfamida a longo prazo de acompanhamento de pacientes com granulomatose de Wegener, crescente preocupações sobre a toxicidade resultantes da terapia com ciclofosfamida prolongada surgiram e incentivaram a investigação de outros regimes terapêuticos.10
O uso de agentes citotóxicos em doenças não neoplásicas ainda é questão de preocupação em relação aos efeitos colaterais de curto e longo prazo. É importante avaliar e mostrar claramente tanto a eficácia do regime terapêutico a longo prazo de segmento, bem como a ocorrência de efeitos secundários tóxicos observados ao longo de um período prolongado.
85 pacientes com granulomatose de Wegener foram estudados por 21 anos no National Institutes of Health. Os pacientes foram tratados com um protocolo que consiste em ciclofosfamida, 2 mg/kg de peso corporal por dia, com prednisona 1 mg/kg de peso corporal por dia, seguido por conversão de prednisona para um regime de dias alternados.
As remissões completas foram obtidas em 79 de 85 pacientes (93%). A duração média da remissão para sobrevida dos pacientes foi de 48,2 (+/- 3,6) meses. 23 pacientes estão fora da terapia durante um período médio de 35,3 (+/- 6,3) meses sem terapia.
Esse estudo fornece uma experiência em perspectiva com granulomatose de Wegener e remissões que demonstram a longo prazo que podem ser induzidas e mantidas em um número extremamente elevado de pacientes por combinação de terapia com ciclofosfamida e prednisona por dia, em dias alternados.11
Câncer de pulmão de pequenas células (CPPC)
O número de pacientes idosos com câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) têm aumentando com a crescente população geriátrica. O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança e eficácia da quimioterapia padrão ou radioterapia em pacientes idosos com CPPC.
Neste estudo retrospectivo, foram analisados dados de 126 pacientes com CPPC diagnosticados entre 1996 e 2005, comparando os resultados dos pacientes com menos de 70 anos e idosos com 70 anos ou mais, os quais foram tratados com etoposidee cisplatina (regime EP) e ciclofosfamida, adriamicina e vincristina (regime CAV). Pacientes com doença limitada receberam radioterapia torácica (RT) após a quimioterapia.
As taxas globais de resposta (resposta completa + parcial) não foram significativamente diferentes entre os pacientes dos grupos (69% versus 65%, P = 0,591). O tempo médio de sobrevida foi de 13 meses para pacientes com 70 anos ou mais de idade (P = 0,263), com taxas de sobrevida de 2 a 5 anos de 37,8% e 8,2% versus 26,2% e 3,6%, respectivamente. Sobrevida livre de progressão da doença em pacientes com 70 anos ou mais de idade foi semelhante ao de pacientes com menos de 70 anos (P = 0,445).
Toxicidades hematológicas graus 3 e 4 foram mais frequentes entre os idosos (leucopenia, 48% versus 31%, P = 0,49; neutropenia, 52% versus 32%, P = 0,028; trombocitopenia, 38% versus 21%, P = 0,47).
Em conclusão, apesar de terem mais toxicidades hematológicas graves, os pacientes idosos com CPPC beneficiaram-se do regime EP e do regime de CAV com ou sem RT. São necessárias novas investigações sobre como diminuir a toxicidade hematológica, principalmente em idosos.12
Referências Bibliográficas
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Injetável
Câncer de mama
A associação de um taxano à antraciclina como base da quimioterapia adjuvante prolonga a sobrevida de pacientes com câncer de mama precoce com linfonodo positivo. No entanto, se é preferível um taxano em regime de dose-densa permanece desconhecido. Foi realizado um estudo randomizado para comprovar a eficácia da dose densa de paclitaxel versus docetaxel em seguida a 5-fluorouracila, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC), como quimioterapia adjuvante, em mulheres com linfonodo positivo no câncer de mama precoce. Mulheres operadas por câncer de mama com HER2-negativo e, pelo menos, um linfonodo axilar infiltrado foram randomizadas para receber quatro ciclos de FEC (700/75/700 mg/m2)seguidos por quatro ciclos paclitaxel (175 mg/ m2) ou docetaxel (175 mg/m2). Todos os ciclos foram administrados a cada 14 dias com associação de G-CSF. O objetivo primário foi a sobrevida livre de doença (SLD) em 3 anos. Entre 2004 e 2007, 481 mulheres foram randomizadas para paclitaxel (N = 241) e docetaxel (N = 240). Depois de um período de acompanhamento médio de 6 anos, 51 (21%) e 48 (20%) mulheres tiveram recidiva da doença (P = 0,753) e não houve diferença significativa na sobrevida de doença (SLD) entre o paclitaxel e o docetaxel (SLD em 3 anos: 87,4 versus 88,3%, respectivamente; (P = 0,633). As toxicidades foram passíveis de controle, com graus 2 - 4 de neutropenia em 21% contra 31% (P = 0,01), trombocitopenia em 0,8% contra 3,4% (P = 0,06) e algum grau de neurotoxicidade em 17% comparado a 7,5% (P = 0,35) nos pacientes tratados com paclitaxel e docetaxel, respectivamente. Não ocorreram mortes por toxicidade. Em conclusão, a dose densa de paclitaxel versus docetaxel após FEC como adjuvante da quimioterapia, resultou em uma taxa de SLD em 3 anos semelhante em mulheres com câncer de mama precoce com linfonodo axiliar positivo. Devido ao seu perfil de toxicidade mais favorável, o paclitaxel é o taxano de escolha, neste cenário.1
Foi avaliada a taxa de resposta patológica completa (RPC) após a quimioterapia neoadjuvante com epirrubicina (E), ciclofosfamida (C) edocetaxel, com e sem a adição de bevacizumab, em pacientes com câncer de mama triplo negativo (CMTN).
Pacientes com cT1c-4d CMTN não tratados apresentaram um subconjunto estratificado de 1948 participantes da parte de pacientes com HER2-negativo do estudo GeparQuinto. Os pacientes foram randomizados para receber quatro ciclos de CE (90/600 mg/m2 q3w) seguidos por quatro ciclos de docetaxel (100 mg/m2; q3w) com ou sem bevacizumab (15 mg/kg; q3w) adicionado à quimioterapia. Os pacientes foram randomizados para quimioterapia sem (N = 340) ou com bevacizumab (N = 323). As taxas de RPC foram de 27,9% e 39,3%, sem e com bevacizumab (P = 0,003). De acordo com as definições de RPC, a adição de bevacizumab aumentou esta taxa a partir de 30,9% para 41,8% (P = 0,0040), 36,2% para 46,4% (P = 0,009) e de 32,9% para 43,3% (P = 0,007). O tratamento com bevacizumab (OR 1,73, intervalo de confiança de 95% (IC) 1,23-2,42; (P = 0,002), o estagio menor do câncer (OR 2,38, IC 95% 1,24-4,54; P = 0,009) e os cânceres de grau 3 (OR 1,68, IC 95% 1,14-2,48; (P = 0,009) foram confirmados como preditores independentes de maior RPC pela analise de regressão logística multivariada.
Foi concluído que a adição de bevacizumab para quimioterapia de CMTN aumenta significativamente as taxas de RPC.2
Câncer de mama – CAF (ciclofosfamida, doxorrubicina e fluoroacil)
O uso combinado de 5-fluorouracil, metotrexato e citoxan tornou-se padrão de terapia combinada para tratamento de câncer de mama metastático nos últimos anos e agora é usado como terapia adjuvante em doença primária. Tornou-se importante comparar a mais comum e sucedida terapia de combinação para câncer de mama metastático (citoxan, metotrexato e 5-fluorouracil (CMF)) com adriamicina em combinação. Assim, um ensaio clínico prospectivo randomizado de CMF foi realizado comparando este regime com cytoxan, adriamicina e 5-fluorouracil (CAF). Um estudo clínico prospectivo randomizado foi conduzido comparando a resposta clínica de 78 pacientes não tratados anteriormente com câncer de mama metastático avançado tratados com uma combinação de ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil (CMF) ou uma combinação de ciclofosfamida, adriamicina e 5-fluoracil (CAF). 62% dos pacientes que receberam CMF responderam ao tratamento em comparação com uma taxa de resposta de 82% para os pacientes que receberam CAF. Este estudo mostrou que CAF é eficaz para indução do regime para o câncer de mama. Em adição, este estudo mostrou que não houve uma diferença significativa na duração da resposta para os dois regimes, CAF e CMF.3
Câncer de mama - CMF (ciclofosfamida, metotrexateefluorouracil)
Prolongada quimioterapia cíclica combinada com ciclofosfamida, metotrexato e fluorouracil foi avaliada como tratamento adjuvante para mastectomia radical em câncer de mama primário com linfonodos axilares positivos. Pacientes (N = 391) foram separados conforme a idade, número de linfonodos axilares comprometidos e tipo de mastectomia (convencional radical ou expandida). Os pacientes foram randomizados para receber CMF por 12 ciclos ou nenhum outro tratamento adicional. 386 pacientes (N = 386) foram considerados avaliáveis. Análises estatísticas foram realizadas em proporções totais de falhas no tratamento e na distribuição do tempo de falhas do tratamento. Após 27 meses de estudo, falha de tratamento ocorreu em 24% dos 179 pacientes do grupo controle e em 5,3% das 207 mulheres que receberam terapia combinada (P inferior a 10-6), vantagem estatística significativa em todos os subgrupos de pacientes. Pacientes com 4 ou mais linfonodos positivos axilares apresentaram um maior percentual de recaídas do que aqueles com menor número de linfonodos. As novas manifestações clínicas iniciais ocorreram em locais distantes em 81,5% dos pacientes com recidivas. Quimioterapia de longo prazo produziu uma toxicidade aceitável, permitindo assim a administração de um percentual elevado do medicamento. Os autores concluíram que os pacientes com câncer de mama potencialmente curáveis e com linfonodos axilares positivos no momento da mastectomia mostram uma redução estaticamente significativa na taxa de recorrência durante os primeiros 27 meses após a mastectomia radical quando tratados com quimioterapia de combinação cíclica prolongada. Atualmente, a vantagem do CMF aparece estaticamente evidente em todos os subgrupos de pacientes. Estes resultados devem ser considerados com cautela, uma vez que, atualmente os efeitos dessa terapia na sobrevida e possíveis efeitos colaterais a longo prazo permaneceem desconhecidos.4
Terapia em combinação com ciclofosfamida, metotrexate e fluorouracil (CMF) foi comparada com ciclofosfamida, adiramicina e fluorouracil (CAF) como adjuvante à mastectomia radical modificada em câncer de mama primário operável com linfonodos axilares positivos. Pacientes que se submeteram à mastectomia radical modificada foram íncluidos neste estudo. A quimioterapia foi iniciada duas a quatro semanas após a mastectomia e continuou até 6 ciclos. Quarenta (N = 40) pacientes foram randomizados para terapia de CMF (N = 30) ou CAF (N = 10). Após 18 meses de estudo ocorreu falha de tratamento em 10% dos pacientes de cada grupo. As novas manifestações clínicas ocorreram localmente em 75% e à distância em 25% dos pacientes com recidivas. Quimioterapia de longo prazo produziu uma toxicidade aceitável, permitindo assim administração de um elevado percentual da dosagem do medicamento. Este estudo indica que os regimes CMF e CAF têm eficácia e toxicidade comparáveis em quimioterapia adjuvante à cirurgia para câncer de mama.5
O objetivo deste estudo foi determinar a eficácia relativa de doxorubicina versus metotrexato em combinação com ciclofosfamida intravenosa e 5-fluoracil (FAC versus CMF) como quimioterapia adjuvante para câncer de mama operável. Durante um período de 4 anos, 985 mulheres submetidas à cirurgia curativa de câncer de mama (T1–3 N0–2 M0, estágio I–IIIA, UICC) de 9 hospitais foram estratificadas em relação ao envolvimento de linfonodos axilares (linfonodos positivos versus linfonodos negativos) e randomizadas para receber FAC (500/50/500/m2) a cada 3 semanas durante 6 ciclos ou CMF (600/60/600/m2) a cada 3 semanas durante 6 ciclos. A intensidade relativa das doses de FAC e CMF foi de 87% e 85% das doses previstas, respectivamente. Dados não ajustados indicaram uma tendência não significativa para melhores resultados com FAC. No subgrupo prospectivamente formado por pacientes com linfonodos negativos, a sobrevida livre de doença e sobrevida global foram estatisticamente superiores no braço de tratamento com FAC (P = 0,041 e 0,034 respectivamente), mas esta vantagem não foi vista no subgrupo dos pacientes com linfonodos positivos. Ajustando os dados para o tamanho do efeito do tratamento e possíveis interações (número de linfonodos positivos, tamanho do tumor e centro de tratamento), o risco relativo (RR) de recorrência da doença e morte foram significativamente inferiores com o tratamento de FAC (RR 1.2, P = 0.03, e RR 1.3, P = 0.05, respectivamente). Este resultado deve-se principalmente à diferença observada na população de pacientes com linfonodos negativos. A toxicidade foi leve: FAC induziu mais alopecia, vômito, mucosite e cardiotoxicidade; última foi de preocupação clínica, mas foi de baixa densidade e gerenciável. CMF induziu mais conjuntivite e ganho de peso. Não houve mortes devido à toxicidade de tratamento. Doxorubicina em combinação com dia 1, ciclofosfamida e 5-fluorouracil IV é superior ao metatrexato em combinação com dia 1, ciclofosfamida e 5-fluorouracil IV como quimioterapia adjuvante para câncer de mama operável. O efeito do tratamento é particularmente evidente em pacientes com linfonodo negativo. Embora a toxicidade clínica de FAC seja maior do que a de CMF, os níveis foram manejáveis e clinicamente aceitáveis.6
Câncer de pulmão de pequenas células
O número de pacientes idosos com câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) têm aumentando com a crescente população geriátrica. O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança e eficácia da quimioterapia padrão ou radioterapia em pacientes idosos com CPPC.
Neste estudo retrospectivo, foram analisados dados de 126 pacientes com CPPC diagnosticados entre 1996 e 2005, comparando os resultados dos pacientes com menos de 70 anos e idosos com 70 anos ou mais, os quais foram tratados com etoposide e cisplatina (regime EP) e ciclofosfamida, adriamicina e vincristina (regime CAV). Pacientes com doença limitada receberam radioterapia torácica (RT) após a quimioterapia.
As taxas globais de resposta (resposta completa + parcial) não foram significativamente diferentes entre os pacientes dos grupos (69% versus 65%, P = 0,591). O tempo médio de sobrevida foi de 13 meses para pacientes com 70 anos ou mais de idade (P = 0,263), com taxas de sobrevida de 2 a 5 anos de 37,8% e 8,2% versus 26,2% e 3,6%, respectivamente. Sobrevida livre de progressão da doença em pacientes com 70 anos ou mais de idade foi semelhante ao de pacientes com menos de 70 anos (P = 0,445).
Toxicidades hematológicas graus 3 e 4 foram mais frequentes entre os idosos (leucopenia, 48% versus 31%, P = 0,49; neutropenia, 52% versus 32%, P = 0,028; trombocitopenia, 38% versus 21%, P = 0,47).
Em conclusão, apesar de terem mais toxicidades hematológicas graves, os pacientes idosos com CPPC beneficiaram-se do regime EP e do regime de CAV com ou sem RT. São necessárias novas investigações sobre como diminuir a toxicidade hematológica, principalmente em idosos. 7
Linfoma não-Hodgkin
O aumento da intensidade da dose (ID) da quimioterapia para pacientes com Linfoma não-Hodgkin (LNH) agressivo pode melhorar os resultados à custa do aumento da toxicidade. Esta questão foi abordada em um estudo randomizado com o objetivo de dobrar a ID de fármacos mielossupressores. Entre 1994 e 1999, 250 pacientes não tratados previamente com LNH agressivo foram selecionados para o tratamento com 6 ciclos padrão 3 vezes por semana (s) ou (i) a quimioterapia intensiva: s-CEOP-ciclofosfamida 750, epirrubicina 75, vincristina de 1,4 mg/m2 todos no dia 1, e prednisolona 100 mg de 1-5 dias; i-CEOP 1500 ciclofosfamida, epirrubicina 150, vincristina de 1,4 mg/m2 no dia 1, todos, prednisolona e 100 mg de 1-5 dias. O ponto final primário da sobrevida global (OS) foi de 5 anos. Relativa aos pacientes s-CEOP, doentes i-CEOP alcançado um aumento de 78% no 01 da ciclofosfamida e epirrubicina. Apesar disso, não houve diferença significativa em nenhum desfecho: 5 anos de OS (56,7% i-CEOP; 55,1% s-CEOP; P = 0,80), 5 anos de sobrevida livre de progressão (PFS; 41% i-CEOP; 43 % s-CEOP; P = 0,73), o tempo de 5 anos até à progressão (TTP; 44% IceOp; 47% s-CEOP; P = 0,72), ou remissão completa (CR) + CR não confirmados (CRU) taxas (53% i-CEOP; 59% sCEOP; P = 0,64). O acompanhamento à longo prazo (10 anos) também não apresentaram diferenças significativas em OS, PFS, ou HP.O braço i-CEOP teve maior taxa de neutropenia febril (70 versus 26%), hospitalizações, utilização de produtos derivados do sangue, toxicidades hematológicas e gastrointestinais, e menor qualidade de vida pontuação durante o tratamento, embora sem diferenças significativas de 6 meses mais tarde. No tratamento da LNH agressivo com prerituximab, aumentando-se 01 não resultou em melhores resultados, enquanto, ao mesmo tempo, contribuir para o aumento da toxicidade. 8
Linfoma não-Hodgkin - CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina e cloridrato de prednisolona)
O objetivo do estudo foi comparar a eficácia e segurança de um regime CHOP quinzenal constituído por ciclofosfamida (CPA), doxorrubicina (DOX), vincristina (VCR) e prednisolona (PSL), e a eficácia e segurança do regime THPCOP quinzenal contendo pirarubicina (THP), uma antraciclina com menos cardiotoxicidade do que DOX.
Um estudo prospectivo, randomizado de fase II com 80 pacientes (CHOP 40 receptoras ou THP-COP) com menos de 70 anos de idade com linfoma não-Hodgkin (LNH) não tratado previamente agressivo. Os regimes consistiram de DOX ou THP de 50 mg/m2, CPA 750 mg/m2 VCR 1,4 mg/m2, e 100 mg PSL/corporal, administradas durante 5 dias a cada 2 semanas durante oito ciclos.
Não foram encontras diferenças significativas nos fatores conhecidos de prognósticos entre os dois grupos. A taxa de remissão completa foi de 72,5% (72,5% para CHOP e 72,5% para THP-COP). A taxa de sobrevida global em 5 anos foi de 49,2% (43,7% para CHOP e 54,0% para THP-COP). Quando os pacientes foram divididos em grupos com fatores de prognóstico favoráveis ou deficiente de acordo com o índice prognóstico internacional, a sobrevida do primeiro grupo (G/LI) foi superior à do grupo mais antigo (HI/H), independentemente do regime de quimioterapia (P <0,001). Apesar da cardiotoxicidade de terceiro grau que ocorreu em um paciente no grupo CHOP, não ocorreram reações tóxicas fatais em ambos os grupos. O THP-COP produziu resultados equivalentes aos de CHOP sobre eficácia e segurança em pacientes com LNH agressivos com menos de 70 anos de idade.
Embora ambos os regimes de tratamento foram eficazes naqueles pacientes com fatores prognósticos favoráveis, o resultado não foi satisfatório para o tratamento de pessoas com fatores de mau prognóstico. 9
CHOP é um regime de primeira geração, a combinação de quimioterapia consistindo em ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona apresenta taxa de cura de aproximadamente 30% em pacientes em estágios avançados com linfoma não-Hodgkin de grau intermediário ou de alto grau, em ensaios nacionais e em cooperativa do grupo. No entanto, estudos em instituições individuais sugeriram que 55 a 65% destes pacientes podem ser curados por regimes de terceira geração, tais como os que consistem de metotrexato em dose baixa com leucovorina, bleomicina, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina e dexametasona (m-BACOD); prednisona, doxorrubicina, ciclofosfamida, etoposido e seguido de citarabina, bleomicina, vincristina, metotrexato e com leucovorina (PROMACE-CytaBOM); e metotrexato com leucovorina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona, bleomicina e (MACOP-B).
Para fazer uma comparação válida destes regimes, a Southwest Oncology Group e o Eastern Cooperative Oncology Group iniciaram um estudo prospectivo, randomizado de fase III. Os objetivos do estudo foram à taxa de resposta, tempo de falha do tratamento, a sobrevida global e a incidência de toxicidade grave ou com risco de vida. A intensidade da dose foi calculada e analisada. Dos 1138 pacientes avaliados para inclusão no estudo, 899 foram elegíveis. Cada grupo de tratamento tinha pelo menos 218 pacientes. Os fatores prognósticos conhecidos foram igualmente distribuídos entre os grupos. Não houve diferenças significativas nas taxas de resposta parcial e completa nos grupos tratados. Em três anos, 44% de todos os pacientes estavam vivos sem doença; não foram observadas diferenças significativas entre os grupos (41% dos grupos de CHOP e MACOP-B e 46% dos grupos M-BACOD e PROMACE-CytaBOM; P = 0,35). A sobrevida global em três anos foi de 52 (50% dos grupos PROMACE-CytaBOM e MACOP-B, 52% no grupo m-BACOD, e 54% no grupo CHOP; P = 0,90). Não houve nenhum subgrupo de pacientes em que a sobrevida foi melhorada por um regime de terceira geração. Reações tóxicas fatais ocorreram em 1% do grupo CHOP, 3% do grupo PROMACE-CytaBOM, 5% do grupo m-BACOD, e 6% do grupo MACOP-B (P = 0,09).
O regime CHOP permanece como melhor escolha para tratamento disponível para pacientes com linfoma não-Hodgkin em estágio avançado de grau intermediário ou de alto grau. 10
Leucemia linfocítica crônica
Terapia combinada com fludarabina tem atingido um aumento na popularidade para o tratamento de leucemia linfocítica crônica (LLC). Entre as terapias, a combinação de fludarabina/ciclofosfamida (FC) é, de longe, o melhor regime estudado. Os pacientes que recebem FC apresentaram taxa de resposta (TR) de 70% - 94% com 11% -34% taxa de remissão completa (RC). Em pacientes não tratados previamente para LLC, foram observados TR de 64% - 88% com 21% - 46% as taxas de RC. Os principais efeitos colaterais do FC são mielotoxicidade e infecções; a maioria das complicações relatadas são: febre de origem desconhecida, infecções do trato respiratório superior, ou infecção por vírus da herpes. Há provavelmente uma correlação entre a dose mais elevada de ciclofosfamida (> 750 mg/m2 por ciclo de tratamento) e um aumento do número de complicações infecciosas graves. Resultados semelhantes foram relatados em relação aos TR e efeitos colaterais da terapia combinada de fludarabina/epirrubicina. A combinação tripla de terapia combinada com fludarabina/ciclofosfamida/mitoxantrona e fludarabina com anti-CD20 (rituximab) ou anticorpo anti-CD52 (Campath-1H), pode até ser mais promissora, uma vez que, um número relevante de remissões moleculares completas são alcançadas com essas drogas. O papel preciso de combinações de fludarabina no âmbito da estratégia global de tratamento continua a ser determinado. A recomendação atual é utilizar estas combinações em casos com recidiva, enquanto a sua utilização na terapia de primeira linha deve ser investigada em protocolos clínicos. Assim, continua-se demonstrando se os pacientes com leucemia linfocítica crônica atingem uma melhora da sobrevida global com quimioterapias combinadas. 11
Leucemia linfocítica crônica - ciclofosfamida, vincristina e prednisona
O Grupo Cooperativo Espanhol de tratamento de hemopatias malignas (PETHEMA) realizou um ensaio clínico em pacientes com leucemia linfocítica crônica avançada (Fase C), com objetivo de investigar uma forma mais intensa de quimioterapia (por exemplo, COP (ciclofosfamida, vincristina e prednisona)) que seria mais eficaz do que a combinação padrão de CLR intermitente (clorambucil) e PDN (prednisona) no tratamento de pacientes.
Noventa seis (n=96) pacientes com leucemia linfocítica crônica (CLL) (Fase C: anemia e/ou trombocitopenia de origem não imune) foram randomizados para receber clorambucil (CLR) (0,4 mg/kg por via oral, dia 6) mais prednisona (PDN) (60 mg/m2 por via oral, dias 1-5) a cada 2 semanas ou ciclofosfamida (600 mg/m2 por via intravenosa, dia 6A vincristina (1 mg/m* por via intravenosa, dia 6A e prednisona (60 mg/m2 por via oral, dias 1-5) (COP) a cada mês, durante 5 meses. A remissão completa (RC) foi definida com o desaparecimento total dos sinais e sintomas relacionados com a doença. A remissão parcial (PR) foi definida quando depois do tratamento, o quadro clínico tornou-se menos avançado.
Trinta (59%) respostas foram observadas (8% Cr) com CLR mais PDN e 14 (31%, 2% CR) com COP (P <0,01). A sobrevida não foi significativamente diferente entre os dois grupos. Pacientes previamente tratados tiveram um número mais baixo de respostas (11/35, 31%) do que aqueles sem tratamento prévio (33/61, 54%) (P <0,05). Pacientes que atingiram uma CR ou um bom PR tiveram taxa de sobrevida média não atingida em relação aqueles com PR deficiente (media 25,2 meses) ou aqueles que não respondem ao tratamento (média de 11,5 meses) (P <0,005).
Os resultados relevantes obtidos no estudo são (1) como indicado no protocolo, CLR mais PDN produziu um número maior de respostas do que o COP em pacientes com CLL avançada; (2) em termos de sobrevida, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre os pacientes tratados com CLR mais PDN e COP; (3) os pacientes previamente tratados responderam bem à terapia em relação aos pacientes que não tiveram tratamento administrado anteriormente; (4) os pacientes que respondem à terapia tiveram sobrevida mais longa em relação aqueles que não respondem; (5) a qualidade da resposta medida pelo estágio da doença alcançada após o tratamento parece ser importante na determinação da taxa de sobrevida dos pacientes. 12
Durante 5 anos, a terapia com ciclofosfamida, vincristina, prednisona foi estudada em 18 pacientes com leucemia linfática crônica refratária avançada. Detalhe do diagnóstico: Diagnóstico de CLL, linfócitos periféricos no sangue > 15.000 células uL, não imputável a uma doença que não é CLL e uma medula óssea hipercelular com linfócitos compreendendo ≥50% das células nucleadas no momento do diagnóstico. Todos os pacientes receberam terapia prévia de agente de alquilação, quer isoladamente ou em combinação com corticosteroides.
A quimioterapia foi administrada em intervalos de 3-4 semanas via IV ou ciclofosfamida oral (detalhes do regime: A ciclofosfamida administrada com 800 mg/m2 no dia 1 de infusão ou /m2 /dia por via oral em dose de 400 mg nos dias 1 - 5. Todos os pacientes receberam vincristina (2 mg IV, dia 1) e prednisona (60-100 mg/m2 por via oral, dias 1-5, os ciclos foram repetidos em intervalos de 3 - 4 semanas). As respostas foram avaliadas utilizando critérios baseados no melhoramento de linfócitos periféricos no sangue, linfadenopatias, hepatoesplenomegalia, níveis de hemoglobina, contagem de plaquetas e os sintomas sistêmicos.
Sessenta e sete porcento dos pacientes mostraram uma resposta clínica objetiva, enquanto 44% do grupo total obteve uma reposta clínica completa ou resposta parcial. A sobrevida média do diagnóstico de CLL foi de 62 meses para todo o grupo, enquanto a sobrevida média desde o início da CVP foi de 30 meses. Pacientes que atingiram uma resposta clínica completa ou uma resposta parcial tiveram uma sobrevida média de 37,5 meses, enquanto os pacientes não responsivos tiveram uma taxa de sobrevida de 5 meses. Todos os pacientes que respondem as melhorias que foram evidentes durante o primeiro mês de tratamento. Oito pacientes tiveram o controle da doença prolongada (duração 1-4 anos), sem terapia de manutenção ou com terapia de manutenção CVP. Apesar do tratamento agressivo um grupo de pacientes exibir 89% de insuficiência da medula óssea no pré-tratamento, foram observadas 2 mortes no tratamento, devido à infecção. Caso contrário, a toxicidade foi geralmente ligeira e reversível. De 11 pacientes trombocitopênicos, apenas quatro tiveram uma redução ainda maior em sua contagem de plaquetas e nenhum paciente teve hemorragia grave. Sete dos 12 pacientes com esplenomegalia acentuada e citopenia conseguiram pelo menos uma remissão parcial.
CVP parece ser eficaz sem correr riscos desnecessários para pacientes com leucemia linfocítica crônica refratária e pode oferecer uma alternativa e para esplenectomia em pacientes selecionados. 13
Leucemia linfoblástica aguda
Apesar da taxa de sobrevida global de quase 80% para leucemia linfoblástica aguda (LLA-T de células T em pacientes pediátricos, há um subconjunto de pacientes refratários para regimes de quimioterapia convencionais e que poderiam beneficiar-se de novas abordagens de tratamento. Ao longo do período de 2 anos, foram tratados 5 pacientes pediátricos refratários com LLA-T, com idade entre 3 a 15 anos, com altas doses de ciclofosfamida (CY) a uma dose de 2.100 mg/m2, durante 2 dias consecutivos, isoladamente (N = 1) ou em combinação com outros agentes de quimioterapia (N = 4). Quatro destes cinco pacientes tiveram uma redução de 1,5 log na carga da doença. Três dos cinco pacientes apresentaram qualquer evidência de doença residual mínima (DRM) depois de doses elevadas de CY. Um paciente desenvolveu grau 4 transitório e um paciente desenvolveu grau 3 tiflite. Todos os cinco pacientes, na última análise procederam à transplante de célulastronco hematopoéticas, quando os níveis DRM foram <0,01%. Todos os pacientes com DRM persistente após o tratamento com quimioterapia convencional responderam a CY na dosagem aumentda. 14
Linfoma de Hodgkin
No período de Outubro de 1999 e Maio de 2002, um estudo multicêntrico foi realizado para avaliar crianças e adolescentes com menos de 21 anos com linfoma de Hodgkin em estágio avançado. Noventa e nove pacientes foram incluídos neste estudo, um paciente foi declarado inelegível por causa da incapacidade de obter consentimento adequado.
Os pacientes variaram na idade entre 4 a 20 anos (media de 14 anos). Os números de pacientes masculinos e femininos eram idênticos. 23 pacientes de fase II (23%), 17 de fase III (17%) e 58 de fase IV (59%). Oitenta pacientes (82%) apresentavam uma anterior massa mediastinal na entrada do estudo (51˂ um terço do diâmetro intratorácica). A maioria dos pacientes apresentaram característica de alto risco, incluindo simtomas-B (70%), adenopatia hilar (73%), agregado nodal mais do que 10 cm (61%), e três ou mais regiões nodais (74%). Sessenta e quatro (63%) pacientes foram classificados com doença em massa no momento do diagnóstico. O resultado do estudo demonstrou que a intensificação da dose de inicio com dose escalada BEACOPP não é apenas factível, mas altamente eficaz em crianças e adolescentes com linfoma de Hodgkin em estágio avançado. 15
Linfoma de Hodgkin – COPP (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona)
Um estudo cooperativo entre vários membros institucionais do Grupo Argentino para Tratamento da Leucemia Aguda (GATLA) foi realizado. Os efeitos foram os seguintes: 1) determinar se o regime de combinação de quatro drogas, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona (COPP), foram úteis como tratamento de indução para produzir uma taxa de remissão completa mais elevada em pacientes com doença de Hodgkin, linfossarcoma, e retículo-sarcoma de células; 2) comparar a duração da remissão completa em pacientes com diferentes programas de manutenção e naqueles sem terapia adicional.
Cento e noventa pacientes com doença avançada, linfossarcoma, ou sarcoma de células do retículo ativo de Hodgkin foram tratados com uma combinação de ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona (COPP), administrada de forma cíclica a cada mês. Os pacientes com expectativa de menos de 1 mês de vida foram excluídos. No entanto, os pacientes que tiveram quimioterapia ou radioterapia, incluindo o tratamento com um ou mais dos fármacos utilizados no presente estudo, não foram excluídos. A remissão completa foi definida como ausência de qualquer evidência clínica de doença. A remissão parcial foi considerada como sendo redução de mais do que a metade de qualquer massa de tumor mensurável e a ausência de novas lesões. Nenhuma resposta foi definida como evidência inequívoca de persistência ou progressão do tumor.
A remissão completa foi produzida em 91 de 138 (66%) pacientes com doença de Hodgkin e em 39 de 52 (75%) pacientes com linfoma nãoHodgkin (linfossarcoma e sarcoma de células reticulares). A taxa de resposta foi maior nos pacientes que completaram 6 ciclos de tratamento em comparação com aqueles que completaram apenas três a cinco ciclos: 77% versus. 45%, respectivamente, na doença de Hodgkin, e 85% versus 46%, respectivamente, em linfoma não-Hodgkin. A duração média da remissão foi maior nos pacientes com doença de Hodgkin que completaram 6 ciclos (30 meses versus 10 meses). A duração média da remissão completa para o linfoma não-Hodgkin foi de 14 meses. A resposta ao tratamento positivamente correlacionada com a taxa de sobrevida. O tempo médio de sobrevida do início do tratamento COPP para pacientes com doença de Hodgkin foram de 7 meses para os que não responderam, 14 meses para aqueles que alcançaram remissão parcial, e mais de 48 meses para aqueles que atingiram a remissão completa. Para os pacientes com linfoma não-Hodgkin, o tempo médio de sobrevida do início do tratamento foi de 24 meses COPP para aqueles que não responderam e aqueles que tiveram remissão parcial, e mais de 32 meses para os alcançaram remissão completa. Dos que responderam a taxa de remissão completa com doença de Hodgkin, 70% ainda estão vivos 84 meses após o diagnóstico, e 63% dos pacientes com linfoma não-Hodgkin estão vivos 48 meses após o diagnóstico.
O presente estudo foi realizado para determinar a eficácia da terapia combinada em associação com quatro drogas de quimioterapicas (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona) (COPP) em pacientes com linfomas em fases tardias, com e sem tratamento prévio. Considerando toda a população de paciente tratado com três ou mais ciclos, a remissão completa foi alcançada em 91 de 138 pacientes (66%) com doença de Hodgkin e em 39 de 52 pacientes (75%) com linfoma não-Hodgkin. Em pacientes que completaram 6 ciclos de tratamento COPP, as taxas de remissão completa de resposta foram de 77% para aqueles com a doença de Hodgkin e 85% para aqueles com linfoma não-Hodgkin. As observações no presente estudo demonstram que, 66% concluídos responderam a remissão, 13% dos pacientes obtiveram remissão completa somente após o sexto ciclo. Levando em conta esta constatação, é importante ressaltar que o tratamento não deve ser interrompido antes do sexto ciclo, mesmo que a remissão ainda não tinha sido obtida. Além disso, este caso, dois ou mais ciclos seriam aconselháveis, após a conclusão do sexto ciclo. A quimioterapia prévia prejudicou a resposta. Por outro lado, a radioterapia anterior não pareceu afetar a resposta. Pacientes com doença avançada e com sintomas generalizados também mostraram uma resposta adversamente afetada. A duração média completa da remissão em pacientes com doença de Hodgkin após 6 ciclos de tratamento COPP foi de 30 meses, em comparação com 10 meses em pacientes que completaram apenas três a cinco ciclos de COPP. A duração da remissão mantida no programa COPP, usando COPP a cada 3 meses, vinblastina a cada 15 dias, mais um ciclo de COPP a cada 6 meses, ou vinblastina isolada a cada 15 dias, foi semelhante ao do grupo com remissão não mantido. Existem duas grandes diferenças entre o COPP e programas COP. O programa incorpora COPP procarbazina, que não está incluído no programa de COP. A procarbazina é provavelmente tão eficaz como os agentes de alquilação ou alcalóides de vinca para a doença de Hodgkin e pode ser fator importante na diferente duração da remissão. Além disso, o esquema de administração de ciclofosfamida e vincristina é diferente: nos dias 1 e 7 no programa COPP e nos dias 1 e 14 de cada mês no programa COP. 16
Câncer de ovário
Estudo multicêntrico retrospectivo realizado para avaliar a eficácia e segurança de quimioterapia metronômica com ciclofosfamida em pacientes com câncer de ovário.
A ciclofosfamida oral (Endoxan) foi administrada na dose de 50 mg por dia continuamente. A toxicidade e resposta ao tratamento foram avaliadas de acordo com os critérios dos regimes VCI-CTC e RECIST. Também foram avaliadas sobrevida livre de progressão da doenca (PFS – progression-free survival) e sobrevida global (OS – overall survival).
Cinquenta e quantro pacientes foram analisados: 20 pacientes (37,0%) foram considerados principalmente platina refratário/resistente, enquanto 34 pacientes (63,0%) foram definidos como platina sensível; 79,6% dos pacientes tinham recebido ≥ 2 linha anteriores antes de iniciar o regime MOC. A taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 20,4 %. 11 pacientes (20,4%) apresentaram doença estável e 8 deles tiveram uma duração da resposta ≥6 meses. Um total de 32 pacientes (59,2%) progrediu durante o tratamento. A média para PFS foi de 4 meses e a taxa de 12 meses foi de 19,6%; a média para OS foi de 13 meses e a taxa de OS de 12 meses foi de 51,5%.
Pacientes responderam ao MOC, que mostrou ser mais favorável que PFS (média = 17 meses) em comparação com pacientes com estabilização (média = 6 meses) ou progressão da doença (média = 3 meses) (valor de P = 0.0001). A média de pacientes que responderam foi de 30 meses em comparação com 11 meses em casos de estabilização ou doença com progressão (média de 8 meses) (P = P = 0,0001).
Apenas um paciente apresentou grau 3 de anemia e 2 pacientes apresentaram toxicidade não hematológica de grau 3. Portanto, MOC pode fornecer uma alternativa válida, em termos de relação risco/beneficio no tratamento de pacientes tratado com ROC. 17
Neuroblastoma
Na presença de fatores de risco cirúrgicos (FRC), 6 sessões de quimioterapia alterando Carboplatina-Etoposideo e VincristinaCiclofosfamida-Doxorrubicina foram administradas, e a resseção cirúrgica foi tentada após a quarta sessão. Análises de sobrevida foram realizadas utilizando uma abordagem de intenção de tratar. O principal objetivo era conseguir uma sobrevida de 5 anos acima de 80%. Das 191 crianças cadastradas, 160 foram avaliadas. Havia 62,5% com idade superior a 18 meses e 52,5% com histologia desfavorável de acordo com a Classificação Internacional de Neuroblastoma Patologia (CINP). A quimioterapia reduziu o número de FRCs em um terço. A demora na cirurgia foi realizada em 86,3% dos pacientes e foi completa ou quase completa em 74%. O EFS 5 anos e OS foram 76,4% e 87,6%, respectivamente, com melhores resultados significativos para pacientes com menos de 18 meses ou com histologia favorável. Essa estratégia fornece resultados encorajadores em crianças maiores de 1 ano ou 12 meses com Neuroblastomas inoperáveis localizada sem amplificação MYCN. No entanto, em crianças com mais de 18 meses e com a histologia desfavorável, é recomendado um tratamento adicional. 18
Formas severas e progressivas de nefrite lúpica e granulomatose de Wegener
Os autores procuraram determinar, em primeiro lugar se pulso de metilprednisolona e pulso de ciclofosfamida tinham eficácia comparável na gestão em longo prazo de nefrite lúpica, segundo, se haviam diferenças na eficácia e toxicidade de cursos de curta e longa duração com pulsos de ciclofosfamida.
Sessenta e cinco pacientes (60 do sexo feminino, 5 do sexo masculino; faixa etária intermediária 29 [10-48] anos) com nefrite lúpica severa foram aleatoriamente selecionados para terapia de pulso mensal com metilprednisolona durante 6 meses (25 pacientes), terapia de pulso mensal com ciclofosfamida durante 6 meses (20 pacientes), ciclofosfamida mensalmente ou durante 6 meses seguidos trimestralmente por 2 anos adicionais (20 pacientes).
Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente em um dos três grupos de tratamento (desenhado a partir de um conjunto de cartões marcados): a infusão intravenosa de 1.0 g/m2 de metilprednisolona durante 30 minutos, inicialmente em três doses diárias, seguidas por doses únicas mensalmente durante 6 meses (25 pacientes), doses mensais individuais durante 6 meses de ciclofosfamida (0.5 - 1.0 g/m2 administrada via infusão intravenosa durante 60 minutos (20 pacientes); doses únicas ou mensais durante 6 meses de ciclofosfamida, de acordo com o regime descrito acima, seguido por doses individuais trimestrais (0.5 - 1.0 g/m2 ) por mais 2 anos (20 pacientes).
Ciclofosfamida intravenosa foi seguida pela infusão de 2L/m2 0 - 45% de solução salina durante 24 horas, os pacientes foram estimulados a urinar frequentemente, antieméticos foram usados conforme a necessidade. A ciclofosfamida foi ajustada até um máximo de 1.0 g/m2, se a contagem de leucócitos não for abaixo de 1.500/microL até atingir os dias 10 - 14 após o tratamento. Detalhes da administração da terapia de pulso foram publicados em outros estudos.
Os pacientes tratados com terapia de pulso de metilprednisolona tiveram maior probabilidade de duplicar a creatina sérica do que aqueles tratados com ciclofosfamida a longo curso (p<0.04). O risco de duplicar a creatinina não foi significativamente diferente entre ciclofosfamida em curso de curta e longa duração. No entanto os pacientes tratados com curso de curta duração com ciclofosfamida tiveram uma probabilidade maior de exacerbações do que aqueles tratados com longo curso de ciclofosfamida (p<0.01).
Um curso prolongado de terapia com ciclofosfamida é mais eficaz do que 6 meses de terapia com metilprednisolona na preservação da função renal em pacientes com nefrite lúpica grave. A adição de um regime de manutenção trimestral para mensal de terapia com ciclofosfamida reduz a taxa de exacerbações. 19
Os ensaios clínicos controlados em nefrite lúpica demonstraram que a terapia com ciclofosfamida é superior à terapia de corticosteróide isolado. Os perfis de eficácia e de efeitos colaterais em longo prazo de regimes imunossupressores requerem mais estudos.
Em um ensaio clínico randomizado e controlado com acompanhamento médio de 11 anos, oitenta e dois (N = 82) pacientes com nefrite lúpica proliferativa foram incluídos no centro clinico de “National Institutes of Health, Bethesda, Maryland” entre 1986 e 1990. A análise inicial foi baseada nos dados coletados em 1 de maio de 1995. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber um dos três regimes: 1) metilprednisolona intravenosa 1 g/m2 de área de superfície corporal administrada como bolus mensalmente durante pelo menos 12 meses e até 36 meses; 2) ciclofosfamida intravenosa 1 g/m2 da área de superfície corporal, como bolus mensalmente durante 6 meses consecutivos e em seguida uma vez cada 3 meses durante pelo menos 24 meses adicionais, ou 3) terapia combinada destes dois regimes.
Em uma análise de sobrevida de intenção de tratar, a probabilidade de falha do tratamento foi significativamente menor em ciclofosfamida (P = 0,04) e terapia combinada (P = 0,002) em relação ao grupo de metilprednisolona. A terapia combinada e terapia com ciclofosfamida isolada não diferiram estatisticamente em termos de eficácia ou efeitos adversos. Dos pacientes que completaram o protocolo (N = 65), a proporção de pacientes que havia duplicação da concentração da creatinina do soro era significativamente mais baixa no grupo de combinação do que no grupo de ciclofosfamida (risco relativo, 0,095 [IC de 95%, 0,01 para 0,842]).
Com acompanhamento prolongado, a terapia com ciclofosfamida continuou a mostrar eficácia superior ao longo da terapia com metilprednisolona sozinho para o tratamento da nefrite lúpica. A combinação da terapia de ciclofosfamida e metilprednisolona parecem fornecer benefício adicional ao longo da terapia com ciclofosfamida sozinho e não confere risco adicional para eventos adversos. 20
Há incerteza sobre a eficácia e toxicidade da terapia de bolus com metilprednisolona ou da combinação de metilprednisolona e ciclofosfamida no tratamento de nefrite lúpica. Objetivo: 1) determinar se a terapia intensiva de bolus com metilprednisolona é um substituto adequado para a terapia de bolus com ciclofosfamida e 2) se a combinação de metilprednisolona e ciclofosfamida é superior à terapia de bolus com metilprednisolona ou ciclofosfamida isolada.
Estudo clínico randomizado controlado com pelo menos 5 anos de follow-up. 82 pacientes com nefrite lúpica que tiveram 10 ou mais hemácias por campo de alta potência, elementos celularess, proteinúria (>1g de proteína por dia), e uma amostra de biópsia renal apresentou nefrite proliferativa. Intervenções: Terapia de bolus com metilprednisolona intravenosa (1 g/m2 área da superfície corpórea), administrada mensalmente em no mínimo 1 ano, terapia de bolus com ciclofosfamida intravenosa (0.5 até 1 g/m2 da superfície corpórea) administrada mensalmente por 6 meses e em seguida trimestralmente ou terapia de bolus com ambos metilprednisolona e ciclosfosfamida.
Remissão renal ocorreu em 17 de 20 pacientes do grupo de terapia combinada (85%), 13 de 21 pacientes no grupo ciclofosfamida (62%) e 7 de 24 pacientes do grupo de metilprednisolona (29%) (P < 0.001). Vinte oito pacientes (43%) não atingiram a remissão renal. Pela análise da tabela de vida, a probabilidade da remissão durante um período de estudo foi maior no grupo tratado com terapia combinada do que no grupo de metilprednisolona (P = 0.028). A terapia de combinação e terapia com ciclofosfamida não foram estatisticamente diferentes. Reações adversas foram amenorreia (observados em 41% do grupo de ciclofosfamida, 43% do grupo de terapia de combinação e 7,1% do grupo de terapia de combinação e 0% do grupo metilprednisolona), necrose vascular observada em 11% do grupo de ciclofosfamida, 18% do grupo de terapia de combinação, e 22% de grupo metilpredinisolona), herpes zoster (observada em 15% do grupo ciclofosfamida, 21% do grupo de terapia de combinação e 3,7% do grupo metilprednisolona) e no mínimo uma infecção (observada em 26% do grupo ciclofosfamida, 32% grupo de terapia de combinação, e 7,4% do grupo de metilprednisolona).
Terapia de bolus mensal com metilprednisolona foi menos eficaz do que a terapia de bolus mensal com ciclofosfamida. A tendência para uma maior eficácia com a terapia combinada foi observada. 21
Estudo prospectivo das características clínicas, fisiopatologia, tratamento e prognósticos de granulomatose de Wegener.
Dos 180 pacientes com granulomatoses de Wegener que se refere o “ National Institute of Allergy and Infectious Diseases” durante os últimos 24 anos, 158 foram acompanhados por 6 meses a 24 anos (um total de 1.229 pacientes por ano). O regime constituiu em dia, a terapia oral de ciclofosfamida, 2 mg/kg do peso corporal, prednisona, 1mg/kg de peso corpóreo. Muitos pacientes com doença fulminante e rapidamente progressiva recebem 3 a 5 mg/kg de ciclofosfamida diariamente.
Homens e mulheres foram igualmente representados, 97% dos pacientes eram brancos e 85% tinham mais de 19 anos de idade. O período médio de acompanhamento foi de 8 anos, 133 pacientes (84%) receberam uma terapia padrão com ciclofosfamida diária de baixa dose de glicocorticóides. Oito pacientes (5.0%) receberam apenas uma dose baixa de ciclofosfamida. Seis pacientes (4.0%) nunca receberam ciclofosfamida e foram tratados com outros agentes citotóxicos e glicocorticoides. Dez pacientes (6.0 %) foram tratados apenas com glicocorticoides. 91 % dos pacientes apresentaram melhora acentuada, e 75% alcançaram a remissão completa.
50% das remissões foram associadas com uma ou mais recidivas. Dos 99 pacientes acompanhados por > 5 anos, 44% tiveram remissão de > 5 anos de duração. 13% dos pacientes morreram com granulomatose de Wegener, causas relacionadas com o tratamento, ou ambos. Quase todos os pacientes tinham mobilidade grave características irreversíveis da sua doença (86%) ou efeitos colaterais do tratamento (42%).
O curso da granulomatose de Wegener foi drasticamente melhorado por tratamento diário com ciclofosfamida e glucocorticóides. No entanto, a morbidade da doença relacionada com o tratamento muitas vezes é profunda. Formas alternativas de terapia ainda não atingiram as altas taxas de indução da remissão e manutenção de sucesso que foram relatadas com tratamento diário de ciclofosfamida. Apesar do sucesso terapêutico continuado com ciclofosfamida a longo prazo no acompanhamento de pacientes com granulomatose de Wegener, crescente preocupações sobre a toxicidade resultante da terapia com ciclofosfamida prolongada surgiram e incentivaram ainvestigação de outros regimes terapêuticos. 22
O uso de agentes citotóxicos em doenças não neoplásicas ainda é uma questão de preocupação em relação aos efeitos colaterais de curto e longo prazo. É importante avaliar e mostrar claramente tanto a eficácia do regime terapêutico a longo prazo de segmento, bem como a ocorrência de efeitos secundários tóxicos observados ao longo de um período prolongado.
Oitenta e cinco pacientes com granulomatose de Wegener foram estudados por 21 anos no National Institutes of Health. Os pacientes foram tratados com um protocolo que consiste em ciclofosfamida, 2 mg/kg de peso corporal por dia, com prednisona 1 mg/kg de peso corporal por dia, seguido por conversão de prednisona para um regime de dias alternados.
As remissões completas foram obtidas em 79 de 85 pacientes (93%). A duração média da remissão para os pacientes que vivem foi de 48,2 (+/- 3,6) meses. Vinte e três pacientes ficaram fora da terapia durante um período médio de 35,3 (+/- 6,3) meses sem terapia.
Esse estudo fornece uma experiência em perspectiva com granulomatose de Wegener e remissões que demonstram a longo prazo que podem ser induzidas e mantidas em um número extremamente elevado de pacientes por combinação de terapia com ciclofosfamida e prednisona por dia, em dias alternados. 23
Câncer de ovário avançado
Objetivo do estudo foi verificar se a adição de doxorrubicina poderia melhorar a eficácia da CDDP (cisplatina) + ciclofosfamida em termos de taxa de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida de câncer de ovário avançado.
Após cirurgia primária, 125 pacientes com câncer epitelial de ovário (Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia [FIGO] Ic + Ilb + IUC = 22 pacientes, FIGO III = 82 pacientes, FIGO IV = 21 pacientes) foram separados aleatoriamente para receber PC (cisplatina 50 mg/m2 + ciclofosfamida 600 mg/m2 por dia durante 28 dias) ou PAC (PC + doxorubicina 45 mg/m2). Após 6 ciclos os pacientes foram submetidos clinicamente ou com doença ressecável residual livre de doença à segunda cirurgia. Após reestadiamento pacientes com resposta cirúrgica completa (CR) interromperam o tratamento, enquanto os que responderam parcialmente (PR) receberam mais 6 cursos; pacientes cuja doença progrediu foram excluídos do estudo.
Entre os pacientes com doença mensurável, as seguintes respostas clínicas foram observadas: PC = 20% CR, 34,3% PR, 14,3% doença estável e progressão de 31,4%; PAC = 40,6% de CR, 15,6% PR 12,5% a doença estável, e 31,3% progressão. Nos 75 pacientes submetidos à segunda análise, os resultados obtidos foram os seguintes: PC = 39,5% CR, 36,8% PR, 7,9% doença estável, e 15,8% progressão; PAC = 62,2% de CR 18,9% PR, 10,8% doença estável, e 8,1% progressão. A diferença na resposta completa cirúrgica em favor do regime PAC é significativa (P <0,05). A sobrevida média e sobrevida livre de progressão foram de 800 e 400 dias, respectivamente, para PAC; sobrevida média e sobrevida livre de progressão foram de 680 e 380 dias, respectivamente, para PC. Estas diferenças não são significativas. A probabilidade de sobrevida foi afetada pelo estágio FIGO, quantidade de doença residual, histologia, status de performance e a resposta em segundo estudo, enquanto nenhuma influência foi observada de acordo com o grau de diferenciação do tumor e idade.
Este estudo relata descobertas relevantes para o tratamento de cancer de ovário. (1) A doxorrubicina é uma droga eficaz que pode aumentar de forma significativa a taxa de CR cirúrgica conseguida com CDDP e ciclofosfamida; a utilidade dos regimes contendo doxorrubicina foi descrita por outros autores.(2) Apesar de uma taxa mais elevada de CR, o regime PAC não parece melhorar a sobrevida e sobrevida livre de progressão.(3) Uma vez que 21% dos nossos pacientes em CR cirúrgica morrem de câncer de ovário CR cirúrgica após 6 ciclos de quimioterapia pode não ser requisito suficiente para interromper o tratamento.(4) esquemas quimioterápicos eficazes podem superar a importância de fatores prognósticos tais como a doença residual volumosa e diferenciação tumoral deficiente. (5) O regime PAC parece ser equitóxico com PC e é adequado para administração em nível ambulatorial. Finalmente, mesmo que nenhuma vantagem na sobrevida é aparente até agora, acredita-se que o regime PAC é mais eficaz para induzir CR cirúrgica . 24
Quimioterapia em combinação que inclui um agente de alquilação e derivado de platina têm altas taxas de resposta em mulheres com câncer de ovário avançado. Tais combinações proporcionam um controle a longo prazo da doença em alguns pacientes. Foram comparados duas combinações, cisplatina e ciclofosfamida e cisplatina e paclitaxel, em mulheres com câncer de ovário.
Foram distribuídas 410 mulheres com câncer de ovário avançado e massas residuais maiores do que 1 cm após a cirurgia inicial para receber cisplatina (75 mg/m2 ASC) com ciclofosfamida (750 mg/m2) ou paclitaxel (135 mg /m2 durante um período de 24 horas).
386 mulheres preencheram todos os critérios de elegibilidade. Fatores prognósticos conhecidos foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. Alopecia, neutropenia, febre e reações alérgicas foram notificadas mais frequentemente no grupo cisplatina-paclitaxel. Entre 216 mulheres com doença mensurável, 73% no grupo de cisplatina e paclitaxel responderam à terapia, em comparação com 60% no grupo de cisplatina e ciclofosfamida (P = 0,01). A frequência de resposta completa foi verificada cirurgicamente semelhante nos dois grupos. Sobrevida livre de progressão foi significativamente maior (P <0,001) no grupo de cisplatina-paclitaxel e no grupo de cisplatina e ciclofosfamida (média, 18 versus 13 meses). A sobrevida foi também significativamente mais longa (P <0,001) no grupo de cisplatina e paclitaxel (média 38 versus 24 meses).
Incorporando paclitaxel em terapia de primeira linha melhora a duração de sobrevivência livre de progressão e de sobrevivência global em mulheres com câncer de ovário estágio III e IV incompletamente ressecado. 25
Indução de remissão em plasmacitoma - VBMCP (vincristina, carmustina, melfalano, ciclofosfamida e prednisona)
Um estudo controlado randomizado para testar a hipótese de terapia inicial agressiva utilizando doses elevadas de ciclofosfamida e alfa-2- interferon pode ser superior à combinação padrão de agente de alquilação de regimes no tratamento de mieloma recentemente diagnosticada. Eastern Cooperative Oncology Group Study selecionou 268 pacientes não tratados previamente com mieloma múltiplo ativo randomizados para vincristina, carmustina (BCNU), melfalano, ciclofosfamida e prednisona (VBMCP) ou VBMCP mais doses elevadas de ciclofosfamida (HiCy) e interferon α2β recombinante (IFN).
A resposta objetiva global foi de 62% no regime de VBMCP e 68% no VBMCP + HiCy grupo + IFN. A resposta quase completa (NCR) e resposta completa (CR) taxas foram 8,1% e 8,9%, respectivamente. Sobrevida livre de progressão (PFS) foi de 22,1 e 25,3 meses, respectivamente. A sobrevida global média (OS) para os pacientes tratados com VBMCP foi de 37,1 meses e 41,3 meses para aqueles tratados com VBMCP + HiCy + IFN (P = 0,38). As taxas de sobrevida global em 5 anos não foram significativamente diferentes entre os 2 braços do estudo, 26,4% e 33%, respectivamente. Toxicidade letal ocorreu em 15 pacientes, incluindo 10 a partir de infecção, mas não houve diferença significativa em toxicidades letais entre os dois regimes.
O estudo demonstrou um beneficio significativo com adição de alta dose de ciclofosfamifa e alfa-2 interferon ao VCMCP. 26
O Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) realizou uma fase de comparação III de melfalano e prednisona (MP) com vincristina, carmustina (BCNU), melfalano, ciclofosfamida e prednisona (VBMCP), em uma tentativa de determinar qual destes regimes deve ser o padrão para tratamento mieloma múltiplo.
479 pacientes não tratados previamente com mieloma múltiplo de 23 instituições ECOG foram inscritos. O tratamento foi atribuído de forma aleatória e consistiu em ciclos de 4 semanas de MP-semana ou 5 ciclos de VBCMP. Após 1 ano de terapia de indução, os pacientes receberam manutenção de MP ou terapia VBMCP em intervalos de 6 e 8 semanas, respectivamente, até recaída. Os pacientes que apresentaram falha no tratamento com MP eram elegíveis para a terapia de crossover com terapia VBMCP em intervalos de 6 e 8 semanas, respectivamente, até recaída. Os pacientes que apresentaram falhas durante o tratamento com MP foram elegíveis para a terapia de crossover com VBMCP.
Respostas objetivas foram obtidas em 51% dos pacientes que receberam MP, em comparação com 72% dos pacientes que receberam VBMCP (P <0,001). A duração da resposta também foi superior com VBMCP (média, 18 meses com MP versus 24 meses com VB MC P ; P = 0,007). A sobrevida global não foi significativamente diferente entre MP e VBMCP (P = 0,30). A sobrevida em 5 anos para VBMCP foi de 26%, em comparação com 19% para o MP. VBMCP foi associado com náusea, toxicidade do nervo periférico, alopecia e neutropenia, mas a taxa de infecção foi igual à observada com MP. Ambos os regimes geralmente foram bem tolerados. A principal exceção foi em pacientes idosos que foram confinados à cama, tiveram um risco maior de morte com VBMCP. Os dois regimes produziram uma incidência semelhante de síndrome mielodisplásica secundária tarde e leucemia aguda. VBMCP Crossover para pacientes que não responderam com MP foi apenas minimamente eficaz, com uma taxa de resposta objetiva de 20% e sobrevida média de 11 meses após o crossover.
VBMCP é mais eficaz do que MP em produzir e sustentar a remissão do mieloma múltiplo. Está associado com uma vantagem de sobrevida marginal e uma maior probabilidade de sobrevida de aproximadamente 5 anos para os pacientes que conseguem tolerar quimioterapia de combinação intensa moderadamente. Câncer 1997; 79: 1561-7. 27
Resultados de um estudo prospectivo randomizado realizado pela Intergroupe Francais du Mye'lome (IFM 90) suportam a terapia de células com altas doses hematopoiéticas autólogas (HDT),com aumento de taxas de resposta completa observadas, sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS) estendidas em comparação com as terapias de dose padrão (SDT) para pacientes com mieloma múltiplo (MM).
Em 1993 três grupos cooperativos da América do Norte iniciaram um estudo prospectivo randomizado (S9321) comparando HDT (melfalano [MEL] 140 mg/m2 mais irradiação total do corpo 12 Gy) com SDT usando a vincristina, carmustina, MEL, ciclofosfamida e regime de prednisona. Respondedores em ambos os braços (≥ 75%) foram aleatoriamente selecionados para interferon (IFN) ou nenhum tratamento de manutenção.
No período médio de acompanhamento de 76 meses, não foram observadas diferenças nas taxas de resposta entre os 2 braços do estudo (HDT, N = 261 pacientes; SDT, N = 255 pacientes). Desta forma, PFS e durações de OS não diferiram entre o HDT e braços SDT, com estimativas de PFS, de 17% e 16%, de 7 anos, respectivamente, e OS de 37% e 42%, respectivamente. Dos 242 pacientes que alcançaram redução do tumor, pelo menos em 75%, não foram observadas nenhuma diferença em PFS ou OS entre os 121 pacientes aleatoriamente randomizados para IFN e 121 pacientes aleatoriamente selecionados para nenhuma terapia de manutenção. Entre 157 pacientes reincidentes no SDT, 87 receberam um autotransplante de salvamento; seu tempo médio de sobrevida de 30 meses foi apenas um pouco melhor do que o tempo de sobrevida dos pacientes restantes que foram geridos com mais SDT (23 meses; P = 0,13).
Os regimes HDT e SDT utilizados em S9321 produziram tempo de duração comparáveis de PFS e OS de. Terapia de manutenção IFN não beneficiou os pacientes que conseguiram ≥ 75% de redução do tumor em cada braço. 28
Referências Bibliográficas
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Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
A ciclofosfamida é um agente neoplásico da classe das oxazafosforinas. Quimicamente esta relacionada com a mostarda nitrogenada. A ciclofosfamida é inativa in vitro e preferencialmente ativada in vivo no fígado pelas enzimas microssomais de 4-hidroxi-ciclofosfamida, que está em equilíbrio com aldofosfamida, seu tautômero. Este tautômero submete-se a conversão enzimática para metabólitos ativos e inativos (em particular, a mostarda de fosfaramida e acroleína).
O efeito citotóxico de ciclofosfamida é devido à interação de seus metabólitos alquilantes e o DNA. A alquilação resulta em fraturas na fita e cross-linking do DNA. Durante o ciclo celular, a passagem pela fase G2 é retardada. Os efeitos citotóxicos não são específicos para a fase do ciclo celular. Acroleína não tem qualquer atividade antineoplásica, mas é responsável pelos efeitos colaterais urotóxicos. O efeito imunossupressor de ciclofosfamida está sendo discutindo.
A resistência cruzada, principalmente com agentes antineoplásicos estruturalmente relacionados com a ifosfamida, mas também com outros agentes alquilantes, não pode ser excluída.
Farmacocinética
Os níveis sanguíneos após administração intravenosa e administração por via oral são bioequivalentes.
Absorção
A ciclofosfamida é completamente absorvida a partir do trato gastrointestinal. Em seres humanos, a concentração no plasma da substância e de seus metabólitos cai drasticamente dentro de 24 horas após a administração intravenosa única de ciclofosfamida marcada radioativamente, em que as concentrações plasmáticas detectáveis podem estar presentes por até 72 horas.
Metabolismo
Sob condições in vitro, a ciclofosfamida é inativa. A bioativação só ocorre no organismo. Pacientes com insuficiência hepática têm atraso no metabolismo de ciclofosfamida. Em casos patologicamente com diminuição da atividade da colinesterase, existe, por conseguinte, um aumento da meia-vida no soro. A ciclofosfamida foi detectada no líquido cefalorraquidiano e no leite materno. A ciclofosfamida e seus metabólitos ultrapassam a barreira placentária.
Eliminação
A ciclofosfamida tem uma meia-vida de aproximadamente 7 horas em adultos e aproximadamente 4 horas em crianças. A ciclofosfamida não sofre nenhuma ligação de proteína significativa. No entanto, a taxa de ligação de proteína plasmática dos seus metabólitos é de aproximadamente 50%. A ciclofosfamida e seus metabólitos são excretados principalmente por via renal. A modificação da dose está indicada em pacientes com insuficiência renal. Uma recomendação comum é a redução da dose de 50%, na presença de uma taxa de filtração glomerular inferior a 10 ml/min.
Uma redução da dose de até 25% é recomendada na presença dos níveis séricos de bilirrubina no soro entre 3,1 e 5 mg/ml.
Relações de farmacocinética/farmacodinâmica
Após administração intravenosa de dose elevada no contexto de transplante de medula óssea alogênica, a concentração plasmática de ciclofosfamida nativa apresenta uma cinética de primeira ordem linear. Um aumento da dose intra individual pelo fator 8 não altera os parâmetros farmacocinéticos para ciclofosfamida ativa, menos de 15% da dose administrada é excretada na forma inalterada através da urina.
No entanto, em comparação com uma terapia de ciclofosfamida convencional os metabolitos inativos são aumentados, o que indica a saturação dos sistemas de enzimas de ativação, mas não os passos que levam a metabolização dos metabólitos inativos.
Durante o curso de uma terapia de doses elevadas de ciclofosfamida de vários dias, as áreas sob a curva de diminuição da substância mãe é susceptível de tempo de concentração no plasma devido à autoindução da atividade de metabolização de microssomas.
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