Resultados de Eficácia
Experiência clínica
Pacientes adultos previamente expostos a tratamento
As evidências de eficácia de Etravirina baseiam-se nas análises dos dados de 48 semanas de dois estudos em andamento de Fase 3 randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo (DUET-1 e DUET-2). Esses estudos tiveram desenhos idênticos e foi observada eficácia semelhante de Etravirina em cada estudo. Os resultados a seguir são os dados agrupados dos dois estudos.
Os pacientes infectados pelo HIV-1, previamente expostos a tratamento que apresentavam no plasma carga viral > 5000 cópias/mL e tinham uma ou mais mutações associadas à resistência a ITRNN na triagem ou em uma genotipagem prévia (ou seja, resistência arquivada) foram admitidos. Esses pacientes também apresentavam três ou mais das seguintes mutações primárias de IP: D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S ou L90M na triagem e recebiam um esquema antirretroviral estável por pelo menos oito semanas. A randomização foi estratificada pelo possível uso da enfuvirtida (ENF) no esquema de base (EB), uso prévio de darunavir/ritonavir e pela carga viral na triagem. Essa análise incluiu 612 pacientes no DUET-1 e 591 no DUET-2 que haviam completado 48 semanas de tratamento ou descontinuado previamente.
Na semana 48, a taxa de resposta virológica foi avaliada em pacientes que receberam Etravirina (200 mg 2x/dia) adicionada ao esquema de base versus pacientes que receberam placebo adicionado ao esquema de base. O esquema de base consistiu de darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x/dia e, no mínimo, dois outros agentes antirretrovirais selecionados pelo investigador (ITRN com ou sem a ENF). 45,6% dos pacientes no grupo Etravirina e 46,9% dos pacientes no grupo placebo utilizaram a ENF na terapia antirretroviral de base. 25,5% dos pacientes no grupo Etravirina utilizaram a ENF pela primeira vez (de novo) em comparação a 26,5% dos pacientes no grupo placebo. 20,0% dos pacientes no grupo Etravirina reutilizaram a ENF em comparação a 20,4% dos pacientes no grupo placebo. A resposta virológica foi definida como a obtenção de carga viral indetectável confirmada (carga viral <50 cópias/mL).
A tabela a seguir mostra os resultados de eficácia em 48 semanas dos pacientes no grupo Etravirina e dos pacientes no grupo placebo dos estudos agrupados DUET-1 e DUET-2:
EB: esquema de base.
1 Imputações de acordo com o algoritmo TLOVR.
2 Não completador é falha de imputação (NC = F): pacientes que descontinuaram prematuramente são imputados com uma alteração igual a zero em todos os pontos de tempo após a descontinuação.
3 As diferenças de tratamento baseiam-se nas médias dos Mínimos Quadrados de um modelo de ANCOVA incluindo os fatores de estratificação, valor de P < 0,0001 para redução média da carga viral; valor de P=0,0006 para alteração média da contagem de células CD4.
4 Intervalo de confiança em torno da diferença observada de taxas de resposta; valor de P < 0,0001 do modelo de regressão logística, incluindo fatores de estratificação.
5 Intervalo de confiança em torno da diferença observada de taxas de resposta, valor de P=0,0408.
Como houve um efeito de interação significativo entre o tratamento e a ENF, a análise primária foi realizada para dois estratos de ENF (pacientes em reuso ou não usando a ENF versus pacientes usando a ENF de novo).
Os resultados na análise agrupada do DUET-1 e do DUET-2 na semana 48 demonstraram que o grupo Etravirina foi superior ao grupo placebo independentemente se a ENF foi usada pela primeira vez ou não. Na população de pacientes em reuso ou não usando a ENF, a proporção de pacientes com carga viral < 50 cópias/mL foi de 57,0% no grupo Etravirina e 33,0% no grupo placebo (uma diferença de 24,0%, p<0,0001).
No grupo de pacientes que utilizaram a ENF pela primeira vez, 71,2% dos pacientes no grupo Etravirina atingiram carga viral < 50 cópias/mL em comparação a 58,5% no grupo placebo (uma diferença de 12,7%, p = 0,0199).
Na semana 48, significativamente menos pacientes no grupo Etravirina (35 pacientes, 5,8%) atingiram um desfecho clínico (doenças definidoras de AIDS ou morte) se comparado ao grupo placebo (59 pacientes, 9,8%) (p = 0,0408).
Resultados relatados pelo paciente
Nos dados agrupados dos estudos clínicos DUET, os pacientes no grupo Etravirina demonstraram em 48 semanas uma melhora estatisticamente significativa em relação à linha de base na subescala de Bem-Estar Físico do questionário FAHI (avaliação funcional da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana) relatado pelo paciente. Essa melhora foi estatisticamente maior nos pacientes do braço Etravirina comparado à pacientes no braço placebo. Para a subescala de Bem-Estar Funcional e Global, nenhuma diferença estatística foi encontrada.
Genótipo ou fenótipo na linha de base e análise dos resultados virológicos
No DUET-1 e no DUET-2, a presença na linha de base de três ou mais das seguintes mutações: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A e G190S (RAMs – mutações associadas à resistência de Etravirina) foi associada a uma diminuição da resposta virológica ao Etravirina.
Essas mutações individuais ocorreram na presença de outras RAMs de ITRNN. A V179F nunca esteve presente sem a Y181C.
Proporção de Pacientes com carga viral < 50 cópias/mL na semana 48 por Número de Mutações Associadas à Resistência ao Etravirina na Linha de Base da População de Pacientes dos Estudos Agrupados DUET, excluídos os que descontinuaram por não falha virológica:
| - |
Pacientes em reuso ou não usando a enfuvirtida
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|
Número de mutações associadas à resistência ao Etravirina
|
Etravirina + EB %; (n/N) |
Placebo + EB %; (n/N)
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| 0 |
74,1% (117/158) |
42,7% (61/143)
|
| 1 |
61,3% (73/119) |
38,6% (59/153)
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| 2 |
64,1% (41/64) |
26,2% (16/61)
|
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≥ 3
|
38,3% (23/60) |
28,2% (11/39)
|
EB: esquema de base.
n: número de pacientes com observações.
N: Número total de pacientes.
A população analisada foi composta de todos os pacientes exceto os que descontinuaram por razões diferentes de falha virológica (excluídos os que descontinuaram por não falha virológica).
A K103N, que foi a mutação do ITRNN mais prevalente no DUET-1 e no DUET 2 na linha de base, não foi identificada como uma mutação associada à resistência ao Etravirina. A presença dessa mutação não afetou a resposta no grupo Etravirina.
Demonstrou-se que o fenótipo da Etravirina na linha de base (alteração da sensibilidade em relação à referência) é um fator preditivo da resposta virológica. As taxas de resposta avaliadas de acordo com o fenótipo da Etravirina na linha de base são mostradas na tabela a seguir. Esses grupos de fenótipo na linha de base baseiam-se em algumas populações de pacientes do DUET-1 e do DUET-2 e não se destinam a representar pontos de corte de sensibilidade clínica definitivos para o Etravirina. Os dados são fornecidos para dar aos médicos informações sobre a probabilidade de sucesso virológico com base na sensibilidade à Etravirina pré-tratamento em pacientes previamente expostos a tratamento.
Resposta ao Etravirina segundo o Fenótipo da Etravirina na Linha de Base - População de Pacientes dos Estudos DUET Agrupados, excluídos os que descontinuaram por não falha virológica Pacientes em reuso ou não usando a ENF:
EB: esquema de base.
n: número de pacientes com observações.
N: Número total de pacientes.
A população analisada foi composta de todos os pacientes exceto os que descontinuaram por razões diferentes de falha virológica (excluídos os que descontinuaram por não falha virológica pacientes).
Para a carga viral indetectável (<50 cópias/mL), a redução absoluta do risco (RRA) é de aproximadamente 17,87, o que corresponde, portanto, ao número necessário para tratar (NNT) de aproximadamente 6.
Referências
1. Katlama C, Haubrich R, Lalezari J. Efficacy and safety of etravirine in treatment-experienced, HIV-1 patients: pooled 48 week analysis of two randomized, controlled trials. AIDS 2009; 23, 17: 2289-2300.
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
A Etravirina é um ITRNN do vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (HIV-1). A Etravirina liga-se diretamente à transcriptase reversa (TR) e bloqueia as atividades da DNA polimerase RNA dependente e DNA-dependente através da quebra do sítio catalítico da enzima.
A Etravirina pode ligar-se à transcriptase reversa em pelo menos dois modos conformacionais distintos. Em um determinado modo de ligação, a flexibilidade de torsão da Etravirina permite o acesso a numerosas variantes conformacionais, enquanto o seu desenho compacto permite o reposicionamento e reorientação (translação e rotação) dentro do pocket. A Etravirina não inibe as DNA polimerases alfa, beta e gama humanas.
Atividade antiviral in vitro
A Etravirina apresenta atividade contra cepas de laboratório e de isolados clínicos do HIV-1 do tipo selvagem em linhagens de células T agudamente infectadas, células mononucleares do sangue periférico humano e monócitos/macrófagos humanos com valores medianos de CE50 variando de 0,9 a 5,5 nM (ou seja, 0,4 a 2,4 ng/mL).
A Etravirina demonstra atividade antiviral in vitro contra um amplo painel de vírus HIV-1 do grupo M (subtipos A, B, C, D, E, F, G) e isolados primários do grupo O com CE50 variando de 0,7 a 21,7 nM. Esses valores de CE50 ficam bem abaixo do intervalo de concentração de toxicidade celular de 50% de 15 a > 100 µM.
O valor de CE50 da Etravirina para o HIV-1 aumenta com um fator mediano de 5,8 na presença de soro humano.
Não se observa antagonismo entre a Etravirina e qualquer dos antirretrovirais estudados. A Etravirina demonstra atividade antiviral aditiva em combinação com os IPs amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, tipranavir e saquinavir; os ITRNs zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir e tenofovir; os ITRNNs efavirenz, delavirdina e nevirapina; o inibidor de fusão enfuvirtida; inibidor de integrase raltegravir e o antagonista de CCR5 maraviroque. A Etravirina demonstra atividade antiviral aditiva à sinérgica em combinação aos ITRNs entricitabina, lamivudina e zidovudina.
Resistência
Em um grupo de 65 cepas de HIV-1 com substituição da posição de um único aminoácido da transcriptase reversa associado à resistência ao ITRNN, incluindo a K103N e a Y181C que são as mais frequentemente observadas, a Etravirina demonstra atividade antiviral potente contra 56 dessas cepas. As substituições de aminoácidos, que resultam na maior resistência à Etravirina em cultura de células, são a Y181I (fold change de 13 - em valor de CE50) e a Y181V (fold change de 17 - em valor de CE50). A atividade antiviral da Etravirina em cultura de células contra 24 cepas de HIV-1 com múltiplas substituições de aminoácidos associada à resistência a ITRNs e/ou IPs é comparável à observada contra o HIV-1 do tipo selvagem.
A seleção in vitro de cepas resistentes à Etravirina originárias do HIV-1 do tipo selvagem de diferentes origens e subtipos, bem como do HIV-1 resistentes a ITRNN, foi feita com altos e baixos inóculos virais. No inóculo viral alto, o aparecimento de cepas resistentes do HIV-1 do tipo selvagem foi retardado ou prevenido nas concentrações de 40 nM ou 200 nM. O mesmo foi observado com cepas resistentes que apresentam as mutações únicas K103N e Y181C associadas à resistência a ITRNN. Independentemente do desenho experimental e da cepa do HIV-1 original, o desenvolvimento de resistência contra a Etravirina necessita caracteristicamente de múltiplas mutações na transcriptase reversa, entre as quais as seguintes foram observadas mais frequentemente: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C e M230I.
Nos estudos de Fase 3, DUET-1 e DUET-2, as mutações que se desenvolveram com maior frequência nos pacientes com falha virológica ao esquema contendo Etravirina foram V179F, V179I e Y181C, que geralmente apareceram no contexto de várias outras mutações associadas à resistência (RAMs) a ITRNN.
Em todos os estudos conduzidos com Etravirina em pacientes infectados pelo HIV-1, as seguintes mutações apareceram com maior frequência: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C e H221Y.
Resistência cruzada
Foi observada limitada resistência cruzada entre a Etravirina e o efavirenz in vitro em 3 das 65 cepas mutantes de HIV-1 contendo uma mutação associada à resistência a ITRNN. Para as outras cepas, as posições dos aminoácidos associadas à diminuição da sensibilidade à Etravirina e ao efavirenz foram diferentes. A Etravirina continua com valor de CE50 < 10 nM contra 83% dos 6.171 isolados clínicos resistentes a delavirdina, efavirenz e/ou nevirapina. Não se recomenda o tratamento de pacientes com delavirdina, efavirenz ou nevirapina após falha virológica de um regime contendo Etravirina.
O tempo médio para início da queda na carga viral com o uso de Etravirina é de 1 a 2 dias, baseando-se nos primeiros estudos clínicos de Etravirina (por exemplo: TMC125 C208).
Propriedades Farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas da Etravirina foram avaliadas em adultos saudáveis e em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 previamente expostos a tratamento. A exposição à Etravirina foi um pouco menor nos pacientes infectados pelo HIV-1 do que nos indivíduos saudáveis.
Estimativa populacional da farmacocinética de Etravirina 200 mg duas vezes ao dia em paciente adultos infectados por HIV-1- (dados integrados desde o estudo Fase 3 até a semana 48)*:
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Parâmetro
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Etravirina 200 mg duas vezes ao dia - N = 575
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ASC12h (ng•h/mL)
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Média geométrica ± desvio padrão
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4522 ± 4710
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Mediana (intervalo)
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4380 (458 - 59084)
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C0h (ng/mL)
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Média geométrica ± desvio padrão
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297 ± 391
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Mediana (intervalo)
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298 (2 - 4852)
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* Todos os pacientes recrutados infectados por HIV-1 no estudo clínico Fase 3, receberam darunavir/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia como parte do esquema de base. Portanto, a estimativa do parâmetro farmacocinético mostrado na tabela explica as reduções nos parâmetros farmacocinéticos de Etravirina devido à coadministração de Etravirina com darunavir/ritonavir.
Nota: A mediana de ligação de proteína EC50 ajustada para células infectadas MT4 com HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/mL.
ASC12h: área sob a curva de concentração plasmática-tempo ao longo de 12 horas em estado estacionário.
C0h: concentração de vale em estado estacionário.
Absorção
Não existe disponível uma formulação intravenosa da Etravirina, portanto, a biodisponibilidade absoluta de Etravirina é desconhecida. Após a administração oral com alimentos, a concentração plasmática máxima da Etravirina é geralmente alcançada em 4 horas. Em indivíduos saudáveis, a absorção da Etravirina não é afetada pela administração concomitante por via oral da ranitidina ou do omeprazol, que são medicamentos conhecidos por aumentarem o pH gástrico.
Efeito dos alimentos sobre a absorção
A exposição à Etravirina é semelhante quando administrada após uma refeição calórica normal padrão (561 kcal) ou uma refeição de alto teor calórico com alto teor de gordura (1.160 kcal). Em comparação à administração após uma refeição calórica normal padrão, as exposições diminuíram quando a Etravirina foi tomada antes de uma refeição calórica normal padrão (17%), após um croissant (20%) ou em jejum (51%). Portanto, para atingir a exposição ideal, Etravirina deve ser tomado após uma refeição.
Distribuição
A Etravirina apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas de 99,9%, principalmente à albumina (99,6%) e à glicoproteína ácida alfa1 (97,66%-99,02%) in vitro. A distribuição da Etravirina em outros compartimentos além do plasma (por exemplo, fluido cerebroespinal, secreções do trato genital) ainda não foi avaliada em humanos.
Metabolismo
Os experimentos in vitro com microssomas hepáticos humanos (MHHs) indicam que a Etravirina sofre principalmente metabolismo oxidativo pelo sistema hepático do citocromo P450 (CYP) 3A e, em menor extensão, pela família da CYP2C seguido da glicuronidação.
Eliminação
Após a administração de uma dose de 14C-Etravirina radiomarcada, 93,7% e 1,2% da dose administrada da 14C-Etravirina puderam ser recuperadas nas fezes e na urina, respectivamente. A Etravirina inalterada representou nas fezes 81,2% a 86,4% da dose administrada. A Etravirina inalterada não foi detectada na urina.
A meia-vida de eliminação terminal da Etravirina foi de aproximadamente 30-40 horas.
Populações especiais
Crianças e adolescentes:
A farmacocinética da Etravirina em pacientes pediátricos ainda está em estudo. Não há dados suficientes neste momento para recomendar uma dose.
Idosos:
A análise de farmacocinética populacional em pacientes infectados pelo HIV demonstrou que a farmacocinética da Etravirina não é consideravelmente diferente na faixa etária avaliada (18 a 77 anos).
Sexo:
Não foram observadas diferenças farmacocinéticas significativas entre homens e mulheres. Um número limitado de mulheres foi incluído nos estudos.
Raça:
A análise de farmacocinética populacional da Etravirina em pacientes infectados pelo HIV indicou que a raça não teve efeito aparente sobre a exposição à Etravirina.
Insuficiência hepática:
A Etravirina é metabolizada e eliminada principalmente pelo fígado. Em um estudo que comparou 8 pacientes com insuficiência hepática leve (pontuação A de Child-Pugh) a 8 controles pareados e 8 pacientes com insuficiência hepática moderada (pontuação B de Child-Pugh) a 8 controles pareados, a disposição farmacocinética de doses múltiplas da Etravirina não sofreu alteração em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Não é necessário ajustar a dose nos pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. A farmacocinética de Etravirina não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação C de Child-Pugh).
Coinfecção pelos vírus da hepatite B e/ou hepatite C:
A análise de farmacocinética populacional dos Estudos DUET-1 e DUET-2 mostrou depuração reduzida de Etravirina nos pacientes infectados pelo HIV-1 com coinfecção pelos vírus da hepatite B e/ou C. Com base no perfil de segurança, não é necessário ajustar a dose em pacientes coinfectados pelos vírus da hepatite B e/ou C.
Insuficiência renal:
A farmacocinética da Etravirina ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência renal. Os resultados de um estudo de equilíbrio de massa com 14C-Etravirina radioativa mostraram que <1,2% da dose administrada da Etravirina é excretada na urina. O fármaco inalterado não foi detectado na urina, de forma que é de se esperar que o impacto da insuficiência renal sobre a eliminação da Etravirina seja mínimo.
Por apresentar alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas, é improvável que a Etravirina seja significativamente removida por hemodiálise ou diálise peritoneal.
Gravidez e Pós-Parto:
A exposição total de Etravirina após a administração de Etravirina 200 mg duas vezes ao dia como parte de um regime antirretroviral foi geralmente maior durante a gravidez comparado com o pós-parto. As diferenças foram menos pronunciadas para a exposição de Etravirina não ligada.
Em mulheres recebendo Etravirina 200 mg duas vezes ao dia, valores de média maiores para Cmax, AUC12h e Cmin foram observados durante a gravidez comparado com o pós-parto. Durante o segundo e terceiro trimestre da gravidez os valores médios desses parâmetros foram comparáveis.
Resultados de farmacocinética do total de Etravirina após a administração de Etravirina 200 mg duas vezes ao dia como parte de um regime antirretroviral, durante o segundo trimestre de gravidez, o terceiro trimestre de gravidez e o pós-parto:
an: 9 para AUC12h.
Cada paciente serviu como seu próprio controle, e com uma comparação intraindividual, os valores totais de Etravirina para Cmin, Cmax e AUC12h foram 1,2; 1,4 e 1,4 vezes maiores, respectivamente, durante o segundo trimestre de gravidez quando comparado com o pós-parto, e 1,1; 1,4 e 1,2 vezes maiores, respectivamente, baseado no terceiro trimestre de gravidez quando comparado com o pós-parto.
Dados pré-clínicos de segurança
Foram conduzidos estudos de toxicologia em animais com a Etravirina em camundongos, ratos, coelhos e cães. Em camundongos, os principais órgãos-alvo identificados foram o fígado e o sistema de coagulação. A cardiomiopatia hemorrágica só foi observada em camundongos machos e foi considerada secundária à coagulopatia grave mediada pela via da vitamina K. Isso não é considerado relevante em humanos. Em ratos, os principais órgãos-alvo identificados foram o fígado, a tireóide e o sistema de coagulação. A exposição em camundongos foi equivalente à exposição em humanos, ao passo que em ratos foi abaixo da exposição clínica na dose recomendada. Em cães, foram observadas alterações no fígado e na vesícula biliar nas exposições aproximadamente oito vezes maiores que a exposição humana observada na dose recomendada (200 mg 2x/dia).
Em um estudo conduzido em ratos, não houve efeitos sobre o acasalamento ou a fertilidade com o tratamento com Etravirina até 500 mg/kg/dia e níveis de exposição equivalentes aos observados em humanos na dose clinicamente recomendada. Não houve teratogenicidade com a Etravirina em ratos (1.000 mg/kg) e coelhos (375 mg/kg) em exposições equivalentes às observadas em humanos na dose clínica recomendada. Em uma avaliação de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, a Etravirina não teve efeito sobre o desenvolvimento dos filhotes durante a lactação ou após o desmame quando a mãe recebeu até 500 mg/kg e nas exposições equivalentes às observadas na dose clínica recomendada.
A Etravirina foi avaliada para o potencial carcinogênico pela administração oral por gavagem em camundongos e ratos até a semana 104. Doses diárias de 50, 200 e 400 mg/Kg foram administradas em camundongos e doses de 70, 200 e 600 mg/Kg foram administradas em ratos. A Etravirina não foi carcinogênica em ratos e em camundongos machos.
Um aumento na incidência de adenomas hepatocelulares e carcinomas foi observado em camundongos fêmeas. A administração de Etravirina não causou um aumento estatisticamente significante na incidência de qualquer outra neoplasia benigna ou maligna em camundongos ou ratos. Os achados hepatocelulares observados em camundongos fêmeas são geralmente considerados para serem específicos de roedores, associados com indutor de enzima hepática e de relevância limitada aos humanos. Nas mais altas doses testadas, a exposição sistêmica (baseada na ASC) à Etravirina foi 0,6 vezes (camundongos) e entre 0,2 e 07 vezes (ratos), relativa àquela observada em humanos na dose terapêutica recomendada (200 mg 2x/dia).
A Etravirina foi negativa nos ensaios de mutação reversa de Ames in vitro, aberração cromossômica in vitro em linfócitos humanos e clastogenicidade in vitro em linfoma de camundongos, testada na ausência e na presença de um sistema de ativação metabólica. A Etravirina não induziu dano cromossômico no teste de micronúcleos in vivo em camundongos.
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