Bula do Levomalato de Cabozantinibe

Levomalato de Cabozantinibe é indicado para o tratamento do carcinoma de células renais (CCR) avançado

• Em adultos não tratados previamente com risco intermediário ou alto;
• Em adultos após tratamento prévio com inibidor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer componente da formulação.

Levomalato de Cabozantinibe é um medicamento para uso oral exclusivo.

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros. Os pacientes devem ser instruídos a não comer nada durante pelo menos 2 horas antes e 1 hora após a administração.

O tratamento com Levomalato de Cabozantinibe deve ser iniciado por um médico com experiência na administração de medicamentos antineoplásicos.

A dose recomendada de Levomalato de Cabozantinibe é de 60 mg uma vez por dia. O tratamento deve continuar até que o paciente não esteja mais se beneficiando clinicamente da terapia ou até ocorrer uma toxicidade inaceitável.

Os comprimidos de Levomalato de Cabozantinibe (Cabozantinibe) não são bioequivalentes à formulação em cápsulas do produto Cometriq^® comercializado nos Estados Unidos e não devem ser utilizados de forma intercambiável. Se um paciente precisar mudar o tratamento de cápsulas para comprimidos, o paciente deve continuar com uma dose de Cabozantinibe que não exceda 60 mg ou a dose atual da cápsula (o que for menor).

O manejo de suspeitas de reações adversas a medicamentos pode exigir interrupção temporária e/ou redução de dose da terapia com Cabozantinibe (ver Tabela 3). Quando a redução da dose é necessária, recomenda-se reduzir para 40 mg por dia e, em seguida, para 20 mg por dia. As interrupções da dose são recomendadas para o tratamento de toxicidades de grau 3 ou maiores de CTCAE ou toxicidades intoleráveis de grau 2. As reduções de dose são recomendadas para eventos que, se persistentes, possam tornar-se sérios ou intoleráveis.

Se um paciente não tomar uma dose, a dose perdida não deve ser tomada caso esteja a menos de 12 horas antes da próxima dose.

Tabela 3: Modificações recomendadas da dose de Levomalato de Cabozantinibe para reações adversas

Nota: As notas de toxicidade estão de acordo com os Critérios de Terminologia Comuns do Instituto Nacional do Câncer para Eventos Adversos Versão 4.0 (NCI-CTCAE v4).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

As reações adversas graves mais comuns associadas ao Cabozantinibe são hipertensão arterial, diarreia, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (PPES), embolia pulmonar, fadiga e hipomagnesemia.

As reações adversas mais frequentes de qualquer grau (apresentados por pelo menos 25% dos pacientes) incluíram diarreia, hipertensão arterial, fadiga, AST aumentada, ALT aumentada, náuseas, diminuição do apetite, PPES, disgeusia, diminuição da contagem de plaquetas, estomatite, anemia, vômitos, diminuição do peso, dispepsia e constipação intestinal. A hipertensão arterial foi observada com maior frequência na população com CCR não tratada previamente (67%) em comparação com os pacientes com CCR após terapia prévia direcionada com VEGF (37%).

Reações Adversas – frequência por indicação

Os parâmetros de frequência das reações adversas para cada indicação são definidos como:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação muito rara (ocorre entre menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Reações muito comuns

Anemia, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia, hipotireoidismo, desidratação, diminuição do apetite, hiperglicemia, hipoglicemia, hipofosfatemia, hipoalbuminemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipocalemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperbilirrubinemia, neuropatia sensorial periférica, disgeusia, cefaleia, tontura, hipertensão arterial, disfonia, dispneia, tosse, diarreia, náusea, vômito, estomatite, constipação, dor abdominal, dispepsia, dor oral, boca seca, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, dermatite acneiforme, erupção cutânea, erupção maculopapular, pele seca, alopecia, mudança de cor do cabelo, dor nos membros, espasmos musculares, artralgia, proteinúria, fadiga, inflamação da mucosa, astenia, peso diminuído, transaminases (AST, ALT) e fosfatase alcalina séricas aumentadas, bilirrubina aumentada, creatinina aumentada, triglicerídeos aumentados, glóbulos brancos diminuídos, GGT aumentado, amilase aumentada, colesterol sérico aumentado, lipase aumentada.

Reações comuns

Abscesso, zumbido, embolia pulmonar, pancreatite, dor abdominal superior, doença do refluxo gastroesofágico, hemorroidas, prurido, edema periférico, complicação de feridas.

Reações incomuns

Convulsão, fístula anal, hepatite colestática, osteonecrose da mandíbula.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.,

Efeito de outros medicamentos no Cabozantinibe

Inibidores do CYP3A4

A administração concomitante de Levomalato de Cabozantinibe com um inibidor forte do CYP3A4 (p. ex., cetoconazol, claritromicina, indinavir, lopinavir/ritonavir, itraconazol, nelfinazir, saquinavir, nefazodona, suco de toranja) aumenta da exposição de Cabozantinibe, com consequente aumento da toxicidade. È recomendável a redução da dose de Levomalato de Cabozantinibe.

Indutores do CYP3A4

A administração concomitante de Levomalato de Cabozantinibe com um indutor forte do CYP3A4 (p. ex., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou preparações fitoterápicas contendo Hypericum perforatum) reduz da exposição de Cabozantinibe, o que pode levar à redução da eficácia. A coadministração crônica deve ser evitada. Se necessária, é recomendável um aumento da dose de Levomalato de Cabozantinibe.

Inibidores de MRP2

Dados in vitro demonstram que o Levomalato de Cabozantinibe é um substrato da MRP2. Portanto, a administração de inibidores de MRP2 (p. ex., ciclosporina, efavirenz, entricitabina) pode aumentar as concentrações plasmáticas de Cabozantinibe.

Agentes sequestradores de sal biliar

Os agentes sequestradores de sais biliares como colestiramina e colestagel podem interagir com o Levomalato de Cabozantinibe e afetar a absorção (ou reabsorção), resultando em uma concentração plasmática potencialmente diminuída. O significado clínico dessas interações é desconhecido.

Efeito do Levomalato de Cabozantinibe em outros medicamentos

Anticoncepcional

O efeito do Levomalato de Cabozantinibe na farmacocinética dos esteroides contraceptivos não foi investigado. Dessa forma, recomenda-se um método contraceptivo adicional, como um método de barreira.

Anticoagulantes orais

Devido à elevada ligação de Cabozantinibe às proteínas plasmáticas, pode ser possível uma interação de deslocamento das proteínas plasmáticas com a varfarina. No caso de tal combinação, os valores de INR devem ser monitorados.

Substratos de glicoproteína P

Levomalato de Cabozantinibe pode ter o potencial de aumentar as concentrações plasmáticas de substratos coadministrados de Pgp (p. ex., fexofenadina, alisquireno, ambrisentana, etexilato de dabigatrana, digoxina, colchicina, maraviroque, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptana). Os pacientes em uso dessas substâncias devem ser alertados e acompanhados cuidadosamente.

O médico deve avaliar o paciente atentamente durante as primeiras oito semanas de tratamento para determinar se modificações de dose são necessárias, uma vez que a maioria dos eventos pode ocorrer no início do tratamento. Os eventos que geralmente têm início precoce incluem hipocalcemia, hipocalemia, trombocitopenia, hipertensão, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (PPES), proteinúria e eventos gastrintestinais (dor abdominal, inflamação da mucosa, constipação, diarreia, vômitos).

No carcinoma de células renais após a terapia prévia direcionada com fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), ocorreram reduções de dose e interrupções de dose devido a um evento adverso em 59,8% e 70%, respectivamente, dos pacientes tratados com Levomalato de Cabozantinibe no estudo clínico principal (METEOR). Duas reduções de dose foram necessárias em 19,3% dos pacientes. O tempo mediano para a primeira redução de dose foi de 55 dias e a primeira interrupção de dose foi de 38 dias.

No carcinoma de células renais não tratados previamente, as reduções de dose e as interrupções de dose ocorreram em 46% e 73%, respectivamente, dos pacientes tratados com Levomalato de Cabozantinibe no estudo clínico (CABOSUN).

Diarreia

Nos estudos realizados no CCR, a diarreia ocorreu em 74% dos pacientes tratados com Levomalato de Cabozantinibe. Diarreia de grau 3 ocorreu em 11% dos pacientes tratados com Levomalato de Cabozantinibe. Suspender o Levomalato de Cabozantinibe em doentes que desenvolvam diarreia intolerável de Grau 2 ou diarreia de Grau 3-4 que não possa ser controlada com tratamentos antidiarreicos convencionais até a melhora para Grau 1. Retomar o Levomalato de Cabozantinibe em dose reduzida.

Perfurações e fístulas

Foram observadas perfurações e fístulas gastrintestinais graves, às vezes fatais, com Levomalato de Cabozantinibe. Pacientes com doença inflamatória intestinal (p. ex., doença de Crohn, colite ulcerativa, peritonite, diverticulite ou apendicite), infiltração tumoral no trato GI ou complicações de cirurgia GI prévia (particularmente quando associada à cicatrização retardada ou incompleta) devem ser cuidadosamente avaliados antes de iniciar a terapia e, subsequentemente, devem ser cuidadosamente acompanhados quanto a sintomas de perfurações e fístulas, incluindo abscessos e sepse. A diarreia persistente ou recorrente durante o tratamento pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de fístula anal. O tratamento deve ser interrompido em pacientes que apresentem uma perfuração GI ou uma fístula que não possa ser adequadamente tratada.

Eventos tromboembólicos

Foram observados eventos de tromboembolismo venoso, incluindo embolia pulmonar, e eventos de tromboembolismo arterial durante o tratamento. Levomalato de Cabozantinibe deve ser utilizado com precaução em pacientes em risco para ou com histórico destes eventos. O tratamento deve ser interrompido em pacientes que desenvolvam um infarto agudo do miocárdio ou qualquer outra complicação tromboembólica arterial clinicamente significativa.

Hemorragia

Pode ser observada hemorragia grave com o tratamento de Levomalato de Cabozantinibe. Pacientes com histórico de hemorragia grave antes do início do tratamento devem ser cuidadosamente avaliados antes de iniciar a terapia. Levomalato de Cabozantinibe não deve ser administrado em pacientes que tenham ou estejam em risco de hemorragia grave.

Complicações de feridas

Foram observadas complicações de feridas com o tratamento com Levomalato de Cabozantinibe. O tratamento deve ser interrompido pelo menos 28 dias antes da cirurgia programada, incluindo cirurgia dentária, se possível. A decisão de retomar a terapia com Levomalato de Cabozantinibe após a cirurgia deve basear-se no julgamento clínico da cicatrização adequada da ferida. O tratamento deve ser interrompido em pacientes com complicações da cicatrização de feridas que exijam intervenção médica.

Hipertensão arterial

Foi observada hipertensão arterial com Levomalato de Cabozantinibe. A pressão arterial deve estar bem controlada antes de iniciar o Cabozantinibe. Durante o tratamento com Levomalato de Cabozantinibe, todos os pacientes devem ser acompanhados quanto à hipertensão arterial e tratados conforme necessário com terapia anti-hipertensiva padrão. A dose de Levomalato de Cabozantinibe deve ser reduzida no caso de hipertensão persistente, apesar do uso de anti-hipertensivos. O tratamento deve ser interrompido se a hipertensão for grave e persistente, apesar da terapia anti-hipertensiva e da redução de dose de Cabozantinibe. Em caso de crise hipertensiva, o tratamento deve ser interrompido.

Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar

A síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar (PPES) foi observada com Cabozantinibe. A interrupção do tratamento com Levomalato de Cabozantinibe deve ser considerada quando a PPES é grave. O tratamento deve ser reiniciado com uma dose mais baixa quando a PPES tiver sido resolvida para o grau 1.

Proteinúria

Foi observada proteinúria com o uso de Levomalato de Cabozantinibe. A proteína da urina deve ser monitorada regularmente durante o tratamento com Levomalato de Cabozantinibe. O tratamento deve ser interrompido em pacientes que desenvolvam síndrome nefrótica.

Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível

Foi observada síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS), também conhecida como síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES)com o Cabozantinibe. Esta síndrome deve ser considerada em qualquer paciente com múltiplos sintomas, incluindo convulsões, cefaleia, distúrbios visuais, confusão mental ou função mental alterada. O tratamento com Levomalato de Cabozantinibe deve ser interrompido em pacientes com RPLS.

Prolongamento do intervalo QT

Levomalato de Cabozantinibe deve ser utilizado com precaução em pacientes com histórico de prolongamento do intervalo QT, pacientes em tratamento com antiarrítmicos ou pacientes com doença cardíaca, bradicardia ou distúrbios eletrolíticos preexistentes. Quando se utiliza Cabozantinibe, deve ser considerado o monitoramento periódico com eletrocardiogramas e dosagem de eletrólitos durante o tratamento (cálcio, potássio e magnésio séricos).

Indutores e inibidores do CYP3A4

O Cabozantinibe é um substrato do CYP3A4. A administração concomitante de Cabozantinibe com o inibidor forte do CYP3A4 cetoconazol resultou em um aumento da concentração plasmática do Cabozantinibe. É necessária precaução ao administrar o Cabozantinibe com agentes que sejam inibidores fortes do CYP3A4. A administração concomitante de Cabozantinibe com o indutor forte do CYP3A4 rifampicina resultou em uma diminuição da concentração plasmática ao Cabozantinibe. Assim, deve ser evitada a administração crônica de agentes indutores fortes do CYP3A4 com Cabozantinibe.

Substratos de glicoproteína-P

O Cabozantinibe foi um inibidor (IC50 = 7,0 μM), mas não um substrato, das atividades de transporte da glicoproteína P (P-gp) em um sistema de ensaio bidirecional usando células MDCK-MDR1. Portanto o Cabozantinibe pode ter o potencial para aumentar as concentrações plasmáticas dos substratos coadministrados da P-gp. Os pacientes devem ser advertidos quanto a tomar um substrato da P-gp (p. ex., fexofenadina, aliscireno, ambrisentano, etexilato de dabigatrana, digoxina, colchicina, maraviroque, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptano) durante o tratamento com Cabozantinibe.

Inibidores de MRP2

A administração de inibidores de MRP2 (p. ex., ciclosporina, efavirenz, entricitabina) pode resultar em aumentos nas concentrações plasmáticas de Cabozantinibe. Portanto, o uso concomitante de inibidores de MRP2 deve ser realizado com cautela.

Advertências relacionadas aos excipientes

Cada comprimido de 20 mg, 40 mg e 60 mg contém, respectivamente, 15,54 mg, 31,07 mg e 46,61 mg de lactose.

Os pacientes com doenças hereditárias raras de intolerância à galactose, deficiência de lactase própria dos países nórdicos ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

Cabozantinibe deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência renal leve ou moderada. Cabozantinibe não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência renal grave, já que a segurança e a eficácia não foram estabelecidas nesta população.

Pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada, a dose recomendada é de 40 mg uma vez ao dia. Os pacientes devem ser monitorados quanto a eventos adversos e deve ser considerado ajuste da dose ou a interrupção do tratamento se necessário. Levomalato de Cabozantinibe não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave, já que a segurança e a eficácia não foram estabelecidas nesta população.

Pacientes com insuficiência cardíaca

Os dados em pacientes com insuficiência cardíaca são limitados e não permitem recomendações específicas.

Pacientes idosos

Não existem recomendações específicas para o uso do medicamento pacientes idosos (≥ 65 anos).

População pediátrica

A segurança e a eficácia de Levomalato de Cabozantinibe em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Gravidez e lactação

Mulheres com potencial para engravidar / Contracepção masculina e feminina

As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez enquanto estiverem em tratamento com Levomalato de Cabozantinibe. Parceiras femininas de pacientes do sexo masculinos que tomam Cabozantinibe também devem evitar a gravidez. Métodos eficazes de contracepção devem ser usados por pacientes dos sexos masculino e feminino e seus parceiros durante a terapia e por pelo menos 4 meses após o término da terapia. Como os contraceptivos orais podem possivelmente não ser considerados como “métodos eficazes de contracepção”, eles devem ser usados em conjunto com outro método, tal como um método de barreira.

Não existem estudos em mulheres grávidas usando Cabozantinibe. Estudos em animais demonstraram efeitos embrionários fetais e teratogênicos. O risco potencial para o ser humano é desconhecido. Levomalato de Cabozantinibe não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com Cabozantinibe.

Categoria D de risco na gravidez:

O medicamento demonstrou evidências positivas de risco fetal humano, no entanto, os benefícios potenciais para a mulher podem, eventualmente, justificar o risco, como, por exemplo, em casos de doenças graves ou que ameaçam a vida, e para as quais não existam outras drogas mais seguras.

Amamentação:

Não se sabe se o Cabozantinibe e/ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Devido ao potencial dano ao bebê, as mães devem interromper a amamentação durante o tratamento com Cabozantinibe e por pelo menos quatro meses após o término da terapia.

Fertilidade

Não existem dados sobre a fertilidade humana. Com base nos resultados não clínicos de segurança, a fertilidade masculina e feminina pode ser comprometida pelo tratamento com c Levomalato de Cabozantinibe. Homens e mulheres devem ser aconselhados a procurar aconselhamento e considerar a preservação da fertilidade antes do tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Levomalato de Cabozantinibe tem influência mínima sobre a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas. Reações adversas como fadiga e fraqueza foram associadas ao Levomalato de Cabozantinibe. Portanto, deve-se ter cautela ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Este medicamento contém Lactose.

Resultados de Eficácia

No carcinoma de células renais após terapia prévia direcionada com fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)

Os resultados do estudo Metor1,2, de fase 3, randomizado, aberto, multicêntrico indicaram uma melhora significante na sobrevida global (SG) dos pacientes com CCR (N=330) tratados com Levomalato de Cabozantinibe em comparação com os tratados com everolimo (N=328) após terapia prévia direcionada com fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) (Tabela 1 e Figura 1). A sobrevida livre de progressão (SLP) foi avaliada por um comitê de revisão de radiologia independente em caráter cego. Os desfechos secundários de eficácia foram taxa de resposta objetiva (TRO) e sobrevida global (SG). As avaliações do tumor foram realizadas a cada 8 semanas durante os primeiros 12 meses, depois disso a cada 12 semanas. As características basais demográficas e da doença foram semelhantes entre os grupos de tratamento. A duração mediana do tratamento foi de 7,6 meses (intervalo 0,3 - 20,5) para pacientes tratados com Levomalato de Cabozantinibe e de 4,4 meses (intervalo 0,21 - 18,9) para pacientes tratados com everolimo. As durações medianas do acompanhamento para sobrevida global e segurança foram 18,7 meses (16,1 – 21,1) e 18,8 meses (16,0 – 21,1), respectivamente.

As taxas de resposta objetiva foram de 17% com Cabozantinibe versus 3% com everolimo (P <0,0001). A sobrevida global mediana foi de 21,4 meses no grupo Cabozantinibe vs 16,5 meses no grupo everolimo (Taxa de Risco (HR) = 0,66, P = 0,00026). A sobrevida livre de progressão mediana foi de 7,4 meses com Cabozantinibe vs 3,9 meses com everolimo (HR = 0,51, P <0,0001). Tratamento sistêmico contra o câncer foi utilizado em 50% do grupo Cabozantinibe e em 55% do grupo everolimo após a descontinuação do tratamento em estudo. Uma análise interina planejada mostrou que a sobrevida global foi mais longa com Cabozantinibe do que com everolimo (taxa de risco para morte, 0,67; IC 95%, 0,51 a 0,89; P = 0,005), mas não ultrapassou o limite de significância para a análise interina.

Os resultados da taxa de resposta objetiva estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 1: Resumo dos resultados da Sobrevida Livre de Progressão de acordo com o comitê de revisão de radiologia independente

¹ teste estratificado log-rank.
SLP = Sobrevida livre de progressão.
TR = Taxa de Risco.
IC = Intervalo de Confiança.

Figura 1: Curva de Kaplan Meier para a sobrevida sem progressão da doença de acordo com o comitê de revisão de radiologia independente (primeiros 375 pacientes randomizados)

Tabela 2: Resumo dos achados de Taxa de Resposta Objetiva (TRO) de acordo com o comitê de revisão de radiologia independente (CRI) e a revisão do investigador

Figura 2: curva Kaplan-Meier de sobrevida global em pacientes com CCR

Bibliografia:

1.Choueiri TK, et al; Meteor Investigators. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1814-23.
2.Choueiri TK, et al; Meteor Investigators. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (Meteor): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 17:917-27, 2016.

No carcinoma de células renais não tratado previamente

A segurança e a eficácia do Levomalato de Cabozantinibe para o tratamento do carcinoma de células renais não tratado previamente também foram avaliadas em um estudo randomizado, aberto, multicêntrico, comparativo com sunitinibe - estudo Cabosun3 . Os pacientes (N=157) com CCR metastático ou localmente avançado não tratado previamente com um componente celular evidente foram randomizados (1:1) para receber Levomalato de Cabozantinibe (N=79; 60 mg uma vez ao dia) ou sunitinibe (N=78; 50 mg uma vez ao dia; 4 semanas com tratamento, 2 semanas sem). Os pacientes tinham que apresentar uma doença de risco intermediário ou baixo de acordo com os critérios do International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). Os pacientes foram estratificados por grupo de risco do IMDC e presença de metástases ósseas (sim/não). Aproximadamente 75% dos pacientes foram submetidos a nefrectomia antes do início do tratamento. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP). Os desfechos secundários de eficácia foram taxa de resposta objetiva (TRO) e sobrevida global (SG). As avaliações do tumor foram realizadas a cada 12 semanas. As características basais demográficas e da doença foram semelhantes entre os grupos de Levomalato de Cabozantinibe e sunitinibe. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (78%) com idade mediana de 62 anos

Uma melhora estatisticamente significante na SLP, avaliada retrospectivamente por um Comitê de Radiologia Independente (CRI) em caráter cego, foi demonstrada para o Levomalato de Cabozantinibe em comparação com o sunitinibe (Figura 3 e Tabela 3). Os resultados da análise da SLP determinada pelo investigador e da análise determinada pelo CRI foram consistentes (Tabela 3). A SLP mediana (sobrevida livre de progressão) aumentou significantemente com Cabozantinibe em comparação com sunitinibe (8,2 vs 5,6 meses) e foi associada com uma redução de 34% na taxa de progressão ou morte (taxa de risco ajustada, 0,66; IC 95%, 0,46 a 0,95; P unilateral = 0,012). A taxa de resposta objetiva (TRO) foi de 46% (IC 95%, 34 a 57) para Levomalato de Cabozantinibe e de 18% (IC 95%, 10 a 28) para sunitinibe.

Tabela 3: Resultados de eficácia no RCC não tratado previamente (população ITT, CABOSUN)

^a de acordo com recomendações da UE.
^b Fatores de estratificação de acordo com o IxRS compreendem categorias de risco do IMDC [risco intermediário, risco ruim e metástase óssea (sim, não)].
^c Estimado usando o modelo de risco proporcional de Cox ajustado para fatores de estratificação de acordo com IxRS. Proporção de risco < 1 indica sobrevida livre de progressão em favor do Cabozantinibe.

Figura 3: Curva de Kaplan Meier para a sobrevida livre de progressão pelo CRI em sujeitos com CCR não tratado previamente

Bibliografia:

3. Choueiri TK, et al. Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 Cabosun Trial. J Clin Oncol 2017;35(6):591-7.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

O Cabozantinibe é uma molécula pequena que inibe múltiplos receptores de tirosina-quinases (RTKs) que atuam no crescimento tumoral e na angiogênese, remodelação óssea patológica, resistência a medicamentos e progressão metastática do câncer. O Cabozantinibe foi avaliado pela sua atividade inibidora contra uma variedade de quinases e foi identificado como um inibidor dos receptores MET (proteína receptora do fator de crescimento de hepatócitos) e VEGF (fator de crescimento endotelial vascular). Além disso, o Cabozantinibe inibe outras tirosina-quinases, incluindo o receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, o receptor do fator de células-tronco (KIT), TRKB, tirosinaquinase 3 semelhante a Fms (FLT3) e TIE-2.

Efeitos farmacodinâmicos

Levomalato de Cabozantinibe demonstrou inibição do crescimento tumoral relacionada à dose, regressão tumoral e/ou metástase inibida em uma vasta gama de modelos pré-clínicos de tumores.

Eletrofisiologia cardíaca

Observou-se um aumento em relação à avaliação inicial no intervalo QT corrigido pela Friderícia (QTcF) de 10-15 ms no Dia 29 (mas não no Dia 1) após o início do tratamento com Levomalato de Cabozantinibe (em uma dose de 140 mg 1x/dia) em um estudo clínico controlado em pacientes com câncer de tireoide medular. Este efeito não foi associado a uma mudança na morfologia da forma da onda cardíaca ou novos ritmos. Nenhum sujeito tratado com Levomalato de Cabozantinibe neste estudo e nem sujeitos tratados com Levomalato de Cabozantinibe nos estudos de CCR (na dose de 60 mg) apresentaram um QTcF confirmado > 500 ms.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral de Levomalato de Cabozantinibe, as concentrações plasmáticas máximas são atingidas de 3 a 4 horas pós-dose. Os perfis de tempo de concentração plasmática mostram um segundo pico de absorção aproximadamente 24 horas após a administração, o que sugere que Levomalato de Cabozantinibe pode sofrer recirculação êntero-hepática.

A repetição diária de Levomalato de Cabozantinibe na dose de 140 mg durante 19 dias resultou em um acúmulo médio de Cabozantinibe de aproximadamente 4 a 5 vezes (com base na ASC) em comparação com uma administração de dose única; o estado estacionário (steady state) é alcançado aproximadamente no décimo quinto dia.

Uma refeição rica em gorduras aumentou moderadamente os valores de Cmax e ASC (41% e 57%, respectivamente) em relação às condições de jejum em voluntários sadios aos quais foi administrada uma dose única de 140 mg de Levomalato de Cabozantinibe por via oral. Não há informação sobre o efeito preciso do alimento quando tomado 1 hora após a administração de Levomalato de Cabozantinibe.

Distribuição

Cabozantinibe é altamente ligado a proteínas plasmáticas in vitro (≥99,7%). Com base no modelo farmacocinético populacional (PK), o volume de distribuição (Vz) é de aproximadamente 319 L (EP: ± 2,7%). A ligação às proteínas não foi alterada em indivíduos com função renal ou hepática levemente ou moderadamente comprometidas.

Biotransformação

O Cabozantinibe foi metabolizado in vivo. Quatro metabólitos estavam presentes no plasma em exposições (ASC) superiores a 10% do original: óxido N XL184, produto de clivagem de amida XL184, sulfato de mono-hidróxi-XL184 e sulfato do produto de clivagem 6-desmetilamida. Dois metabólitos não conjugados (óxido N XL184 e produto de clivagem da amina XL184), que possuem menos de 1% da potência de inibição da quinase alvo do Cabozantinibe original, representam cada um menos de10% da exposição plasmática total relacionada ao medicamento.

O Cabozantinibe é um substrato para o metabolismo do CYP3A4 in vitro, uma vez que o anticorpo neutralizante do CYP3A4 inibiu a formação do metabolito óxido N XL184 em >80% em uma incubação microssômica do fígado humano (HLM) catalisada por NADPH; em contraste, os anticorpos neutralizantes para CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1 não tiveram efeito sobre a formação de metabólito do Cabozantinibe. Um anticorpo neutralizante para CYP2C9 mostrou um efeito mínimo sobre a formação do metabólito do Cabozantinibe (ou seja, uma redução menor que 20%).

Eliminação

Em uma análise farmacocinética populacional d0 Levomalato de Cabozantinibe utilizando dados coletados de 318 pacientes com CCR e 63 voluntários sadios normais após administração oral de doses de 60 mg, 40 mg e 20 mg, a meia-vida plasmática terminal de Cabozantinibe foi de aproximadamente 99 horas. A depuração média (CL/F) no estado estacionário (steady state) foi estimada em 2,2 L/h. Dentro de um período de coleta de 48 dias após uma dose única de 14C-Cabozantinibe em voluntários sadios, aproximadamente 81% da radioatividade total administrada foi recuperada, com 54% nas fezes e 27% na urina.

Farmacocinética em populações de pacientes especiais

Insuficiência renal

Os resultados de um estudo em pacientes com insuficiência renal indicam que as razões da média geométrica dos LS para Cabozantinibe plasmático, Cmax e ASC0-inf foram 19% e 30% superiores para sujeitos com insuficiência renal leve (IC 90% para Cmax 91,60% a 155,51%; ASC0-inf 98,79% a 171,26%) e 2% e 6-7% superiores (IC 90% para Cmax 78,64% a 133,52%; ASC0-inf 79,61% a 140,11%) para sujeitos com insuficiência renal moderada em comparação com sujeitos com função renal normal. Os pacientes com insuficiência renal grave não foram estudados.

Insuficiência hepática

Os resultados de um estudo em pacientes com insuficiência hepática indicam que a exposição (ASC0-inf) aumentou 81% e 63% em sujeitos com insuficiência hepática leve e moderada respectivamente (IC 90% para ASC0-inf: 121,44% a 270,34% para leve e 107,37% a 246,67% para moderada). Os pacientes com insuficiência hepática grave não foram estudados.

Raça

Uma análise farmacocinética populacional não identificou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de Cabozantinibe com base na raça.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Cabometyx.