Resultados de eficácia
A associação das três substâncias - dipirona, cloridrato de prometazina e cloridrato de adifenina - justifica-se, pois, ao lado da ação analgésica, antiespasmódica e antipirética da dipirona, destacam-se as ações de relaxante da musculatura lisa da adifenina, que reforça a ação antiespasmódica da dipirona e as ações sedativa, colinérgica, antiemética e anti-histamínica da prometazina, A associação destas drogas permite uma potencialização dos efeitos, observando-se resposta rápida.
O uso da dipirona na dor severa foi documentado em volumosa quantidade de estudos clínicos, existindo consenso geral de que a dipirona pode frequentemente substituir a morfina, sendo às vezes, até mesmo superior aos opiáceos. Sua eficácia analgésica vem sendo confirmada pelo seu amplo uso clínico por mais de 60 anos no tratamento da dor de intensidade moderada ou severa, no pósoperatório, na cólica renal, biliar e no pós-parto.
Um estudo clínico foi realizado com a associação Dipirona + Cloridrato de Prometazina + Cloridrato de Adifenina via oral na síndrome complexa dolorosa regional do membro inferior tratada com bloqueio venoso regional com clonidina + lidocaína. A clonidina por via venosa regional foi eficaz para o tratamento da síndrome complexa dolorosa regional (SCDR) em membro inferior. Em adição, foi recentemente publicado que na SCDR existe uma resposta inflamatória local exagerada, secundária à lesão tissular.
Este estudo visou avaliar a eficácia da associação da dipirona (analgesia/ bloqueio direto de receptores da PGE2 na hiperalgesia inflamatória) + adifenina (antiespasmódica) + prometazina (sedação) por via Xoral com a clonidina/ lidocaína via locorregional em pacientes portadores de SCDR em membro inferior. Participaram do estudo 20 pacientes com (SCDR) em membro inferior de forma prospectiva, duplamente encoberta e aleatória, divididos em dois grupos de 10 pacientes cada. O grupo controle (GC) recebeu 30µg de clonidina + 1mg/kg de lidocaína + salina para volume final 20mL por via locorregional. O grupo de estudo (GE) recebeu por via oral, de 6 em 6 horas por dia, durante l semana, 01 dose (dipirona 500mg + adifenina 10mg + prometazina 5mg) em adição ao bloqueio semelhante ao do GC. Os bloqueios foram realizados semanalmente, por três semanas consecutivas. Foi avaliada analgesia pela escala analógica numérica de dor (VAS) e consumo de analgésico de resgate. P<0,05 foi considerado significativo.
Como resultado, apenas o GE apresentou menor consumo diário de cetoprofeno 7, como analgésico de resgate e 14 dias após a realização do primeiro procedimento. A comparação entre os grupos demonstrou que o GE apresentou menor consumo analgésico de cetoprofeno no sétimo dia de avaliação, comparado com o GC, o que permaneceu até o final do período do estudo (p<0,05). Com base nos resultados, conclui-se que a administração oral da associação dipirona + adifenina+ prometazina foi eficaz no controle da dor em SCDR de membro inferior após a primeira aplicação, indicando que quando foi feita a opção da realização de apenas 3 bloqueios semanais, a associação acima é indicada.
A morfina é a droga de escolha para pacientes com dor crônica de origem oncológica, porém o seu uso crônico e doses crescentes estão relacionados com o surgimento de efeitos colaterais. Um estudo foi realizado com a associação (Dipirona + Cloridrato de Prometazina + Cloridrato de Adifenina) em 20 pacientes com dor crônica de origem neoplásica em uso de morfina. O objetivo deste estudo foi avaliar se a administração por via oral da associação dipirona (analgesia e anti-inflamatória através do bloqueio direto de receptores da PGE2 na hiperalgesia inflamatória) + adifenina (antiespasmódica) + prometazina (sedação) em pacientes de dor crônica de origem oncológica em uso de morfina seria capaz de proporcionar uma melhor qualidade da analgesia e a redução da dose empregada de opioide.
A dose mínima usada de morfina foi de 60mg/dia , durante 1 semana em pacientes avaliados em uma Clínica de Dor do HC-FMRP-USP. Os pacientes receberam por via oral, no período de 6h em 6 horas, 1 dose da associação (dipirona 500mg + adifenina 10mg + prometazina 5mg) diária pelo período de 1 semana, mantendo uso da morfina por via oral na dose necessária e requerida pelo paciente; a dose da morfina, assim como o valor do VAS (Escala Analógica Visual) para a quantificação da intensidade da dor, foram analisados no início e no final do período. No início do período, a dose diária média de morfina foi de x= 73,5mg/dia (dose máx. 120mg/dia e mínima 60mg/dia).
Ao final do período, 7 pacientes estavam em uso da mesma dose inicial de morfina (6 com dose de 60mg/dia e 1 com dose de 90mg/dia); porém 13 pacientes apresentaram redução da dose inicial, com dose média final de X=50,5mg/dia (dose máxima de 90mg/dia e mín. 20mg/dia). Quanto ao valor de VAS, todos os pacientes apresentaram quedas dos valores iniciais; o valor medido inicial foi de X=8,85 (máx. 10 e mín. 6), sendo que o valor médio final foi de x=3,45 (máx. 8 e mín. 0), onde 05 desses com valor em torno de VAS=3 e apenas 02 pacientes referiram pouca melhora da dor (com valores de VAS reduzidos de 10p/ e de 09 p08), porém com redução da dose de morfina. Com base nos resultados conclui-se que a administração conjunta da associação Dipirona + Cloridrato de Prometazina + Cloridrato de Adifenina por 1 semana em pacientes sofrendo de dor crônica de origem neoplásica em uso de morfina, resultou em melhora da eficácia analgésica, com possibilidade de redução da dose deopioide.
Características Farmacológicas
Dipirona
A dipirona ou metamizol é um analgésico bastante eficaz sendo utilizado em praticamente todo o espectro de queixas dolorosas. Além de seu efeito analgésico apresenta efeito antipirético, antiespasmódico e anti-inflamatório devido à sua ação inibitória sobre a COX-2. Apresenta índice terapêutico bastante alto que parcialmente explica a ocorrência rara de quadros de intoxicação por superdose ou efeitos indesejáveis dose-dependente.
Seus efeitos antipirético e analgésico são devidos à ação periférica e central sendo seu efeito antiinflamatório relacionado à inibição da COX-2.
Indicação terapêutica
A dipirona proporciona ação analgésica, antiespasmódica, anti-inflamatória e antipirética.
Vários métodos em diversas espécies animais foram usados para demonstrar o efeito analgésico da dipirona. Em um modelo, por exemplo, foram comparados os efeitos analgésicos de diversas substâncias sobre a dor provocada por estímulo elétrico na polpa dental de cães. Todas as drogas foram administradas por via subcutânea. A dipirona foi o analgésico mais eficaz. Em outro modelo foram usados coelhos. O estímulo elétrico foi aplicado na polpa dental dos dentes, dos dentes anteriores.
Neste estudo somente a dose mais elevada da dipirona igualou-se à da antipirina. Usando estímulo elétrico na base da cauda de ratos como modelo de dor, o efeito analgésico da dipirona foi comparável ao obtido por narcóticos. Outros estudos revelaram resultados semelhantes em camundongos, confirmando a eficaz ação analgésica da dipirona.
Nestes estudos demonstrando-se que a dose eficaz média (DE-50) da dipirona foi de 267,5mg/Kg que relacionada com a dose letal média (DL-50), revelou índice terapêutico de 9,1 (DE-50/ DL-50). A Dose letal média da dipirona foi de 49mg/Kg (39 - 61mg/Kg), sendo muito menos tóxica que de outros analgésicos usados na comparação (aminopirina, antipirina e isopropil antipirina)
O efeito espasmolítico da dipirona foi observado in vitro utilizando-se cólon de cavalos e útero de coelhos e cobaias. Em alguns estudos, a dipirona demonstrou efeito bronqueolítico. Em todos os estudos a Dipirona foi de 10 a 20 vezes menos tóxica que as drogas de comparação (aminopirina e fenilbutazona). A atividade anti-inflamatória da dipirona foi bastante investigada. Dose oral de 750mg/kg inibiu o edema da pata do rato produzido por formalina, dextram, serotonina e clara de ovo. A dose eficaz média para a inibição do edema provocado por Kaolin foi de 400mg/Kg com índice terapêutico similar ao dos anti-inflamatórios não hormonais utilizados (salicilato de sódio, fenilbutazona e aminopirina).
Outros estudos confirmaram os efeitos anti-inflamatórios da dipirona, tendo também sido observada ação inibitória sobre a permeabilidade capilar do vaso sanguíneo. O efeito antipirético da dipirona foi demonstrado em diversos modelos de experimentação animal, variando a dose eficaz de acordo com as condições do teste; coelhos; 300mg/kg; ratos (via oral), 20 e 40mg/kg; coelhos, retomo da temperatura aos níveis normais após 2 horas.
Prometazina
A prometazina possui efeitos anti-histamínico, sedativo, antiemético e anticolinérgico. Como um antihistamínico, atua por antagonismo competitivo, mas não bloqueia a liberação de histamina. A prometazina antagoniza em vários graus, mas não em todos, os efeitos farmacológicos da histamina.
A prometazina é um agente bloqueador dos receptores Hl. Em adição à ação anti-histamínica, comprovou ser clinicamente útil como sedativo e antiemético. Na dose terapêutica, a prometazina não produz efeitos significativos no sistema cardiovascular. A prometazina é bem absorvida pelo trato gastrintestinal. Os efeitos clínicos são aparentes em 20 minutos após administração oral e geralmente durante de 4 a 6 horas. A prometazina é metabolizada pelo fígado em vários compostos; os sulfóxidos d e prometazina e N-dimetilprometazina são os metabólitos predominantes aparecendo na urina.
Indicação terapêutica
As indicações terapêuticas da prometazina são as ações anti-histamínicas preventivas em alergias, controle de náuseas e vômitos, controle da profilaxia da cinetose, controle na dor pelo efeito de sedação quando em associação com meperidina, dipirona ou outros analgésicos. No pré e pós-operatório e sedação obstétrica.
Na terapia adjunta com outros analgésicos para controle da dor pós-operatória.
Adifenina
A adifenina tem como propriedades farmacológicas os efeitos antiespasmódico e parassimpatolítico. A adifenina foi reivindicada por ter efeitos periféricos fracos similares àqueles da atropina junto com uma ação antiespasmódica direta e uma ação anestésica local e é usada para o alívio de espasmos viscerais. Sua ação relaxante da musculatura lisa se deve a um mecanismo competitivo antagonista não específico da acetilcolina pelo receptor de atropina e sua ação na musculatura lisa intestinal é explicada por um efeito anestésico local, o qual interrompe os reflexos locais regulando, assim o tônus e a motilidade intestinais.
Em doses terapêuticas, a ação no tubo digestivo não compromete os mecanismos secretórios do intestino.
Indicação terapêutica
Entre as indicações terapêuticas da adifenina estão a disfagia espástica, os espasmos gastrintestinais, a gastrite, a úlcera gástrica, a úlcera duodenal, a colite espasmódica, a cólica hepática, a discinesia biliar e a cólica nefrótica.
Farmacocinética e Metabolismo
Dipirona
Estudos farmacocinéticos revelam que sua meia-vida é de 6, 8 horas sendo sua eliminação por via renal. Cerca de 90% da dose oral tem absorção gastrintestinal sob forma inalterada e sob forma de seus metabólitos 4-aminoantipirina. A concentração plasmática máxima ocorre em 60 a 90 minutos. Sua distribuição é feita em todo o organismo. Seu metabolismo é hepático. Sua tolerabilidade é muito boa.
A dipirona foi administrada a ratos e cães por via intravenosa, oral e retal. Após administração intravenosa de doses de 50mg/Kg de dipirona C, a radioatividade desapareceu muito rapidamente do sangue. Após cinco minutos da administração, o teor sanguíneo era de apenas 7% (ratos) e 13% (cães).
A absorção oral em ratos e cães foi rápida, uniforme e virtualmente completa após administração de 50mg/kg de dipirona C, A radioatividade desapareceu muito rapidamente do sangue. Após 5 minutos da administração, os níveis sanguíneos foram de 60% a 80% da concentração máxima. Supositórios contendo 1000mg de dipirona foram administrados por via retal a cães. A absorção da droga foi mais lenta e menos uniforme do que o observado com a via oral. Apesar da dose ser mais elevada a concentração máxima plasmática foi a metade da obtida por via oral.
No período de 2 a 8 horas após a administração os níveis sanguíneos mantiveram em platô. Após este período, a concentração caiu de modo similar à administração oral e intravenosa. As comparações das AUCs para as três vias demonstraram que a absorção retal foi 50 a 60% menor que a oral. A meia-vida de eliminação do sangue foi de 3 horas para o rato e de 5 horas para o cão. Com um a dois dias após a dose, a concentração caiu 1% a 3% da concentração máxima. Numa subsequente fase de eliminação lenta, a concentração caiu com uma meia-vida de 10 dias para o rato e 4 dias para o cão. Cerca de 90% da dose foi eliminada pela urina.
No momento em que se atingiu a concentração máxima plasmática, a distribuição da radioatividade nos órgãos e tecidos foi muito semelhante no rato e no cão. Assim, nos órgãos de excreção, a excreção foi de apenas 20 a 60% menos do que no plasma. Em outros tecidos a concentração foi até de 50% mais baixa do que no plasma. Como a eliminação é rápida, as concentrações em órgãos e tecidos foram mínimas 1 semana após a administração. Níveis mensuráveis só foram detectados no fígado de cães, numa concentração de 2,4µg/g correspondente a 0,2% da radioatividade administrada.
Em ratos, 70% da dipirona administrada excretada pelos rins, consiste de 4-N- acetilaminoantipirina, 4-metilaminoantipirina e 4-aminoantipirina. A estrutura de outros metabólitos não foi identificada. Após a administração oral de dipirona, o principal metabólito identificado foi o 4-Nacetilaminoantipirina; após a administração intravenosa foi detectado o 4-aminoantipirina. O metabólito acetilado não foi encontrado no cão e os outros metabólitos ocorreram em menor quantidade. Entre 50 e 70% da radioatividade excretada por via renal permaneceram na origem do cromatograma de camada fina. Após incubação desta porção com beta-glicouronidase, o metabólito mais importante foi a 4-hidroxiantipirina. Metabólitos como antipirilureia, ácido rubazônico e ácido metil-rubazônico identificados anteriormente, não foram identificados no rato e cão.
Prometazina
A prometazina é bem absorvida por via oral ou intramuscular. O pico das concentrações plasmáticas é atingido cerca de 2 a 3 horas após a administração. Embora a biodisponibilidade por via oral seja menor que a sistêmica. Ela atravessa a barreira placentária e hematoencefálica e há a excreção pelo leite materno. A ligação às proteínas plasmáticas chega a ser de 76 a 96% no sangue. A prometazina é metabolizada por sulfóxido de prometazina e também para N-desmethylpromethazina. É excretada pela urina e pela bile, assim como os seus metabólitos. A meia-vida da prometazina é de 5 a 14 horas conforme têm sido reportado.
Difenina
A adifenina possui efeitos periféricos similares aos da atropina junto com uma ação antiespasmódica direta e uma ação anestésica local e é usada para o alívio de espasmos viscerais. Sua ação relaxante da musculatura lisa se deve a um mecanismo competitivo antagonista não específico da acetilcolina pelo receptor de atropina e sua ação na musculatura lisa intestinal é explicada por um efeito anestésico local, o qual interrompe os reflexos locais regulando, assim o tônus e a motilidade intestinais.
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